邻氨基苯甲酸衍生物 本发明涉及式(I)的新型邻氨基苯甲酸衍生物，
其中
R1是氢或低级烷基；
R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢，卤素，低级烷基或氟-低级烷基，条件为R4不是溴；
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，卤素，低级烷氧基-低级烷基，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基，低级链烯基，低级炔基，或氰基；
R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢，低级烷基或氟-低级烷基，或者R10和R11结合在一起与它们所连接的碳原子共同形成环烷基并且-R10-R11-是-(CH2)2-6-，或者R12和R13结合在一起与它们所连接的碳原子共同形成环烷基并且-R12-R13-是-(CH2)2-6-；
R14是苯基或杂芳基，该苯基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基，羧基，羧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基，低级烷氧基-羰基-低级烷基，R15R16NC(O)，R15R16NC(O)-低级烷基，氟-低级烷基，R15R16N-低级烷基，R15R16N，低级烷基-SO2，低级烷基-SO2O，低级烷基-SO2-NR15，R15R16NSO2，氰基，杂芳基，环烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级链烯基，低级炔基，氟-低级烷氧基-低级烷基，氰基-低级烷基；
R15和R16彼此独立地为氢或低级烷基；
m是0或1；
n是0或1；
及其药用盐和药用酯；
条件为式(I)的化合物不选自：
5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯。
此外，本发明涉及制备上述化合物的方法，含有这样的化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
在西方国家中，冠心病(CHD)仍然是死亡的主要原因。在美国，有一千三百二十万或4.85％的人口受到影响，其中有一百二十万是新增或复发的，并且每年约五十万人死亡(American Heart Association，Statistics for2001)。该疾病受到几个公认的风险因子影响，如年龄、性别、血脂、血压、吸烟、糖尿病和作为过重和肥胖指标的体重指数(BMI)。国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家组III将低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的升高的血浆水平(LDL-C≥160mg/dL)和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇(HDL-C≤40mg/dL)的低水平定义为CHD的独立风险因子。许多前瞻性的流行病学研究显示，降低的HDL-C水平是心脏疾病的显著的独立风险因子，而升高的HDL-C水平，即≥60mg/dL(≥1.55mmol)，对CHD具有保护作用。
烟酸(烟酸)，一种维生素B复合体，作为一种对于所有脂蛋白种类都具有良好特性的降脂药使用了将近40年。大量临床研究显示了烟酸的有益效果，证明降低了冠心病和总死亡率的下降。烟酸是目前可用于升高HDL的最有效的药剂。已经提出，烟酸的主要作用模式是通过抑制脂肪组织中的脂解，结果降低血浆和肝脏中的游离脂肪酸(FFA)，进而降低极低密度脂蛋白(VLDL)的产生，从而解释了总的胆固醇(TC)、甘油三酯(TGs)和LDL-C降低的原因。由于降低了富TG脂蛋白的水平，在胆甾醇酯转移蛋白(CETP)作用后较少发生HDL粒子的改性，从而导致HDL的分解代谢下降。还提出了对肝脏摄取的脂蛋白AI-HDL(LPAI-HDL)粒子的直接抑制，从而解释了烟酸的总HDL升高性质的原因(Jin等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997，17，2020-2028)。
烟酸还具有抗糖尿病、抗血栓形成和抗炎性质，其有助于总的心脏保护效果。烟酸通过多种机理降低血栓形成，如减少作为溶血纤活性的强抑制剂的脂蛋白(a)(Lp(a))，并且它是目前唯一被批准的有效降低Lp(a)的血清水平的药物(Carlson等，J Intern Med 1989，17，2020-8)。炎症是动脉粥样硬化的关键成分，其导致巨噬细胞的增加，而巨噬细胞的增加不仅促进动脉粥样斑形成而且降低动脉粥样斑稳定性，因此增加了心血管疾病的风险。已经认为烟酸具有抗炎性，如降低C-反应性蛋白(CRP)水平(Grundy等，Arch Intern Med 2002，162，1568-76)。数个前瞻性的研究已经在心血管疾病风险和CRP水平(一种血管炎症的量度)之间建立了强和直接的关系。由于副作用，主要是剧烈的皮肤发红，烟酸的广泛使用遇到障碍。
最近，HM74A/HM74，一种G-蛋白偶联的受体(GPCR)，被识别为烟酸的受体并且被提出作为烟酸作用的中介体(mediator)(Wise等，J BiolChem.2003，278(11)9869-9874和Soga等，Biochem Biophys Res Commun2003 303(1)364-369)。作为证据，小鼠中PUMA-G(HM74A orthologue)的缺失使烟酸降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯的作用消失(Tunaru等，Nature Medicine 2003，(3)352-255)。
本发明的新型化合物因为它们结合于并且激活HM74A而超越本领域已知的化合物。本发明的化合物对于HM74A具有选择性，这意味着它们对HM74A的亲合性大于HM74。预期本发明的化合物与烟酸相比，具有提高的治疗效力并且表现出减少的副作用。本发明的化合物可以用作用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的药物。这样的疾病的实例为升高的脂质和胆固醇水平，特别是异常脂肪血症，低HDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，周围性血管疾病，中风，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，早老性痴呆，帕金森病，精神分裂症，脓毒病，炎性疾病(例如结肠炎，胰腺炎，肝脏的胆汁郁积/纤维变性，以及具有炎性成分的疾病，例如早老性痴呆或受损/可改善的认知功能)。
除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语″低级″用于表示由1至7、优选1至4个碳原子组成的基团。
术语″卤素″指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
单独的或与其它基团组合的术语“烷基”是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。如下所述的低级烷基是优选的烷基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”是指1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。低级烷基可以任选被例如羟基或氰基取代。这种取代的低级烷基称作“羟基-低级烷基”或“氰基-低级烷基”。优选未取代的低级烷基。
术语“氟-低级烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟-低级烷基的实例为，例如CFH2，CF2H，CF3，CF3CH2，CF3(CH2)2，(CF3)2CH和CF2H-CF2。
单独或和其它基团组合的术语“链烯基”表示包含烯键和至多20个、优选至多16个碳原子的直链或支链烃残基。术语″低级链烯基″是指包含烯键和至多7个、优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基，例如2-丙烯基。
单独或和其它基团组合的术语“炔基”表示包含三键和至多20个、优选至多16个碳原子的直链或支链烃残基。术语″低级炔基″是指包含三键和至多7个、优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基，例如2-丙炔基。
术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个相同或不同的烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起形成环，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
术语“环烷基”是指3到10个碳原子、优选3到6个碳原子的一价碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基。
