一种维生素B1中间体的合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201210505698.3	申请日：	2012.12.03
公开号：	CN103012282A	公开日：	2013.04.03
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 239/42申请日:20121203\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D239/42	主分类号：	C07D239/42
申请人：	华中药业股份有限公司
发明人：	王勇; 李新宇; 付林; 薛俊; 安国盾; 朱珍珍; 徐勇
地址：	441021 湖北省襄樊市岘山路118号
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内容摘要

本发明涉及维生素B1重要中间体2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨甲基嘧啶的合成方法改进，本发明省去了传统合成工艺中的原材料邻氯苯胺，由α-钠代甲酰基-β-甲酰氨基丙腈与乙脒直接合成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨甲基嘧啶，减少了中间工序。

权利要求书

权利要求书一种维生素B1重要中间体2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰氨甲基嘧啶的改进合成方法，它包括如下步骤：
。
根据权利要求1的一种维生素B1重要中间体2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰氨甲基嘧啶的改进合成方法，它包括如下的步骤：
（a）以α‑钠代甲酰基‑β‑甲酰氨基丙腈Ⅳ为起始原料，与盐酸气体反应，制备化合物α‑烯醇基‑β‑甲酰氨基丙腈Ⅲ；
（b）盐酸乙脒在液体甲醇钠的作用下游离制备化合物乙脒Ⅱ；
（c）步骤（a）得到的α‑烯醇基‑β‑甲酰氨基丙腈Ⅱ和步骤（b）得到的乙脒Ⅲ进行环合反应，制备化合物2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰氨甲基嘧啶Ⅰ。
根据权利要求2的一种维生素B1重要中间体2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰氨甲基嘧啶的改进合成方法，其中步骤（a）α‑钠代甲酰基‑β‑甲酰氨基丙腈是与干燥的盐酸气体进行反应的。
根据权利要求2的一种维生素B1重要中间体2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰氨甲基嘧啶的改进合成方法，其中步骤（c）是以甲苯或二氧六环做溶剂，不断分离反应体系中的水的条件下进行的。

说明书

说明书一种维生素B1中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化学药物的制备方法，特别是涉及一种维生素B1重要中间体2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨甲基嘧啶的改进合成方法。
背景技术
2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨甲基嘧啶的结构式为：

2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨甲基嘧啶是合成维生素B1的重要中间体。它的传统的合成工艺是以α‑钠代甲酰基‑β‑甲酰氨基丙腈为原料，在水溶液中与邻氯苯胺盐酸盐制得α‑（邻氯苯胺）‑氨甲基‑β‑甲酰氨基丙腈，再在真空环境下与游离的乙脒发生环合反应制得2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰氨甲基嘧啶。

在传统的工艺中，需要用到一种原材料邻氯苯胺，邻氯苯胺有剧毒，而且邻氯苯胺回收过程能耗大，回收率也低，对人体与环境的危害极大。中间体α‑（邻氯苯胺）‑氨甲基‑β‑甲酰氨基丙腈需要烘干，粉尘大，劳动强度大。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨甲基嘧啶的改进合成方法，本发明方法具有无需使用有毒有害原材料邻氯苯胺的优点。
本发明较好的的技术方案是：其工艺路线如下，

本发明具体包括如下的步骤：
步骤（a）是α‑钠代甲酰基‑β‑甲酰氨基丙腈以甲醇或乙醇做溶剂，优选甲醇做溶剂，与盐酸气体在0℃～60℃发生反应，优选10℃～30℃；
步骤（b）是盐酸乙脒在液体甲醇钠的作用下游离制备化合物乙脒；
步骤（c）是α‑烯醇基‑β‑甲酰氨基丙腈和乙脒在苯，甲苯或二氧六环做溶剂，优选甲苯做溶剂，进行环合反应，制备化合物2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰氨甲基嘧啶。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.取消了剧毒原材料邻氯苯胺的使用。
2.没有回收邻氯苯胺的工序，优化了工艺流程。
3.中间体不需要烘干，降低了劳动强度。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
1. 制备化合物α‑烯醇基‑β‑甲酰氨基丙腈（Ⅲ）
在四口烧瓶中将68g（0.32mol，含量70%）α‑钠代甲酰基‑β‑甲酰氨基丙腈（Ⅳ）分散在100g甲醇中，通入干燥的盐酸气体0.4mol，温度保持在20℃左右，反应1h后过滤，滤液为α‑烯醇基‑β‑甲酰氨基丙腈（Ⅲ）的甲醇溶液138g。
2.制备化合物乙脒（Ⅱ）
在干燥的三口烧瓶中投入盐酸乙脒50g（0.48mol，含量≥91.0%），水浴保温25℃左右，用恒压漏斗滴加液体甲醇钠95g（0.49mol，含量28%），1h滴完，保温15min，过滤，滤液即为（Ⅱ）的甲醇溶液115g。
3. 制备化合物2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰氨甲基嘧啶（Ⅰ）
将化合物（Ⅲ）138g和化合物（Ⅱ）115g混合投入反应器中，减压浓缩100g甲醇，再加入100ml甲苯，回流分水，反应2h，降温至4℃以下，过滤，用少量冰冻甲醇冲洗滤饼，得到固体（Ⅰ）38g，纯度90%。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 103012282 A (43)申请公布日 2013.04.03 CN 103012282 A *CN103012282A* (21)申请号 201210505698.3 (22)申请日 2012.12.03 C07D 239/42(2006.01) (71)申请人华中药业股份有限公司地址 441021 湖北省襄樊市岘山路 118 号 (72)发明人王勇李新宇付林薛俊安国盾朱珍珍徐勇 (54) 发明名称一种维生素 B1 中间体的合成方法 (57) 摘要本发明涉及维生素 B1 重要中间体 2- 甲基-4-氨基-5-甲酰氨甲基嘧啶的合成方法改进，。

