异吲哚啉衍生物、含有其的药物组合物及其在治疗中的用途
发明背景
本发明涉及异吲哚啉衍生物、包含此类异吲哚啉衍生物的药物组合物，以及此类异吲哚啉衍生物用于治疗目的的用途。所述异吲哚啉衍生物是GlyT1抑制剂。
在人的中枢神经系统(CNS)的许多疾病状态中已经牵涉谷氨酸能途径的功能障碍，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍(bipolar disorder)。在动物模型中的大量研究有助于支持精神分裂症的NMDA功能减退假设。
NMDA受体功能可以通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用度(availability)进行调节。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为在谷氨酸(glutamate)不存在时，甘氨酸突触浓度的增加将不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨酸水平是通过高亲和力转运机制严格维持的，因此甘氨酸位点活化的增加将会只提高活化突触的NMDA组分。
两种特异性甘氨酸转运体(glycine transporters)即GlyT1和GlyT2已经被鉴定出来，并且显示属于神经递质转运体的Na/Cl依赖性家族，所述神经递质转运体包括牛磺酸、γ氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体。GlyT1和GlyT2已经从不同的物种中分离出来并且显示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyT1在这些区域以及前脑部位(例如皮质、海马、隔膜和丘脑)中存在。在细胞水平上，据报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致提出了GlyT2主要负责甘氨酸能突触部位的甘氨酸摄取，而GlyT1参与监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用强效抑制剂(N-[3-(4'-氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1能增强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强作用。
分子克隆技术进一步揭示出GlyT1三种变异体(称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c)的存在，它们每一种都显示出在大脑及周围组织中的独特分布。这些变异体是由于差别剪接和外显子使用而产生的，并且在其N-末端区有所不同。
GlyT1在前脑区域中的生理作用以及临床报道(显示出GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益效果)提示选择性GlyT1抑制剂代表了一类新的抗精神病药物。
本领域中已经知道了许多甘氨酸转运体抑制剂，例如：
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(也可参见Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43–53；Harsing L.G.等人, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017–1044；Javitt D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984–997；Lindsley, C.W.等人, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771–785；Lindsley C.W.等人, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883–1896)。
本发明的一个目的是提供另外的甘氨酸转运体抑制剂。
发明概述
本发明涉及下式(I)的异吲哚啉衍生物或其生理上耐受的盐：
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其中
R 为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- 或 -CN；
R1 为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、三烷基甲硅烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基烷基、二烷基氨基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(任选取代的芳基烷基)氨基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、(卤代烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、芳基羰基氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺酰基氨基烷氧基、(卤代烷基)磺酰基氨基烷氧基、芳基磺酰基氨基烷氧基、(芳基烷基)磺酰基氨基烷氧基、杂环基磺酰基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基氨基、(卤代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(卤代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(卤代烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、(卤代烷基)磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基或任选取代的杂环基；
W 为-NR8-或键；
A1 为任选取代的亚烷基或键；
Q 为-S(O)2-或-C(O)-；
Y 为-NR9-或键；
A2 为任选取代的亚烷基、亚烷基-CO-、-CO-亚烷基、亚烷基-O-亚烷基、亚烷基-NR10-亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基或键；
X1 为-O-、-NR11-、-S-、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基；
R2 为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-CN、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、硝基或任选取代的杂环基，或者两个R2基团与它们所键合的环原子一起形成5或6元环；
R3 为氢、卤素、烷基或烷氧基，或者两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
R4 为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、芳基烷基、环烷基、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；
X2 为 -O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键；
X3 为 -O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键；
R5 为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
R6 为氢或烷基；
R7 为氢或烷基；
R8 为氢或烷基；
R9 为氢、烷基、环烷基、氨基烷基、任选取代的芳基烷基或杂环基，或
R9, R1
一起为亚烷基，或
R9 为亚烷基，所述亚烷基与A2中的碳原子键合且A2为亚烷基或者与X1中的碳原子键合且X1为亚烷基；
R10 为氢、烷基或烷基磺酰基；
R11 为氢或烷基，或
R9, R11
一起为亚烷基；
R12a 为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R12b 为氢或烷基，或
R12a, R12b
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR14-替换；
R13a 为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R13b 为氢或烷基，或
R13a, R13b
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR15-替换；
R14 为氢或烷基；且
