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1、(10)申请公布号 CN 104313079 A (43)申请公布日 2015.01.28 CN 104313079 A (21)申请号 201410608474.4 (22)申请日 2014.11.03 C12P 17/16(2006.01) C12R 1/465(2006.01) (71)申请人 金河生物科技股份有限公司 地址 010200 内蒙古自治区呼和浩特市托克 托县新坪路 71 号 (72)发明人 谢昌贤 邓维康 刘运添 王鹏飞 (74)专利代理机构 北京同恒源知识产权代理有 限公司 11275 代理人 赵荣之 (54) 发明名称 莫能菌素预混剂的制备方法 (57) 摘要 本发明公。
2、开了一种莫能菌素预混剂的制备 方法， 具体为将肉桂地链霉菌菌种制备后先进行 种子摇瓶培养和种子罐培养， 当培养至种子龄为 20 24h， 培养液 pH 值为 6.6 7.1， 生物量为 10以上， 镜检结果显示菌丝粗壮呈网状、 舒展、 染色深、 无杂菌时， 转为发酵培养。待残油量为 0.7以下， 生物量在40以上， 菌丝浓度为40 50， 莫能菌素效价不低于 40000u/mL 时， 发酵结 束。最后采用一步喷雾干燥法进行莫能菌素的提 取， 所制得的莫能菌素成品含量为 20以上， 颗 粒率达 75以上。另外， 该方法发酵工艺简单， 能 有效提高发酵单位， 降低生产成本， 同时避免了动 物源性氮。
3、源以及化学有机溶剂的使用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104313079 A CN 104313079 A 1/2 页 2 1. 莫能菌素预混剂的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： a. 种子培养 将经过菌种制备得到的肉桂地链霉菌依次进行种子摇瓶培养和种子罐培养 ； 所述种 子摇瓶培养的培养条件为以 220 260rpm 的转速， 在 320.5条件下培养 24 27h ； 所述种子罐培养的接种量为 0.0035种子液 ； 所述种子罐培养的。
4、培养条件为在温度为 320.5， 罐压为 0.02 0.05MPa 条件下培养 20 24h ； 所述种子摇瓶培养所需的培养基按质量百分浓度计由以下成分组成 ： 黄豆饼粉 1 1.5， 酵母粉0.10.3， 葡萄糖0.20.5， 糊精1.02.0， 碳酸钙0.050.1， 余量为水 ； 培养基灭菌后 pH 值为 6.9 7.1 ； 所述种子罐培养的培养基按质量百分浓度计由以下成分组成 ： 黄豆饼粉 1.0 1.5， 酵母粉 0.1 0.25， 葡萄糖 1.5 2.5， 碳酸钙 0.1 0.25， 消泡剂 0.05 0.1， 余量为水 ； 培养基灭菌后 pH 值为 6.6 7.1 ； b. 发酵。
5、培养 将步骤 a 培养过后的含菌种的培养液转入发酵罐内进行发酵培养， 发酵培养条件为 ： 罐内温度 341， 溶氧量 30以上， 罐压 0.03 0.05MPa ； 发酵过程中通过添加氨水溶 液、 植物油和无菌水， 以使发酵液 pH 值维持在 6.5 6.6 之间， 植物油按质量百分浓度计 不低于 3， 溶氧量不低于 30， 发酵过程结束前 24 48 小时停止加植物油 ； 当发酵液 pH 值达 6.6 7.0， 残油量为 0.7以下， 生物量在 40以上， 莫能菌素效价不低于 40000U/mL 时， 发酵结束 ； 发酵培养基按质量百分浓度计由以下成分组成 ： 葡萄糖 2.0 3.8， 黄豆。
