磺酰胺衍生物.pdf

本发明涉及式(I)的磺酰胺衍生物，其中RC选自二烷基氨基、NO2、CN、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、噁唑-2-基、噁唑基氨基羰基、芳基、芳酰基、芳基-CH(OH)-、芳基氨基羰基、呋喃基，其中的芳基、芳酰基和呋喃基部分可以被取代，胍基-(CH2)z-N(R′)-、Het-(CH2)z-N(R′)-、Het-CO-N(R′)-、Het-CH(OH)-和Het-CO-，其中Het是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的任选地被取代的4-6元杂环，R′是氢或烷基，且z是1-5的整数；RA是如权利要求书中所定义的式(A)、(B)、(C)、(D)的基团；RB是氢、烷基、烷酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基或Het-烷基，其中Het如上文所定义；本发明还涉及式(I)的衍生物作为胶原受体整联蛋白抑制剂的用途和制备式(II)的磺酰胺类的方法。

权利要求书
1.  一种式(I)的磺酰胺衍生物或其生理学可接受的盐，

其中
RC选自二烷基氨基、NO2、CN、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、噁唑-2-基、噁唑基氨基羰基、芳基、芳酰基、芳基-CH(OH)-、芳基氨基羰基、呋喃基，其中的芳基、芳酰基和呋喃基部分可以被取代，胍基-(CH2)z-N(R′)-、Het-(CH2)z-N(R′)-、Het-CO-N(R′)-、Het-CH(OH)-和Het-CO-，其中Het是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的任选地被取代的4-6元杂环，R′是氢或烷基，且z是1-5的整数；
RA是具有下式的基团

其中
R3和R4各自独立地表示氢、卤素、芳基、烷氧基、羧基、羟基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、烷酰基、烷酰基氨基、三氟甲氧基、任选地被取代的芳基或杂环基团，且
RB是氢、烷基、烷酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基或Het-烷基，其中Het如上文所定义；
条件是
(i)当RC是二烷基氨基时，RB不是氢或烷基；
(ii)当RA是式(C)的基团，其中R3是氢且R4是甲氧基时，RC不是Het-CO-N(R′)-；并且
(iii)当RA是式(C)的基团，其中R3和R4是氢或卤素时，RC不是硝基。

2.  如权利要求1所述的衍生物，其中RC是苯甲酰基。

3.  如权利要求1所述的衍生物，其中RC是α-羟基苄基。

4.  如权利要求1所述的衍生物，其中RC是2-氧代-咪唑烷-1-羰基-甲基-氨基。

5.  如权利要求1-4中任意一项所述的衍生物，其中RA是式(C)的基团，其中R3是氯且R4是氯。

6.  如权利要求1-4中任意一项所述的衍生物，其中RA是式(C)的基团，其中R3是氢且R4是4-氟苯基。

7.  如权利要求1-6中任意一项所述的衍生物，其中RB是烷基。

8.  如权利要求1所述的衍生物，其为4′-氟-联苯-3-磺酸(4-苯甲酰基-苯基)-酰胺。

9.  如权利要求1所述的衍生物，其为4′-氟-联苯-3-磺酸(3-苯甲酰基-苯基)-酰胺。

10.  如权利要求1所述的衍生物，其为4′-氟-联苯-3-磺酸(α-羟基苄基-苯基)-酰胺。

11.  如权利要求1所述的衍生物，其为2-氧代-咪唑烷-1-甲酸{4-[(4′-氟-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-酰胺。

12.  用作胶原受体整联蛋白抑制剂的如权利要求1-11中任意一项所述的衍生物。

13.  用作α2β1整联蛋白抑制剂的如权利要求1-11中任意一项所述的衍生物。

14.  用作α2β1整联蛋白的I结构域抑制剂的如权利要求1-11中任意一项所述的衍生物。

15.  用作药物的如权利要求1-11中任意一项所述的衍生物或其生理学可接受的盐。

16.  用作治疗血栓形成、炎症、癌症和血管疾病的药物的如权利要求15所述的衍生物。

17.  如权利要求1-11中任意一项所述的衍生物或其生理学可接受的盐在制备治疗涉及血栓形成、炎症、癌症和血管疾病的病症的药物组合物中的用途。

18.  包含有效量的如权利要求1-11中任意一项所述的衍生物或其生理学可接受的盐与可药用载体的药物组合物。

19.  制备如权利要求1所述的磺酰胺的方法，包括将式(II)的化合物

其中RB和RC如上文所定义，与式(III)的化合物反应，
RA-SO2hal    (III)
其中RA如上文所定义且hal是卤素。

说明书磺酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及式(I)的磺酰胺衍生物及其生理学可接受的盐，

其中
RC选自二烷基氨基、NO2、CN、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、噁唑-2-基、噁唑基氨基羰基、芳基、芳酰基、芳基-CH(OH)-、芳基氨基羰基、呋喃基，其中的芳基、芳酰基和呋喃基部分可以被取代，胍基-(CH2)z-N(R′)-、Het-(CH2)z-N(R′)-、Het-CO-N(R′)-、Het-CH(OH)-和Het-CO-，其中Het是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的任选地被取代的4-6元杂环，R′是氢或烷基，且z是1-5的整数；
RA是具有下式的基团，

