碳水化合物衍生物的钯络合物及其制备方法以及该络合物在癌症治疗上的应用.pdf

本发明涉及一类含碳水化合物的钯络合物及其制备方法，具体说涉及一类碳水化合物衍生的二胺配位的具有抗癌作用的钯络合物、含有该类钯络合物成分的药物组合物及该类钯络合物的制备方法。该类钯络合物制备方法是在0-80℃温度下，由α-D-甘露吡喃糖苷-3-基二胺与钯络合物反应制得含氮原子配位的钯络合物。

权利要求书
1、  一类碳水化合物衍生的钯络合物及其制备方法以及该络合物在癌症治疗上的应用，其特征是碳水化合物衍生物衍生的二胺螯合配位的钯络合物分子通式为：

其中：R＝芳基，或1-8个碳的烷基；
R’＝氢，1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基或芳酰基；
或R”R”’＝氢，氢，1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基，烷叉基或芳叉基；
R””＝氢，1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基，以及与另一个氮原子上相同的碳水化合物单元；
L＝2-4个碳的烷基；
XX＝Cl，Br，I，乙酸根，草酸根。

2、  根据权利要求1所述的碳水化合物衍生的钯络合物及其制备方法以及该络合物在癌症治疗上的应用，其特征是所述的钯络合物制备方法是：在0-80℃温度下，由α-D-甘露吡喃糖苷-3-基二胺与钯络合物反应制得含氮原子配位的钯络合物。

3、  根据权利要求1所述的碳水化合物衍生的钯络合物及其制备方法以及该络合物在癌症治疗上的应用，其特征是碳水化合物二胺钯络合物或其纳、钾、钙或镁的盐加合物可用作癌症方面的治疗药物。

4、  根据权利要求3所述的碳水化合物衍生的钯络合物及其制备方法以及该络合物在癌症治疗上的应用，其特征是药物组合物包括作为药物活性成份的至少一种上述定义的碳水化合物衍生的二胺螯合配位的钯络合物，所述的碳水化合物衍生的二胺钯络合物或其药理上可接受的碱加成盐以及与其相结合的一种或多种药理上可接受的稀释剂、载体和/或赋剂型。

说明书碳水化合物衍生物的钯络合物及其制备方法以及该络合物在癌症治疗上的应用
技术领域
本发明涉及一类碳水化合物配位的钯络合物及其制备方法以及在癌症治疗上的应用，具体说涉及一类碳水化合物衍生的二胺配位的具有抗癌作用的钯络合物、及含有该类钯络合物成分的药物组合物在癌症治疗上的应用。
技术背景
顺铂(cis-[PtCl2(NH3)2])是目前治疗人类癌症的一类重要临床药物(Inorg.Chim.Acta，1992，198-200，873)，但存在较高的毒性，及抗药性等问题。随后又发明了药物Carboplatin，其较顺铂显著降低了毒副作用，但药物活性也大大降低(Plat.Met.Rev.1989，33，162；Inorg.Chem.1995，34，1015)。虽然目前已有数种铂类抗癌药物在临床上得以应用，但在高效、低毒、水溶性好、无交叉抗药性方面仍有许多问题引起各国科学工作者努力。除按经典构效关系合成顺铂类似物外，还另辟蹊径研究非经典构效关系的铂类抗癌药，发展其它过渡金属，如Pd(Bioorgan. & Med.Chem.Lett.，2004，14，2533)，等，抗癌药物。许多其它抗癌药物中含有碳水化合物单元，碳水化合物的羟基有很好的水溶性又可用不同的亲脂基团来修饰以便于药物到达不同的病变部位，探索碳水化合物衍生的胺配位的过渡金属络合物是发现新的抗癌药物充满机会的研究领域。本发明涉及α-D-甘露吡喃糖苷-3-基二胺配位的钯络合物及它们在治疗人类癌症方面作用。
发明内容
本发明的目的是在制得一类含有碳水化合物二胺配位的钯络合物和碱加成盐，并将其用于癌症治疗中药物的组合物上。
本发明的内容之一就是提供了一类碳水化合物衍生的二胺螯合配位的钯络合物，其分子通式为：

其中：R＝芳基，或1-8个碳的烷基；
R’＝氢，1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基或芳酰基；
或R”R”’＝氢，氢，1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基，烷叉基或芳叉基；
R””＝氢，1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基，以及与另一个氮原子上相同的碳水化合物单元；
L＝2-4个碳的烷基；
XX＝Cl，Br，I，乙酸根，草酸根。
本发明所述的钯络合物制备方法是：在0-80℃温度下，由α-D-甘露吡喃糖苷-3-基二胺与钯络合物反应制得含氮原子配位的钯络合物。
本发明所述的碳水化合物二胺钯络合物或其纳、钾、钙或镁的盐的加合物可用作癌症方面的治疗药物。通常剂量随所用的化合物、需治疗的部位以及所属病人的不同而改变，对于口服途径给药剂量每天0.1mg至200mg。
本发明的内容之二提供了药物组合物，该组合物包括作为药物活性成份的至少一种如上述定义的碳水化合物衍生的二胺单钯络合物或其药理上可接受的碱加成盐以及与其相结合的一种或多种药理上可接受的稀释剂、载体和/或赋型剂。
利用本发明所属的产物，对癌细胞生长的抑制率方面已出现极好的药理活性。以[N，N’-双(甲基3-脱氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)乙二胺-N：N’]二氯化钯(简称样品A)和[N-(甲基3-脱氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)乙二胺-N：N’]二氯化钯(简称样品B)为样品，对人体白血病癌细胞生长的抑制率的数据，即半数抑制浓度IC50(细胞存活率减少50％时所需的药物浓度)。具体见下表：

生化试验方法：1)筛选方法，MTT法；
2)细胞株K562-人慢性粒细胞白血病；
3)药物浓度单位mol/L。
具体实施方式
本发明由下列非限制性实施例进一步说明。
实施例一
将甲基3-(2-氨基-乙基胺)-4，6-O-卞叉基3-脱氧-α-D-阿卓吡喃糖苷(0.32g，1.0mmol)和PdCl2(0.18g，1.0mmol)和LiCl·H2O(0.12g，2.0mmol)于室温下反应下1小时，减压除去溶剂，得到0.33g产物(产率67％)。分析用产品经甲醇重结晶。元素分析，计算C16H24Cl2N2O5Pd：：C，38.30；H，4.82；N，5.58。
实测：C，38.20；H，4.82；N，5.50。MS(ESI)m/z(％)：543[M+H2O+Na]+(100)。
实施例二
将N，N’-双(甲基3-脱氧-4，6-O-卞叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷-3-基)乙二胺(0.18g，0.3mmol)和PdCl2(0.053g，0.3mmol)和LiCl·H2O(0.037g，0.6mmol)在20mL的甲醇中于室温下反应下1小时，减压除去溶剂，得到产物0.15g(66％)。分析用产品经二氯甲烷和石油醚重结晶。元素分析，计算C30H40Cl2N2O10Pd：C，47.04；H，5.26；N，3.66。实测：C，47.14；H，5.20；N，3.60。MS(ESI)m/z(％)：730.2[M-Cl]+(100)。
实施例三
实施例四的产物         20mg
每片赋型剂最高至       150mg
(具体赋型剂：滑石粉，乳糖，淀粉，硬脂肪镁)
实施例四
实施例五的产物         20mg
每片赋型剂最高至       150mg
(具体赋型剂：滑石粉，乳糖，淀粉，硬脂肪镁)