6、饼粉 1.8 3.7， 植物油1.92.5， 油酸甲酯0.051.0， 碳酸钙0.150.35， 硫酸钠0.15 0.22， 硝酸钠 0.15 0.22， 氯化锰 0.01 0.03， 硫酸亚铁 0.005 0.01， 抗坏血 酸 0.001 0.002， 硫酸铝 0.05 0.07， 磷酸氢二钾 0.005 0.01， 消泡剂 0.01 0.02， 余量为水 ； c. 提取 发酵结束后， 先将发酵液 pH 值调至 10 11， 然后再加热至 63并保温 3 小时， 分别加 入无水硅酸钠和碳酸钙后， 将发酵液 pH 值调至 7 8 并放置 30 分钟， 最后喷雾干燥 ； 所述 无水硅酸钠加入量。
7、为发酵液重量的 6， 所述碳酸钙加入量为发酵液重量的 0 35； 所述 喷雾干燥的条件为 ： 进风温度140160； 干燥室内温度6595， 排风温度6070， 干燥器内压力 -280 -380MPa。 2. 根据权利要求 1 所述莫能菌素预混剂的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 a 中所述 种子摇瓶培养所需的培养基按质量百分浓度计由以下成分组成 ： 黄豆饼粉 1.5， 酵母粉 0.2， 葡萄糖 0.4， 糊精 1.0， 碳酸钙 0.06， 余量为水。 3.根据权利要求1所述莫能菌素预混剂的制备方法， 其特征在于， 所述步骤a中所述种 子罐培养的培养基按质量百分浓度计由以下成分组成 ： 黄豆。
8、饼粉 1.5， 酵母粉 0.2， 葡 萄糖 2， 碳酸钙 0.25， 消泡剂 0.1， 余量为水。 4.根据权利要求1所述莫能菌素预混剂的制备方法， 其特征在于， 所述步骤a中所述发 酵培养基按质量百分浓度计由以下成分组成 ： 葡萄糖 3， 黄豆饼粉 3， 植物油 2， 油酸 甲酯 1.0， 碳酸钙 0.2， 硫酸钠 0.2， 硝酸钠 0.2， 氯化锰 0.02， 硫酸亚铁 0.01， 权 利 要 求 书 CN 104313079 A 2 2/2 页 3 抗坏血酸 0.001， 硫酸铝 0.06， 磷酸氢二钾 0.01， 消泡剂 0.01， 余量为水。 5. 根据权利要求 1 所述莫能菌素预混。
9、剂的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 a 为将经 过菌种制备得到的菌种依次进行种子摇瓶培养和种子罐培养 ； 所述种子摇瓶培养的培养条 件为以 220 260rpm 的转速， 在 320.5条件下培养 25h ； 所述种子罐培养的接种量为 0.0035种子液 ； 所述种子罐培养的培养条件为在温度为 320.5， 罐压为 0.04MPa 条件 下培养 24h。 6. 根据权利要求 1 所述莫能菌素预混剂的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 b 为将步 骤 a 培养过后的含菌种的培养液转入发酵罐内进行发酵培养， 发酵培养条件为 ： 罐内温度 为 341， 溶氧量在 30以上， 罐压在 0.03MP。
10、a， 发酵过程中通过添加氨水溶液、 植物油和 无菌水， 以使发酵液 pH 值维持在 6.5 6.6 之间， 植物油按质量百分浓度计不低于 3， 溶 氧量不低于 30， 发酵过程结束前 24 48 小时停止加植物油 ； 当发酵液 pH 为 6.9， 残油量 为 0.6， 生物量在 45， 莫能菌素效价为 45690u/mL 时， 发酵结束。 7. 根据权利要求 1 6 任一项所述莫能菌素预混剂的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤 c 为先将发酵液 pH 值调至 10.8， 然后加热到 63并保温 3 小时， 加入无水硅酸钠和碳酸 钙后将发酵液 pH 值调至 7 并放置 30 分钟， 最后喷雾干。