其中
R3和R4各自独立地表示氢、卤素、芳基、烷氧基、羧基、羟基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、烷酰基、烷酰基氨基、三氟甲氧基、任选地被取代的芳基基团，且
RB是氢、烷基、烷酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基或Het-烷基，其中Het如上文所定义；
条件是
(i)当RC是二烷基氨基时，RB不是氢或烷基；
(ii)当RA是式(C)基团，其中R3是氢且R4是甲氧基时，Rc不是Het-CO-N(R′)-；且
(iii)当RA是式(C)基团，其中R3和R4是氢或卤素时，Rc不是硝基。
本发明还涉及作为胶原受体整联蛋白的抑制剂，特别是α2β1整联蛋白抑制剂和更精确地说是α2β1整联蛋白I-结构域的抑制剂的式(I)衍生物，例如与涉及表达胶原受体的细胞和血小板作用的疾病和医学病症有关的用途，以及它们用作例如治疗血栓形成、炎症、癌症和血管疾病的药物的用途，涉及包含它们的药物组合物及其制备方法。
发明背景
整联蛋白是一大族细胞粘附受体，其介导了全部的人体细胞锚定在周围的细胞外基质上。此外整联蛋白参与多种其它的细胞功能，包括细胞分裂、分化、迁移和存活。人类整联蛋白基因家族包含18个α整联蛋白基因和8个β整联蛋白基因，其编码对应的α和β亚基。每个功能性细胞表面受体需要一个α和一个β亚基。因此，在人体细胞上存在24种不同的α-β组合。九种α亚基包含一种特异性的“插入的”I-结构域，其负责配体识别与结合。四种α的I-结构域包含整联蛋白亚基，即α1、α2、α10和α11，是主要的细胞胶原受体。这四种α亚基各自与β1亚基形成异源二聚体。因此胶原受体整联蛋白是α1β1、α2β1、α10β1和α11β1(综述于White等人，lnt J Biochem Cell Biol，2004，36：1405-1410)。胶原是细胞外基质蛋白的最大家族，包括至少27种不同的胶原亚型(胶原I型-XXVII型)。
整联蛋白α2β1在上皮细胞、血小板、炎症细胞和很多间质细胞，包括内皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞和成软骨细胞上表达(综述于White等人，如前述的文献)。流行病学的证据将血小板的高水平的α2β1表达与增加罹患心肌梗塞和脑血管中风(Santoso等人，Blood.1999；Carlsson等人，Blood.1999，93：3583-3586)、糖尿病性视网膜病(Matsubara等人，Blood.2000，95：1560-1564)和视网膜静脉闭塞(Dodson等人，Eye.2003，17：772-777)的风险相联系。动物模型的证据支持了α2β1在血栓症中所预想的作用。α2β1型整联蛋白也在癌症例如侵袭性前列腺癌、黑色素瘤、胃癌和卵巢癌中过表达。这些观察结果将α2β1型整联蛋白与癌症发病和转移相关联。此外，癌症相关的血管生成可以通过抗α2功能的封闭抗体来部分地抑制(Senger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，1997，94：13612-13617)。最后，在炎症过程中白细胞部分地依赖于α2β1的功能(de Fougerolles等人，J.Clin.Invest.，2000，105：721-729)。基于组织分布和实验证据，α1β1型整联蛋白在炎症、纤维化、骨折愈合和癌症血管生成中可能是重要的(White等人，如上所述)，同时所有这四种胶原受体整联蛋白都可以参与调节骨和软骨的代谢。
有很强的证据显示胶原受体参与多种病理进程，这使其成为药物研发的潜在靶点。对抗α1或α2亚基功能的封闭抗体已在若干包括炎症疾病和癌症血管生成模型在内的动物模型中显示有效。合成的肽抑制剂和蛇毒肽阻断α1β1和α2β1的功能已有描述(Eble，Curr Pharm Design 2005，11：867-880)。国际专利公开号WO 99/02551公开了一种调节α2β1表达的小分子候选药物，但其实际上不与整联蛋白相结合。
公开物EP 1 258 252 A1描述了某些N-吲哚基-、N-喹啉基-、N-异喹啉基-和N-香豆素基-芳基磺酰胺类，其被称为整联蛋白表达抑制剂。所述公开物没有特别公开本发明的化合物。此外，所述的已知化合物就其性质和功能机制而言与本文所述的化合物不同。本发明的化合物不是整联蛋白的表达抑制剂。
公开物EP 0 472 053 B1公开了具有抗肿瘤活性的磺酰胺类。所述公开物中具体描述的化合物不在本发明化合物组所定义的范围之内。
公开物Izvestiya Aakademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya(1981)，(6)，Kravtsov，D.N.等人，1259-1264页公开了磺酰胺类化合物，其在结构上接近于本文所述的化合物，但其并未落于本发明化合物组所定义的范围之内。所述的已知化合物的应用领域与本发明化合物完全不同。
公开物WO 2004/005278公开了二芳基磺酰胺类化合物及其在癌症治疗中的用途。所述公开物没有具体描述涵盖于本发明化合物组所定义的范围之内的化合物。
现在令人惊讶地发现，本发明的式(I)化合物是有效的胶原受体整联蛋白、特别是α2β1型整联蛋白抑制剂，并且可以用于治疗人体疾病，例如血栓形成、癌症、纤维化、炎症和血管疾病。式(I)化合物还可以用于体外和体内的诊断方法。
发明简述
本发明涉及式(I)的磺酰胺衍生物及其生理学可接受的盐，

其中，
RC选自二烷基氨基、NO2、CN、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、噁唑-2-基、噁唑基氨基羰基、芳基、芳酰基、芳基-CH(OH)-、芳基氨基羰基、呋喃基，其中的芳基、芳酰基和呋喃基部分可以被取代，胍基-(CH2)z-N(R′)-、Het-(CH2)z-N(R′)-、Het-CO-N(R′)-、Het-CH(OH)-和Het-CO-，其中Het是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的任选地被取代的4-6元杂环，R′是氢或烷基，且z是1-5的整数；
RA是具有下式的基团，

