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1、(10)申请公布号 CN 102976993 A (43)申请公布日 2013.03.20 CN 102976993 A *CN102976993A* (21)申请号 201210441703.9 (22)申请日 2012.11.08 C07D 205/04(2006.01) (71)申请人 杭州澳赛诺化工有限公司 地址 311604 浙江省杭州市建德市梅城镇联 红村 (72)发明人 李小清 陆国彪 徐国庆 (74)专利代理机构 杭州杭诚专利事务所有限公 司 33109 代理人 俞润体 (54) 发明名称 一种 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及 3- 羟基氮杂环。
2、丁烷盐酸盐的合 成方法。本发明主要解决现有合成方法中存在的 反应过程杂乱、 反应产物不易提纯和原料偏贵的 技术问题。本发明的技术方案 ： 包括以下步骤 ： 以 叔丁胺和环氧氯丙烷为原料， 依次通过环化反应、 上乙酰基反应、 脱乙酰基反应、 得到 3- 羟基氮杂 环丁烷盐酸盐。产品纯度较高， 为白色固体。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法， 其特征是按以下步骤 ： 1） 环化反应 ：。
3、 氮气保护下以叔丁胺和环氧氯丙烷为原料， 其摩尔比为 1.1 1.5 ： 1， 在异丙醇溶液中， 先室温反应 24-48 小时， 再加入碳酸氢钠， 它与环氧氯 丙烷摩尔比为 3 ： 1 5:1， 回流反应 3-6 小时， 反应结束后， 冷却至室温， 过滤掉固体， 母液 浓缩溶剂异丙醇得到 N- 叔丁基 -3- 羟基氮杂环丁烷 （3） ； 2） 上乙酰基反应 ： 氮气保护下， 以醋酐做溶剂， 其体积 ml 为式 （3） 物重量 g 的 5 倍， 氯 化锌或溴化锌做催化剂， 在 120 140， 反应 3-10 小时 ； 反应结束后， 脱溶剂， 然后加入 水， 用乙酸乙酯萃取， 再用三氯甲烷萃取，。
4、 有机相用硫酸钠或硫酸镁干燥， 脱溶剂， 得到中间 体 N- 乙酰基 -3- 乙酰氧基氮杂环丁烷 （4） ； 3） 脱乙酰基反应 ： 在 1 30% 盐酸水溶液中， 回流反应 4-10 小时， 脱干水后， 加入甲 醇和乙酸乙酯加热溶清， 冷却重结晶得白色固体， 真空干燥， 得 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐 （5） 。 权 利 要 求 书 CN 102976993 A 2 1/4 页 3 一种 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法 0001 技术领域 ： 本发明涉及有机化学领域， 具体是一种 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐的新合成方法。 0002 背景技术 ： 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐是较为重要的常。
5、用药物中间体， 对于 3- 羟基氮杂环丁烷盐 酸盐的制备， 文献报道的是以 N- 苄基 -3- 羟基氮杂环丁烷为原料， 氢化制得。但是氢化反 应杂乱， 不易纯化， 最终产品的纯化是通过柱层析的方法 （US2003/229226） 。或者是以 N， N- 二苯甲基 -3- 羟基氮杂环丁烷为原料， 氢化制得。但是氢化反应的副产品 （二苯甲烷） 很 难除去， 最终产品的纯化也是用柱层析的方法 （WO2003/106462） ， 并且所使用的原料都比较 偏贵， 使产品的成本比较高。因此， 发展一种成本低， 容易操作的合成路线来制备 3- 羟基氮 杂环丁烷盐酸盐， 并且使该工艺能够大规模应用到生产上就成。
6、为本发明需要解决的关键问 题。 0003 发明内容 ： 本发明目的在于提供一种新的合成 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐的方法， 主要解决现有 合成方法中存在的反应过程杂乱、 反应产物不易提纯和原料偏贵的技术问题。 0004 本发明的技术方案 ： 一种 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐的新合成方法， 包括以下 步骤 ： 以叔丁胺和环氧氯丙烷为原料， 依次通过环化反应、 上乙酰基反应、 脱乙酰基反应、 得 到 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐。 0005 本发明的具体合成工艺路线如下 ： 式中 X 为溴或氯。其中， 环化反应 ： 氮气保护下以叔丁胺和环氧氯丙烷为原料， 其摩尔比为 1.1 1.5 ： 1， 在异 。