11、燥 ； 所述无水硅酸钠加入量为发酵 液重量的 6， 所述碳酸钙加入量为发酵液重量的 20 ； 所述喷雾干燥的条件为 ： 进风温度 155 ； 干燥室内温度 87， 排风温度 67， 干燥器内压力 -300MPa。 权 利 要 求 书 CN 104313079 A 3 1/5 页 4 莫能菌素预混剂的制备方法 技术领域 0001 本发明属于兽药领域， 涉及一种抗生素预混剂的制备方法， 具体涉及莫能菌素预 混剂的制备方法。 背景技术 0002 莫能菌素 (monensin)， 属聚醚类抗生素， 在 1967 年首先由 Haney 等人从肉桂地链 霉菌(Streptomyces cinnamonen。
12、sis)的发酵液中分离得到。 20世纪70年代作为抗球虫药 物开始投放市场。美国、 日本分别于 1974 年、 1977 年正式批准将其作为饲料添加剂， 我国 于 1985 年获批， 并应用于生产。目前已有 40 多个国家用作肉牛、 肉羊的增重剂和猪的生长 促进剂。莫能菌素对阴性菌无作用， 但对葡萄球菌、 杆菌、 梭菌、 链球菌、 霉菌 ( 青霉菌、 念珠 菌 ) 有一定的抑制作用。莫能菌素可以影响反刍动物瘤胃内能量代谢， 改善瘤胃发酵， 提高 丙酸与乙酸的产出比例， 降低挥发性脂肪酸， 减少甲烷生成， 提高蛋白质利用效率。因此能 够显著提高反刍动物的饲料利用率和促进生长的作用。 0003 随。
13、着畜牧业的进一步发展， 近年来莫能预混剂的市场需求量不断扩大， 而国内外 客户对莫能预混剂的质量要求越来越高， 而现有的一些制备方法存在下述缺点 ： 提取工艺 复杂， 化学溶剂消耗量大， 从而产生大量的废溶剂和废渣， 生产成本和环保成本较大 ； 产品 颗粒率较低， 不利于莫能菌素在饲料中的分散 ； 发酵培养过程中使用了国内外饲料行业中 严格禁止使用的原料如鱼粉等， 致使生产扩大化无法实现。 有鉴于此， 有必要对现有的莫能 菌素预混剂的制备方法作进一步的改进。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种莫能菌素预混剂的制备方法， 该方法采用一步喷雾干 燥， 提高了产品颗粒率。 0005 本发明。
14、采用的具体技术方案如下 ： 0006 莫能菌素预混剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 0007 a. 种子培养 0008 将经过菌种制备得到的肉桂地链霉菌依次进行种子摇瓶培养和种子罐培养 ； 所述 种子摇瓶培养的培养条件为以 220 260rpm 的转速， 在 320.5条件下培养 24 27h ； 所述种子罐培养的接种量为 0.0035种子液 ； 所述种子罐培养的培养条件为在温度为 320.5， 罐压为 0.02 0.05MPa 条件下培养 20 24h ； 0009 所述种子摇瓶培养所需的培养基按质量百分浓度计由以下成分组成 ： 黄豆饼粉 1 1.5， 酵母粉 0.1 0.3， 葡萄糖 0.。
15、2 0.5， 糊精 1.0 2.0， 碳酸钙 0.05 0.1， 余量为水 ； 培养基灭菌后 pH 值为 6.9 7.1 ； 0010 所述种子罐培养的培养基按质量百分浓度计由以下成分组成 ： 黄豆饼粉 1.0 1.5， 酵母粉 0.1 0.25， 葡萄糖 1.5 2.5， 碳酸钙 0.1 0.25， 消泡剂 0.05 0.1， 余量为水 ； 培养基灭菌后 pH 值为 6.6 7.1 ； 说 明 书 CN 104313079 A 4 2/5 页 5 0011 b. 发酵培养 0012 将步骤 a 培养过后的含菌种的培养液转入发酵罐内进行发酵培养， 发酵培养条件 为 ： 罐内温度 341， 溶氧。
16、量 30以上， 罐压 0.03 0.05MPa ； 发酵过程中通过添加氨水 溶液、 植物油和无菌水， 以使发酵液 pH 值维持在 6.5 6.6 之间， 植物油按质量百分浓度计 不低于 3， 溶氧量不低于 30， 发酵过程结束前 24 48 小时停止加植物油 ； 当发酵液 pH 值达 6.6 7.0， 残油量为 0.7以下， 生物量在 40以上， 莫能菌素效价不低于 40000U/mL 时， 发酵结束 ； 0013 发酵培养基按质量百分浓度计由以下成分组成 ： 葡萄糖 2.0 3.8， 黄豆饼粉 1.8 3.7， 植物油 1.9 2.5， 油酸甲酯 0.05 1.0， 碳酸钙 0.15 0.3。
