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1、(10)申请公布号 CN 104327070 A (43)申请公布日 2015.02.04 CN 104327070 A (21)申请号 201410514309.2 (22)申请日 2014.09.30 C07D 455/03(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 9/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 19/02(2006.01) (71)申请人 中南大学 地址 41。
2、0083 湖南省长沙市岳麓区中南大学 化学化工学院 (72)发明人 刘艳飞 张航 彭东明 廖端芳 刘珍宝 (54) 发明名称 取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途 (57) 摘要 本发明涉及取代吲哚乙酸类药物小檗碱盐的 制备及其制剂的制备方法， 采用本发明制备了吲 哚乙酸类药物小檗碱盐， 并可以将取代吲哚乙酸 类药物小檗碱盐制成片剂、 胶囊剂、 注射剂等。其 主要用于改善糖尿病并发症， 降低血中的胆固醇 和甘油三酯， 防止心率失常， 保护肝脏， 且有解热， 消炎， 中枢性镇痛作用， 对治疗各类关节病， 强直 性脊椎炎， 坐骨神经痛以及结节性红斑等症也有 一定的疗效。此法工艺简单， 成本低廉， 。
3、没有环境 污染， 适合工业生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104327070 A CN 104327070 A 1/2 页 2 1. 吲哚乙酸类药物小檗碱盐具有如下结构式 其特征在于中 B-为 ： 这 3 种吲哚乙酸类药物小檗碱离子对化合物分别为 ： (1) 吲哚美辛小檗碱盐 ； (2) 舒林酸小檗碱盐 ； (3) 齐多美辛小檗碱盐。 2. 根据权利要求 1 取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途， 其制剂具体是指吲哚乙 酸类药物小檗碱盐的剂型包括。
4、供口服用的片剂、 胶囊剂、 颗粒剂和局部用的栓剂和洗剂， 供 注射用的注射液和粉针剂等。 3. 根据权利要求 1 取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途， 制备方法如下， 其制备 过程可用以下反应式表示 权 利 要 求 书 CN 104327070 A 2 2/2 页 3 其中 制备方法 ： 将吲哚乙酸类药物及盐酸小檗碱分别配制成溶液， 向盐酸小檗碱的溶液中 加入碱溶液， 调节溶液的 pH 至 8.5-10 之间， 搅拌， 反应 30min， 然后在 60-70的条件下缓 慢滴加吲哚乙酸类药物溶液， 维持此条件反应 1-2h， 冷却， 析晶， 抽滤， 洗涤， 在 60以下干 燥过夜， 即得吲哚美。
5、辛小檗碱盐。 4. 根据权利要求 1 取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途， 其制备过程中特征在 于 ： 所述的溶剂可以是水、 乙醇、 异丙醇等， 其中盐酸小檗碱与溶剂的重量比为 1 50 80 ； 所述的碱可以是有机碱或无机碱， 其中有机碱如二甲胺、 二乙胺等 ； 无机碱如氢氧化 钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾等。 盐酸小檗碱与吲哚乙酸类药物的摩尔比为11.02.0。 5. 根据权利要求 1 取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途， 选用恰当的药用辅料和 制备方法制成可以接受的药物剂型。 6. 根据权利要求 1 取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途， 其药物制剂有改善糖尿 病并发症， 降低。
