说明书作为蛋白激酶抑制剂的2-氨基芳基吡啶
本申请要求于2005年8月2日提交的美国临时申请60/704,742的优先权，其全部内容引入本文作为参考。
1.发明领域
本发明涉及芳基吡啶和相关化合物，及其用于治疗，预防和/或控制各种疾病和病症的方法。
2.发明背景
蛋白激酶(PKs)是催化蛋白质的酪氨酸，丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶。蛋白质的磷酸化调节各种细胞活性，如细胞生长，分化和增值。异常PK活性与从相对无生命威胁的疾病，如银屑病到极度致命的疾病，如胶质母细胞瘤的许多病症有关。
人们已在调节PK活性方面进行了很多尝试。例子有：使用大分子的仿生方法，所述大分子模拟参与实际细胞过程的大分子(例如，突变配体(美国专利No.4,966,849))；可溶性受体及抗体(WO 94/10202，Kendall等，Proc.Nat′l Acad.Sci.90：10705-09(1994)，Kim等，Nature362：841-844(1993))；RNA配体(Jelinek等，Biochemistry 33：10450-56；Takano等，Mol.Bio.Cell 4：358A(1993)；Kinsella等，Exo.Cell Res.199：56-62(1992)；Wright等，J.Cellular Phys.152：448-57)；和酪氨酸激酶抑制剂(WO 94/03427；WO 92/21660；WO 91/15495；WO 94/14808；美国专利No.5,330,992；Mariani等，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.35：2268(1994))。尽管进行了这些尝试，但仍然存在着对调节PK活性的有效方法的需求。
3.发明概述
本发明包括式I的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
A是
X1是-CRa-或-N-，其中Ra是氢，卤素或被任选取代的烷基；
X2是-CRb-或-N-，其中Rb是氢，卤素或被任选取代的烷基；
R1，R2，R3，R4，R5各自独立地为氢，卤素或被任选取代的杂环；
R6和R7各自独立地为氢，卤素或被任选取代的烷基；
R8是被任选取代的杂环或-NRcRd，-C(O)NRcRd或-C(O)Re，其中Rc，Rd和Re各自独立地为氢或被任选取代的烷基；并且
R9是氢或被任选取代的烷基。
具体实施方案包括式II的化合物：
本发明的另一个具体实施方案包括式III的化合物：
本发明的另一个实施方案包括治疗，控制和预防疾病和病症的方法，包括向需要治疗的患者施予有效治疗或预防量的本发明的化合物(例如，式I，II或III的化合物)。
4.发明详述
本发明涉及芳基吡啶和相关化合物，及其用于治疗，预防和控制各种疾病或病症的方法。
4.1.定义
除非另有说明，术语“烷基”表示具有1-20(例如，1-10或1-4)个碳原子的饱和直链，支链和/或环状(“环烷基”)烃基。具有1-4个碳原子的烷基被称为“低级烷基”。烷基的例子包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。环烷基的例子包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基。烷基的其它例子具有直链，支链和/或环状部分(例如，1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烷基”包括“烯基”和“炔基”。
除非另有说明，术语“烯基”表示具有2-20(例如，2-10或2-6)个碳原子，并且包含至少一个碳-碳双键的直链，支链和/或环状烃基。代表性的烯基包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有说明，术语“炔基”表示具有2-20(例如，2-20或2-6)个碳原子，并且包含至少一个碳-碳叁键的直链，支链和/或环状烃基。代表性的炔基包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有说明，术语“烷氧基”表示-O-烷基。烷氧基的例子包括但不限于-OCH3，-OCH2CH3，-O(CH2)2CH3，-O(CH2)3CH3，-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。
除非另有说明，术语“芳基”表示由碳原子和氢原子组成的芳族环或芳族或部分芳族环系统。芳基可以包括结合或稠合在一起的多个环。芳基的例子包括但不限于蒽基，奥基(azulenyl)，联苯基，芴基，茚满，茚基，萘基，菲基，苯基，1，2，3，4-四氢-萘和甲苯基。
除非另有说明，术语“芳基烷基”表示与烷基结合的芳基。
除非另有说明，术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
除非另有说明，术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子被杂原子(例如，N，O或S)置换的烷基。
除非另有说明，术语“杂芳基”表示其中至少一个碳原子被杂原子(例如，N，O或S)置换的芳基。例子包括但不限于吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，噁唑基，2，3-二氮杂萘基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基(嘧啶基)，嘧啶基(pyrimidyl)，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四唑基，噻唑基和三嗪基。
