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1、(10)申请公布号 CN 103172530 A (43)申请公布日 2013.06.26 CN 103172530 A *CN103172530A* (21)申请号 201310128091.2 (22)申请日 2013.04.12 C07C 229/58(2006.01) C07C 227/08(2006.01) C07C 227/42(2006.01) (71)申请人 沈阳三九药业有限公司 地址 110300 辽宁省沈阳市新民经济开发区 东营北一路 (72)发明人 刘绍杰 孙玉发 王铁梅 史清华 李明谦 蒋小涌 (74)专利代理机构 北京远大卓悦知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 1。
2、1369 代理人 刘冬梅 (54) 发明名称 一种托芬那酸的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种包括以下步骤的制备托芬那 酸的方法 ： 1)使邻氯苯甲酸和过量的3-氯-2-甲 基苯胺混合， 加入无机碱性物质、 无水碱金属碘化 物、 铜粉， 搅拌升温至内温 100 150 ； 2) 蒸 馏除去过量 3- 氯 -2- 甲基苯胺 ； 3) 向溶液中加 入水， 搅拌过滤， 降温至 5 10并保持该温 度， 滴加无机酸调 pH 至酸性， 搅拌， 过滤， 滤干 ； 4) 将步骤 3 获得的粗品加入到无水乙醇中， 升温至 60 80， 梯度降低温度， 慢速搅拌析晶， 经处理 即得托芬那酸。 本发明的制备。
3、方法操作步骤简单， 收率较高， 而且加工成本较低， 适合大批量生产， 能够获得高纯度的托芬那酸。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 7 页 附图 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书7页 附图5页 (10)申请公布号 CN 103172530 A CN 103172530 A *CN103172530A* 1/2 页 2 1. 一种制备托芬那酸的方法， 包括如下步骤 : 步骤1)， 使邻氯苯甲酸和过量的3-氯-2-甲基苯胺混合， 加入无机碱性物质、 无水碱金 属碘化物、 铜粉， 搅拌升温至内温 100 150 ； 步骤 2。
4、)， 蒸馏除去过量 3- 氯 -2- 甲基苯胺 ； 步骤 3)， 向溶液中加入水， 搅拌过滤， 降温至 5 10并保持该温度， 滴加无机酸调 pH 至酸性， 搅拌， 过滤， 滤干 ； 步骤 4)， 将步骤 3 获得的粗品加入到无水乙醇中， 升温至 60 80， 梯度降低温度， 慢 速搅拌析晶， 经处理即得托芬那酸， 其中， 步骤 4 的梯度降温过程包括 3 个降温区间 ： 在第一个降温区间中， 以 4-5 / 小时的速度均匀降至 55， 在第二个降温区间中， 温度从 55以 2-3 / 小时的速度均匀降至 30， 在第三个降温区间中， 温度从 30以 5-6 / 小时的速度均匀降至 0-4。 。
5、2. 根据权利要求 1 的制备方法， 其特征在于， 步骤 1) 中， 邻氯苯甲酸与 3- 氯 -2- 甲基苯胺的摩尔比为 1:2 15， 优选为 1:3 10， 更优选为 1:4 6。 3. 根据权利要求 1 或 2 的制备方法， 其特征在于， 步骤 1) 中， 所述无机碱性物质是碱金属的碳酸盐， 优选为碳酸钾或碳酸钠， 更优选为 碳酸钾， 所述的邻氯苯甲酸与碳酸钾摩尔比为 1 ： 1.1 3， 优选为 1 ： 1.2 2， 更优选为 1 ： 1.3 1.5。 4. 根据权利要求 1 至 3 之一的制备方法， 其特征在于， 步骤 1) 中， 所述无水碱金属碘化物是碘化钾或碘化钠， 优选碘化钾，。