其中
R3和R4各自独立地代表氢、卤素、芳基、烷氧基、羧基、羟基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、烷酰基、烷酰基氨基、三氟甲氧基、任选地被取代的芳基基团，且
RB是氢、烷基、烷酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基或Het-烷基，其中Het如上文所定义；
条件是
(i)当RC是二烷基氨基时，RB不是氢或烷基；
(ii)当RA是式(C)基团，其中R3是氢且R4是甲氧基时，Rc不是Het-CO-N(R′)-；且
(iii)当RA是式(C)基团，其中R3和R4是氢或卤素时，Rc不是硝基。
本发明还涉及用作胶原受体整联蛋白抑制剂，特别是α2β1型整联蛋白抑制剂和更精确地说是α2β1型整联蛋白I-结构域的抑制剂的式(I)衍生物。
本发明还涉及用作药物的式(I)衍生物及其生理学可接受的盐。
本发明还进一步涉及式(I)衍生物在制备治疗涉及血栓形成、炎症、癌症和血管疾病的病症的药物组合物中的用途。
本发明还涉及包含有效量的式(I)衍生物或其生理学可接受的盐与可药用载体混合的药物组合物。
此外本发明还涉及制备式(I)的苯磺酰胺衍生物的方法，其包括将式(II)化合物，

其中RB和RC如上文所定义，与式(III)的化合物反应，
RA-SO2hal    (III)
其中RA如上文所定义且hal是卤素。
发明详述
在式(I)的化合物组的定义中，与RC相关的符号Het的通常含义，即“含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的任选地被取代的4-6元杂环”，是例如噁唑-2-基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和吗啉基的基团。
本文所用的“烷基”的含义是适当地具有1-6个碳原子、优选1-3个碳原子的支链或直链烷基基团。
“烷酰基”的含义是适当地具有总数为1-6个碳原子、优选1-3个碳原子的支链或直链烷基-羰基基团。
术语“烷氧基”是指在烷基部分适当地具有1-6个碳原子、优选1-3个碳原子的支链或直链烷氧基基团。
与RC的定义相关的“芳基”基团的例子是苯基和萘基，特别是苯基。
“芳酰基”的例子是苯甲酰基和萘甲酰基，特别是苯甲酰基。
在RC、RA和RB的定义中典型的任选的取代基是卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基和氧代。
在式(A)、(B)、(C)和(D)中，R3和R4适当地是卤素、卤代芳基或烷氧基芳基。具有烷氧基烷基、烷氧基羰基和烷酰基含义的R3和R4的实例是那些在烷氧基部分包含1-6个碳原子和在烷基部分包含1-6个碳原子的基团。任选地被取代的芳基基团的实例是

优选的式(I)化合物是那些其中RC是芳酰基或芳基-CH(OH)-，尤其是苯甲酰基；RB是氢或烷基；且RA是式(C)的基团，其中R3和R4是卤素，尤其是氯，或者R3是氢且R4是被卤素、尤其是氟取代的苯基的化合物。
本发明的典型化合物如表1中所示。
表1.





优选化合物的具体实例是
4′-氟-联苯-3-磺酸(4-苯甲酰基-苯基)-酰胺、
4′-氟-联苯-3-磺酸(3-苯甲酰基-苯基)-酰胺、
4′-氟-联苯-3-磺酸(α-羟基苄基-苯基)-酰胺、
2-氧代-咪唑烷-1-甲酸{4-[(4′-氟-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-酰胺。
常规的生理学可接受的盐是例如通常用于药学领域的酸加成盐(如HCl、HBr、甲磺酸盐等)以及碱金属和碱土金属盐(Na、K、Ca、Mg等)。其他合适的盐是例如铵盐、葡萄糖胺、氨基酸等的盐。
式(I)化合物可以通过将式(II)化合物，