7、丙醇溶液中， 先室温反应 24-48 小时， 再加入碳酸氢钠， 其与环氧氯丙烷摩尔比为 3 5:1， 说 明 书 CN 102976993 A 3 2/4 页 4 回流反应 3-6 小时， 反应结束后， 冷却至室温， 过滤掉固体， 母液浓缩溶剂异丙醇得到 N- 叔 丁基 -3- 羟基氮杂环丁烷 （3） ； 上乙酰基反应 ： 氮气保护下， 以醋酐做溶剂， 其体积为式 （3） 物重量的 5 倍， 氯化锌或溴 化锌做催化剂， 在 120 140， 反应 3-10 小时 ； 反应结束后， 脱溶剂， 然后加入水， 用乙酸 乙酯萃取， 再用三氯甲烷萃取， 有机相用硫酸钠或硫酸镁干燥， 脱溶剂， 得到中间体。
8、 N- 乙酰 基 -3- 乙酰氧基氮杂环丁烷 （4） ； 脱乙酰基反应 ： 在 1 30% 盐酸水溶液中， 回流反应 4-10 小时， 脱干水后， 加入甲醇和 乙酸乙酯加热溶清， 冷却重结晶得白色固体， 真空干燥， 得 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐 （5） 。 所述的上乙酰基反应， 是以醋酐做溶剂， 溴化锌或氯化锌做催化剂， 在 120 140， 反应 3-10 小时。反应结束后， 脱溶剂， 然后加入水， 用乙酸乙酯萃取， 再用三氯甲烷萃取。 有机 相用硫酸钠或硫酸镁干燥， 脱溶剂， 得到中间体 N- 乙酰基 -3- 乙酰氧基氮杂环丁烷 （4） ， 产 品是白色固体。核磁结果显示其结构正确， 无。
9、明显杂质， 三步总收率为 30% 左右。 0006 本发明的有益效果 ： 本发明的最大优势是使用了一条新的合成路线， 避免了使用 相对较贵的原料 N， N- 二苯甲基 -3- 羟基氮杂环丁烷和钯碳， 避免了相对较危险的加氢反 应。产品纯度 98% 以上， 总收率为 30% 左右。该工艺包含一些简单的反应， 易于操作， 对生 产设备要求不高， 由于使用了相对便宜的起始原料， 所以， 节约了生产成本。该工艺即适合 工业大规模化生产， 又适合实验室小批量制备。 0007 本发明具有原料便宜、 反应条件温和、 操作简单、 反应时间较短的特点， 适合规模 化工业生产。本发明使用了一种新的合成 3- 羟基。
10、氮杂环丁烷盐酸盐路线， 通过重结晶的方 法， 附图说明 ： 图 1 是实施例 1 式 5 物的核磁结果图。 0008 具体实施方式 ： 下述实施方式更好地说明本发明的内容。但本发明不局限于下述实施例。 0009 实施例 1 ： 1） 环化反应 ： 在氮气保护下， 往1.0 L三口反应瓶中加入叔丁胺 （100.0 g， 1.37 mol） ， 异丙醇 （500.0 mL） 和环氧氯丙烷 （115.0 g， 1.24 mol） 。然后在常温下搅拌反应 24-48 小时。 加入碳酸 氢钠 （315.2 g， 3.75 mol） 。然后升温回流状态， 搅拌反应 3-6 小时。降温， 过滤， 减压脱 溶。
11、剂得到 N- 叔丁基 -3- 羟基氮杂环丁烷 ( 式 3)（112.8 g， 0.87 mol， 纯度 ： 99.0%， 收率 70.0%） 。 0010 2） 上乙酰基反应 ： 在氮气保护下， 往 500.0 mL 三口反应瓶中加入 108.0 mL 醋酐， 然后分批加入式 3 物 （21.7 g， 0.17 mol） 。再加入氯化锌 （10.0 g， 0.075 mol） 。在 125 130反应 3-10 小时。 减压脱醋酐得到 N- 乙酰基 -3- 乙酰氧基氮杂环丁烷 ( 式 4) ( 粗品 38.5 g)， 直接用于下 一步。 0011 3） 脱乙酰基反应 ： 将式 4 物 （粗品 。
12、38.5 g） 溶解在 100.0 mL 水中， 用乙酸乙酯萃取， 用三氯甲烷萃取。合 并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压脱干溶剂得粗品15.5 g。 粗品中加入96.0 mL 25% 说 明 书 CN 102976993 A 4 3/4 页 5 HCl 溶液， 升温至 90， 搅拌反应 4-10 小时。减压脱干溶剂， 加入 14.0 mL 甲醇和 12.0 mL 乙酸乙酯， 并加热溶清， 然后在冷却重结晶得 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐 ( 式 5) （白色固体， 6.2 g， 收率 55%） 。核磁结果见图 1。 0012 实施例 2 ： 1） 环化反应 ： 在氮气保护下， 往 1。
13、.0 L 三口反应瓶中加入叔丁胺 （108.8 g， 1.49 mol） ， 异丙醇 （500.0 mL） 和环氧氯丙烷 （115.0 g， 1.24 mol） 。 然后在常温下搅拌反应24-48小时。 加入 碳酸氢钠 （315.2 g， 3.75 mol） 。然后升温至回流状态， 搅拌反应 3-6 小时。降温至常温， 过 滤， 减压脱溶剂。脱干后得到 N- 叔丁基 -3- 羟基氮杂环丁烷 ( 式 3) （115.0 g， 0.89 mol， 纯度 ： 99.0%， 收率 71.4%） 。 0013 2） 上乙酰基反应 ： 在氮气保护下， 往 500.0 mL 三口反应瓶中加入 108.0 m。