6、 邻氯苯甲酸与无 水碱金属碘化物的摩尔比为 1 ： 0.02 0.2， 优选为 1 ： 0.05 0.1， 更优选为 1 ： 0.06 0.08。 5. 根据权利要求 1 至 4 之一的制备方法， 其特征在于， 步骤1)中， 所述邻氯苯甲酸与铜粉的摩尔比为1 ： 0.050.3， 优选1 ： 0.10.2， 更优 选为 1 ： 0.12 0.18。 6. 根据权利要求 1 至 5 之一的制备方法， 其特征在于， 步骤 2) 中， 所述水蒸汽温度为 110 140。 7. 根据权利要求 1 至 6 之一的制备方法， 其特征在于， 步骤 3) 中， 所述水的加入量相当于邻氯苯甲酸质量的 2 5 倍。
7、 ； 所述的 pH 被调节为 1.05.0， 优选在1.23.0， 更优选为1.52.0， 所用的无机酸可以是盐酸、 硫酸或磷酸， 优选为盐酸或硫酸， 更优选为盐酸。 8. 根据权利要求 1 至 7 之一的制备方法， 其特征在于， 步骤 4) 中， 所述粗品与无水乙醇的重量比例为 1:5 20， 优选为 1:8 15， 更优选为 1:10 12。 9. 根据权利要求 1 至 8 之一的制备方法， 其特征在于， 步骤 4) 中第一个降温区间中， 降温速度为约 4.5 / 小时。进一步优选地， 在第二个 降温区间中， 降温速度为 2.3-2.8 / 小时， 优选约 2.5 / 小时。进一步优选地，。
8、 在第三个 降温区间中， 降温速度为约 5.5 / 小时， 所述搅拌速度可以为 15 80 转 / 分， 优选 20 60 转 / 分， 更优选 30 50 转 / 分。 权 利 要 求 书 CN 103172530 A 2 2/2 页 3 10. 根据权利要求 1 至 9 之一的方法制得的高纯度托芬那酸。 权 利 要 求 书 CN 103172530 A 3 1/7 页 4 一种托芬那酸的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种制备托芬那酸的方法， 具体涉及采用无溶剂条件制备托芬那酸并 获取其高纯产品的方法， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 托芬那酸， 英文名称 Tolfenam。
9、ic acid， 其化学名称为 ： 2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 氨基 苯甲酸， 其结构式如下 : 0003 0004 托芬那酸是一种应用广泛的非甾体抗炎药物， 其主要作用机理是通过抑制环氧化 酶 （COX） 减少花生四烯酸 （AA） 向炎症介质前列腺素 （PGs） 转化而起到消炎镇痛的作用， 药 物在体内几乎完全作为托芬那酸的甘氨酸及葡萄糖醛酸结合物形式通过尿液排泄， 没有严 重的特异性的毒性反应。 目前主要用于关节炎和偏头痛的治疗， 也被广泛应用于痛风、 滑囊 炎和痛经等疾病的治疗。 0005 托芬那酸最早由丹麦GEA公司研制开发， 专利NL.6600251公开了一种托芬那酸的 制。
10、备方法， 其中， 邻氯苯甲酸和 3- 氯 -2- 甲基苯胺在 N,N- 二甲基甲酰胺中回流反应， 得到 的粗品转化成钠盐， 然后再纯化， 但该方法的反应步骤繁琐， 而且收率低。 0006 专利 US3313848 公开的方法中， 邻溴苯甲酸与 3- 氯 -2- 甲基苯胺在戊醇中进行反 应， 粗品使用大量苯和环乙烷的混合溶剂进行精制。该方法中戊醇与邻溴苯甲酸反应生成 大量副产物邻戊氧基苯甲酸， 此副反应的反应条件与主反应相同， 因此导致此类杂质大量 生成， 消耗了反应原料， 致使转化率降低， 且此杂质在后处理过程中不能够完全去除， 需要 使用大量苯和环乙烷的混合溶剂进行精制， 增加了生产成本， 。