其中RB和RC如上文所定义，与式(III)化合物反应来制备，
RA-SO2hal    (III)
其中RA如上文所定义且hal是卤素。
该反应可以以本领域技术人员熟知的常规方法进行。
所述药物组合物可以包含一种或多种本发明的磺酰胺类化合物。给药方式可以是胃肠外、皮下、静脉内、关节内、鞘内、肌肉内、腹膜内或皮内注射，或静脉输注，或经皮、直肠、口腔、口腔粘膜、鼻部、眼部途径或通过吸入或植入给药。可以替代地或同时地通过口服途径给药。所需的剂量取决于例如患者病症的严重性以及如患者的体重、性别、年龄和病史这类标准。剂量还可以根据是否通过兽医装置施用于动物或者施用于人类患者而改变。
为了胃肠外给药的目的，包含本发明的磺酰胺类化合物的组合物优选溶于无菌注射用水中并将pH优选调整至约6-8，并且优选将该溶液调节为等渗溶液。如果以冻干的形式提供磺酰胺，可以加入作为膨胀剂的乳糖和甘露糖，如果必要，还可以向组合物中加入缓冲液、盐、冷冻保护剂和稳定剂以促进冻干过程，然后过滤该溶液，装入小瓶中并冷冻干燥。
用于胃肠外给药的本发明组合物的辅料还包括无菌的水或非水溶剂。本发明的化合物还可以通过使用作为药物形式的混悬剂或乳剂来进行胃肠外给药。有效的非水溶剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油、鱼油和可注射的有机酯。水性载体的实例包括水、水-醇溶液、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲的医用胃肠外载体，后者包括氯化钠溶液、林格氏(Ringer′s)葡萄糖溶液、葡萄糖加氯化钠溶液、含乳糖的林格氏溶液，或不挥发油。用于提高活性化合物的水性特性以形成水溶液来形成胃肠外药物剂型的增溶剂和共溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇和环糊精。静脉输注载体的实例包括液体和营养素补充剂、电解质补充剂，例如那些基于林格氏葡萄糖等的载体。
注射制剂，例如溶液剂、混悬剂或乳剂，可以根据本领域已知的方法，使用所需要的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。当活性化合物是水溶的形式，例如以水溶性盐的形式，无菌注射制剂可以使用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如，用于制备注射剂的水(美国药典(USP))。在可以使用的其它可接受的载体和溶剂中有5％葡萄糖溶液、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液(如欧洲药典/美国药典(Ph.Eur./USP)中所述)。当活性化合物是非水溶性的形式时，使用无菌的、适宜的亲脂性溶剂或载体，如脂肪油，例如芝麻油或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯。或者，可以使用包含提高粘度的物质如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡萄糖，以及任选地还包含稳定剂的水性注射用混悬液。
用于口服(但是全身性的)给药的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合，任选地将所得混合物制粒并加工该混合物或颗粒或没有制粒的固体混合物，如果期望或者必要的话，在加入合适的辅剂后可获得片剂，或在装入硬胶囊后得到胶囊剂。
具体而言，合适的辅料是填充剂例如糖，如乳糖或蔗糖、甘露糖或山梨醇，纤维素和/或淀粉制剂和/或钙的磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉及其衍生物；糊剂，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮及衍生物；和/或，如果期望的话，崩解剂，例如上文提到的淀粉，和羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。辅剂是，尤其是流动性调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，以及如果需要的话，可以抵抗胃液的合适的包衣，并且为了该目的，除了浓缩的糖溶液以外，其任选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物，还可以使用如纤维素衍生物、聚乙二醇和/或PVP衍生物的薄膜包衣。为了生产抵抗胃液的包衣，合适的纤维素制剂例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液可以用于包衣。可以将染料和色素加入片剂或糖锭剂的包衣中或加入用于识别或表征不同组合的活性化合物剂量的包衣中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、含片、锭剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。当常规操作时，这种固体剂型还可以包含药物佐剂物质，例如硬脂酸盐润滑剂或矫味剂。固体口服制剂还可以用调节活性成分释放的肠包衣或其它包衣制备。
用于口服给药的液体剂型包括含有本领域常用的惰性无毒稀释剂(例如水和醇)的可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这类组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂、缓冲剂、乳化剂、混悬剂、增甜剂和矫味剂。
本发明的组合物还可以通过泵装置或者以持续释放的形式来给药。本发明的化合物还可以借助合适地插入的导管，或者通过提供作为设计用于靶向特定器官的嵌合分子(或复合物)的一部分的化合物，以高浓度传递到特定的器官。
当长时间内重复注射时，推荐对患者进行更加便利的持续释放形式的给药，以使患者得到最大化的舒适。控释制剂可以通过使用多聚体络合或吸附本发明化合物来完成。可控的递送可以通过选择适宜的大分子(例如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基醋酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素鱼精蛋白锌和硫酸鱼精蛋白)以及为了控制释放而引入的方法来达到。另一种通过控释制剂来控制作用持续时间的可能的方法是将所需化合物掺入多聚体材料的颗粒内，所述多聚体材料例如聚酯、聚氨基酸、水凝胶、聚(乳酸)或乙烯基醋酸乙烯酯共聚物。或者，磺酰胺可以被嵌入例如分别通过凝聚技术或通过界面聚合法制备的微粒中，而不是将磺酰胺掺入这些聚合物颗粒，所述微粒例如羟甲基纤维素或明胶-微囊和聚(异丁酸甲酯)微囊，或者制备为胶体药物递送系统，例如脂质体、白蛋白微球、微乳剂、毫微粒和毫胶囊或制备为粗乳状液。上述技术可以应用于药物制剂的胃肠外和口服给药。
本发明的药物组合物可以以其自身已知的方式来制备，例如通过常规的混合、制粒、制锭、溶解、冻干或类似的方法来制备。
本发明的化合物是有效的胶原受体抑制剂并用于在体内或体外抑制或阻止细胞粘附于胶原上或细胞通过胶原迁移和侵袭。本文描述的化合物抑制恶性细胞的迁移并因此用于治疗疾病例如癌症(包括前列腺癌)和黑素瘤，特别是其中恶性机制归因于α2β1型整联蛋白依赖的细胞粘附/侵袭/迁移的疾病。
本发明的化合物还抑制血小板粘附于胶原以及由胶原诱导的血小板聚集。因此，本发明的化合物用于治疗需要预防性或改善性治疗血栓栓塞病症的患者，所述病症的特征在于需要阻止血小板粘附于胶原或胶原诱导的血小板聚集，例如治疗和预防中风、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、糖尿病性视网膜病或视网膜静脉闭塞。
药理学试验
使用细胞侵袭试验来证明所述抑制剂的体外抗癌潜力
与细胞外基质基底膜相互作用的能力是恶性癌细胞表现型和癌症扩展所必需的。已知α2β1水平在发生肿瘤的细胞中上调。这种过表达调节细胞粘附以及向细胞外基质的迁移和侵入。通过阻断细胞外基质成分如胶原和α2β1的相互作用，可以在体外阻断癌细胞的迁移和侵袭。使用内源性表达α2β1的前列腺癌细胞(PC-3)检验本发明的抑制剂的体外抗癌潜力。
