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1、(10)申请公布号 CN 103145693 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103145693 A *CN103145693A* (21)申请号 201310106384.0 (22)申请日 2013.03.29 C07D 401/04(2006.01) (71)申请人 成都百裕科技制药有限公司 地址 611130 四川省成都市温江区成都海 峡两岸科技产业开发园柳台大道西段 433 号 (72)发明人 雷朗 邹涛 施智锋 孙毅 田阿娟 (74)专利代理机构 成都虹桥专利事务所 ( 普通 合伙 ) 51124 代理人 高芸 梁鑫 (54) 发明名称 伊马替尼的制备方法 (5。
2、7) 摘要 本发明涉及一种伊马替尼的制备方法。本 发明所解决的技术问题是提供一种步骤简便， 仅 需两步反应即可得到伊马替尼的方法。步骤如 下 ： A、 以对卤甲基苯甲酸为原料， 与卤代甲酸酯 类或酰氯类在有机溶剂中， 在碱的催化作用下， 于 -30 100反应得到混合酸酐 ； B、 混合酸酐 再与伊马胺在碱作用下缩合得到酰胺， 进一步与 N- 甲基哌嗪反应得到伊马替尼。本发明方法简化 了反应步骤， 仅需两步反应步骤， 原料易得， 操作 简单， 成本低， 产品收率高， 质量好， 适应于大规模 生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局。
3、 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 103145693 A CN 103145693 A *CN103145693A* 1/1 页 2 1. 伊马替尼的制备方法， 其特征在于 ： 步骤如下 ： A、 以对卤甲基苯甲酸为原料， 与卤代甲酸酯类或酰氯类在有机溶剂中， 在碱的催化作 用下， 于 -30 50反应得到混合酸酐， 混合酸酐再与伊马胺在碱作用下缩合得到酰胺 ； B、 步骤 A 所得酰胺与 N- 甲基哌嗪反应得到伊马替尼。 2. 根据权利要求 1 所述的伊马替尼的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 A 中原料对卤甲基 苯甲酸为对氟甲基苯甲酸、 对氯甲基。
4、苯甲酸、 对溴甲基苯甲酸或对点甲基苯甲酸的一种或 几种 ； 优选对氯甲基苯甲酸或对溴甲基苯甲酸。 3. 根据权利要求 1 所述的伊马替尼的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 A 中所述卤代甲酸 酯类为氯甲酸乙酯、 溴甲酸乙酯、 氯甲酸苯酯、 氯甲酸苄酯中的至少一种 ； 所述酰氯类为甲 烷磺酰氯、 对甲基苯磺酰氯、 对硝基苯磺酰氯、 苯基磺酰氯、 对氯甲基苯甲酰氯、 对溴甲基苯 甲酰氯、 特戊酰氯、 乙酰氯中的至少一种 ； 其中， 所述卤代甲酸酯类优选氯甲酸乙酯 ； 所述酰氯类优选特戊酰氯或甲烷磺酰氯。 4. 根据权利要求 3 所述的伊马替尼的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 A 中卤代甲酸酯类 。
5、与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为 1:0.2 1 ； 优选 1:0.5 1.0 ； 步骤 A 中酰氯类的用量对卤 甲基苯甲酸的摩尔比为 1:0.2 1 ； 优选 1:0.5 1.0。 5. 根据权利要求 3 所述的伊马替尼的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 B 中所述碱包括无 机碱或有机碱 ； 所述无机碱优选氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾 中的至少一种 ； 有机碱优选三乙胺、 吗啉、 N- 甲基吗啉、 甲醇钠、 甲醇钾、 乙醇钠、 乙醇钾中 的至少一种 ； 所述的有机碱优选三乙胺。 6. 根据权利要求 3 所述的伊马替尼的制备方法， 其特征在于 ： 碱用量按碱与对卤甲。
6、基 苯甲酸的摩尔比计， 碱与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为 1:0.5 1.0 ； 优选 1:0.7 1.0。 7. 根据权利要求 3 所述的伊马替尼的制备方法， 其特征在于 ： 伊马胺用量按伊马胺 与对卤甲基苯甲酸的摩尔比计， 伊马胺与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为 1:0.5 2.0 ； 优选 1:0.8 1.5。 8. 根据权利要求 1 所述的伊马替尼的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 A 中于 -30 50 反应得到混合酸酐的反应时间为 0.5 5 小时。 权 利 要 求 书 CN 103145693 A 2 1/7 页 3 伊马替尼的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种伊马替尼的制备方法。