11、而且由于使用了一类溶剂苯， 致使产品中残留的溶剂增大了毒性。 0007 专利 IN189890 将邻氯苯甲酸转成钾盐后在 N,N- 二甲基甲酰胺中与 3- 氯 -2- 甲 基苯胺反应， 用 N,N- 二甲基甲酰胺替代了价格较贵的戊醇作为溶剂， 但反应会过早达到平 衡点， 这是此类反应的一般现象， 转化率低。同时产生大量废液 ； 粗品同样使用毒性较大的 苯和 N,N- 二甲基甲酰胺混合溶剂进行纯化。 0008 目前现有技术对托芬那酸的合成工艺至少存在以下缺点 ： 收率低、 成本较高、 污染 环境。因此本领域亟待对现有技术进行改进， 以找到一种新的制备托芬那酸的方法。 发明内容 0009 为了克服。
12、现有技术的上述缺陷， 本发明在开发了一种制备托芬那酸的方法， 其采 用无溶剂条件， 操作步骤简单， 收率较高， 所得产品纯度高， 而且加工成本较低， 适合大批量 说 明 书 CN 103172530 A 4 2/7 页 5 生产。 0010 本发明人经过锐意研究发现， 通过包括如下步骤的方法制备托芬那酸， 能够实现 上述目的 ： 0011 步骤1)， 使邻氯苯甲酸和过量的3-氯-2-甲基苯胺混合， 加入无机碱性物质、 无水 碱金属碘化物、 铜粉， 搅拌升温至内温 100 150 ； 0012 步骤 2)， 蒸馏除去过量 3- 氯 -2- 甲基苯胺 ； 0013 步骤 3)， 向溶液中加入水， 。
13、搅拌过滤， 降温至 5 10并保持该温度， 滴加无机 酸调 pH 至酸性， 搅拌， 过滤， 滤干 ； 0014 步骤 4)， 将步骤 3 获得的粗品加入到无水乙醇中， 升温至 60 80， 梯度降低温 度， 慢速搅拌析晶， 经处理即得托芬那酸。 0015 以下详细描述本发明。 0016 步骤 1) ： 使邻氯苯甲酸和过量的 3- 氯 -2- 甲基苯胺混合， 加入无机碱性物质、 无 水碱金属碘化物、 铜粉， 搅拌升温至内温 100 150。 0017 3- 氯 -2- 甲基苯胺相对于邻氯苯甲酸是过量的， 这部分过量的反应物同时起到 了分散反应物的作用， 使反应体系不至于过于黏稠， 而且由于使用本。
14、身也作为反应为的 3- 氯 -2- 甲基苯胺来分散反应物料， 整个反应体系中没有其他溶剂， 即反应体系为无溶剂 体系， 从而避免反应溶剂对反应体系和反应产物带来的影响和干扰， 并促进反应有效进行。 一般情况下， 邻氯苯甲酸与 3- 氯 -2- 甲基苯胺的摩尔比为 1:2 15， 优选为 1:3 10， 更 优选为 1:4 6。 0018 所述无机碱性物质可以是碱金属的碳酸盐， 优选为碳酸钾或碳酸钠， 更优选为碳 酸钾， 所述的邻氯苯甲酸与碳酸钾摩尔比为 1 ： 1.1 3， 优选为 1 ： 1.2 2， 更优选为 1 ： 1.3 1.5。 0019 所述无水碱金属碘化物可以是碘化钾或碘化钠， 。
15、优选碘化钾。邻氯苯甲酸与无水 碱金属碘化物的摩尔比为 1 ： 0.02 0.2， 优选为 1 ： 0.05 0.1， 更优选为 1 ： 0.06 0.08。 0020 所述邻氯苯甲酸与铜粉的摩尔比为 1 ： 0.05 0.3， 优选 1 ： 0.1 0.2， 更优选为 1 ： 0.12 0.18。 0021 在本发明中， 邻氯苯甲酸与 3- 氯 -2- 甲基苯胺进行反应， 3- 氯 -2- 甲基苯胺同时 作为原料和溶剂参与反应， 从而有效避免了使用戊醇和 N,N- 二甲基甲酰胺等其他溶剂。由 于本发明中的 3- 氯 -2- 甲基苯胺既参加反应又分散反应物， 因此推动了反应向正向进行， 转化率大。