2、本发明省去了传统合成工艺中的原材料邻氯苯胺，由 - 钠代甲酰基 - 甲酰氨基丙腈与乙脒直接合成 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 甲酰氨甲基嘧啶，减少了中间工序。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 2 页 1/1 页 2 1. 一种维生素 B1 重要中间体 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 甲酰氨甲基嘧啶的改进合成方法，它包括如下步骤：。 2. 根据权利要求 1 的一种维生素 B1 重要中间体 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 甲酰氨甲基嘧啶的改进合成方法，它包括。

3、如下的步骤：（a）以-钠代甲酰基-甲酰氨基丙腈为起始原料，与盐酸气体反应，制备化合物 - 烯醇基 - 甲酰氨基丙腈；（b）盐酸乙脒在液体甲醇钠的作用下游离制备化合物乙脒；（c）步骤（a）得到的 - 烯醇基 - 甲酰氨基丙腈和步骤（b）得到的乙脒进行环合反应，制备化合物 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 甲酰氨甲基嘧啶。 3. 根据权利要求 2 的一种维生素 B1 重要中间体 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 甲酰氨甲基嘧啶的改进合成方法，其中步骤（a） - 钠代甲酰基 - 甲酰氨基丙腈是与干燥的盐酸气体进行反应的。 4. 根据权利要求 2 的一种维生素。

4、 B1 重要中间体 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 甲酰氨甲基嘧啶的改进合成方法，其中步骤（c）是以甲苯或二氧六环做溶剂，不断分离反应体系中的水的条件下进行的。权利要求书 CN 103012282 A 2 1/2 页 3 一种维生素 B1 中间体的合成方法技术领域 0001 本发明涉及一种化学药物的制备方法，特别是涉及一种维生素 B1 重要中间体 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 氨甲基嘧啶的改进合成方法。背景技术 0002 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 氨甲基嘧啶的结构式为： 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 氨甲基嘧啶是合成维生素 B1 的重要中间体。它。

5、的传统的合成工艺是以 - 钠代甲酰基 - 甲酰氨基丙腈为原料，在水溶液中与邻氯苯胺盐酸盐制得 -（邻氯苯胺） - 氨甲基 - 甲酰氨基丙腈，再在真空环境下与游离的乙脒发生环合反应制得 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 甲酰氨甲基嘧啶。 0003 在传统的工艺中，需要用到一种原材料邻氯苯胺，邻氯苯胺有剧毒，而且邻氯苯胺回收过程能耗大，回收率也低，对人体与环境的危害极大。中间体 -（邻氯苯胺） - 氨甲基 - 甲酰氨基丙腈需要烘干，粉尘大，劳动强度大。发明内容 0004 本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 氨甲基嘧啶的改进合成。

6、方法，本发明方法具有无需使用有毒有害原材料邻氯苯胺的优点。 0005 本发明较好的的技术方案是：其工艺路线如下，说明书 CN 103012282 A 3 2/2 页 4 本发明具体包括如下的步骤：步骤（a）是-钠代甲酰基-甲酰氨基丙腈以甲醇或乙醇做溶剂，优选甲醇做溶剂，与盐酸气体在 0 60发生反应，优选 10 30 ；步骤（b）是盐酸乙脒在液体甲醇钠的作用下游离制备化合物乙脒；步骤（c）是 - 烯醇基 - 甲酰氨基丙腈和乙脒在苯，甲苯或二氧六环做溶剂，优选甲苯做溶剂，进行环合反应，制备化合物 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 甲酰氨甲基嘧啶。。

7、 0006 与现有技术相比，本发明具有以下优点： 1. 取消了剧毒原材料邻氯苯胺的使用。 0007 2. 没有回收邻氯苯胺的工序，优化了工艺流程。 0008 3. 中间体不需要烘干，降低了劳动强度。具体实施方式 0009 以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。 0010 1. 制备化合物 - 烯醇基 - 甲酰氨基丙腈（）在四口烧瓶中将 68g（0.32mol，含量 70%） - 钠代甲酰基 - 甲酰氨基丙腈（）分散在 100g 甲醇中，通入干燥的盐酸气体 0.4mol，温度保持。

8、在 20左右，反应 1h 后过滤，滤液为 - 烯醇基 - 甲酰氨基丙腈（）的甲醇溶液 138g。 0011 2. 制备化合物乙脒（）在干燥的三口烧瓶中投入盐酸乙脒 50g （0.48mol，含量 91.0%），水浴保温 25左右，用恒压漏斗滴加液体甲醇钠 95g （0.49mol，含量 28%）， 1h 滴完，保温 15min，过滤，滤液即为（）的甲醇溶液 115g。 0012 3. 制备化合物 2- 甲基 -4- 氨基 -5- 甲酰氨甲基嘧啶（）将化合物（） 138g 和化合物（） 115g 混合投入反应器中，减压浓缩 100g 甲醇，再加入100ml甲苯，回流分水，反应2h，降温至4以下，过滤，用少量冰冻甲醇冲洗滤饼，得到固体（） 38g，纯度 90%。说明书 CN 103012282 A 4 。

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