术语″氟-低级烷氧基″是指基团R″-O-，其中R″是氟-低级烷基。氟-低级烷氧基的实例为例如CFH2-O，CF2H-O，CF3-O，CF3CH2-O，CF3(CH2)2-O，(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
术语″芳基″，单独或组合地，涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1至5个、优选1至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自：卤素，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，羧基，羧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基，低级烷氧基-羰基-低级烷基，H2NC(O)，(H，低级烷基)NC(O)，(低级烷基)2NC(O)，H2NC(O)-低级烷基，(H，低级烷基)NC(O)-低级烷基，(低级烷基)2NC(O)-低级烷基，氟-低级烷基，H2N-低级烷基，(H，低级烷基)N-低级烷基，(低级烷基)2N-低级烷基，低级烷基-SO2，低级烷基-SO2O，低级烷基-SO2-NH低级烷基-SO2-N(低级烷基)，H2NSO2，(H，低级烷基)NSO2，(低级烷基)2NSO2，氰基，杂芳基，环烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级链烯基，低级炔基，氟-低级烷氧基-低级烷基，氰基-低级烷基。其它可能的取代基是，例如羟基，氨基，NO2，二氧代-低级亚烷基(形成例如苯并二氧基)，低级烷基羰基，低级烷基羰基氧基，低级烷基羰基-NH，环烷基，苯基和苯氧基。优选的取代基是卤素，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基和氟-低级烷氧基。此外，芳基可如以下说明书中所述地被取代。
术语“杂芳基”表示芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含选自氮、氧和/或硫中的1、2或3个原子，如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基和喹啉基。优选的杂芳基为吡啶基和喹啉基。杂芳基可以被取代或者任选具有先前关于术语“芳基”而描述的取代形式。此外，杂芳基可以如在下面的说明书中和权利要求书中所述被取代。
术语“保护基”(PG)是指用来临时封闭官能团的反应性的基团，例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亚胺-衍生物。公知的保护基团是：例如，可用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯基亚甲基，或者可用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲基甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。
存在COOH基团的式(I)化合物可以与碱形成盐。这样的盐的实例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-、K-、Ca-、Mg-和三甲基铵-盐。式(I)化合物还可以被溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制备过程中进行，或者可以例如作为式(I)的初始无水化合物的吸湿性的后果而发生(水合)。术语药用盐也包括药用溶剂化物。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1是氢或低级烷基；
R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢，卤素，低级烷基或氟-低级烷基，条件为R4不是溴；
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，卤素，低级烷氧基-低级烷基，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基，低级链烯基，低级炔基，或氰基；
R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢，低级烷基或氟-低级烷基，或者R10和R11结合在一起与它们所连接的碳原子共同形成环烷基并且-R10-R11-是-(CH2)2-6-，或者R12和R13结合在一起与它们所连接的碳原子共同形成环烷基并且-R12-R13-是-(CH2)2-6-；
R14是苯基或杂芳基，该苯基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基，羧基，羧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基，低级烷氧基-羰基-低级烷基，R15R16NC(O)，R15R16NC(O)-低级烷基，氟-低级烷基，R15R16N-低级烷基，R15R16N，低级烷基-SO2，低级烷基-SO2O，低级烷基-SO2-NR15，R15R16NSO2，氰基，杂芳基，环烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级链烯基，低级炔基，氟-低级烷氧基-低级烷基，氰基-低级烷基；
R15和R16彼此独立地为氢或低级烷基；
m是0或1；
n是0或1；
及其药用盐和药用酯；
条件为式(I)的化合物不选自：
5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯。
式(I)化合物是单独优选的，其生理上可接受的盐是单独优选的，并且其药用酯是单独优选的，其中特别优选式(I)化合物。
式(I)化合物可以具有一个以上的不对称C原子，因此可以以对映异构体混合物、非对映异构体混合物形式或者旋光纯化合物形式存在。
优选的如上所述的式(I)化合物是其中R1为氢的那些化合物。在其中R1是低级烷基的化合物中，R1优选是C2-7-烷基。其它优选的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢，卤素或氟-低级烷基，条件为R4不是溴。优选R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢或卤素，条件为R4不是溴。优选R2是氢或氟。其它优选的化合物是那些化合物，其中R3是氢。再有的其它优选的化合物是那些化合物，其中R4是氢或氟。还优选其中R5是氢的化合物。
本发明另一优选的实施方案涉及如上定义的式(I)化合物，其中R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢，低级烷基或低级烷氧基。在这些化合物中，R6优选是氢，甲基或甲氧基。其它优选的化合物是那些化合物，其中R7是氢或甲基。还优选其中R8是氢的化合物。更优选的化合物是其中R9是氢的那些化合物。
本发明另一优选的实施方案涉及如上定义的式(I)化合物，其中R14是吡啶基，喹啉基或者苯基，其任选被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级烷基-SO2，低级烷氧基-羰基，氰基，氟-低级烷基，R15R16NC(O)和三唑基，其中R15和R16彼此独立地为氢或低级烷基。这些化合物中，特别优选那些化合物，其中R14是苯基，2-甲基-苯基，2-氟-苯基，2-氯-苯基，3-氟-苯基，3-甲基-苯基，喹啉-8-基，4-[1，2，4]-三唑-1-基-苯基，2，4-二氟-苯基，吡啶-2-基或2，5-二氟-苯基。
在本发明其它优选的化合物中，m是0。其中n是0或1并且R12和R13是氢的化合物也是优选的，特别是其中n是0的那些化合物。
具体地，优选的化合物是在实施例中作为单独的化合物以及其药用盐和药用酯而描述的式(I)化合物。
优选的式(I)化合物是那些化合物，其选自：
2-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-(4-对-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-(4-邻-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-{4-[4-甲氧羰基)苯氧基]苯甲酰基}氨基苯甲酸，
2-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(3-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-(4-间-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
2-[4-(喹啉-8-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(4-二甲氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-(3-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
2-(2-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