16、于 90%， 并有效避免了副反应的发生， 提高了产品收率。 0022 步骤 2) ： 蒸馏除去过量 3- 氯 -2- 甲基苯胺。 0023 根据本发明， 使用水蒸汽进行蒸馏。所述水蒸汽温度为 110 140。 0024 在本发明中， 邻氯苯甲酸是一种比较便宜的原料， 有利于控制成本 ； 另一原 料 3- 氯 -2- 甲基苯胺虽然是过量的， 但并没有浪费， 通过水蒸汽可以蒸馏出未反应的 3- 氯 -2- 甲基苯胺， 经过除水后又可以回收利用， 与现有技术文献报道相比， 成本降低了约 40%。 0025 步骤 3) ： 向溶液中加入水， 搅拌过滤， 降温至 5 10并保持该温度， 滴加无机 酸调 。
17、pH 至酸性， 搅拌， 过滤， 滤干。 0026 根据本发明， 所述水的加入量相当于邻氯苯甲酸质量的 2 5 倍 ； 所述的 pH 被调 说 明 书 CN 103172530 A 5 3/7 页 6 节为1.05.0， 优选在1.23.0， 更优选为1.52.0， 所用的无机酸可以是盐酸、 硫酸或 磷酸， 优选为盐酸或硫酸， 更优选为盐酸。 0027 步骤 4) ： 将步骤 3 获得的粗品加入到无水乙醇中， 升温至 60 80， 梯度降低温 度， 慢速搅拌析晶， 经处理即得托芬那酸。 0028 所述粗品与无水乙醇的重量比例为 1:5 20， 优选为 1:8 15， 更优选为 1:10 12。 。
18、0029 本发明人经过研究发现， 在梯度降温的情况下， 托芬那酸能够良好地进行结晶， 获 得高纯度产品。 0030 在根据本发明的优选实施方案中， 将步骤 3 获得的粗品以上述重量比例加入到无 水乙醇中， 升温至 60 80， 保持一定时间进行浓缩， 梯度降温过程包括 3 个降温区间 ： 0031 在第一个降温区间中， 以 4-5 / 小时的速度均匀降至 55， 在第二个降温区间 中， 温度从 55以 2-3 / 小时的速度均匀降至 30， 在第三个降温区间中， 温度从 30以 5-6 / 小时的速度均匀降至 0-4。 0032 进一步优选地， 在第一个降温区间中， 降温速度为约4.5/小时。。
19、 进一步优选地， 在第二个降温区间中， 降温速度为 2.3-2.8 / 小时， 优选约 2.5 / 小时。进一步优选地， 在第三个降温区间中， 降温速度为约 5.5 / 小时。 0033 不受理论的束缚， 本发明人认为梯度降温能良好进行重结晶的原因可能如下 ： 在 高温区间， 以尽快速率降温， 一是在达到平衡溶解度之前的初期阶段， 托芬那酸在乙醇中尚 未达到饱和度， 不会过早析晶， 二是在温度进一步降低到临近晶相出现之前， 有利于达到较 高过饱和度和过冷却度， 从而促使大量微细结晶粒子以较快成核速度均匀成核 ； 在中温区 间是主要的成核和晶核生长阶段， 结晶粒子的大小达到临界值以上， 由晶核慢。
20、慢生长， 通过 控制温度缓慢降低， 从而避免晶体不均匀地析出， 而是形成大小均一、 分布均匀的晶体生长 点 ； 在低温区间， 通过控制温度降低速度适当提高， 有助于已形成的晶体快速生长并以较大 晶体形态析出。 0034 所述搅拌速度可以为 15 80 转 / 分， 优选 20 60 转 / 分， 更优选 30 50 转 / 分。 0035 结晶完全后， 进行后处理， 包括离心洗涤 （如以无水乙醇进行洗涤） ， 干燥， 如可以 采用晾干方式或真空烘干方式进行干燥。 0036 通过该步骤使用乙醇体系进行后处理， 避免了使用苯等有毒溶剂， 减少了环境污 染， 绿色环保。 0037 根据本发明获得的托。