7、。 背景技术 0002 伊马替尼 （Imatinib） 是制备甲磺酸伊马替尼的前体， 其在临床上用于治疗各种肿 瘤， 尤其用于治疗慢性骨髓性细胞白血病， 最初由瑞士诺华公司研制成功， 并于 2001 年获 得 FDA 批准上市。2002 年 FDA 又批准了该药作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。 0003 伊马替尼的化学名为 ： 4-(4- 甲基 -1- 哌嗪 ) 甲基 -N-4- 甲基 -3-4-（3- 吡 啶） -2- 嘧啶 氨基 苯基 苯甲酰胺， 其化学结构式如下 ： 0004 0005 以下为已报道的伊马替尼的制备方法 ： 0006 方法 1 0007 US20060223817、 US2。
8、0080103305、 WO2008051597 等采用下式示出的方法或类似方 法来制备伊马替尼。 0008 0009 方法 1 中存在的共同缺点是纯度大多为 97 98%， 对氯化亚砜 （SOCl2） 以及有机 碱的需求量大且没有进行处理， 对环境污染。 0010 方法 2 说 明 书 CN 103145693 A 3 2/7 页 4 0011 WO03066613 采用如下方法制备伊马替尼。 0012 0013 方法 2 的缺点主要是溴化物以及 （3- 吡啶基） -2- 氨基嘧啶很昂贵， 虽然生产工艺 可行， 但生产成本很高。 0014 方法 3 0015 WO2004108699 和 J。
9、.Med.Chem.2005， 48(1)， 249-255 等采用如下方法制备伊马替 尼。 0016 0017 方法 3 在生产上可行， 但是对氯甲基苯甲酰氯极易水解， 反应不彻底， 从而造成生 产成本的增加， 而且采用吡啶作碱， 对环境污染严重。 0018 为了克服现有制备方法反应步骤多、 杂质多、 操作繁琐、 环境污染大、 成本高的诸 多缺点， 本发明的发明人欲提供了一种新的制备伊马替尼的方法。 发明内容 0019 本发明所解决的技术问题是提供一种步骤简便， 仅需两步反应即可得到伊马替尼 的方法。 0020 本发明伊马替尼的制备方法步骤如下 ： 0021 A、 以对卤甲基苯甲酸为原料， 。
10、与卤代甲酸酯类或酰氯类在有机溶剂中， 在碱的催 说 明 书 CN 103145693 A 4 3/7 页 5 化作用下， 于 -30 50反应得到混合酸酐， 混合酸酐再与伊马胺在碱作用下缩合得到酰 胺 ； 0022 B、 步骤 A 所得酰胺与 N- 甲基哌嗪反应得到伊马替尼。 0023 合成路线如下 ： 0024 0025 中间体一 0026 0027 中间体二 0028 0029 伊马替尼 0030 其中， X 为卤素原子， 优选为氯或溴 ； R 为甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 苯基、 苄基、 对卤代苯基、 对硝基苯基或对甲基苯基等中的一种或几种 ； 当 Y 为碳原子时， R 优选乙基。
11、或 叔丁基 ； 当 Y 为硫原子时， R 优选甲基。中间体一即为步骤 A 得到的混合酸酐， 中间体二即 为步骤 B 中缩合得到的酰胺。 0031 步骤 A 中原料对卤甲基苯甲酸为对氟甲基苯甲酸、 对氯甲基苯甲酸、 对溴甲基苯 甲酸或对点甲基苯甲酸的一种或几种 ； 优选对氯甲基苯甲酸或对溴甲基苯甲酸。 0032 步骤 A 中采用卤代甲酸酯类或酰氯类中的一种或几种 ； 卤代甲酸酯类为氯甲酸乙 酯、 溴甲酸乙酯、 氯甲酸异丙酯、 氯甲酸苯酯、 氯甲酸苄酯中的至少一种 ； 卤代甲酸酯类优选 氯甲酸乙酯 ； 酰氯类为甲烷磺酰氯、 对甲基苯磺酰氯、 对硝基苯磺酰氯、 苯基磺酰氯、 对氯甲 基苯甲酰氯、 对。
12、溴甲基苯甲酰氯、 特戊酰氯、 乙酰氯中的至少一种 ； 酰氯类优选特戊酰氯或 甲烷磺酰氯。 0033 甲烷磺酰氯、 对甲基苯磺酰氯、 对硝基苯磺酰氯、 苯基磺酰氯、 对氯甲基苯甲酰氯、 对溴甲基苯甲酰氯、 特戊酰氯、 乙酰氯等中的一种或几种 说 明 书 CN 103145693 A 5 4/7 页 6 0034 步骤 A 中， 卤代甲酸酯类 （或酰氯类） 与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为 1:0.2 1， 优 选 1:0.5 1.0。 0035 步骤A中所述碱包括 ： 无机碱或有机碱。 无机碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳 酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾 ； 有机碱为三乙胺、 吗啉、 N- 甲基吗。
