文拉法辛盐酸盐的控释药物组合物及其制备方法.pdf

本发明描述了一种有效的抗抑郁剂——文拉法辛盐酸盐的控释药物组合物，其包括惰性核，在所述惰性核上均匀包被活性成分层，所述活性成分又包被包括硬化剂和亲脂剂的层。本发明还描述了所述药物组合物的制备方法。

权利要求书
1.  文拉法辛盐酸盐的控释药物组合物，其包括惰性核和亲脂包衣，在所述惰性核上包被活性成分文拉法辛盐酸盐，所述亲脂包衣包括亲脂化合物和硬化剂。

2.  根据权利要求1的药物组合物，其中所述亲脂包衣中亲脂化合物和硬化剂之间的重量比在1∶1和1∶20之间。

3.  根据权利要求2的药物组合物，其中所述亲脂化合物和硬化剂之间的重量比为1∶10。

4.  根据权利要求1的药物组合物，其中所述硬化剂选自纤维素衍生物、异丁烯酸及其共聚物、聚乙二醇、聚乙烯，以及它们的混合物。

5.  根据权利要求1的药物组合物，其中所述硬化剂选自：乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酰邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙二醇以及它们的混合物。

6.  根据权利要求5的药物组合物，其中所述硬化剂为乙基纤维素。

7.  根据权利要求1的药物组合物，其中所述亲脂化合物选自石蜡、具有12至20个碳原子的脂肪酸，以及它们的混合物。

8.  根据权利要求7的药物组合物，其中所述亲脂化合物为硬脂酸。

9.  根据权利要求1的药物组合物，其中所述惰性核基本由包括蔗糖和淀粉的中性丸粒所组成，所述丸粒具有在710μm和1340μm之间的粒度分布。

10.  根据权利要求1-9的药物组合物，其还包括药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。

11.  根据权利要求1-10的药物组合物，其为胶囊形式。

12.  根据权利要求1-11的药物组合物，其包括占所述组合物总重量39.3％重量至54.0％重量的文拉法辛盐酸盐，以及占所述组合物总重量1.35％重量至2.10％重量的亲脂包衣，所述组合物的其余部分由所述惰性核和可能由药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂组成。

13.  根据权利要求12的药物组合物，其具有以占所述组合物总重量的重量百分比表示的下列组成：
  组分  ％重量  文拉法辛盐酸  盐  49.10  中性丸粒  49.16  乙基纤维素  1.40  硬脂酸  0.14  滑石  0.20

14.  制备根据权利要求1-13所述的药物组合物的方法，其包括下列步骤：
i)通过文拉法辛盐酸盐水溶液喷雾将所述活性成分包被于所述惰性核上；
ii)将包括亲脂化合物和硬化剂的所述亲脂包衣包被于来自步骤i)的包括所述活性成分的核上。

15.  根据权利要求14的方法，其中步骤ii)中所述亲脂包衣的包被是通过将包含在适当溶剂中的所述亲脂化合物和所述硬化剂的溶液喷雾于来自所述步骤i)的所述核上来进行的。