21、芬那酸精制品， 按照 HPLC 纯度测定， 其产品纯度可达 99.5% 以上， 甚至达到 99.7%。 0038 本发明从根本上改变了国内外托芬那酸原料纯度较低的现状， 解决了粗制托芬那 酸和托芬那酸原料药面临的难题， 改善了由于杂质成分较多引发的一系列临床不良反应。 本发明方法还具有简便、 易于控制和工业化生产的特点。 附图说明 0039 图 1 ： 实施例 1 制得的托芬那酸的 HPLC 纯度测定结果 ； 0040 图 2 ： 实施例 1 制得的托芬那酸的红外光谱 ； 说 明 书 CN 103172530 A 6 4/7 页 7 0041 图 3 ： 实施例 1 制得的托芬那酸的氢谱， 其。
22、中图 3a 是完整谱图， 图 3b 是图 3a 的部 分放大图 ； 0042 图 4 ： 实施例 2 制得的托芬那酸的 HPLC 纯度测定结果 ； 0043 图 5 ： 实施例 2 制得的托芬那酸的红外光谱 ； 0044 图 6 ： 实施例 3 制得的托芬那酸的 HPLC 纯度测定结果。 具体实施方式 0045 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。 但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。 0046 托芬那酸 HPLC 纯度测定条件 ： 0047 流动相 ： 冰醋酸， 水， 乙醇 （2:350:650， v/v/v） 0048 流速 ： 1.0ml/min 0049 检。
23、测器 ： 232nm 0050 色谱柱 ： C18 0051 柱温 ： 30 0052 运行时间 ： 50min 0053 实施例 1 ： 0054 于 1000ml 反应瓶中加入 3- 氯 -2- 甲基苯胺 477g、 172.5g 碳酸钾、 无水碘化钾 8.5g、 铜粉 6.4g， 分批次缓慢加入邻氯苯甲酸 156g， 缓慢升温至 115 120反应 5h， 反应 结束 ； 0055 通入水蒸汽蒸净 3- 氯 -2- 甲基苯胺 ； 0056 降温加入水 315ml， 过滤， 降温至 5 10， 控制温度滴加盐酸调 pH 为 1.6。滴 加完毕稳定 30min。搅拌 30min， 过滤， 滤。
24、干后用适量水洗， 滤干， 得粗品 236.5g ； 0057 将上述粗品100g加入2L反应瓶中， 加入1000ml无水乙醇， 升温至75溶清， 保持 半小时， 以 30 转 / 分的速度搅拌， 先以 4.2 / 小时的速度降温至 55， 然后以 2.5 / 小 时的速度降温至30， 再以5.5/小时的速度降温至5， 在此过程中有晶体慢慢析出， 放 置5小时后， 过滤， 用150ml冷无水乙醇洗滤饼， 过滤， 60真空干燥。 得产品92.0g， 摩尔收 率 83.1%。 0058 托芬那酸 HPLC 纯度测定结果如图 1 所示 ； 数值如下所示 ： 0059 0060 说 明 书 CN 103。
25、172530 A 7 5/7 页 8 0061 其红外光谱如图 2 所示， 其氢谱如图 3 所示。 0062 实施例 2 ： 0063 于500ml反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯胺285g、 69g碳酸钾、 无水碘化钾4.4g、 铜 粉 3.5g， 分批次缓慢加入邻氯苯甲酸 57g， 缓慢升温至 125 130反应 4h， 反应结束 ； 0064 通入水蒸汽蒸净 3- 氯 -2- 甲基苯胺 ； 0065 降温加入 175ml 水， 过滤， 降温至 5 10， 控制温度滴加盐酸调 pH 为 1.6。滴 加完毕稳定 30min。搅拌 30min， 过滤， 滤干后用适量水洗， 滤干， 得粗品 86.。