2-(2-甲氧基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
4-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，和
2-氟-6-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，及其药用盐和酯。
特别优选的式(I)化合物是那些化合物，其选自
2-(4-邻-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-(4-间-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
2-[4-(喹啉-8-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-(3-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
4-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，和
2-氟-6-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸及其药用盐和酯。
其它优选的如上定义的化合物是那些化合物，其选自
2-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-氯-5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，和
2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸，及其药用盐和酯。
应理解，本发明中通式(I)的化合物可以在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括
a)将式(II)化合物
与式(III)化合物反应，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m和n如上定义，并且R17是OH，Cl，Br，或羧酸部分以形成酸酐；
或
b)水解式(Ia)化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m和n如上定义，并且R1是低级烷基。
如果R17是羧酸部分，其优选为新戊酸(pivaloylic acid)、对-硝基苯甲酸、对-三氟甲基苯甲酸、2，4，6-三氯苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、碳酸一异丁酯、二苯基次膦酸或苯磺酸以形成不对称酸酐，或者其为通过氧原子结合形成不对称酸酐的式(III)的第二部分的剩余部分。优选R17是Cl。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应或者式(Ia)化合物的反应可以在本领域技术人员公知的反应条件下进行。可以便利地进行这些反应，对于酰胺键形成(方法a))：在溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙胺、乙基-二异丙基-胺或N-乙基吗啉存在下，在0℃和环境温度之间的温度，与式(III)化合物(R17＝Cl，Br)或者与混合的或对称的酸酐(III)，其中R17是羧酸部分，例如新戊酸、对-硝基苯甲酸、对-三氟甲基苯甲酸、2，4，6-三氯苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、碳酸一异丁酯、二苯基次膦酸或苯磺酸或通过氧原子结合以形成不对称酸酐的式(III)的第二部分的剩余部分，进行反应；在N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐或BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)存在下，在碱如乙基-二异丙基-胺、三乙胺、N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并三唑)存在下，在溶剂如二氯甲烷、DMF、DMA或二噁烷中，在0℃和环境温度之间的温度，与式(III)化合物(R17＝OH)进行反应；或者对于方法(b)：在极性溶剂中，如在四氢呋喃、甲醇、乙醇或水或者它们的混合物中，用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH进行处理。如果原料II、III或Ia之一含有一个以上的不稳定的或者在反应条件下反应的官能团，可以采用本领域公知的方法，在缩合步骤之前引入合适的保护基团(例如，如T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in Organic Chemistry”中所述，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.)。这些保护基团可以通过使用文献中描述的标准方法在合成的后一阶段中除去。
本发明还涉及采用如上所述的方法制备的如上定义的式(I)化合物。
式(I)化合物可以采用本领域已知的方法或者如下面方案1至4所述制备。所有原料都是可商购的，在文献中描述的或者可以通过本领域公知的方法制备。除非另外指出，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m和n如上所述。
方案1
式(I)化合物的制备描述于方案1中。起始的苯胺II和羧酸III(R17＝OH)、羧酸衍生物III(R17＝Cl，Br等)或羧酸酐III，特别是对称酸酐，其中R17是去质子化的羧酸部分，例如新戊酸、对-硝基苯甲酸、对-三氟甲基苯甲酸、2，4，6-三氯苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、碳酸一异丁酯、二苯基次膦酸或苯磺酸或通过氧原子结合以形成不对称酸酐的式(III)的第二部分的剩余部分，是可商购的，在文献中描述的或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。式III化合物与式II化合物反应导致形成式Ia或Ib的化合物(步骤a)。这种酰胺键形成反应是本领域公知的。例如，如果R17等于氯或溴，这种酰胺键形成可以在溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙胺、乙基-二异丙基-胺或N-乙基吗啉存在下，在0℃和环境温度之间的温度进行。备选地，可以在溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙胺、乙基-二异丙基-胺或N-乙基吗啉存在下，在0℃和环境温度之间的温度，用羧酸酐III处理苯胺II，制备式Ia或Ib的化合物。
另外，胺II与羧酸III(R17＝OH)的缩合可以采用酰胺形成的公知方法进行，例如使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐或者BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，在碱如乙基-二异丙基-胺、三乙胺、N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并三唑)存在下，在溶剂如二氯甲烷、DMF、DMA或二噁烷中，在0℃和环境温度之间的温度进行。
如果原料II或III之一含有一个以上的不稳定的或者在酰胺键形成条件下反应的官能团，可以采用本领域公知的方法，在缩合步骤之前引入合适的保护基团(例如，如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中所述)。这些保护基团可以通过使用文献中描述的标准方法在合成的后一阶段中除去。
通式Ia和Ib的化合物可以含有一个以上的立构中心，并且可以任选通过本领域公知的方法分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体，例如通过HPLC色谱、手性HPLC柱色谱、使用手性洗脱剂的色谱，或者通过用旋光纯的醇衍生化合物Ib以形成可以通过常规HPLC色谱分离的酯，然后转化回对映异构体纯的酸Ib(R1＝H)。另外，可以通过用旋光纯的胺例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺、(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺、番木鳖碱、奎宁或奎尼定进行结晶，经由非对映异构体盐，将外消旋的化合物Ib分离成它们的对映体。
方案2
由R1不是H的式Ia化合物制备R1＝H的式Ib化合物的方法描述于方案2(步骤a)中。这些水解反应可以按照标准程序进行，例如在极性溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇或水或者它们的混合物中用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH进行处理，得到羧酸Ib。在R1等于叔丁基的情况下，在溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中，在室温和溶剂的回流温度之间，任选在苯甲醚存在下，用例如三氟乙酸进行处理，得到羧酸Ib。