16.  根据权利要求15的方法，其中所述溶剂为选自丙酮、乙醇、二氯甲烷以及它们的混合物的有机溶剂。

17.  根据权利要求16的方法，其中所述有机溶剂为乙醇和丙酮的1∶1重量比的混合物。

18.  根据权利要求15的方法，其中在包括所述亲脂化合物和所述硬化剂的所述溶液的所述喷雾过程中添加滑石。

说明书文拉法辛盐酸盐的控释药物组合物及其制备方法
技术领域
本申请涉及药物组合物领域，特别涉及用于文拉法辛盐酸盐(venlafaxine hydrochloride)控释的新型组合物。
背景技术
文拉法辛，即1-[2-二甲氨基-1-(4-甲氧苯基)-乙基]环己醇，是一种在抑郁症治疗以及其他神经学疾病例如癫痫症、帕金森氏病等治疗中具有公认活性的制品。
所述活性成分的推荐日剂量范围为每天75-350mg，以2或3个分份剂量给药。这种频繁的给药特别复杂，特别是考虑到患者受神经学疾病的困扰。因此，明显需要设计允许避免频繁给药且同时适于文拉法辛盐的特定药代动学的文拉法辛或其盐的控释组合物。
实际上，文拉法辛盐酸盐是一种具有高溶解性的制品，因此，如果不适当地配制，它释放非常快，导致在给药后短时间内所述活性成分的血浆水平显著增加，接着在给药后大约12小时下降至低于治疗水平。确实，这使得需要多个日剂量，从而导致非常不希望的副作用，例如在进行该给药方案的大多数患者中的恶心和呕吐。
由于上述原因，迄今为止，已设计了文拉法辛盐酸盐的多种控释制剂，其中所述活性成分于惰性核上包层并包被一层或多层减慢其释放的聚合材料。然而，应该说这些制剂通常通过复杂和昂贵的方法制备，其不适于均匀和稳定的药物组合物的大规模制备。
发明内容
本发明申请人发现以下述方式改变文拉法辛盐酸盐的释放模式是可能的：即通过将下文所述的亲脂包衣包被(apply)于其上已事先包有活性化合物层的惰性核而获得活性成分给药后达24小时的控释。这样配制的活性成分已显示为实现适于延长的药理作用的体内血浆水平的体外理想释放模式，使得可建立单次日剂量给药方案。
另外，本发明的制备方法已显示所获得的组合物具有良好的批间重复性和良好的稳定性。
因此，本发明的主题是用于文拉法辛盐酸盐控释的药物组合物，其包括惰性核和亲脂包衣，在所述惰性核上包被活性成分文拉法辛盐酸盐，所述亲脂包衣包括亲脂化合物和硬化剂。
用于制备上述药物组合物的方法是本发明的另一个主题。
在下文描述中将详细说明本发明的特征和优点。