除非另有说明，术语“杂芳基烷基”表示与烷基结合的杂芳基。
除非另有说明，术语“杂环”是指由碳，氢和至少一个杂原子(例如，N，O或S)组成的芳族，部分芳族或非芳族单环或多环或环系统。杂环可以包括多个(即，两个或两个以上)稠合或结合在一起的环。杂环包括杂芳基。例子包括但不限于苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)，肉啉基，呋喃基，乙内酰脲基(hydantoinyl)，吗啉基，氧杂环丁烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基和戊内酰胺基。
除非另有说明，术语“杂环烷基”表示非芳族杂环。
除非另有说明，术语“取代”当用于描述化学结构或基团时是指该结构或基团的衍生物，其中一个或多个其氢原子被化学基团或官能团，例如但不限于醇(例如，羟基，烷基-OH)，醛，链烷酰氧基(alkanoyloxy)，烷氧基羰基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，烯基，炔基，酰胺，胺(伯胺，仲胺和叔胺，如烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基)，芳酰基，芳基，芳氧基，偶氮，氨甲酰基(例如，CONH2及CONH-烷基，CONH-芳基和CONH-芳基烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，环氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，亚胺(伯和仲)，异氰酸酯，异硫氰酸酯，酮，卤素，卤代烷基(例如，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基)，半缩醛，杂环，腈，硝基，磷酸二酯，硫化物，亚磺酰氨基(例如，SO2NH2)，砜，磺酰基(包括烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基)，亚砜和硫醇(例如，巯基，硫醚)取代。
除非另有说明，术语“控制”包括预防特定疾病或病症在曾患所述疾病或病症的患者中的复发，和/或延长已患所述疾病或病症的患者缓解期的持续时间。该术语包括调整所述疾病或病症的阈值，发展和/或持续时间，或者改变患者应答所述疾病或病症的方式。
除非另有说明，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱，包括无机酸和碱及有机酸和碱制备的盐。适宜的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝，钙，锂，镁，钾，钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸，N，N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。适宜的无毒酸包括但不限于无机和有机酸，如乙酸，藻酸，邻氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烯基磺酸，甲酸，富马酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，羟基乙酸，氢溴酸，盐酸，羟乙基磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，对氨基苯磺酸，硫酸，酒石酸和对甲苯磺酸。具体无毒酸包括盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和甲磺酸。具体盐的例子因此包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它是本领域公知的。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.，Mack Publishing，Easton PA：1990)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy(19th ed.，MackPublishing，Easton PA：1995)。
除非另有说明，术语“预防”包括发生在患者开始患特定疾病或病症之前的，抑制或降低所述疾病或病症的严重度的行为。换言之，该术语包括预防。
除非另有说明，化合物的“有效预防量”是足以预防疾病或病症或与该疾病或病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的有效预防量表示在该疾病的预防中提供预防益处的单独或与其它药剂组合的治疗剂的量。术语“有效预防量”可以包括改善总体预防或增强其它预防剂的预防效力的量。
除非另有说明，术语“立体异构混合物”包括外消旋混合物及立体异构体富集的混合物(例如，R/S＝30/70，35/65，40/60，45/55，55/45，60/40，65/35和70/30)。