17、5， 硫酸钠 0.15 0.22， 硝酸钠 0.15 0.22， 氯化锰 0.01 0.03， 硫酸亚铁 0.005 0.01， 抗坏血酸 0.001 0.002， 硫酸铝 0.05 0.07， 磷酸氢二钾 0.005 0.01， 消泡剂 0.01 0.02， 余量为水 ； 0014 c. 提取 0015 发酵结束后， 先将发酵液 pH 值调至 10 11， 然后再加热至 63并保温 3 小时， 分 别加入无水硅酸钠和碳酸钙后， 将发酵液 pH 值调至 7 8 并放置 30 分钟， 最后喷雾干燥 ； 所述无水硅酸钠加入量为发酵液重量的 6， 所述碳酸钙加入量为发酵液重量的 0 35； 所述喷雾。
18、干燥的条件为 ： 进风温度 140 160 ； 干燥室内温度 65 95， 排风温度 60 70， 干燥器内压力 -280 -380MPa。 0016 优选的， 所述步骤 a 中所述种子摇瓶培养所需的培养基按质量百分浓度计由以下 成分组成 ： 黄豆饼粉 1.5， 酵母粉 0.2， 葡萄糖 0.4， 糊精 1.0， 碳酸钙 0.06， 余量 为水。 0017 优选的， 所述步骤 a 中所述种子罐培养的培养基按质量百分浓度计由以下成分组 成 ： 黄豆饼粉 1.5， 酵母粉 0.2， 葡萄糖 2， 碳酸钙 0.25， 消泡剂 0.1， 余量为水。 0018 优选的， 所述步骤 a 中所述发酵培养基按。
19、质量百分浓度计由以下成分组成 ： 葡萄 糖 3， 黄豆饼粉 3， 植物油 2， 油酸甲酯 1.0， 碳酸钙 0.2， 硫酸钠 0.2， 硝酸钠 0.2， 氯化锰 0.02， 硫酸亚铁 0.01， 抗坏血酸 0.001， 硫酸铝 0.06， 磷酸氢二钾 0.01， 消泡剂 0.01， 余量为水。 0019 优选的， 所述步骤 a 为将经过菌种制备得到的菌种依次进行种子摇瓶培养和种子 罐培养 ； 所述种子摇瓶培养的培养条件为以 220 260rpm 的转速， 在 320.5条件下培 养 25h ； 所述种子罐培养的接种量为 0.0035种子液 ； 所述种子罐培养的培养条件为在温 度为 320.5，。
20、 罐压为 0.04MPa 条件下培养 24h。 0020 优选的， 所述步骤 b 为将步骤 a 培养过后的含菌种的培养液转入发酵罐内进行发 酵培养， 发酵培养条件为 ： 罐内温度为 341， 溶氧量在 30以上， 罐压在 0.03MPa， 发酵 过程中通过添加氨水溶液、 植物油和无菌水， 以使发酵液 pH 值维持在 6.5 6.6 之间， 植物 油按质量百分浓度计不低于 3， 溶氧量不低于 30， 发酵过程结束前 24 48 小时停止加 植物油 ； 当发酵液 pH 为 6.9， 残油量为 0.6， 生物量在 45， 莫能菌素效价为 45690u/mL 时， 发酵结束。 0021 优选的， 所述。
21、步骤c为先将发酵液pH值调至10.8， 然后加热到63并保温3小时， 加入无水硅酸钠和碳酸钙后将发酵液pH值调至7并放置30分钟， 最后喷雾干燥 ； 所述无水 说 明 书 CN 104313079 A 5 3/5 页 6 硅酸钠加入量为发酵液重量的6， 所述碳酸钙加入量为发酵液重量的20； 所述喷雾干燥 的条件为 ： 进风温度 155 ； 干燥室内温度 87， 排风温度 67， 干燥器内压力 -300MPa。 0022 在种子摇瓶培养过程中， 当培养液 pH 值为 6.6 6.7， 生物量为 6.9 15， 颜色 为灰白色， 且镜检结果显示菌丝生长良好， 带有许多分枝成纤维状、 无杂菌时， 转。