附图简述
图1显示了文拉法辛的血浆水平的时间曲线。
图2显示了文拉法辛的主要代谢物-○-去甲基文拉法辛的血浆水平的时间曲线。
在图1和图2中，符号-■-表示在进行如实施例2所述制备的本发明一种胶囊的给药后获得的曲线，符号-●-表示在进行本领域已知的文拉法辛盐酸盐缓释胶囊的给药后所获得的参照曲线，t＝0是给药时间。
本发明的详细描述
根据本发明，亲脂化合物和硬化剂之间的重量比可为例如在1∶1和1∶20之间，优选地，亲脂化合物和硬化剂之间的重量比为1∶10。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明的组合物包括占所述组合物总重量39.3％-54.0％重量的文拉法辛盐酸盐含量，以及占所述组合物总重量1.35％-2.10％重量的亲脂包衣，所述组合物的其余部分由惰性核组成。
优选的硬化剂为纤维素衍生物、异丁烯酸及其共聚物、聚乙二醇、聚乙烯，以及它们的混合物。
在本发明中，术语“纤维素衍生物”是指例如选自下述的制品：乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及纤维素乙酰邻苯二甲酸酯；而术语“聚乙烯”是指例如选自聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮以及聚乙烯乙酰邻苯二甲酸酯的制品。聚乙烯乙二醇是根据本发明的聚乙二醇的实例。
乙基纤维素特别优选作为根据本发明的硬化剂。
具有根据本发明的可能用途的亲脂化合物选自石蜡、具有12-20碳原子的脂肪酸，以及它们的混合物，硬脂酸为优选。
用于药学用途的任何惰性丸粒可用于制备根据本发明的核，例如可使用蔗糖和淀粉制成的惰性丸粒。优选地，本发明的丸粒具有在710μm和1340μm之间的粒度分布。
本发明的制备方法包括下列步骤：
i)通过文拉法辛盐酸盐水溶液喷雾将所述活性成分包被于惰性丸粒上；
ii)将亲脂包衣包被于来自步骤i)的包括所述活性成分的核上。
与硬化剂混合的亲脂化合物的包被在溶液中进行，用于溶解的有机溶剂选自例如丙酮、乙醇、二氯甲烷，以及它们的混合物。乙醇和丙酮的混合物为用于制备包被于活性核上的亲脂化合物溶液的优选溶剂。
除了上述的活性成分和亲脂包衣组分外，根据本发明的药物组合物还可包括选自传统用于药物组合物的药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂，以获得适于控释口服给药的组合物。
提供下述实施例以说明本发明，但不意于限制本发明的范围。
实施例1
活性成分核的制备
将10Kg具有710-1000μm的粒度分布的糖球中性丸粒(组成：80％重量的蔗糖，20％的淀粉)装入HP/M025型自动系统GS。
在这些中性丸粒上包被文拉法辛盐酸盐溶液，该溶液是通过在10Kg纯化水中溶解10Kg活性成分而制备。
下列表1记录了包被的操作条件和对于设备所设定的主要操作参数值。
表1
  参数  设定  喷口半径  1-0.8mm  喷雾压力  0.5-1.5  包衣机速度  16rpm  进入的空气温度  60℃  制品温度  30-40℃  喷雾循环  连续
使用1200μm网筛分这样获得的丸粒，并在60℃干燥12小时。
实施例2
控释包衣的制备
将290g乙基纤维素和29g硬脂酸添加至2.7Kg丙酮和2.7Kg 96％的乙醇，在搅拌下将该混合物放置至完全溶解。
这样获得的溶液用于将延缓膜包被于如上文实施例1所述制备的丸粒上。
在溶液喷雾过程中以小量添加滑石，所添加的滑石总量为40g。
下列表2记录了包被延缓包衣的操作条件和对于设备所设定的主要操作参数值。
表2
  参数  设定  喷口半径  1.0mm  喷雾压力  0.5-1.5  包衣机速度  16rpm  进入的空气温度  60-65℃  制品温度  30-45℃  喷雾循环  连续
使用1340μm网筛分这样获得的丸粒，并在60℃干燥12小时。在干燥结束时，将丸粒包入“0”胶囊，所述胶囊包括对应于169.7mg文拉法辛盐酸盐的150mg文拉法辛。
实施例3
活性成分核的制备
将上文实施例1所述的相同类型的2kg糖球中性丸粒装入GPCG 3型Glatt流化床，且将50％的文拉法辛盐酸盐溶液包被于它们之上。
在包被4Kg溶液结束时，使用1200μm网筛分丸粒，并在相同的流化床中于60℃干燥30分钟。
下列表3记录了包被的操作条件和对于设备所设定的主要操作参数值。
表3
  参数  设定  喷口半径  1.2mm  进入的空气温度  35-50℃  喷出的空气温度  22-33℃  制品温度  21-34℃  喷雾压力  0.5-1.5  泵速度  4-9rpm
实施例4
控释包衣的制备
将58g乙基纤维素和5.8g硬脂酸添加至0.54Kg丙酮和0.54Kg 96％的乙醇，在搅拌下将该混合物放置至完全溶解。
将这样获得的溶液用于将延缓膜包被于如上文实施例3所述制备的丸粒上，且将其再放入配备Wurster插入物的流化床中。
在溶液喷雾过程中以小量添加滑石，所添加的滑石总量为8g。
下列表4记录了包被延缓包衣的操作条件和对于设备所设定的主要操作参数值。
表4
  参数  设定  喷口半径  1.2mm  进入的空气温度  35-50℃  喷出的空气温度  22-33℃  制品温度  21-34℃  喷雾压力  0.5-1.5
使用1340μm网筛分这样获得的丸粒，并在60℃干燥12小时。在干燥结束时，将丸粒包入“0”胶囊，所述胶囊包括对应于169.7mg文拉法辛盐酸盐的150mg文拉法辛。
实施例5
本发明组合物的释放检测
通过下述方法分析了如上文实施例2和4中所述制备的胶囊：
仪器：Basket 100rpm；溶解介质：H2O 900m1
这样实施的检测的结果示于下列表5。
表5

实施例6
本发明组合物的生物等效检测
使用目前市场上的缓释文拉法辛盐酸盐150mg胶囊作为参照，对如实施例2和4所制备的本发明的胶囊进行了生物等效研究。
示于图1和2中的该研究结果显示本发明的制品在活性成分文拉法辛的吸收速度与程度和其主要代谢物O-去甲基文拉法辛的形成速度与程度方面均与目前市场上的制品相当。