除非另有说明，术语“立体异构纯”表示包括化合物的一种立体异构体，并且几乎不包括该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将几乎不含该化合物的对映立体异构体(opposite stereoisomer)。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将几乎不含该化合物的其它非对映立体异构体。典型的立体异构纯化合物包括以重量计大于约80％的该化合物的一种立体异构体和以重量计小于约20％的该化合物的其它立体异构体，更优选以重量计大于约90％的该化合物的一种立体异构体和以重量计小于约10％的该化合物的其它立体异构体，更优选以重量计大于约95％的该化合物的一种立体异构体和以重量计小于约5％的该化合物的其它立体异构体，最优选以重量计大于约97％的该化合物的一种立体异构体和以重量计小于约3％的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，术语“取代”用于描述化学结构或基团时是指该结构或基团的衍生物，其中一个或多个其氢原子被化学基团或官能团，例如但不限于醇(例如，羟基，烷基-OH)，醛，烷氧基，链烷酰氧基(alkanoyloxy)，烷氧基羰基，烯基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烷基羰基氧基(-OC(O)R)，酰胺(-C(O)NHR-或-RNHC(O)-)，脒基(amidinyl)(-C(NH)NHR或-C(NR)NH2)，胺(伯胺，仲胺和叔胺，如烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基)，芳酰基，芳基，芳氧基，偶氮，carbamoyl(-NHC(O)OR-或-OC(O)NHR-)，氨甲酰基(例如，CONH2及CONH-烷基，CONH-芳基和CONH-芳基烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，环氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，卤素，卤代烷基(例如，-CCl3，-CF3，-C(CF3)3)，杂烷基，半缩醛，亚胺(伯和仲)，异氰酸酯，异硫氰酸酯，酮，腈，硝基，磷酸二酯，硫化物，亚磺酰氨基(例如，SO2NH2)，砜，磺酰基(包括烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基)，亚砜，硫醇(例如，巯基，硫醚)和脲(-NHCONHR-)取代。
除非另有说明，化合物的“有效治疗量”是足以在疾病或病症的治疗或控制中提供治疗益处，或延迟或使与该疾病或病症相关的一种或多种症状降至最低的量。化合物的有效治疗量表示在该疾病或病症的治疗或控制中提供治疗益处的单独或与其它治疗剂组合的治疗剂的量。术语“有效治疗量”可以包括改善总体治疗，减少或避免疾病或病症的症状或病因，或增强其它治疗剂的治疗效果的量。
除非另有说明，术语“治疗”包括发生在患者患有特定疾病或病症的同时，降低该疾病或病症的严重度，或延迟或延缓该疾病或病症的进展的行为。
除非另有说明，术语“包括”具有与“包括但不限于”相同的意思。
除非另有说明，在一连串名词前的形容词应被理解为应用于所述名词中的每一个。例如，短语“被任选取代的烷基(alky)，芳基或杂芳基”具有与“被任选取代的烷基(alky)，被任选取代的芳基或被任选取代的杂芳基”相同的意思。
应该注意的是，如果所述结构与所给出的该结构的名称之间有偏差，应赋予该结构更多的权重。此外，如果结构或结构的部分的立体化学没有用例如粗线或虚线标明，则该结构或结构的部分应被看作包括其所有立体异构体。而且，图中所示任何具有不满足化合价的原子均假定与足以满足该化合价的氢原子相连。
4.2.化合物和合成方法
本发明包括式I的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
A是
X1是-CRa-或-N-，其中Ra是氢，卤素或被任选取代的烷基；
X2是-CRb-或-N-，其中Rb是氢，卤素或被任选取代的烷基；
R1，R2，R3，R4，R5各自独立地为氢，卤素或被任选取代的杂环；
R6和R7各自独立地为氢，卤素或被任选取代的烷基；
R8是被任选取代的杂环或-NRcRd，-C(O)NRcRd或-C(O)Re，其中Rc，Rd和Re各自独立地为氢或被任选取代的烷基；并且
R9是氢或被任选取代的烷基。
在一个实施方案中，R1和R2，R2和R3，R3和R4或R4和R5与其所连碳原子一起形成吡咯烷酮环。
在一个实施方案中，如果X1是-CH-，X2是-CH-，并且R1-R7各自为氢，则R8不是NH2。
本发明的一个实施方案包括式II的化合物：
在具体实施方案中，如果X1是-CH-，X2是-CH-，并且R1-R7各自为氢，则R8不是NH2。
另一个实施方案包括式III的化合物：
在另一个实施方案中，R1与R5相同。在另一个实施方案中，R1与R4和R5相同。在另一个实施方案中，R1是氢。
在另一个实施方案中，R2是被任选取代的杂环。在具体实施方案中，杂环是杂芳基。在另一个实施方案中，杂环是噻唑，四唑或哌啶。
在另一个实施方案中，R3是氢。
在另一个实施方案中，R4是氢。
在另一个实施方案中，R5是氢。
在另一个实施方案中，R6与R7相同。在另一个实施方案中，R6是氢。
在另一个实施方案中，R7是氢。
在另一个实施方案中，R6和R7都是氢，X1是-CRa-，并且X2是-N-。在另一个实施方案中，R6和R7都是氢，X1是-N-，并且X2是-CRb-。
在另一个实施方案中，X1和X2都是-N-。在另一个实施方案中，X1是-CRa-，并且X2是-CRb-。在具体实施方案中，Rb是卤素。
在另一个实施方案中，R8是-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R8是-C(O)-烷基。在另一个实施方案中，R8是四唑。
本发明所包括的具体化合物的例子包括：