如果酯Ia含有一个以上的在水解条件下不稳定的官能团，可以采用本领域公知的方法，在皂化之前引入合适的保护基团(例如，如“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中所述)。随后水解并且除去保护基团，得到羧酸Ib。
通式Ib的化合物可以含有一个以上的立构中心，并且可以任选通过本领域公知的方法分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体，例如通过HPLC色谱、手性HPLC柱色谱、使用手性洗脱剂的色谱，或者通过用旋光纯的醇衍生化合物Ib以形成可以通过常规HPLC色谱分离的酯，然后转化回对映异构体纯的酸Ib。另外，可以通过用旋光纯的胺例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺、(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺、番木鳖碱、奎宁或奎尼定进行结晶，经由非对映异构体盐，将外消旋的化合物Ib分离成它们的对映体。
方案3
方案3中描述了具有((CR10R11)m，其中m＝0)的化合物Ic或Id的备选合成方法。羧酸IV(R17＝OH)和羧酸衍生物IV(R17＝Cl，Br)或羧酸酐IV是可商购的，在文献中描述的或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。三氟甲基磺酸盐IV(R18＝OTf)可以任选地从相应的酚衍生物IV(R18＝OH)制备，制备方法是文献中描述中的标准方法，例如，在碱如碳酸铯存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度左右的温度使用PhN(SO2Tf)2，或者在吡啶中，在0℃至环境温度使用三氟甲磺酸酐。可以采用文献中描述的标准程序，进行苯胺II与羧酸IV(R17＝OH)或羧酸衍生物IV(R17＝Cl，Br)或羧酸酐IV的缩合以得到酰胺。例如，如果R17等于氯、溴，或者对于羧酸酐，可以在溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙胺、乙基-二异丙基-胺或N-乙基吗啉存在下，在0℃和环境温度之间的温度进行反应(步骤a)。如果R17等于OH，可以使用在碱如乙基-二异丙基-胺、三乙胺、N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并三唑)存在下，在溶剂如二氯甲烷、DMF、DMA或二噁烷中，在0℃和环境温度之间的温度的活化试剂例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐或BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)。
可以采用本领域公知的方法，将卤化物V(R18＝Cl，Br，I)、酚V(R18＝OH)或三氟甲基磺酸盐V(R18＝OTf)与醇VI反应以得到醚Ic(步骤b)。可以采用本领域技术人员公知的方法(例如，如“Protective Groups in OrganicChemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中所述)，在使用前由保护的酚V(R18＝OPG)生成酚V(R18＝OH)，并且可以采用文献中描述的标准方法将其转化成相应的三氟甲基磺酸盐V(R18＝OTf)，例如，在碱如碳酸铯存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度附近的温度使用PhN(SO2Tf)2，或者在吡啶中在0℃至环境温度使用三氟甲磺酸酐。醇VI是可商购的，在文献中描述的或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。如果将卤化物V(R18＝Cl，Br，I)用作原料，可以例如在CuI、碳酸铯和8-羟基喹啉存在下，在溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中制备化合物Ic(见，例如Z.J.Song等，Organic Letters，4，1623；2002)。由三氟甲基磺酸盐V(R18＝OTf)开始，可以采用例如Larock等人的方法(R.C.Larock等，Organic Letters，6，99；2004)，于环境温度、在乙腈中使用CsF合成醚Ic或Id。另外，文献中还报道了几个过渡金属介导的形成芳基醚的方法(参见，例如J.F.Hartwig等，J.Am.Chem.Soc.，121，3224；1999)。
备选地，可以采用Mitsunobu(例如O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1.)条件用醇VI处理酚V(R18＝OH)以得到化合物Ic。该转化优选使用三苯膦和二-叔丁基-、二异丙基-或者二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂，在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至环境温度进行。
备选地，可以由酚V(R18＝OH)，通过在溶剂如丙酮、乙腈、DMF、DMA或THF中，在碱如K2CO3、Cs2CO3或乙基-二异丙基-胺存在下，在环境温度至回流温度，用化合物VII(R19＝Br，Cl，I，MsO，TsO，TfO)进行烷基化，制备化合物Ic和Id(步骤c)。
可以将含酯基(R1≠H)的芳基醚Ic按照标准程序水解，例如在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中，用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH进行处理，得到式Id的羧酸(R1＝H)(步骤d)。在R1等于叔丁基的情况下，例如，在室温和溶剂的回流温度之间，在溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中，任选在苯甲醚存在下，用三氟乙酸进行处理，得到羧酸Id(步骤d)。
如果原料II，IV，V，VI或VII之一含有一个以上的不稳定的或者在酰胺键形成条件下反应的官能团，可以采用本领域公知的方法，在缩合步骤之前引入合适的保护基团(例如，如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中所述)。这些保护基团可以通过使用文献中描述的标准方法在合成的后一阶段中除去。
通式Ic和Id的化合物可以含有一个以上的立构中心，并且可以任选通过本领域公知的方法分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体，例如通过HPLC色谱、手性HPLC柱色谱、使用手性洗脱剂的色谱，或者通过用旋光纯的醇衍生化合物Id以形成可以通过常规HPLC色谱分离的酯，然后转化回对映异构体纯的酸Id。另外，可以通过用旋光纯的胺例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺、(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺、番木鳖碱、奎宁或奎尼定进行结晶，经由非对映异构体盐，将外消旋的化合物Id分离成它们的对映体。
方案4
方案4中描述了化合物Ic或Id(m＝1)的备选合成方法。羧酸IV(R20＝OH，OPG)和羧酸衍生物IV (R17＝Cl，Br)或羧酸酐IV是可商购的，在文献中描述的或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。可以采用在文献中描述的标准程序，进行苯胺II与羧酸IV(R17＝OH)或羧酸衍生物IV(R17＝Cl，Br)或羧酸酐IV的缩合以得到酰胺V。例如，如果R17等于氯或溴，或者对于羧酸酐，可以在溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙胺、乙基-二异丙基-胺或N-乙基吗啉存在下，在0℃和环境温度之间的温度进行反应(步骤a)。如果R17等于OH，可以使用在碱如乙基-二异丙基-胺、三乙胺、N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并三唑)存在下，在溶剂如二氯甲烷、DMF、DMA或二噁烷中，在0℃和环境温度之间的温度的活化试剂例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐或BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)。
可以采用本领域公知的方法将醇V(R20＝OH)与醇VI反应得到醚Ic(步骤b)。可以采用本领域技术人员公知的方法(例如，如“Protective Groups inOrganic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中所述)，在使用前由保护的醇V(R20＝OPG)生成醇V。醇VI是可商购的，在文献中描述的或者可以通过本领域技术人员公知的方法制备。对于醇V与醇VI(n＝0)的反应，可以采用Mitsunobu条件以得到化合物Ic。该转化优选用三苯膦和二叔丁基、二异丙基或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂，在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至环境温度进行。