22、为种子罐 培养。 0023 在种子罐培养过程中， 当培养至种子龄为 20 24h， 培养液 pH 值为 6.6 7.1， 生 物量为 10以上， 镜检结果显示菌丝粗壮呈网状、 舒展、 染色深、 无杂菌时， 转为发酵培养。 0024 本发明的有益效果在于 ： 本发明发酵工艺简单， 能有效提高发酵单位， 降低生产成 本， 同时避免了动物源性氮源以及化学有机溶剂的使用， 防止有机溶剂对莫能菌素预混剂 造成污染， 避免了对动物的危害 ； 并且采用本发明所述培养基利于莫能菌素特殊结构的合 成， 从而提高莫能菌素收率， 还能有利于后续对莫能菌素预混剂的提取 ； 另外， 采用一步喷 雾干燥， 不会产生污水，。
23、 降低了环境污染 ； 所制得的莫能菌素成品含量为 20以上， 颗粒率 达 75以上， 显著提高了产品颗粒率， 实现莫能菌素稳定高效生产。 具体实施方式 0025 下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。 实施例中未注明具体条件的实验方 法， 通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。 0026 实施例 1 0027 莫能菌素预混剂的制备方法如下 ： 0028 a. 种子培养 0029 1) 菌种制备 0030 取含肉地桂链霉菌的砂土管， 无菌条件下加入 5mL 无菌水摇匀， 然后用无菌接种 针将其涂于产孢子斜面培养基中， 并置于 32 0.5培养 11 天。 0031 2) 种子摇瓶培养 0。
24、032 将步骤 1) 制备的孢子接种到摇瓶培养的培养基中， 以 220-260rpm 的转速， 在 320.5下恒温培养 25 小时。 0033 摇瓶培养的培养基按质量百分浓度计由下列组分组成 ： 黄豆饼粉 1.5， 酵母粉 0.2， 葡萄糖 0.4， 糊精 1.0， 碳酸钙 0.06， 余量为水 ； 灭菌后培养基 pH 值为 7.05。 0034 3) 种子罐培养 0035 将步骤 2) 培养过后的菌种加入种子罐中， 接种量为 0.0035种子液， 在温度为 320.5， 罐压为 0.04MPa 条件下培养 24h， 取样检测。 0036 检测结果 ： 外观呈浅黄色， 稠， 气味正常， 无杂。
25、菌， pH 值为 6.7， 生物量为 18， 莫能 菌素效价为 160U/mL， 菌丝粗壮呈网状、 舒展、 染色深， 达到种子培养液质控指标。 0037 所用培养基按质量百分浓度计由以下成分组成 ： 黄豆饼粉 1.5， 酵母粉 0.2， 葡萄糖 2， 碳酸钙 0.25， 消泡剂 0.1， 余量为水 ； 灭菌后 pH 值为 6.7。 0038 b. 发酵培养 0039 将种子培养的培养液移种至发酵罐内， 罐内温度维持在 341， 溶氧量在 30 以上， 罐压在 0.03MPa。发酵过程中通过添加氨水溶液、 植物油和无菌水， 以使发酵液 pH 值 维持在 6.5 6.6 之间， 植物油按质量百分浓。
26、度计不低于 3， 溶氧量不低于 30， 发酵过 说 明 书 CN 104313079 A 6 4/5 页 7 程结束前 24 48 小时停止加植物油 ； 发酵至 290 小时结束， 取样检测。 0040 检测结果 ： pH 值为 6.9， 生物量为 45， 莫能菌素效价为 45690U/mL， 残油为 0.6， 此时菌丝开始断节， 部分自溶。 0041 所述发酵培养的培养基按质量百分浓度计为 ： 葡萄糖 3， 黄豆饼粉 3， 植物油 2， 油酸甲酯 1.0， 碳酸钙 0.2， 硫酸钠 0.2， 硝酸钠 0.2， 氯化锰 0.02， 硫酸亚铁 0.01， 抗坏血酸 0.001， 硫酸铝 0.06。