4-(2-氨基-5-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(2-氨基-5-(3-(哌啶-4-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(2-氨基-5-(2-氧二氢吲哚-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-2-氨基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(2-氨基-5-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(5-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-2-氨基吡啶-3-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
4-(2-氨基-5-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-(4-(2-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)苯基)戊-1-酮；
6-(2-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)哒嗪-3-胺；
6-(2-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；和
3-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)吡啶-2-胺。
本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心，并且可以作为对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在。本发明包括这些化合物的立体异构纯形式的应用和这些形式的混合物的应用。例如，包括等量或不等量的本发明的特定化合物的对映异构体的混合物可以用于本发明的方法和组合物。这些异构体可以不对称合成，或用标准技术，如手性柱或手性拆分剂拆分。参见，例如，Jacques，J.，et al.，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，et al.，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
本发明进一步包括本文所公开化合物的立体异构混合物。其还包括混合物或纯或基本上纯的形式的本文所公开化合物的构型异构体，如顺式(Z)和反式(E)烯烃异构体。
本发明的化合物可以用本领域已知方法制备。其还可以用下文所示通用方法制备：
流程图I
在该方法中，Z，Y和X通常为CH。化合物C和E分别通过频哪醇硼酸酯(boron pinicolate esters)，如化合物7和4的Suzuki偶联来合成。频哪醇酯(pinicolate esters)与杂环溴化物偶联，得到预期的靶化合物C和E。具体化合物的合成在下文实施例中讨论。
4.3.用法
本发明包括治疗，控制和预防疾病和病症的方法，其包括向需要治疗的患者(哺乳动物，例如，人)施予有效治疗或预防量的本文所公开化合物。疾病和病症的例子包括原发性和继发性免疫缺陷病症，过敏性病症，肺部病症，胃肠道病症和癌症。
化合物的量，给药途径和给药方案将取决于多个因素，如将要治疗，预防或控制的具体适应症，患者的年龄，性别和健康状况。这些因素所起的作用是本领域公知的，并且可以通过常规实验进行调节。
4.4.药物制剂
本发明包括含有本发明的一种或多种化合物的药物组合物。某些药物组合物是适于向患者口服，粘膜(例如，鼻，舌下，阴道，颊或直肠)，肠胃外(例如，皮下，静脉内，快速浓注，肌内或动脉内)或透皮给药的单剂量形式。剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片剂(caplets)；胶囊剂，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片(troches)；锭剂；分散体；栓剂；软膏剂；巴布剂(cataplasms，poultices)；糊剂；散剂；敷料；乳膏剂；硬膏剂；溶液剂；贴片；气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于向患者口服或粘膜给药的液体剂型，包括混悬剂(例如，水或非水液体混悬剂，水包油型乳剂或油包水型乳剂)，溶液剂和酏剂；适于向患者肠胃外给药的液体剂型；和可以复溶，以提供适于向患者肠胃外给药的液体剂型的无菌固体(例如，结晶性或无定形固体)。
制剂应该与给药模式相称。例如，口服给药需要肠溶衣，以保护本发明的化合物在胃肠道内不被降解。类似地，制剂可以包含促进活性成分向作用部位递送的成分。例如，为了保护化合物免受降解酶降解，促进在循环系统的运送和影响穿过细胞膜向细胞内部位的递送，化合物可以在脂质体制剂中给药。
类似地，溶解性差的化合物可以在增溶剂，乳化剂和表面活性剂，例如，但不限于环糊精(例如，α-环糊精，β-环糊精，和EncapsinTM(参见Davis and Brewster，2004，Nat.Rev.Drug Disc.3：1023-1034))，cremafor和非水溶剂，例如，但不限于乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜(DMSO)，生物相容性油(例如，棉籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物(例如，DMSO：玉米油)的辅助下加入液体剂型(和适于复溶的剂型)。