6、胆固醇和甘油三酯， 防止实验性心率失常， 保护肝脏， 且有解热， 消炎， 中枢 性镇痛作用， 对治疗各类关节病、 强直性脊椎炎、 坐骨神经痛以及结节性红斑等也有一定的 疗。 权 利 要 求 书 CN 104327070 A 3 1/4 页 4 取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 涉及医药用的吲哚乙酸类药物小檗碱的制备方法和用 途。 技术背景 0002 小檗碱又名黄连素， 是从黄连中提取出来的， 味道极苦， 系异喹啉生物碱。对多种 革兰阳性及阴性菌结核杆菌和真菌具有抑制和杀灭作用， 近年来发现其还有治疗心率失 常、 高血压、 高血脂症、 糖尿病和抗。
7、肿瘤等作用。 但是药物动力学研究认为， 小檗碱的吸收较 差， 生物利用度较低， 而发挥药理作用的浓度则较高， 因而关于提高小檗碱的溶解度和生物 利用度的研究以引起了关注。 0003 吲哚美辛吲哚乙酸类药物， 为一个强力的非甾体镇痛、 消炎药 ； 其药效约为羟布宗 的25倍 ； 解热作用强于阿司匹林与扑热息痛， 镇痛作用为阿司匹林的10倍。 适应症有1.慢 性类风湿性、 风湿性关节炎， 增生性骨关节病、 强直性脊椎炎、 痛风、 肩关节周围炎、 坐骨神 经痛、 急性上呼吸道炎。2. 外伤及术后的镇痛， 消炎。3. 带状疱疹， 多形浸出性红斑、 结节 性红斑等症。用于外伤 ( 扭伤、 腱鞘炎、 水肿。
8、、 挫伤 ) 及疼痛的短期治疗。药动学 ： 本品口服 自肠道吸收， 可广泛分布全身组织， 尤以骨、 关节腔等为高。可透过血脑屏障， 胎盘屏障， 亦 可进入乳汁。在肝脏中代谢， 主要以葡萄糖醛酸结合形式自尿中排除。 0004 小檗碱是碱性化合物， 与吲哚乙酸类药物反应成盐， 形成离子对化合物。 本离子对 具有吲哚乙酸类药物的功效， 亦具有小檗碱的功效， 由于两个组分的协同作用， 可使疗效更 加优越。 0005 本离子对化合物具有高度亲脂性， 解决了小檗碱脂溶性差， 口服吸收不良， 生物利 用度低的弊端， 还增加了吲哚乙酸类药物的药理作用， 使得此药的效果更佳显著。 发明内容 0006 本发明是小。
9、檗碱与吲哚乙酸类药物成盐， 小檗碱有一个叔胺氮， 呈碱性， 且碱性比 较强。利用其碱性与吲哚美辛中的羧基成盐， 制备吲哚乙酸类药物小檗碱盐。其制备过程 可用以下反应式表述。 0007 说 明 书 CN 104327070 A 4 2/4 页 5 0008 0009 制备方法 ： 将吲哚乙酸类药物及盐酸小檗碱分别配制成水溶液， 向盐酸小檗碱的 溶液中加入 10的碳酸钠溶液， 调节溶液的 pH 至 8.5 10 之间， 搅拌， 并在 60 70的 条件下缓慢滴加吲哚美辛溶液， 维持此条件反应 1 2h， 冷却， 析晶， 抽滤， 洗涤， 在 60左 右干燥过夜， 即得吲哚乙酸类药物小檗碱盐的合成物。。
10、 0010 本发明所提供的吲哚乙酸类药物小檗碱盐的制备方法， 反应原材料易得， 反应条 件温和， 操作及后处理简单 ； 没有环境污染， 适合工业生产。 0011 本发明所提供的吲哚乙酸类药物小檗碱盐制备中， 可制成结晶水合物， 因此吲哚 乙酸类药物小檗碱盐还包括其结晶水合物。 说 明 书 CN 104327070 A 5 3/4 页 6 0012 本发明吲哚乙酸类药物小檗碱盐， 采用恰当的辅料和制备方法， 可制成各种药物 剂型， 例如注射剂、 口服用片剂、 胶囊剂、 微囊剂， 还可制成供局部应用的栓剂和洗剂等等。 0013 本发明的化合物和各种剂型对哺乳动物临床应用， 包括人在内， 可以包括口。