27、， 磷酸氢二钾 0.01， 消泡剂 0.01， 余量为水。 培养基用 NaOH 调 pH 值至 8.2， 定容灭菌后备用。 0042 c. 提取 0043 发酵结束后， 先用 NaOH 将发酵液 pH 值调至 10.8， 然后加热到 63保温 3 小时， 再加入无水硅酸钠， 无水硅酸钠加入量为发酵液重量的 6， 然后加入碳酸钙， 加入量为 发酵液重量的 20， 之后用硫酸或盐酸将发酵液 pH 值调至 7 并放置半小时， 最后喷雾干 燥。喷雾干燥条件为 ： 进风温度 155 ； 干燥室内温度 87， 排风温度 67， 干燥器内压力 为 -300MPa。最后莫能菌素成品含量为 34， 颗粒率 87。
28、。 0044 实施例 2 0045 莫能菌素预混剂的制备方法如下 ： 0046 a. 种子培养 0047 1) 菌种制备同实施例 1。 0048 2) 种子摇瓶培养 0049 操作同实施例 1。 0050 摇瓶培养的培养基按质量百分浓度计由下列成分组成 ： 黄豆饼粉 1.4， 酵母粉 0.2， 葡萄糖 0.35， 糊精 1.5， 碳酸钙 0.08， 余量为水。培养基灭菌后 pH 值为 7.0。 0051 3) 种子罐培养 0052 将步骤 2) 培养过后的菌种加入种子罐中， 接种量为 0.0035种子液， 在温度为 320.5， 罐压为 0.04MPa 条件下培养 23h， 取样检测。 005。
29、3 检测结果 ： 外观呈浅黄色， 稠， 气味正常， 无杂菌， pH 值为 6.9， 生物量为 20， 莫能 菌素效价为 178U/mL， 菌丝粗壮呈网状、 舒展、 染色深， 达到种子培养液质控指标。 0054 所用培养基按质量百分浓度计由下列成分组成 ： 黄豆饼粉 1.0， 酵母粉 0.15， 葡萄糖 2.1， 碳酸钙 0.2， 消泡剂 0.1， 余量为水。灭菌后培养基 pH 值为 6.7。 0055 b. 发酵培养 0056 将步骤 3) 培养的菌种移种至发酵罐内， 罐内温度维持在 341， 溶氧量在 30 以上。 发酵过程中通过添加氨水溶液、 植物油和无菌水， 以使发酵液pH值维持在6.5。
30、6.6 之间， 植物油按质量百分浓度计不低于 3， 溶氧量不低于 30， 发酵过程结束前 24 48 小时停止加植物油 ； 发酵至 275 小时结束， 取样检测。 0057 检测结果 ： pH 值为 6.8， 生物量为 50， 莫能菌素效价为 51430u/mL， 残油为 0.7， 此时菌丝开始断节， 部分自溶。 0058 所述发酵培养的培养基按质量百分浓度计为 ： 葡萄糖 3， 黄豆饼粉 2.2， 植物 油 2.2， 油酸甲酯 1.0， 碳酸钙 0.2， 硫酸钠 0.2， 硝酸钠 0.2， 氯化锰 0.01， 硫酸 亚铁0.01， 抗坏血酸0.001， 硫酸铝0.05， 磷酸氢二钾0.01，。
31、 消泡剂0.01， 余量为 水。培养基用 NaOH 调 pH 值至 8， 定容灭菌后备用。 说 明 书 CN 104313079 A 7 5/5 页 8 0059 c. 提取 0060 先将发酵液 pH 值调至 10.5， 然后加热到 63保温 3 小时， 再加入无水硅酸钠， 加 入量为发酵液重量的 6， 之后加入碳酸钙， 其加入量为发酵液重量的 15。再将发酵液的 pH 值调至 7.2 并放置半小时， 最后喷雾干燥。喷雾干燥条件为 ： 进风温度 160 ； 干燥室内 温度 90， 排风温度 72， 干燥器内压力为 -310 MPa。最后莫能菌素成品含量为 30， 颗 粒率 80。 0061 需要说明的是， 提取过程中碳酸钙的加入量与放罐效价有关， 放罐时莫能菌素效 价高， 则碳酸钙加入量增大。 0062 最后说明的是， 以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管通 过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述， 但本领域技术人员应当理解， 可以在 形式上和细节上对其作出各种各样的改变， 而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。 说 明 书 CN 104313079 A 8 。