溶解性差的化合物还可以用其它本领域已知的技术加入到混悬剂中。例如，化合物的纳米颗粒可以混悬在液体中，以提供纳米混悬剂(参见Rabinow，2004，Nature Rev.Drug Disc.3：785-796)。本文所述化合物的纳米颗粒形式可以通过美国专利公开No.2004-0164194，2004-0195413，2004-0251332，2005-0042177A1，2005-0031691A1和美国专利No.5,145,684，5,510,118，5,518,187，5,534,270，5,543,133，5,662,883，5,665,331，5,718,388，5,718,919，5,834,025，5,862,999，6,431,478，6,742,734，6,745,962中所述方法制备，其各自的全部内容均引入本文作为参考。在一个实施方案中，纳米颗粒形式包括平均粒径小于约2000nm，小于约1000nm或小于约500nm的颗粒。
剂型的组合物，形状和类型将根据其应用的不同而改变。例如，用于疾病的急性治疗的剂型可以含有比用于相同疾病的慢性治疗的剂型更大量的一种或多种活性成分。类似地，肠胃外剂型可以含有比用于治疗相同疾病的口服剂型更少量的一种或多种活性成分。本发明所包括的具体剂型各不相同的这些和其它方式对本领域技术人员而言是显而易见的。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
4.4.1.口服剂型
适于口服给药的本发明的药物组合物可以作为离散剂型，例如，但不限于片剂(例如，咀嚼片)，囊片剂(caplets)，胶囊剂和液体剂(例如，调味糖浆剂)存在。这些剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员公知的制药方法制备。参见，Remington’sPharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型口服剂型通过根据常规药物配制技术将活性成分与至少一种赋形剂混合成紧密混合物来制备。赋形剂可以根据预期用于给药的制剂的形式的不同而采取很多种形式。
片剂和胶囊剂由于其给药方便而代表了最有优势的口服剂量单位形式。如果需要，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。这些剂型可以通过常规制药方法制备。一般而言，药物组合物和剂型的制备通过将活性成分与液体载体，微细固体载体或此两者均匀且紧密地混合，然后如果必要，将产物定型成预期的表现形式来完成。固体剂型中可以加入崩解剂，以促进快速溶出。还可以加入润滑剂，以促进剂型(例如，片剂)的生产。
4.4.2.肠胃外给药剂型
肠胃外给药剂型可以通过各种途径向患者给药，所述途径包括但不限于皮下，静脉内(包括快速浓注)，肌内和动脉内。肠胃外给药剂型由于其给药通常绕过患者对污染物的天然防御系统，因此在向患者给药之前是明确无菌或能被灭菌的。肠胃外给药剂型的例子包括但不限于即时可用注射液，准备溶解或混悬在药学上可接受的介质中用于注射的干燥产品，即时可用注射用混悬剂和乳剂。
可以用来提供本发明的肠胃外给药剂型的适宜介质是本领域技术人员公知的。例子包括但不限于：符合USP的注射用水；水性介质，例如但不限于氯化钠注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖氯化钠注射液和乳酸林格注射液；可与水混溶的介质，例如但不限于乙醇，聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性介质，例如但不限于玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
4.4.3.透皮，局部和粘膜给药剂型
透皮，局部和粘膜给药剂型包括但不限于眼用溶液剂，喷雾剂，气雾剂，乳膏剂，洗剂，软膏剂，凝胶剂，溶液剂，乳剂，混悬剂或本领域技术人员已知的其它形式。参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，16th and 18th eds.，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。透皮剂型包括“贮库型”或“骨架型”贴片，其可以应用于皮肤并敷用特定的时间，以允许预期量活性成分的渗透。
可以用来提供透皮，局部和粘膜给药剂型的适宜赋形剂(例如，载体和稀释剂)及其它材料是药学领域技术人员公知的，并且取决于指定药物组合物或剂型将要施用的特定组织。
根据将要治疗的具体组织的不同，可以在用本发明的活性成分治疗之前，同时或之后使用额外组分。例如，可以用渗透增强剂向组织辅助递送活性成分。
也可以调节药物组合物或剂型，或该药物组合物或剂型要应用的组织的pH，以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性，其离子强度或张力，以改善递送。为了改善递送，还可以向药物组合物或剂型中加入化合物，如硬脂酸酯，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性。就这一点而言，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质介质，乳化剂或表面活性剂以及递送增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同盐，水合物或溶剂合物可以用来进一步调节所得组合物的性能。
4.4.4.迟释和缓释剂型