试验方法
使用BD Biocoat细胞侵袭嵌入物(invasion insert)(BD Biosciences)研究PC-3细胞(CRL-1435，ATCC)穿过基质胶的侵袭。将嵌入物保存于-20℃。在试验之前，将嵌入物调节到室温，向嵌入物中加入500μl无血清培养基(Ham′s F12K培养基，2mM的L-谷氨酰胺、1.5g/l的碳酸氢钠)，并使之在细胞培养箱中于37℃重新水化2小时。吸出剩余的培养基。分离PC-3细胞，沉淀并悬浮于无血清培养基(50000细胞/500μl)。在本发明的抑制剂存在或不存在(对照)的条件下，将300μl细胞悬浮液加入所述嵌入物。将嵌入物置于24孔板；每孔含有700μl细胞培养液和3％胎牛血清作为化学引诱剂。使细胞在细胞培养箱中于37℃侵袭72小时。嵌入物用700μl的PBS洗涤，并用4％的多聚甲醛固定10分钟。吸出多聚甲醛，用700μl的PBS洗涤细胞并将嵌入物通过苏木素孵育1分钟来染色。用700μl的PBS洗涤嵌入物来除去染色液。使嵌入物干燥。在显微镜下计数所固定的侵袭细胞。与对照比较，计算侵袭百分率(％)。
使用细胞侵袭试验作为体外癌症转移模型。所述磺酰胺分子在体外显示出抑制肿瘤细胞的侵袭(表2)。一些结构甚至在低于毫摩尔/升的浓度下抑制侵袭。
使用血小板功能分析仪PFA-100来测定α2β1抑制剂的抗血栓潜力
使用血小板功能分析仪PFA-100来证明α2β1调节剂可能的抗血栓作用。该PFA-100是高剪切力诱导的装置，其在小血管损伤后刺激初级止血反应。该系统包括含有胶原与肾上腺素涂覆的生物学活性膜的测试筒。将抗凝的全血样品在恒定的真空下吸入毛细管。膜上的血小板激动剂(肾上腺素)和高剪切速率导致血小板聚集的激活，造成孔径被稳定的血小板团块所阻塞。将孔径达到全部阻塞所需的时间称为“闭合时间”。将每个化合物加入全血样品并用PFA-100测定闭合时间。如果闭合时间与对照样品相比增加，则意味着该化合物具有抗血栓活性。
试验方法
通过静脉穿刺从供体采集血液到含有作为抗凝剂的3.2％柠檬酸钠缓冲的真空血液采集管中。将血液分到15ml一份的试管中并用抑制性化合物或对照(DMSO)进行处理。样品在室温下保持旋转10分钟，之后测定血液的闭合时间。
将引起闭合时间超出该仪器测量范围(＞300秒)的结果设定为300秒的值。计算各处理的平均值和标准偏差。对所得数据进行Student氏t测验。
化合物434显示增加血液的闭合时间(图1)。
表2
  化合物编号 在细胞侵袭试验中的EC50(μM)  384  0.8  430  12  432  1  434(化合物384的盐)  0.8  440  8.3  448  27  452  0.8
试验结果显示，本发明的化合物在体外具有抗癌和抗血栓活性。
粘附实验方法
在细胞粘附实验中使用表达野生型α2整联蛋白的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞克隆。将细胞悬浮于含有0.1mg/ml的放线菌酮(Sigma)的无血清培养基并将化合物与细胞一起预孵育，之后转移到孔中。将细胞(150000/孔)在I型胶原涂覆的孔中(存在和不存在抑制剂化合物)于+37℃贴附2小时，之后除去未粘附的细胞。加入新鲜的无血清培养基并使用细胞活性试剂盒(Roche)按照生产商的方法检测活细胞。
表3.整联蛋白抑制剂对CHO-α2β1在I型胶原上粘附的影响
  化合物编号 在50μM下的抑制百分率(％)  353  11  354  78  355  18
  358  71  359  42  378  22  383  26  384  65  403  56  430  53  432  72  434  78  437  36  440  59  442  21  448  58  452  83  456  13  458  66
以下实施例用来说明本发明，但并不意味着限制本发明的范围。
通用方法
磺酰氯偶合方法1：在乙腈中将磺酰氯与胺偶合
在0℃下向搅拌的胺(0.75mmol)与三乙胺(0.75mmol)在无水乙腈(1ml)中的溶液中加入2，4-二氯-苯磺酰氯(0.50mmol)在乙腈(1ml)中的溶液。将混合物在此温度下搅拌2-3小时和/或加温至环境温度并搅拌，直到通过TLC确定反应完全。
在真空下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯(25ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)间分配。分离有机层并进一步用碳酸氢钠(2×25ml)、盐水(2×25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。产物通过快速色谱法(用环己烷/乙酸乙酯在硅胶上洗脱)、制备型HPLC(乙腈/水在C18硅胶柱上)、用硅胶柱(用环己烷/乙酸乙酯在硅胶上洗脱)、制备型HPLC(反相C18或普通硅胶)或者通过在甲醇中重结晶来进行纯化。
磺酰氯偶合方法2：在吡啶中将磺酰氯与胺偶合
在0℃下向正在搅拌的苯胺(0.6mmol)在吡啶(5ml)中的溶液中加入磺酰氯(1当量)在吡啶(5ml)中的溶液，并将反应物加温至室温过夜。蒸发溶剂并将所得残余物容纳在EtOAc中，用碱的水溶液洗涤。其余的后处理如磺酰氯方法1。
磺酰氯偶合方法3：在四氢呋喃中将磺酰氯与胺偶合
在冷却和搅拌下向4-(二甲基氨基)苄胺二盐酸盐和碳酸钾在THF(无水，3ml)中的溶液里逐滴加入3-溴苯-1-磺酰氯在THF(2ml)中的溶液，注意到某些物质在预期的浓度下不溶解，再加入THF(15ml)和CH3CN(5ml)。将反应物在搅拌下升温至室温过夜。蒸发溶剂并将所得残余物在CH2Cl2和H2O之间分配。水层进一步用CH2Cl2洗涤，合并有机部分，并通过快速硅胶柱色谱[环己烷/EtOAc(8∶2-7∶3)]纯化。
Suzuki偶合方法1
向除气的甲苯(4ml)和2M的Na2CO3水溶液(2ml)的混合物中加入溴代磺酰胺(0.26mmol)、苯基硼酸(0.28mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(3-5mol％)。将混合物回流48小时。冷却反应物，通过硅藻土过滤并用AcOEt(3×50ml)洗涤硅藻土饼。干燥有机层并纯化残余物。
Suzuki偶合方法2
向除气的3-溴-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-苯磺酰胺(100mg，0.28mmol)在甲苯(2.5ml)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(10mg，3mol％)、吡啶基硼酸(38mg，0.28mmol)在乙醇(1ml)中的溶液和碳酸钠(150mg，1.41mmol)水溶液(1ml)。将反应物回流48小时。后处理方法如Suzuki偶合方法1。
甲基化方法1
向吲哚(1当量)在N，N-二甲基甲酰胺溶剂(0.7ml/mmol)中的溶液中加入无水碳酸钾(0.20当量)和碳酸二甲酯(2.1当量)。将混合物回流搅拌2-3小时，之后置于室温搅拌过夜。将混合物冷却(5℃)并缓慢加入冰冷的水(1.5ml/mmol)。抽滤出沉淀的产物，用水洗涤并在真空下干燥，得到相应的N-甲基化的吲哚，接着将其纯化。
甲基化方法2
将磺酰胺(0.14mmol)在0℃下于DMF(无水，10ml)中与氢化钠(1当量)一起搅拌30分钟。加入碘甲烷(1当量)并在搅拌下将反应升至室温。反应通过TLC监测，如果需要，再加入碘甲烷。接着将反应溶液在蒸馏水中稀释，并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用蒸馏水和盐水重复洗涤，之后干燥(硫酸钠)并蒸发至干，随后纯化。
甲基化方法3