备选地，可以通过在CH2Cl2中，在碱如吡啶或乙基-二异丙基-胺存在下，任选在DMAP存在下，在0℃至环境温度之间的温度，分别用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行处理，将醇V转化成相应的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯V(R20＝OMs，OTs)(步骤c)。相应的三氟甲基磺酸盐V(R20＝OTf)可以在吡啶中用三氟甲磺酸酐在0℃至环境温度制备。在氢化钠存在下，在溶剂如DMF或THF中，在0℃至溶剂的回流温度之间的温度，化合物V(R20＝OMs，OTs，OTf)与醇VI反应，得到化合物Ic(步骤d)。
备选地，可以由醇V(R20＝OH)，通过在氢化钠存在下，在溶剂如DMF或THF中，在0℃至溶剂回流温度之间的温度，用化合物VII(R21＝Br，Cl，I，MsO，TsO，TfO)进行烷基化，制备化合物Ic和Id(步骤e)。
可以将具有酯基(R1≠H)的芳基醚Ic按照标准程序水解，例如在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中，用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH进行处理，得到式Id的羧酸(R1＝H)(步骤f)。在R1等于叔丁基的情况下，任选在苯甲醚存在下，在溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中，在室温和溶剂的回流温度之间用例如三氟乙酸进行处理，得到羧酸Id(步骤d)。
如果原料II，IV，V，VI或VII之一含有一个以上的不稳定的或者在酰胺键形成条件下反应的官能团，可以采用本领域公知的方法，在缩合步骤之前引入合适的保护基团(例如，如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2nd Ed.，1991，Wiley N.Y.中所述)。这些保护基团可以通过使用文献中描述的标准方法在合成的后一阶段中除去。
通式Ic和Id的化合物可以含有一个以上的立构中心，并且可以任选通过本领域公知的方法分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体，例如通过HPLC色谱、手性HPLC柱色谱、使用手性洗脱剂的色谱，或者通过用旋光纯的醇衍生酸Ib以形成可以通过常规HPLC色谱分离的酯，然后转化回对映异构体纯的酸Id。另外，可以通过用旋光纯的胺例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺、(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺、番木鳖碱、奎宁或奎尼定进行结晶，经由非对映异构体盐，将外消旋的化合物Id分离成它们的对映体。
通式Ic/Id的化合物可以含有一个以上的立构中心，并且可以任选通过本领域公知的方法分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体，例如通过HPLC色谱、手性HPLC柱色谱、使用手性洗脱剂的色谱，或者通过用旋光纯的醇衍生以形成可以通过常规HPLC色谱分离的酯，然后转化回对映异构体纯的酸Id。另外，可以通过用旋光纯的胺例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺、(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺、番木鳖碱、奎宁或奎尼定进行结晶，经由非对映异构体盐，将外消旋的化合物分离成它们的对映体。
式(I)化合物向药用盐的转化可以通过将这种化合物用生理相容的碱处理而进行。这样的盐的实例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵-盐。形成这种盐的一种方法是，例如将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根离子的数目，加入到该化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通过蒸发或者冻干除去溶剂。
式(I)化合物向药用酯的转化可以用以下方式进行，例如，使用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TPTU)，用合适的醇处理分子中存在的合适的羧基。还可以通过用合适的酸处理分子中存在的合适的羟基来制备药用酯，该处理任选地或者如果需要，在如上所述的缩合剂存在下进行。
尽管在实施例中没有描述它们的制备，但是式(I)化合物以及所有的中间产物都可以按照类似的方法或者按照如上所述的方法制备。原料是可商购的或者是本领域中已知的。
如上所述，本发明的式(I)化合物和选自下列的化合物：
5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，可用作药物，用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病。这种疾病的实例为升高的脂质和胆固醇水平，特别是异常脂肪血症，低HDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，周围性血管疾病，中风，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，早老性痴呆，帕金森病，精神分裂症，脓毒病，炎性疾病(例如结肠炎，胰腺炎，肝脏的胆汁郁积/纤维变性，以及具有炎性成分的疾病，例如早老性痴呆或受损/可改善的认知功能)。作为治疗动脉粥样硬化，低HDL胆固醇水平，非胰岛素依赖型糖尿病和代谢综合征的药物的用途是优选的。
本发明还涉及药物组合物，其包含如上所述的化合物或选自下列的化合物：
5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，以及药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上所述的化合物或选自下列的化合物：
5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的治疗活性物质，尤其是作为治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病，异常脂肪血症，低HDL-胆固醇，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，周围性血管疾病，中风，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，早老性痴呆，帕金森病，精神分裂症，受损或可改善的认知功能，脓毒病，炎性疾病，结肠炎，胰腺炎和肝脏的胆汁郁积纤维变性。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病，异常脂肪血症，低HDL-胆固醇，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，周围性血管疾病，中风，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，早老性痴呆，帕金森病，精神分裂症，受损或可改善的认知功能，脓毒病，炎性疾病，结肠炎，胰腺炎和肝脏的胆汁郁积纤维变性的方法，该方法包括将如上所述的化合物或者选自下列的化合物：
5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，向人或动物给药。
本发明还涉及如上定义的化合物或选自下列的化合物的用途：
5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，其用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病，异常脂肪血症，低HDL-胆固醇，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，周围性血管疾病，中风，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，早老性痴呆，帕金森病，精神分裂症，受损或可改善的认知功能，脓毒病，炎性疾病，结肠炎，胰腺炎和肝脏的胆汁郁积纤维变性。
另外，本发明涉及如上所述的化合物或选自下列的化合物的用途：
5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，
其用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病，异常脂肪血症，低HDL-胆固醇，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，周围性血管疾病，中风，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，早老性痴呆，帕金森病，精神分裂症，受损或可改善的认知功能，脓毒病，炎性疾病，结肠炎，胰腺炎和肝脏的胆汁郁积纤维变性。这种药物包含如上所述的化合物。