13、啉、 甲醇钠、 甲醇钾、 乙醇钠、 乙醇钾中的一种或多种。本发明制备方法中的碱优选三乙胺。 0036 步骤 A 所述有机溶剂为二甲基甲酰胺 （DMF） 、 二甲基亚砜 （DMSO） 、 二氯甲烷、 氯仿、 甲苯、 乙腈或四氢呋喃中的至少一种。 0037 碱与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为 1:0.5 1.0， 优选 1:0.7 1.0。 0038 伊马胺与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为 1:0.5 2.0， 优选 1:0.8 1.5。 0039 本发明制备方法步骤 A 中于 -30 50反应得到混合酸酐的反应时间为 0.5 5 小时。 0040 本发明制备方法简化了反应步骤， 仅需两步反应步骤， 原料易得。
14、， 操作简单， 成本 低， 产品收率高， 质量好， 适应于大规模生产。 具体实施方式 0041 以下实施例采用本发明提供的方法制备伊马替尼， 步骤如下 ： 0042 A、 以对卤甲基苯甲酸为原料， 与卤代甲酸酯类或酰氯类在有机溶剂中， 在碱的催 化作用下， 于 -30 50反应得到混合酸酐， 混合酸酐再与伊马胺在碱作用下缩合得到酰 胺 ； 0043 B、 步骤 A 所得酰胺与 N- 甲基哌嗪反应得到伊马替尼。 0044 中间体化合物即为步骤 A 得到的混合酸酐， 中间体化合物即为步骤 A 中缩合 得到的酰胺。 0045 化合物， 结构式如下 ： 0046 0047 其中， X 为卤素原子 ； 。
15、X 优选氯或溴 ； 0048 R 为甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 苯基、 苄基、 对卤代苯基、 对硝基苯基或对甲基苯 基等中的一种或几种。当 Y 为碳原子时， R 为乙基或叔丁基 ； 当 Y 为硫原子时， R 为甲基。 0049 化合物， 结构式如下 ： 0050 说 明 书 CN 103145693 A 6 5/7 页 7 0051 其中， X 为卤素原子 ； 优选 X 为氯或溴。 0052 以下采用制备实施例表现本发明制备方法的有益效果。 0053 实施例 1 0054 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入二氯甲烷 50ml， 对氯甲基苯甲酸 3.4g， 室温搅拌， 。
16、加入氢氧化钠 1.6g 搅拌， 控制 30以下滴加特戊酰氯 2.4g， 反应 0.5 小 时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （2.77g/50ml） ， 维持搅拌 3 小时， 过滤， 用二氯甲 烷 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到中间体二 7.74g， 收率 90.00%。 0055 实施例 2 0056 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入二氯甲烷 50ml， 对溴甲基苯甲酸 4.3g， 室温搅拌， 加入三乙胺 2.3g 至搅拌溶清， 控制 -30 -25滴加特戊酰氯 1.9g， 反应 1.5 小时。待反应结束， 加入伊。
17、马胺的 DMF 溶液 （11.1g/50ml） ， 升温至 0 25搅拌 3 小 时， 过滤， 用二氯甲烷 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到中间 体二 8.1g， 收率 94.19%。 0057 实施例 3 0058 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入二氯甲烷 50ml， 对氯甲基苯甲酸 3.4g， 室温搅拌， 加入三乙胺 2.3g 至搅拌溶清， 控制 0 20滴加特戊酰氯 4.8g， 反应 1 小时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （4.4g/50ml） ， 维持搅拌 3 小时， 过滤， 用二氯 甲烷 10ml 淋洗， 。