将磺酰胺(1当量)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.2当量)在DMF/碳酸二甲酯(1/10混合物，10ml)中于95℃下加热1-3天。将混合物冷却到室温并分配于乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)之间。分离有机层并用水(10ml)、10％柠檬酸(2×10ml)洗涤，并再次用水(2×10ml)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层并在真空中浓缩。
实施例1
化合物384 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-苯甲酰基-苯基)-酰胺
根据磺酰氯偶合方法2进行反应。
回收到黄色固体：13mg(17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-7.99(t，1H，J＝1.8Hz)，7.84-7.69(m，6H)，7.60-7.43(m，6H)，7.26-7.14(m，4H)，7.02(s，1H)
LCMS Rt 15.4min；纯度96％；MS m/z没有离子化。
实施例2
化合物434 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-苯甲酰基-苯基)-酰胺钠盐
在室温下向化合物384(139mg，0.32mmol)的MeOH溶液中加入0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(0.68ml，0.34mmol)。反应混合物缓慢变为黄色，将其再搅拌48小时。此后减压除去溶剂得到黄色胶状物。将其用叔丁基甲基醚研磨，滗出醚层，并将所得残余物蒸发至干，得到乳白色固体(97mg，67％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.94(t，1H，J＝1.8Hz)，7.72(dt，1H，J＝1.4，7.8)，7.66(2H，dd，J＝5.3，8.8)，7.66-7.62(m，1H)，7.54(d，2H，J＝8.1)，7.55-7.51(m，1H)，7.49-7.43(m，3H)，7.39(d，2H，J＝8.8)，7.30(t，2H，J＝8.8)，6.84(d，2H，J＝8.8)。
LCMS Rt 15.7min；纯度96.2％；MS m/z 432[M+H]+。
(C25Hi7NO3SFNa理论值：C 66.2，H 3.8，N 3.1，Na 5.1；实测值C 64.2，H 3.62，N 3.0，Na 5.9)。
实施例3
化合物430 2-氧代-咪唑烷-1-甲酸{4-[(4′-氟-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-酰胺
将4′-氟-联苯-3-磺酸(4-氨基-苯基)-酰胺在乙腈(无水，10ml)中与吡啶(2当量)和2-氧代-1-咪唑烷羰基氯(1当量)在室温下搅拌2小时。必须加热(90℃)，接着加入另一部分的吡啶和酰氯，并加热(95℃)4小时。
冷却反应物并蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯/水(1∶1)，收集乙酸乙酯层并用乙酸乙酯洗涤水层。合并有机层并用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92-8.90(d，2H)，8.50-8.45(t，1H，)，8.02-7.98(t，2H，)6.6Hz)，7.71-7.26(m，5H)，7.13-7.07(t，1H)，7.03-7.00(d，1H，J＝8.6Hz)，4.04-3.98(t，1H)，3.57-3.51(t，2H)，3.15(s，2H)，1.98(s，2H)
LCMS Rt 13.5min；纯度96％；MS m/z 469.5，[M+H]+。
实施例4
化合物432 4′-氟-联苯-3-磺酸(3-苯甲酰基-苯基)-酰胺
使用磺酰氯偶合方法3，从相应的胺和磺酰氯合成4-氟-联苯-3-磺酸(3-苯甲酰基-苯基)-酰胺。在水性后处理后通过制备型HPLC完成纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.09(m，15H)，6.80(m，2H)。
LCMS Rt 15.50min；纯度87.9％；MS m/z 432.5，[M+H]+。
按照实施例1-4所述的相同方法，但是使用适宜的起始化合物，合成了下列的本发明化合物(化合物编号指的是表1中所用的编号)：
化合物353 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-二甲基氨基-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，1H，J＝2.0Hz)，7.73-7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，7.62-7.65(d，1H，J＝7.7Hz)，7.54-7.46(m，3H)，7.15-7.09(t，2H，J＝8.7Hz)，6.92-6.89(dd，2H，J＝2.0Hz，8.8Hz)，6.61-6.58(d，2H，J＝8.8Hz)，3.74-3.69(t，2H，J＝6.4Hz，6.1Hz)，3.47-3.43(t，2H，J＝6.1Hz，6.4Hz)，3.28-3.27(d，3H，J＝2.0Hz)，3.09-2.95(d，6H，J＝2.0Hz)
LCMS Rt 16.1min；纯度98％；MS m/z 429.4，[M+H]+。
化合物354 4′-氟-联苯-3-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-(4-二甲基氨基-苯基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.70(m，2H)，7.63-7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.48(m，3H)，7.15-7.09(t，2H，J＝8.5Hz)，6.91-6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，6.61-6.58(d，2H，J＝8.8Hz)，3.65-3.60(t，2H，J＝7.4Hz)，2.95(s，6H)，2.44-2.40(t，2H，J＝7.2Hz)，2.22-2.21(d，6H)
LCMS Rt 18.3min；纯度95％；MS m/z 442.4[M+H]+。
化合物355 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-二甲基氨基-苯基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(s，2H)，7.65-7.62(dd，1H，J＝2.0Hz，7.9Hz)，7.52-7.45(m，3H)，7.15-7.09(t，2H，J＝8.7Hz)，6.92-6.89(d，2H，J＝9.2Hz)，6.61-6.58(d，2H，J＝9.1Hz)，3.65-3.63(m，6H)，2.96-2.95(d，6H，J＝2.0Hz)，2.49-2.42(m，6H)
LCMS Rt 15.4min；纯度98％；MS m/z 484.3，[M+H]+。
化合物358 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-二甲基氨基-苯基)-(2-咪唑-1-基-乙基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.72(m，1H)，7.65(s，1H)，7.53-7.42(m，5H)，7.14-7.09(m，2H)，7.04(s，1H)，6.93(s，1H)，6.80-6.77(d，2H，J＝7.3Hz)，6.59-6.56(d，2H，J＝8.2Hz)，4.14-4.10(t，2H，J＝6.4Hz)，3.87-3.83(t，2H，J＝6.4Hz)，2.96(s，6H)
LCMS Rt 14.3min；纯度96％；MS m/z 465.4，[M]+。