动脉粥样硬化，低HDL胆固醇水平，非胰岛素依赖型糖尿病和代谢综合征的预防和/或治疗是优选的。
在上述组合物、用途和方法中，如上所述的式(I)化合物比选自下列的化合物优选：
5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯。
在选自下列的化合物的上述组合物、用途和方法中：
5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，
选自下列的化合物是优选的：
2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，
2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，
2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和
2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯。
进行以下测试以确定式(I)化合物的生物活性。
初步放射标记配体竞争结合试验
烟酸结合试验是采用膜制备进行的。将含有1×108个稳定转染HM74A受体的HEK-293细胞的细胞团粒再次悬浮在补充有Roche混合蛋白酶抑制剂的3ml冰冷Dounce Buffer(10mM Tris-Cl p.H 7.6，0.5mMMgCl2)中，并且在准备就绪的(on ice)Polytron匀浆机上高速匀浆两次，历时20秒。通过在加入1ml紧张性恢复缓冲液(10mM Tris pH 7.6，0.5mMMgCl2，600mM NaCl)之后在1,000xg离心5分钟，除去细胞核和未破损的细胞。将匀浆在60,000xg离心30分钟，并且将团粒再次悬浮在Tris缓冲液(50mM Tris pH 7.4，含蛋白酶抑制剂)中。用BCA蛋白试验(Pierce)，在250μl结合缓冲液(50mM Tris pH 7.4，2mM MgCl2，0.02％CHAPS)中加或不加化合物的50nM[3H]-烟酸(Amersham)，测定结合反应物含有20μg膜。在室温进行2hrs温育，并且通过使用Filtermate Harvester(PerkinElmer)在GF/C滤板(Millipore)上过滤而中止。使用Top Count NXT(PerkinElmer)闪烁计数，测定结合的[3H]-烟酸。将化合物以10-2或10-3M的浓度溶解在DMSO中，在结合缓冲液中进一步稀释。化合物的效果用[3H]-烟酸结合的抑制％表示。使用XLfit3程序(ID Business Solutions Ltd.UK)拟合S形曲线并且确定IC50值。
本发明的化合物在结合试验中表现出在约0.001μM至约100μM范围内的IC50值。优选本发明化合物具有在约0.001μM至约10.0μM、更优选约0.001μM至约1μM范围内的IC50值。
次级荧光钙指示剂试验(FLIPR)
在组织培养基(DMEM/Nut混合具有Glutamax I(Invitrogen)的F12Medium，含有10％FBS)中于37℃、5％CO2气氛中生长HEK-293细胞。将这些细胞在6孔板上以3×105细胞/孔培养，并且用表达HM74A或HM74和嵌合的G蛋白Gqi9的DNA载体(pcDNA3.1，Invitrogen)双重转染。在转染两天后，将各孔合并，并且在50μg/ml Hygromycin(Invitrogen)和500μg/ml Geneticin(Gibco)存在下平板接种在150cm2曲颈瓶中。平板接种十四天后，将菌落挑选、扩大并且使用功能试验(FLIPR)分析表达。将表达HM74A或HM74和嵌合的G蛋白Gqi9的稳定转染的HEK-293细胞以50,000细胞/孔平板接种在具有透明底部的黑96孔板(Costar)上，并且在37℃，在含5％CO2的加湿的细胞培养箱中，在培养基(DMEM/Nut混合具有Glutamax I(Invitrogen)的F12 Medium，含有10％FBS)中培养过夜至融合。吸出培养基，并且代替以100μl在含有10mM HEPES和250mM丙磺舒(Sigma)的Hank平衡的盐溶液(HBSS)中的1X FLIPR Calcium AssayDye(Molecular Devices)，在37℃下1小时。将细胞板转移到FLIPR单元(Molecular Devices)，并且加入50μl的3x化合物稀释液。测量荧光发射，并且将化合物的效果表示为最大烟酸响应的刺激％(100μM)。使用XLfit3程序(ID Business Solutions Ltd.UK)拟合S形曲线并且确定EC50值。
本发明化合物在FLIPR试验表现出在约0.001μM至约100μM范围内的EC50值。优选本发明化合物的EC50值在约0.001μM至约10.0μM的范围内；更优选约0.001μM至约1μM。
在下表中，显示了本发明一些化合物的EC50值。
实施例 EC50 HM74A[μM] 2 1.100 17 0.529 29 0.101
可以将式I化合物和/或它们的药用盐用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或悬浮液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐，任选和其它有治疗价值的物质组合，与合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可能不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到5000mg，优选约1mg到1000mg，特别是约1mg到300mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物以1个或几个日剂量单位，例如以1到3剂量单位给药。
药物制剂通常包含约1-1000mg、优选1-300mg、更优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例
一般说明
反应在适当处是在氩气下进行的
实施例1
2-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
步骤1：
2-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯
向-50℃的2-氨基-苯甲酸甲酯(0.51mL)和三乙胺(0.69mL)在二氯甲烷(31mL)中的溶液中缓慢加入4-苄氧基-苯甲酰氯[1486-50-6](1g)在31mL二氯甲烷中的溶液。然后让反应混合物温热到室温并且再搅拌1小时。之后，用水洗涤反应混合物。将水相进一步用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并且真空浓缩。残余物用柱色谱(庚烷-乙酸乙酯：0-50％)纯化，得到2-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯(400mg)。MS(m/e)：362.5(M+H+，100％)。
步骤2：
2-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
向2-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯(50mg)在甲醇(3mL)中的溶液中加入一水氢氧化锂(6.3mg)，并且将反应混合物在室温搅拌直至反应完全。然后使用1N HCl将反应混合物再次酸化，然后用柱色谱(SiO2，乙酸乙酯-乙醇：0-20％)纯化产物，得到2-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，为白色固体(39mg)。MS(m/e)：346.3(M-H-，100％)。
实施例2
2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
向在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3](50mg)中加入4-氟苯酚(29.4mg)、氯化铜(I)(6.6mg)、碳酸铯(85mg)和8-羟基-喹啉(chinolin)(4.7mg)。将反应混合物在120℃搅拌18小时。之后，让反应混合物冷却到室温，用水稀释，加入甲酸(0.3mL)并且将溶液用制备型HPLC纯化，得到2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸(49.1mg)。MS(m/e)：332.1(M-H-，100％)。
实施例3
2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3，4-二氯苯酚制备2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：400.0(M-H-，100％)。
实施例4
2-(4-对-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和对-甲酚制备2-(4-对-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e)：346.3(M-H-，100％)。