18、10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到中间体二 8.2g， 收率 95.34%。 0059 实施例 4 0060 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入二氯甲烷 50ml， 对溴甲基苯甲酸 4.3g， 室温搅拌， 加入甲醇钠 1.1g， 搅拌至溶清， 控制 20 30以下滴加特戊酰氯 2.2g， 反 应 2 小时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （6.9g/50ml） ， 于 30 40维持搅拌 3 小 时， 过滤， 用二氯甲烷 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到中间 体二 7.9g， 收率 91.86%。 。
19、0061 实施例 5 0062 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入二氯甲烷 50ml， 对氯甲基苯甲酸 3.4g， 室温搅拌， 加入吗啉 3.4g， 搅拌至溶清， 控制 30以下滴加对甲基苯磺酰氯 3.5g， 反 应 1 小时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （3.7g/50ml） ， 维持搅拌 3 小时， 过滤， 用二 氯甲烷 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到中间体二 7.8g， 收 率 90.70%。 0063 实施例 6 0064 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入氯仿 50ml， 对溴甲基苯甲酸 。
20、4.3g， 室温搅拌， 加入碳酸钠 3.0g， 搅拌至溶清， 控制 30以下滴加对氯甲基苯甲酰氯 10.9g， 反 应 1 小时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （6.9g/50ml） ， 维持搅拌 3 小时， 过滤， 用 氯仿 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到中间体二 7.7g， 收率 89.53%。 0065 实施例 7 说 明 书 CN 103145693 A 7 6/7 页 8 0066 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入 THF50ml， 乙酰氯 3.4g， 室温搅拌， 加 入氢氧化钠2.3g， 搅拌至溶清， 控。
21、制30以下滴加甲烷磺酰氯1.8g， 反应1小时。 待反应结 束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （2.8g/50ml） ， 维持搅拌 3 小时， 过滤， 用 THF10ml 淋洗， 10ml 纯 化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到中间体二 8.0g， 收率 93.02%。 0067 实施例 8 0068 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入二氯甲烷 50ml， 对溴甲基苯甲酸 4.3g， 室温搅拌， 加入乙醇钠 1.0g， 搅拌至溶清， 控制 30以下滴加氯甲酸苯酯 5.1g， 反应 1 小时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （2.8g/50ml） ， 维持。
22、搅拌 3 小时， 过滤， 用二氯 甲烷 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到中间体二 7.9g， 收率 91.86%。 0069 实施例 9 0070 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入二氯甲烷 50ml， 对氯甲基苯甲酸 3.4g， 室温搅拌， 加入三乙胺 2.3g， 搅拌至溶清， 控制 10 30以下滴加甲烷磺酰氯 2.3g， 维持搅拌 3 小时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （2.8g/50ml） ， 维持搅拌 3 小时， 过 滤， 用二氯甲烷 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得。
23、到中间体二 8.0g， 收率 93.02%。 0071 实施例 10 0072 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入二氯甲烷 50ml， 对溴甲基苯甲酸 4.3g， 室温搅拌， 加入三乙胺 2.3g， 搅拌至溶清， 控制 30以下滴加氯甲酸异丙酯 17.1g， 于 50搅拌 1 小时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （2.8g/50ml） ， 维持 40 50搅拌 3 小时， 过滤， 用二氯甲烷 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到中 间体二 7.8g， 收率 90.70%。 0073 实施例 11 0074 在配有搅拌、 温度。