本发明的化合物可以通过本领域已知的控释(例如，迟释和缓释)方法给药。例子包括但不限于美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556及5,733,566中所述，其各自引入本文作为参考。通过用例如不同比例的羟丙甲基纤维素，其它聚合物基质，凝胶，渗透膜，渗透系统，多层包衣，微粒，脂质体，微球或其组合物提供预期释放特性，这些剂型可以用来提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放。本领域技术人员已知的适宜控释制剂，包括本文所述控释制剂可以容易地进行选择，以用于本发明的化合物。本发明因此包括适于口服给药的单一单位剂量形式，例如但不限于适合控制释放的片剂，胶囊剂，软明胶胶囊剂(gelcaps)和囊片剂(caplets)。
所有控释药品都有改善药物治疗，使其超过其非控释对应药品所达到的药物治疗的共同目标。理想的是，最优设计的控释制剂在药物治疗中的应用以在最短的时间内用来治愈或控制病症的原料药的量最小为特征。控释制剂的优点包括药物活性的延长，用药频率的减少和患者顺应性的提高。此外，控释制剂可以用来影响起效时间或其它特征，如药物的血中水平，并因此可以影响副(例如，不良)作用的发生率。
大多数控释制剂被设计成最初释放一定量的迅速产生预期疗效的药物(活性成分)，然后逐渐且不断地释放其余量的药物，以在延长的时间段里维持该治疗或预防效果的水平。为了维持体内该药物的恒定水平，药物必须从剂型中以替换从体内代谢和排泄掉的量的速率释放。活性成分的控释可以受到各种条件，包括但不限于pH，温度，酶，水或其它生理条件或化合物的刺激。
4.4.5.药剂盒
本发明包括可以简化一种或多种活性成分向患者的给药的药剂盒。典型的药剂盒包括一种或多种活性成分(例如，本发明的化合物)的单一单位剂量形式和一种或多种用来给予所述活性成分的装置。这些装置的例子包括但不限于注射器，输液袋(drip bags)，贴片(patches)和吸入器。
药剂盒可以进一步包括可以用来给予一种或多种活性成分的药学上可接受的介质。例如，如果活性成分在必须复溶的肠胃外给药用固体形式中提供，则药剂盒可以包括含有适宜介质的密封容器，在所述介质中，所述活性成分可以溶解，形成适于肠胃外给药的无微粒溶液。药学上可接受的介质的例子包括但不限于：符合USP的注射用水；水性介质，例如但不限于氯化钠注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖氯化钠注射液和乳酸林格注射液；可与水混溶的介质，例如但不限于乙醇，聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性介质，例如但不限于玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
4.4.6.稳定性增强的组合物
特定赋形剂的适合性也取决于剂型中的具体活性成分。例如，一些活性成分的分解可以被一些赋形剂如乳糖加速，或暴露于水中时加速。活性成分，包括伯胺或仲胺尤其对这种加速分解敏感。因此，本发明包括含有少量(如果有)乳糖之外的单糖或二糖的药物组合物和剂型。本文所用术语“无乳糖”表示如果有乳糖，存在的乳糖的量不足以大大提高活性成分的降解速率。
本发明的无乳糖组合物可以包括本领域公知的和列于例如美国药典(USP)25-NF20(2002)中的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包括药学上可相容且药学上可接受的量的活性成分，粘合剂/填充剂和润滑剂。优选无乳糖剂型包括活性成分，微晶纤维素，预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本发明进一步包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，为了确定例如制剂的货架期或制剂随时间流逝的稳定性这样的特性，加水(例如，5％)是药学领域广泛认可的用于模拟长期储存的方法。参见，例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。实际上，水和热加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响非常重要，因为在制剂的生产，处理，包装，储存，运输和使用的过程中常常会遭遇水分和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可以采用无水或低含水量成分和低水分或低湿度条件进行制备。包括乳糖和至少一种包括伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型如果预计在生产，包装和/或储存的过程中与水分和/或湿气有实质接触，则尤其要无水。
无水药物组合物应该以维持其无水状态的方式制备和储存。因此，无水组合物用已知的防水材料特别包装，以使其可以被包括在适宜的制剂药剂盒(formulary kits)内。适宜包装的例子包括但不限于全密封箔，塑料，单位剂量容器(例如，玻璃瓶)，起泡包装和条状包装(strippacks)。
本发明进一步包括含有一种或多种降低活性成分的分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这种在本文中被称为“稳定剂”的化合物包括但不限于抗氧化剂，如抗坏血酸，pH缓冲剂或盐类缓冲剂。
与赋形剂的量和类型一样，剂型中的活性成分的量和具体类型可以根据多个因素，例如但不限于其向患者给药的途径的不同而不同。
5.实施例
根据下列实施例可以理解本发明的各个方面，所述实施例不限制本发明的范围。
5.1.2-氨基-3-(频哪醇硼酸酯基)-5-(4-氟苯基)吡啶的合成