实施例5
2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3-甲氧基-苯酚制备2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：362.4(M-H-，100％)。
实施例6
2-(4-邻-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和邻-甲酚制备2-(4-邻-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e)：346.1(M-H-，100％)。
实施例7
2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-甲氧基-苯酚制备2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：362.4(M-H-，100％)。
实施例8
2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-氯-苯酚制备2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：366.1(M-H-，100％)。
实施例9
2-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3，4-二氟-苯酚制备2-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)368.3(M-H-，100％)。
实施例10
2-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-(甲基磺酰基)-苯酚制备2-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：368.3(M-H-，100％)。
实施例11
2-{4-[4-甲氧羰基)苯氧基]苯甲酰基}氨基苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-羟基-苯甲酸甲酯制备2-{4-[4-甲氧羰基)苯氧基]苯甲酰基}氨基苯甲酸。MS(m/e)：390.3(M-H-，100％)。
实施例12
2-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]并且由3，5-二氯-苯酚制备2-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：400.1(M-H-，100％)。
实施例13
2-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-羟基苄腈制备2-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：357.1(M-H-，100％)。
实施例14
2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2-氟苯酚制备2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：350.4(M-H-，100％)。
实施例15
2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2-氯-苯酚制备2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：365.9(M-H-，100％)。
实施例16
2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3-氟-苯酚制备2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：350.0(M-H-，100％)。
实施例17
2-[4-(3-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3-氯-苯酚制备2-[4-(3-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：366.0(M-H-，100％)。
实施例18
2-(4-间-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和邻-甲酚制备2-(4-间-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e)：346.3(M-H-，100％)。
实施例19
2-[4-(喹啉-8-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和喹啉-8-醇制备2-[4-(喹啉-8-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：383.0(M-H-，100％)。
实施例20
2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-三氟甲基苯酚制备2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：399.8(M-H-，100％)。
实施例21
2-[4-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-羟基-苯甲酰胺制备2-[4-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。
MS(m/e)：375.0(M-H-，100％)。
实施例22
2-[4-(4-二甲氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-二甲氨基甲基-苯酚制备2-[4-(4-二甲氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：389.0(M-H-，100％)。
实施例23
2-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-[1，2，4]三唑-1-基-苯酚制备2-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：398.9(M-H-，100％)。
实施例24
2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2，4-二氟-苯酚制备2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：367.1(M-H-，100％)。
实施例25
2-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2-羟基吡啶制备2-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：333.4(M-H-，100％)。
实施例26
2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3-羟基吡啶制备2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：333.3(M-H-，100％)。
实施例27
2-[4-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3，4-二甲基苯酚制备2-[4-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：362.4(M-H-，100％)。
实施例28
2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2，3-二氟苯酚制备2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：368.1(M-H-，100％)。
实施例29
2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2，5-二氟苯酚制备2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：368.1(M-H-，100％)。
实施例30
2-(3-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
步骤1：
2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯
向在二氯甲烷(31mL)中的2-氨基-苯甲酸甲酯(3.1g)中缓慢加入4-溴-3-甲基-苯甲酰氯[21900-25-4](4.8g)和三乙胺(3.1mL)。然后将反应混合物在室温搅拌1小时。之后，将反应混合物进一步用二氯甲烷(50mL)稀释并且用水洗涤。将合并的水相进一步用二氯甲烷萃取。然后将所有合并的有机相用硫酸钠干燥并且真空浓缩。然后将残余物从乙醇中重结晶，得到2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯(6.14g)，为白色晶体，m.p.＝123℃.