14、L 醋酐， 然后分批加入式 3 物 （21.7 g， 0.17 mol） 。再加入氯化锌 （8.0 g， 0.060 mol） 。然后在 130 135反应 3-10 小 时。减压脱醋酐， 脱干后得到 N- 乙酰基 -3- 乙酰氧基氮杂环丁烷 ( 式 4)（粗品 39.0 g） ， 直接用于下一步。 0014 3） 脱乙酰基反应 ： 将式 4 物 （粗品 39.0 g） 溶解在 100.0 mL 水中， 用乙酸乙酯萃取， 用三氯甲烷萃取。合 并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压脱干溶剂得粗品 16.0 g。粗品中加入 100.0 mL 20% HCl溶液， 升温至95并搅拌反应4-10。
15、小时。 减压脱干溶剂， 加入14.0 mL甲醇和12.0 mL 乙酸乙酯， 并加热溶清。然后在冷却重结晶得 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐 ( 式 5)（白色 固体， 6.0 g， 收率 53.2%） 。 0015 实施例 3 ： 1） 环化反应 ： 在氮气保护下， 往1.0 L三口反应瓶中加入叔丁胺 （127.0 g， 1.74 mol） ， 异丙醇 （500.0 mL） 和环氧氯丙烷 （115.0 g， 1.24 mol） 。然后在常温搅拌反应 24-48 小时。加入碳酸氢钠 （416.9g， 4.96 mol） 。然后升温至回流状态， 搅拌反应 3-6 小时。降温至常温， 过滤， 减压 脱溶。
16、剂。脱干后得到 N- 叔丁基 -3- 羟基氮杂环丁烷 ( 式 3)（113.0 g， 0.87 mol， 纯度 ： 99.5%， 收率 70.2%） 。 0016 2） 上乙酰基反应 ： 在氮气保护下， 往 500.0 mL 三口反应瓶中加入 108.0 mL 醋酐。然后分批加入式 3 物 （21.7 g， 0.17 mol） ， 再加入氯化锌 （10.0 g， 0.075 mol） 。在 135 140反应 3-10 小时 左右。减压脱醋酐。脱干后， 可得 N- 乙酰基 -3- 乙酰氧基氮杂环丁烷 ( 式 4) ( 粗品 39.7 g)， 直接用于下一步。 0017 3） 脱乙酰基反应 ： 。
17、将式4物 （粗品39.7 g） 溶解在100.0 mL水中， 用乙酸乙酯萃取， 用三氯甲烷萃取。 合并 有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压脱干溶剂得粗品 16.1 g。粗品中加入 100.0 mL 20% HCl 溶液， 升温至 95并搅拌反应 4-10 小时。减压脱干溶剂， 加入 14.0 mL 甲醇和 12.0 mL 乙酸乙酯， 并加热溶清。然后在冷却重结晶得 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐 ( 式 5) ( 白色 固体， 5.8 g， 收率 51.5%） 。 说 明 书 CN 102976993 A 5 4/4 页 6 0018 实施例 4 ： 1） 环化反应 ： 在氮气保护下， 往。
18、1.0 L三口反应瓶中加入叔丁胺 （135.8 g， 1.86 mol） ， 异丙醇 （500.0 mL） ， 和环氧氯丙烷 （115.0 g， 1.24 mol） 。然后在常温下搅拌反应 24-48 小时。 加入碳酸 氢钠 （521.1 g， 6.2 mol） 。升温回流状态， 搅拌反应 3-6 小时。降温至常温， 过滤， 减压脱溶 剂。脱干后得到 N- 叔丁基 -3- 羟基氮杂环丁烷 ( 式 3) （112.5 g， 0.87 mol， 纯度 ： 99.8%， 收率 70.0%） 2） 上乙酰基反应 ： 在氮气保护下， 往 500.0 mL 三口反应瓶中加入 108.0 mL 醋酐。然后加。
19、入式 3 物 （21.7 g， 0.17 mol） 。再加入氯化锌 （12.0 g， 0.090 mol） 。在 125 140反应 3-10 小时。减压 脱醋酐。脱干后， 可得 N- 乙酰基 -3- 乙酰氧基氮杂环丁烷 ( 式 4) ( 粗品 41.0 g)， 直接用 于下一步。 0019 3） 脱乙酰基反应 ： 将式 4 物 （粗品 41.0 g） 溶解在 100.0 mL 水中， 用乙酸乙酯萃， 用三氯甲烷萃取。合 并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压脱干溶剂得粗品 16.0 g。加入 105.0 mL 25% HCl 溶液， 升温至 103并搅拌反应 4-10 小时。减压脱干溶剂， 加入 14.0 mL 甲醇和 12.0 mL 乙酸乙酯， 并加热溶清。然后冷却重结晶得 3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐 ( 式 5)（白色固体， 6.0 g， 收率 53.2%） 。 说 明 书 CN 102976993 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 102976993 A 7 。