向2-氨基-5-溴吡啶1(1.80g，10.4mmol)在104ml甲苯和24ml乙醇(EtOH)的混合物中加入4-氟苯基硼酸(1.75g，12.5mmol)，然后加入10ml 2.0M Na2CO3水溶液。反应物用氮气脱气，并一次性加入Pd(PPh3)4(0.60g，0.52mmol)，反应物加热回流26h。然后反应物冷却至环境温度，用50ml水稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯(EtOAc)(2×100mL)萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩成褐色油状物。在硅胶ISCO柱(120g柱，2.5％MeOH-CH2Cl2)上自动纯化，得到1.20g(60％)为黄色固体的2-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶。
向2-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶(0.80g，4.25mmol)在20ml冰醋酸的溶液中加入醋酸钠(1.39g，17.0mmol)。随后通过加料漏斗向该反应物中逐滴加入溴(0.44mL，8.50mmol)在2ml冰醋酸的溶液。加料后，将反应物加热回流1h，然后冷却，用二氯甲烷稀释。溶液先用25ml饱和硫酸氢钠水溶液洗涤，然后用25ml水洗涤，接着在硫酸镁上干燥，浓缩成褐色油状物。在硅胶ISCO柱(120g柱，2.5％MeOH-CH2Cl2)上自动纯化，得到1.20g(60％)为灰白色/粉红色固体的2-氨基-3-溴-5-(4-氟苯基)吡啶。
无水1，4-二氧杂环己烷(10mL)用干燥氮气吹扫，加入Pd2(dba)3(243mg，0.42mmol)和PCy3(284mg，1.01mmol)，混合物搅拌30min。然后加入联硼酸频哪醇酯(2.68g，10.6mmol)，KOAc(1.04g，10.6mmol)和2-氨基-3-溴-5-(4-氟苯基)吡啶(1.80g，7.04mmol)，反应物加热至80℃3h。反应物然后冷却，用25ml H2O稀释，用EtOAc 100mL萃取。分离各层，水层再用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水溶液洗涤，在NaSO上干燥并浓缩，得到为淡黄色固体的2-氨基-3-(频哪醇硼酸酯基)-5-(4-氟苯基)吡啶，其未经进一步纯化直接使用。
5.2.2-氨基-5-(频哪醇硼酸酯基)-3-(4-苯基羧酰胺)的合成
向含有溶解在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的2-氨基-3-溴-5-氯吡啶(1.0g，4.9mmol)的封闭管装置中加入4-脲基苯基硼酸(1.6g，10.3mmol)，然后加入碳酸钾(1.3g，9.4mmol)。接着加入PddppfCl2(0.2g，0.02mmol)，将管封闭，并加热至170℃，搅拌过夜。将反应物冷却至环境温度，蒸干溶剂。残留物重新溶解在60ml 1N HCl水溶液中，用30ml乙酸乙酯洗涤。然后加入1N NaOH水溶液，将水层的pH调节至7-8，过滤收集析出的白色固体，得到1.05g 4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺(88％)。
在预先干燥的封闭管装置中将4-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.5g，2.0mmol)溶解在20ml DMF中，加入联硼酸频哪醇酯(1.02g，4.02mmol)，醋酸钾(0.395g，4.02mmol)和三环己基膦(0.14g，0.48mmol)。用氮气吹扫混合物10min后，加入Pd(dba)2(0.115g，0.2mmol)，密封反应器，在175℃加热过夜。反应物然后冷却，并减压蒸干。残留物收集在40ml乙酸乙酯中，并转移至分液漏斗，用1N HCl水溶液(2×50mL)萃取。合并水相，调节pH至4-5，减压除水。残留物收集在50ml异丙醇中，过滤除去氯化钠。减压蒸干异丙醇，得到为灰白色固体的2-氨基-5-(频哪醇硼酸酯基)-3-(4-苯基羧酰胺)，其未经进一步纯化直接使用。
5.3.4-[2-氨基-5-(3-哌啶-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺的合成
将2-氨基-5-(频哪醇硼酸酯基)-3-(4-苯基羧酰胺)(50mg，0.2mmol)溶解在5ml甲苯和1ml乙醇中，加入4-(3-溴-苯基)-哌啶(96mg，0.4mmol)，然后加入2ml 2.0M碳酸钠水溶液。接着加入Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)，反应物加热回流3h。减压除去溶剂，残留物收集在30ml乙酸乙酯和20ml水中。在分液漏斗中振摇后，有机相在Na2SO4上干燥，并蒸干，残留物通过制备型HPLC纯化，冷冻干燥，得到为白色固体的4-(2-氨基-5-(3-(哌啶-4-基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺。
5.4.4-{2-氨基-5-[3-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺的合成
用实施例3中所述方法使2-氨基-5-(频哪醇硼酸酯基)-3-(4-苯基羧酰胺)和市场上可以买到的4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基胺偶联，得到目的化合物4-{2-氨基-5-[3-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺。MH+＝388.