26、7g ； 0066 将上述粗品 85g 加入 1L 反应瓶中， 加入 935ml 无水乙醇， 升温至 70溶清， 保持 20min， 以 40 转 / 分的速度搅拌， 先以 4.3 / 小时的速度降温至 55， 然后以 2.8 / 小时 的速度降温至30， 再以5.6/小时的速度降温至4， 在此过程中有晶体慢慢析出， 放置 3 小时后， 过滤， 用 130ml 冷无水乙醇洗滤饼， 过滤， 60真空干燥。得产品 77.18g， 摩尔收 率 82.3%。 0067 托芬那酸 HPLC 纯度测定结果如图 4 所示 ； 数值如下所示 ： 0068 0069 其红外光谱如图 5 所示， 其氢谱与图 3 。
27、类似。 0070 实施例 3 ： 0071 于1L反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯胺634g、 131g碳酸钾、 无水碘化钾8.3g、 铜粉 13.8g， 分批次缓慢加入邻氯苯甲酸 78g， 缓慢升温至 135 150反应 3.5h， 反应结束 ； 0072 通入水蒸汽蒸净 3- 氯 -2- 甲基苯胺 ； 0073 降温加入 350ml 水， 搅拌过滤， 降温至 5 10， 控制温度滴加盐酸调 pH 为 1.75。滴加完毕稳定 30min。搅拌 30min， 过滤， 滤干后用适量水洗， 滤干， 得粗品 119.4g， 摩 尔收率 91.5% ； 0074 将上述粗品 55g 加入 1L 反应瓶中。
28、， 加入 825ml 无水乙醇， 升温至 60溶清， 保持 15min， 以 35 转 / 分的速度搅拌， 先以 4.8 / 小时的速度降温至 55， 然后以 2.3 / 小时 的速度降温至30， 再以5.2/小时的速度降温至3， 在此过程中有晶体慢慢析出， 放置 2 小时后， 过滤， 用 80ml 冷无水乙醇洗滤饼， 过滤， 60真空干燥。得产品 49.5g， 摩尔收率 82.1%。 说 明 书 CN 103172530 A 8 6/7 页 9 0075 托芬那酸 HPLC 纯度测定结果如图 6 所示 ； 数值如下所示 ： 0076 0077 其红外光谱与图 2 或 5 类似， 其氢谱与图 。
29、3 或 6 类似。 0078 实施例 4 ： 0079 于 1000ml 反应瓶中加入 3- 氯 -2- 甲基苯胺 450g、 160.5g 碳酸钠、 无水碘化钠 7.5g、 铜粉 6.6g， 分批次缓慢加入邻氯苯甲酸 140g， 缓慢升温至 116 120反应 4h， 反应 结束 ； 0080 通入水蒸汽蒸净 3- 氯 -2- 甲基苯胺 ； 0081 降温加入水 320ml， 过滤， 降温至 5 8， 控制温度滴加硫酸调 pH 为 2.8。滴加 完毕稳定 30min。搅拌 30min， 过滤， 滤干后用适量水洗， 滤干， 得粗品 220.5g ； 0082 将上述粗品100g加入2L反应瓶中。
30、， 加入1000ml无水乙醇， 升温至78溶清， 保持 半小时， 以 40 转 / 分的速度搅拌， 先以 4.3 / 小时的速度降温至 55， 然后以 2.6 / 小 时的速度降温至30， 再以5.7/小时的速度降温至5， 在此过程中有晶体慢慢析出， 放 置4小时后， 过滤， 用120ml冷无水乙醇洗滤饼， 过滤， 60真空干燥。 得产品91.7g， 摩尔收 率 86.1%。 0083 其 HPLC 纯度测定结果与前述实施例类似， 其红外光谱与图 2 或 5 类似， 其氢谱与 图 3 或 6 类似。 0084 实施例 5 ： 0085 于500ml反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯胺293g、 6。