24、计的 100ml 三口瓶中， 加入乙酸乙酯 50ml， 对氯甲基苯甲酸 3.4g， 室温搅拌， 加入三乙胺2.3g， 搅拌至溶清， 控制30以下滴加氯甲酸乙酯2.0g， 反应1 小时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （3.5g/50ml） ， 维持搅拌 3 小时， 过滤， 用乙酸乙 酯 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥 5， 得到中间体二 8.1g， 收率 94.19%。 0075 实施例 12 0076 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入甲苯 50ml， 对溴甲基苯甲酸 4.3g， 室 温搅拌， 加入 N- 甲基吗啉 3.0g，。
25、 搅拌至溶清， 控制 40 50滴加氯甲酸苄酯 2.8g， 加毕维 持 40 50 反应 5 小时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （2.8g/50ml） ， 维持 30 50 搅拌 3 小时， 降温至室温， 过滤， 用甲苯 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真 空干燥， 得到中间体二 7.9g， 收率 91.86%。 0077 实施例 13 0078 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入二氯甲烷 50ml， 对氯甲基苯甲酸 3.4g， 室温搅拌， 加入三乙胺 2.3g， 搅拌至溶清， 控制 30以下滴加氯甲酸乙酯 1.6g， 维持 20 3。
26、0搅拌 3 小时。待反应结束， 加入伊马胺的 DMF 溶液 （11.1g/50ml） ， 维持 20 30 搅拌 3 小时， 过滤， 用二氯甲烷 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 说 明 书 CN 103145693 A 8 7/7 页 9 得到中间体二 7.8g， 收率 90.70%。 0079 实施例 14 0080 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入 DMSO50ml， 对溴甲基苯甲酸 4.3g， 室 温搅拌， 加入三乙胺 2.3g， 升温搅拌至溶清， 控制 0左右滴加氯甲酸乙酯 1.4g， 反应 1 小 时。待反应结束， 加入伊马。
27、胺的 DMF 溶液 （2.8g/50ml） ， 维持 0左右搅拌 3 小时， 过滤， 用 二氯甲烷 10ml 淋洗， 10ml 纯化水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到中间体二 7.5g， 收率 87.21%。 0081 实施例 15 0082 在配有搅拌、 温度计的 100ml 三口瓶中， 加入 DMF50ml， 室温搅拌， 加入中间体二 4.3g， 搅拌至溶清， 加入 N- 甲基哌嗪 1.0g， 维持搅拌 3 5 小时 ； 加入 50ml 水和 50ml 二氯 甲烷， 分液， 水层用 25ml 二氯甲烷再提取一次水层用 15% 的氨水调节 PH=9.0 10.5 析晶， 养晶搅拌 。
28、1 3 小时， 过滤， 用 10ml 水淋洗一次， 40 60减压真空干燥， 得到伊马替尼 4.7g， 收率 95.4%， HPLC 纯度 99.85%。 0083 伊马替尼氢谱如下 ： 0084 1HNMR(DMSO-d 6) ： 10.1752(1H,s)， 9.2840 9.2806（1H,s）,8.9976 （1H,s） ,8.6924 8.6832（1H,d） ,8.5212 8.4719（2H,m） ,8.0860（1H,d） ,7.9192 7.8991（2H,d） ,7.5391 7.4755（2H,m） ,7.4408 7.4262（3H,d） ,7.2188 7.1980 （1H,d） ,3.5236（2H,s） ,2.3685（8H,m） ,2.2264（3H,s） ,2.1527（3H,s） 。 0085 综上， 本发明制备方法简化了反应步骤， 仅需两步反应步骤， 原料易得， 操作简单， 成本低， 产品收率高， 质量好， 适应于大规模生产。 说 明 书 CN 103145693 A 9 。