MS(m/e)：348.3(M+H+，100％)。
步骤2：
2-(3-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯和苯酚制备2-(3-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e)：346.3(M-H-，100％)。
实施例31
2-(2-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
类似于实施例30，在步骤1中使用4-溴-2-甲基-苯甲酰氯[21900-45-8]和在步骤2中使用苯酚，制备2-(2-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。
MS(m/e)：346.3(M-H-，100％)。
实施例32
2-(2-甲氧基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
类似于实施例30，在步骤1中使用4-溴-2-甲氧基-苯甲酰氯[5213-16-1]和在步骤2中使用苯酚制备2-(2-甲氧基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。
MS(m/e)：346.3(M-H-，100％)。
实施例33
5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
类似于实施例1，由2-氨基-5-氟-苯甲酸和4-苯氧基-苯甲酰氯[1623-95-6]制备5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e)：350.4(M-H-，100％)。
实施例34
4-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
类似于实施例1，由2-氨基-4-氟-苯甲酸和4-苯氧基-苯甲酰氯[1623-95-6]制备4-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e)：350.0(M-H-，100％)。
实施例35
2-氟-6-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
类似于实施例1，由2-氨基-6-氟-苯甲酸和4-苯氧基-苯甲酰氯[1623-95-6]制备2-氟-6-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e)：350.1(M-H-，100％)。
实施例36
2-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸
步骤1：
2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯
向略微冷却的在二氯甲烷(31mL)中的2-氨基-苯甲酸甲酯(3.1g)中加入3-甲基-4-溴苯甲酰氯([21900-25-4]，4.8g)，接着加入三乙胺(3.15mL)。将溶液的温度保持低于40℃，然后将反应混合物在室温搅拌1小时。之后，加入另外的二氯甲烷(50mL)并且用水洗涤反应混合物。用二氯甲烷进一步萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残余物用柱色谱(庚烷-乙酸乙酯：0-50％)纯化，得到2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯(7.1g)。MS(m/e)：348.3(M+H+，100％)。
步骤2：
2-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例2，由2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯和3-氟苯酚制备2-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：364.0(M-H-，100％)。
实施例37
2-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例36，由2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯和2-氟苯酚制备2-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：364.0(M-H-，100％)。
实施例38
2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例36，由2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯和2，4-二氟苯酚制备2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e)：382.0(M-H-，100％)。
实施例39
4-氯-5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
步骤1：
N，N-二-叔丁氧羰基-2-溴-5-氯-4-氟-苯胺
该化合物用类似于Darnbrough等(Synth.Comm.2001，31，3273)的方法制备：在氮气气氛下，将二碳酸二叔丁酯[24424-99-5]，8.839g)加入到冷却(0℃)的2-溴-5-氯-4-氟-苯胺([85462-59-5]，3.03g)和DMAP(0.165g)在THF(20ml)中的溶液中。在室温4h后，将反应混合物置于乙酸乙酯中，用1N HCl和盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，将残余物用柱色谱(硅胶，正庚烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.66g，81％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.42(s，18H)，7.28(d，1H)，7.42(d，1H)。
步骤2：
2-叔丁氧羰基氨基-4-氯-5-氟-苯甲酸叔丁酯
该化合物用类似于Herzig等(Synlett 2005，3107)的方法制备：在氮气气氛下，将正丁基锂的己烷溶液(1.6N，3.72ml)在-78℃的温度滴加到N，N-二-叔丁氧羰基-2-溴-5-氯-4-氟-苯胺(2.3g)在THF(10ml)中的溶液中。30min后，将混合物温热到室温，然后用饱和NH4Cl猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物用柱色谱(硅胶，正庚烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.68g，36％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.42(s，9H)，1.60(s，9H)，7.70(d，1H)，8.62(d，1H)，10.25(bs，1H)。
步骤3：
4-氯-5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
在氩气气氛下，将2-叔丁氧羰基氨基-4-氯-5-氟-苯甲酸叔丁酯(200mg)和4-苯氧基-苯甲酰氯([1623-95-6]，269mg)溶解在THF(5mL)中。加入三乙胺(0.24ml)，并且将混合物加热到回流过夜。蒸发溶剂，将残余物用柱色谱(硅胶/甲醇/二氯甲烷)纯化。将含有两种UV-吸收组分的洗脱物蒸发，残余物溶解在二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合物中。2h后，蒸发挥发物，并且通过制备型反相HPLC(Agilent Zorbax XdB C18柱，4.5min内的溶剂梯度：在0.1％TFA(水溶液)中的5-95％CH3CN，流速30ml/min)从混合物中分离标题化合物(9mg，0.4％)。MS：m/e＝384.1[M+H+]。
实施例40
2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸
类似于实施例39，由2-溴-4-三氟甲基-苯基胺(57946-63-1)制备2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸。1H NMR(d6-DMSO)：δ7.14-7.18(4H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.45-7.50(2H，m)，8.00-8.02(2H，m)，8.04-8.05(1H，m)，8.28-8.29(1H，m)，8.90-8.92(1H，m)，12.33(1H，bs)，14.40(1H，bs)。
实施例A
可以根据常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以根据常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至pH5.0
注射液用水 补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物 5.0mg
黄蜡 8.0mg
氢化大豆油 8.0mg
部分氢化的植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
胶囊内容物重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion83 8.0mg(干物质)
二氧化钛 0.4mg
氧化铁黄 1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物 50.0mg
乳糖，细粉 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
香味添加剂 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。