31、5g碳酸钠、 无水碘化钾4.3g、 铜 粉 3.4g， 分批次缓慢加入邻氯苯甲酸 59g， 缓慢升温至 123 128反应 5h， 反应结束 ； 0086 通入水蒸汽蒸净 3- 氯 -2- 甲基苯胺 ； 0087 降温加入 180ml 水， 过滤， 降温至 7 12， 控制温度滴加盐酸调 pH 为 2.6。滴 加完毕稳定 30min。搅拌 30min， 过滤， 滤干后用适量水洗， 滤干， 得粗品 86.9g ； 0088 将上述粗品 80g 加入 1L 反应瓶中， 加入 900ml 无水乙醇， 升温至 72溶清， 保持 30min， 以 36 转 / 分的速度搅拌， 先以 4.5 / 小时的速。
32、度降温至 55， 然后以 2.5 / 小时 的速度降温至30， 再以5.5/小时的速度降温至4， 在此过程中有晶体慢慢析出， 放置 4 小时后， 过滤， 用 120ml 冷无水乙醇洗滤饼， 过滤， 60真空干燥。得产品 72.8g， 摩尔收率 79.9%。 说 明 书 CN 103172530 A 9 7/7 页 10 0089 其 HPLC 纯度测定结果与前述实施例类似， 其红外光谱与图 2 或 5 类似， 其氢谱与 图 3 或 6 类似。 0090 实施例 6 ： 0091 于1L反应瓶中加入3-氯-2-甲基苯胺630g、 131g碳酸钾、 无水碘化钠8.0g、 铜粉 12.5g， 分批次。
33、缓慢加入邻氯苯甲酸 80g， 缓慢升温至 130 140反应 3.8h， 反应结束 ； 0092 通入水蒸汽蒸净 3- 氯 -2- 甲基苯胺 ； 0093 降温加入 450ml 水， 搅拌过滤， 降温至 6 10， 控制温度滴加硫酸调 pH 为 1.90。滴加完毕稳定 30min。搅拌 30min， 过滤， 滤干后用适量水洗， 滤干， 得粗品 119.4g ； 0094 将上述粗品 50g 加入 1L 反应瓶中， 加入 600ml 无水乙醇， 升温至 63溶清， 保持 20min， 以 55 转 / 分的速度搅拌， 先以 4.2 / 小时的速度降温至 55， 然后以 2.2 / 小时 的速度降。
34、温至30， 再以5.8/小时的速度降温至3， 在此过程中有晶体慢慢析出， 放置 2 小时后， 过滤， 用 80ml 冷无水乙醇洗滤饼， 过滤， 60真空干燥。得产品 45.1g， 摩尔收率 80.2%。 0095 其 HPLC 纯度测定结果与前述实施例类似， 其红外光谱与图 2 或 5 类似， 其氢谱与 图 3 或 6 类似。 0096 根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是， 以上的实施例仅仅为了 举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下， 本领域技术人员可以设计 出本发明的多种替换方案和改进方案， 其均应被理解为在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103172530 A 10 1/5 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103172530 A 11 2/5 页 12 说 明 书 附 图 CN 103172530 A 12 3/5 页 13 图 3 说 明 书 附 图 CN 103172530 A 13 4/5 页 14 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 103172530 A 14 5/5 页 15 图 6 说 明 书 附 图 CN 103172530 A 15 。