化合物359 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-二甲基氨基-苯基)-(2-羟基-乙基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76-7.73(d，2H，J＝7.7Hz)，7.69-7.68(d，2H，J＝11.6Hz)，7.62-7.46(m，3H)，7.16-7.10(t，2H，J＝8.4Hz)，6.94-6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，6.64-6.62(d，2H，J＝7.8Hz)，3.68(s，4H)，2.96(s，6H)
LCMS Rt 14.3min；纯度98％；MS m/z 415.4，[M+H]+。
化合物378 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-(1，3-噁唑-5-基)-苯基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H)，7.72(m，2H)，7.56(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(m，2H)，7.29(m，2H)，7.15(m，3H)，6.57(s，1H)
LCMS Rt 13.68min；纯度97.8％；MS m/z没有离子化。
化合物383 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-8.01(t，1H，J＝1.8Hz)，7.88-7.85(m，2H)，7.82-7.78(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.55-7.44(m，3H)，7.34(s，1H)，7.56-7.10(m，4H)，2.53(s，3H)
LCMS Rt 13.6min；纯度96％；MS m/z没有离子化。
化合物386 2，4-二氯-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-苯磺酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76-7.73(m，2H)，7.65-7.45(m，4H)，7.15-7.10(t，2H，J＝8.7Hz)，6.86-6.83(dd，2H，J＝2.2Hz，7.0Hz)，6.54-6.51(d，2H，J＝9.0Hz)，6.14(s，1H)，4.73(s，2H)，2.92(s，6H)，2.35(s，3H)
LCMS Rt 16.0min；纯度91％；MS m/z 466.5，[M+H]+。
化合物389 2，4-二氯-N-甲基-N-{4-[(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基]-苯基}-苯磺酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76-7.73(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52-7.51(d，1H，J＝2.1Hz)，7.26-7.21(m，1H)，6.98-6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.56-6.53(d，2H，J＝8.8Hz)，5.94(s，1H)，4.31(s，2H)，3.36(s，3H)，2.39(s，3H)
LCMS Rt 14.7min；纯度96％；MS m/z 426.4，[M]+。
化合物398 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-氯苯基)-酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，2H，J＝7.6Hz)，7.45-7.38(m，4H)，7.31-7.26(m，4H)，7.12-7.08(m，3H)
LCMS Rt 15.62min；纯度97.8％；没有离子化。
化合物403 2，4-二氯苯磺酸(3-(4-氟苯基)苯基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51(d，1H，J＝2.0Hz)，7.43(m，2H)，7.33-7.26(m，4H)，7.13-7.08(m，3H)
LCMS Rt 16.21min；纯度95.39％；MS m/z 436.6，[M+CH3CN]+。
化合物416 2，4-二氯苯基-磺酸(4-苯甲酰基-苯基)-酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(m，2H)，7.70(m，4H)，7.58(t，1H)，7.47-7.36(m，4H)，7.20(d，2H)
LCMS Rt 14.64min；纯度91.44％；MS m/z没有离子化。
化合物428中间体：4′-氟-联苯-3-磺酸(4-硝基-苯基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15-8.06(m，3H)，7.86-7.74(m，2H)，7.59-7.46(m，4H)，7.27-7.24(dd，2H，J＝2.3Hz，6.9Hz)，7.17-7.11(t，2H，J＝8.6Hz)
LCMS Rt 13.6min；纯度99％；MS m/z没有离子化。
化合物428 4′-氟-联苯-3-磺酸甲基-(4-硝基-苯基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21-8.18(d，2H，J＝9.3Hz)，7.76-7.72(m，2H)，7.54-7.35(m，6H)，7.17-7.11(t，2H，J＝8.7Hz)，3.27(s，3H)
LCMS Rt 15.7min；纯度96％；MS m/z没有离子化。
化合物431 2-氧代-咪唑烷-1-甲酸{4-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(d，1H，J＝8.6Hz)，7.51-7.40(d，1H，J＝2.3Hz)，7.44-7.41(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26-7.22(dd，1H，J＝3.2Hz，9.6Hz，8.6Hz，2.2Hz)，7.14-7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，5.11(bs，1H)，4.07-4.01(t，2H，J＝7.7Hz，8.6Hz)，3.58-3.52(t，2H，J＝8.3Hz，7.9Hz)，3.40(s，3H)
LCMS Rt 13.0min；纯度99％；MS m/z 443.4，[M]+。
化合物433 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-(N-吗啉代羰基)-苯基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ
LCMS Rt 12.57min；纯度91.59％；MS m/z 441.6，[M]+。
化合物436 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-氯苯基)-N-甲基酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.42(m，9H)，7.12(t，2H，J＝9.0Hz)，7.01(dd，1H)，3.21(s，3H)
LCMS Rt min；纯度％；MS m/z。