11、、 皮 肤、 鼻、 胃等给药途径。最佳选为口服。 0014 本发明的吲哚乙酸类药物小檗碱盐， 可有效改善糖尿病并发症， 降低血中的胆固 醇和甘油三酯， 防止心率失常， 保护肝脏， 且有解热， 消炎， 中枢性镇痛作用， 对治疗各类关 节病， 强直性脊椎炎， 坐骨神经痛以及结节性红斑等也有一定的疗效。 具体实施方式 0015 通过下面的实例来对本发明吲哚乙酸类药物小檗碱盐的制备及其制剂的制备做 进一步具体说明， 但并不表示实例对本发明的限制。 0016 实施例 1 吲哚美辛小檗碱盐的制备 0017 选取盐酸小檗碱与吲哚美辛做原料， 二者重量比为盐酸小檗碱吲哚美辛 11.52， 然后将盐酸小檗碱和吲。
12、哚美辛分别溶于热水中配制成水溶液， 方法是， 盐酸小 檗碱与水的比重为 1 50 60， 将水先加热， 再加入盐酸小檗碱， 不断搅拌制成溶液， 吲哚 美辛与水的比重为 1 80 100， 先将水加热， 然后将吲哚美辛加入到水中搅拌制成溶液。 将盐酸小檗碱的水溶液在 85不断搅拌几分钟， 待盐酸小檗碱全部溶解， 向盐酸小檗碱的 水溶液中滴加 10碳酸钠， 调节溶液的 pH 至 8.5 10 之间， 搅拌 30min， 再在 60 70的 条件下缓慢滴加吲哚美辛溶液， 然后在此温度下反应 1 2h。最后在冰水中冷却， 析晶， 抽 滤， 洗涤， 在 60以下干燥过夜， 即得吲哚美辛小檗碱盐。收率为 。
13、90.2。 0018 实施例 2 吲哚美辛小檗碱盐注射液的制备 0019 0020 将上述吲哚美辛小檗碱和甘露醇加入 600mL 的注射用水中， 加热使其溶解， 磷酸 氢二钾、 磷酸氢二钠搅拌 ； 加入注射用水补足2000mL体积， 搅拌使均匀。 在上述溶液中加入 8g 粉针用活性炭， 搅拌 30min 后用 0.22m 醋酸纤维酯膜过滤， 无菌条件下灌装于 10mL 西 林瓶中， 每支装量为 2mL， 然后至冷冻干燥机中冻干， 压盖即得。 0021 实施例 3 吲哚美辛小檗碱盐涂膜剂的制备 0022 0023 称取上述聚乙烯醇 425g 加于适量蒸馏水中， 充分溶胀后于水浴上加热溶解， 加入。
14、 说 明 书 CN 104327070 A 6 4/4 页 7 吲哚美辛小檗碱盐 80g， 搅拌至完全溶解， 缓慢加入无水乙醇 900mL 及氮酮适量， 至总量为 2500mL， 搅拌均匀， 密封保存即可。 0024 实施例 4 吲哚美辛小檗碱盐贴片的制备 0025 0026 取甘油50g， 加适量蒸馏水， 搅匀， 加热至70， 加聚乙烯醇25g， 继续加热至90， 待聚乙烯醇溶解后， 定量加入吲哚美辛小檗碱盐， 加水至 200g， 搅拌均匀， 涂布玻璃板上， 室 温下自然干燥 24h， 制成一定面积和厚度的贴片。 0027 实施例 5 吲哚美辛小檗碱盐微囊的制备 0028 0029 称取明胶。
15、、 阿拉伯胶各 50g， 加蒸馏水 800mL， 待充分溶胀、 溶解后合并制备浆液， 称取过 8 号筛的吲哚美辛小檗碱 50g， 适量司盘至研钵中， 用上述浆液加液研磨， 转移至圆 底烧瓶中， 超声波分散数分钟后， 加热至5055恒温搅拌， 滴加5的醋酸至pH为3.5 3.6， 微囊形成后继续保温搅拌 5min， 加入 30的水 5000mL 稀释， 待混悬液温度降至 8以 下时， 加入 25戊二醛适量， 固化 2h。冰箱中放置过夜， 抽滤用蒸馏水洗至无醛味， 真空干 燥即得。 0030 实施例 6 吲哚美辛小檗碱盐胶囊的制备 0031 0032 将上述处方量的固体物料粉碎后过 80 目筛， 混合均匀， 用淀粉浆溶液制成软材， 再用 20 目筛制粒后烘干， 整粒， 分装至 1000 粒空心胶囊中， 即得每粒含 50mg 吲哚美辛小檗 碱盐的胶囊制剂。 说 明 书 CN 104327070 A 7 。