5.5.4-[2-氨基-5-(3-哌啶-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺的合成
用实施例3中所述方法使2-氨基-5-(频哪醇硼酸酯基)-3-(4-苯基羧酰胺)和市场上可以买到的4-(3-溴-苯基)-哌啶偶联，得到目的化合物4-[2-氨基-5-(3-哌啶-4-基-苯基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺。MH+＝373.
5.6.4-[2-氨基-5-(2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺的合成
用实施例3中所述方法使2-氨基-5-(频哪醇硼酸酯基)-3-(4-苯基羧酰胺)和市场上可以买到的5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮偶联，得到目的化合物4-[2-氨基-5-(2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺。MH+＝345.
5.7.4-{2-氨基-5-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯甲酰胺的合成
用实施例2中所述方法使2-氨基-3-溴-5-氯吡啶与3-氟-4-脲基苯基硼酸偶联。然后，用实施例2中所述方法，接着用实施例3中所述方法接入硼酸酯，然后与市场上可以买到的5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-四唑偶联，得到目的化合物4-{2-氨基-5-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯甲酰胺。MH+＝390.
5.8.4-{5-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯基]-2-氨基-吡啶-3-基}-苯甲酰胺的合成
用实施例3中所述方法使2-氨基-5-(频哪醇硼酸酯基)-3-(4-苯基羧酰胺)与市场上可以买到的1-[4-(3-溴-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮偶联，得到目的化合物4-{5-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯基]-2-氨基-吡啶-3-基}-苯甲酰胺。MH+＝415.
5.9.4-{2-氨基-5-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯甲酰胺的合成
用实施例2中所述方法使2-氨基-3-溴-5-氯吡啶与3-氟-4-脲基苯基硼酸偶联。然后，用实施例2中所述方法，接着用实施例3中所述方法接入硼酸酯，随后与市场上可以买到的5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-四唑偶联，得到4-{2-氨基-5-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯甲酰胺。MH+＝390.
5.10.4-{5-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯基]-2-氨基-吡啶-3-基}-2，6-二氟-苯甲酰胺的合成
用实施例2中所述方法使2-氨基-3-溴-5-氯吡啶与3，5-二氟-4-脲基苯基硼酸偶联。然后，用实施例2中所述方法，接着用实施例3中所述方法接入硼酸酯，随后与市场上可以买到的1-[4-(3-溴-苯基)-哌啶-1-基]-乙酮偶联，得到4-{5-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯基]-2-氨基-吡啶-3-基}-2，6-二氟-苯甲酰胺。MH+＝451.
5.11.4-{2-氨基-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯甲酰胺的合成
用实施例2中所述方法使2-氨基-3-溴-5-氯吡啶与3-氟-4-脲基苯基硼酸偶联。然后，用实施例2中所述方法，接着用实施例3中所述方法接入硼酸酯，随后与市场上可以买到的5-(3-溴-苯基)-2-甲基-2H-四唑偶联，得到4-{2-氨基-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯甲酰胺。MH+＝390.
5.12.1-{4-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-苯基}-戊-1-酮的合成
用实施例3中所述方法使2-氨基-3-(频哪醇硼酸酯基)-5-(4-氟苯基)吡啶与市场上可以买到的1-(4-溴-苯基)-戊-1-酮偶联，得到目的化合物1-{4-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-苯基}-戊-1-酮。MH+＝349.
5.13.6-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基胺的合成
用实施例3中所述方法使2-氨基-3-(频哪醇硼酸酯基)-5-(4-氟苯基)吡啶与市场上可以买到的6-溴-哒嗪-3-基胺偶联，得到目的化合物6-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基胺。MH+＝281.
5.14.6-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮的合成
用实施例3中所述方法使2-氨基-3-(频哪醇硼酸酯基)-5-(4-氟苯基)吡啶与市场上可以买到的6-溴-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮偶联，得到目的化合物6-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮。MH+＝285.
5.15.5-(4-氟-苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-2-基胺的合成
用实施例3中所述方法使2-氨基-3-(频哪醇硼酸酯基)-5-(4-氟苯基)吡啶与市场上可以买到的5-(4-溴-苯基)-2H-四唑偶联，得到目的化合物5-(4-氟-苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-2-基胺。MH+＝333.
所引用的所有出版物，专利和专利申请均以其全文引入本文作为参考。