化合物440 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-硝基-苯基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15-8.11(dd，2H，J＝2.1Hz，7.0Hz)，8.07-8.06(t，1H，J＝1.9Hz)，7.86-7.74(m，3H)，7.58-7.56(d，1H，J＝7.7Hz)，7.50-7.46(m，2H)，7.27-7.24(dd，2H，J＝3.1Hz，7.0Hz，6.1Hz，2.1Hz)，7.17-7.08(t，2H，J＝8.6Hz)
LCMS Rt 14.7min；纯度96％；MS m/z没有离子化。
化合物441 4′-氟-联苯-3-磺酸叔丁基氨基甲酸酯-(4-硝基-苯基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32-8.29(m 2H)，8.16-8.15(m，1H)，7.93-7.85(m，2H)，7.68-7.55(m，4)，7.47-7.44(dd，3H，J＝2.1Hz，7.0Hz)，7.22-7.16(t，2H，J＝8.6Hz)，1.35(s，10H)
LCMS Rt 16.8min；纯度92％；MS m/z没有离子化。
化合物442 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[4-(4′-氟-联苯-3-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3/d4-MeOH)δ7.52-7.51(m，1H)，7.35-7.26(m，2H)，6.98-6.90(m，6H)，6.67-6.61(m，2H)，5.95-5.93(m，1H)，3.75(s，3H)
LCMS Rt 13.6/13.7min；纯度100％；MS m/z 450.5，[M+H]+。
化合物443 5-甲基-异噁唑-3-甲酸[4-(4′-氟-联苯-3-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3/d4-MeOH)δ7.84-7.83(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.51-7.39(m，5H)，7.10-7.04(m，4H)，6.46(s，1H)，2.45(s，3H)
LCMS Rt 14.1min；纯度99％；MS m/z 542.4，[M+H]+。
化合物445 4′-氟-联苯-3-磺酸乙酰基-(4-二甲氨基-苯基)-酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(t，1H，J＝1.8)，8.01(d，1H，J＝7.8)，7.83(d，1H，J＝7.8)，7.65-7.59(m，3H)，7.18(t，2H，J＝8.6)，7.31(d，2H，J＝8.9)，6.74(d，2H，d，J＝8.9)，3.05(s，6H)，1.92(s，3H)
LCMS Rt 17.6min.；纯度94.1％；MS m/z 413[M+H]+。
化合物447 2-氧代-咪唑烷-1-甲酸[4-(4′-氟-联苯-3-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.91-7.82(m，2H)，7.68-7.60(m，4H)，7.35-7.29(m，4H)，7.04-7.01(d，2H，J＝8.9Hz)，3.81-3.76(t，2H，J＝7.5Hz，9.0Hz)
LCMS Rt 12.5min；纯度98％；MS m/z 455.4，[M+H]+。
化合物448 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-氰基-苯基)-酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.58-7.75(m，5H)，7.26-7.12(m，4H)
LCMS Rt 14.3min；纯度98％；MS m/z 351.4，[M-H]-。
化合物451(4′-氟-联苯)-3-磺酰基氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(t，1H，J＝1.7Hz)，7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.47(dd，2H，J＝5.2，3.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.16(m，4H)，7.07(brs，1H)，3.09(brs，3H)，2.93(brs，3H)
LCMS Rt 12.65min；纯度93.6％；MS m/z 399.4[M+H]+。
化合物452 4′-氟-联苯-3-磺酸(4-苯甲酰基-苯基)-酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(t，1H，J＝1.8Hz)，7.74(d，1H，J＝7.9Hz)，7.71(d，1H，J＝7.9Hz)，7.51(t，1H，J＝8.0Hz)，7.44(d，1H，J＝5.2Hz)，7.43(d，1H，J＝5.2Hz)，7.31(m，7H)，7.11(m，4H)，6.64(brs，1H)，5.58(d，1H，J＝3.3Hz)，2.21(d，1H，J＝3.5Hz)
LCMS Rt 13.36min；纯度92.9％；MS m/z 416.4[M+H-OH]+。
化合物454[(4-二甲基氨基-苯基)-(4′-氟-联苯-3-磺酰基)-氨基]-乙酸甲酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(t，1H，J＝1.8)，7.75(ddd，1H，J＝1.2，1.8，7.8)，7.70(ddd，1H，J＝1.2，1.8，7.7)，7.54(t，1H，J＝7.8)，7.51(dd，2H，J＝5.6，8.8)，7.15(t，2H，J＝8.8)，7.07(d，2H，J＝8.8)，6.60(d，2H，J＝8.8)，4.43(s，2H)，3.71(s，3H)，2.96(s，6H)
LCMS Rt 16.8min；纯度91.4％；MS m/z 443[M+H]+。
化合物456 4-(4′-氟-联苯-3-磺酰基氨基)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-苯酰胺
1H NMR(400MHz，d-DMSO)11.12(brs，1H)，10.86(brs，1H)，8.05(s，1H)，7.89(m，3H)，7.80(d，1H，J＝7.1Hz)，7.69(m，3H)，7.35(t，2H，J＝7.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，6.69(s，1H)，2.38(s，3H)
LCMS Rt 13.83min；纯度94.7％；MS m/z 452.4[M+H]+。
化合物457 4′-氟-联苯-3-磺酸[4-(吡啶-4-羰基)-苯基]-酰胺
1H NMR(400MHz，d-DMSO)11.08(brs，1H)，8.76(brd，2H，J＝4.1Hz)，8.08(brt，1H，J＝1.7Hz)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.70(m，5H)，7.52(d，2H，J＝5.8Hz)，7.34(m，4H)
LCMS Rt 13.56min；纯度89.4％；MS m/z 433.4[M+H]+。
化合物458 4′-氟-联苯-3-磺酸[4-((4-氟苯基)-4-羰基)-苯基]-酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(t，1H，J＝1.7Hz)，7.85(ddd，1H，J＝7.8，2.0，1.3Hz)，7.76(m，5H)，7.57(t，1H，J＝8.0Hz)，7.49(dd，2H，J＝5.3，2.8Hz)，7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(m，5H)
LCMS Rt 16.68min；纯度90.6％；MS m/z 451[M]+。