R15 为氢或烷基。
因此，本发明涉及具有下式(Ia)的异吲哚啉衍生物：
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其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
此外，本发明涉及式(I)的异吲哚啉衍生物，其中R为-CN，即具有下式(Ib)的异吲哚啉衍生物：
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其中R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
所述式(I)化合物，即式(I)的异吲哚啉衍生物，以及它们的生理上耐受的盐，为甘氨酸转运体抑制剂，因此它们都可用作药物。式(I)的化合物表现出良好至中等的代谢稳定性。
因此，本发明还涉及用于治疗的式(I)化合物。
本发明也涉及包含载体和式(I)化合物的药物组合物。
特别是，所述化合物，即异吲哚啉衍生物，以及它们的生理上耐受的盐，都是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂。
因此，本发明还涉及用于抑制甘氨酸转运体的式(I)化合物。
本发明也涉及式(I)化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途及抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
甘氨酸转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂已知可用于治疗多种神经障碍和精神障碍。
因此，本发明还涉及用于治疗神经障碍或精神障碍的式(I)化合物。
本发明还涉及用于治疗疼痛的式(I)化合物。
本发明也涉及式(I)化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途及治疗所述障碍的相应方法。本发明也涉及式(I)化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途及治疗疼痛的相应方法。
本发明还涉及下式(II)的异吲哚啉衍生物：
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其中L为氨基保护基，Y为NR9，且A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
具体实施方案
假设给定结构的式(I)的异吲哚啉衍生物可以不同空间布置存在，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键，或者作为不同互变异构体，还可以使用对映异构混合物，特别是外消旋体、非对映异构混合物和互变异构混合物，然而优选式(I)化合物和/或其盐的各个基本纯的对映异构体、非对映异构体和互变异构体。
根据一个实施方案，本发明的异吲哚啉衍生物的对映异构体具有下述结构式：
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其中R、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
根据另一个实施方案，本发明的异吲哚啉衍生物的对映异构体具有下述结构式：
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其中R、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
式(I)的异吲哚啉衍生物的生理上耐受的盐尤其是与生理上耐受的酸所成的酸加成盐。合适的生理上耐受的有机酸和无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲烷磺酸)、脂环族磺酸(例如S-(+)-10-樟脑磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、具有2-10个碳原子的二-和三羧酸和羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸、己二酸和苯甲酸。其它可利用的酸描述于例如Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], 第10卷, 第224页以及以下各页, Birkh?user Verlag, Basel and Stuttgart, 1966。异吲哚啉衍生物的生理上耐受的盐还包括生理上耐受的阴离子与异吲哚啉衍生物的盐，其中一个或多于一个氮原子被季铵化，例如被烷基残基(例如，甲基或乙基)季铵化。
此外，本发明涉及如本文中定义的式(I)化合物，其中至少一个原子已被其稳定的非放射性同位素置换(例如氢被氘置换，12C被13C置换，14N被15N置换，16O被18O置换)，优选其中至少一个氢原子已被氘原子置换。
当然，此类化合物含有比其天然存在的更多且因此不管怎样都会存在于化合物(I)中的相应同位素。
稳定的同位素(例如氘、13C、15N、18O)是非放射性同位素，其与相应原子的正常丰度同位素相比含有一个或多个额外中子。氘化化合物一直在药物研究中使用，以通过评价非氘化母体化合物的作用机制和代谢途径来研究化合物的体内代谢命运(Blake等人 J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。此类代谢研究在安全、有效的治疗药物的设计中是重要的，或者是因为要将体内活性化合物给药于患者或者是因为由母体化合物产生的代谢物证明是有毒的或致癌的(Foster等人, Advances in Drug Research，第14卷, 第2-36页, Academic press, London, 1985；Kato等人, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995)；Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)。
重原子的掺入、特别是用氘取代氢可以产生同位素效应，这种同位素效应能改变药物的药代动力学。如果标记位于分子的代谢惰性位置，这种效应通常不明显。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。这些变化可能沿着药物通过机体的通路在不同的步骤影响药物的命运。吸收、分布、代谢或排泄可以被改变。吸收和分布是主要依赖于物质的分子大小和亲脂性的过程。如果同位素取代影响参与配体受体间相互作用的区域，则这些效应和改变可以影响药物分子的药效动力学反应(pharmacodynamic response)。
如果氘原子的化学键断裂是此过程中的限速步骤，药物代谢可以产生巨大的同位素效应。尽管稳定同位素标记分子的一些物理性质与未标记的分子不相同，但是其化学性质和生物学特性是相同的，其中一个重要的例外是：因为重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一原子的任何键都将强于轻同位素和该原子之间的同一键。在这种键的断裂是限速步骤的任何反应中，对于具有重同位素的分子来说，反应将进行得较慢，这是由于“动力学同位素效应(kinetic isotope effect)”所致。涉及使C--D键断裂的反应可能比涉及使C--H键断裂的类似反应慢高达700%。如果C--D键不参与导致产生代谢物的任何步骤，那么对改变药物的行为可能没有任何作用。如果将氘置于参与药物代谢的位点上，只有C--D键的断裂是限速步骤时，才将观测到同位素效应。有证据表明，无论何时脂肪族C--H键的裂解发生(通常通过由混合功能氧化酶催化的氧化)，氢被氘置换将会导致可观察到的同位素效应。这对于理解以下内容也是重要的：氘在代谢位点上的掺入减慢其速率至其中由在未被氘取代的碳原子处的攻击产生的另一代谢物变成主要途径的程度，这一过程称为“代谢转换(metabolic switching)”。
氘示踪剂(诸如氘标记的药物)和剂量，在某些情况下重复，数千毫克的氘化水(重水)，也被用于所有年龄的健康人，包括新生儿和孕妇，还没有报导一例出事(例如Pons G 和Rey E, Pediatrics 1999 104: 633；Coward W A等人, Lancet 1979 7: 13；Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573；Rodewald L E等人, J. Pediatr. 1989 114: 885；Butte N F等人 Br. J. Nutr. 1991 65: 3；MacLennan A H等人 Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948)。因此，清楚的是，例如在本发明化合物代谢期间释放的任何氘都不会有健康风险。
氢在哺乳动物中的重量百分数(约9%)和氘的自然丰度(约0.015%)表明，70 kg人在正常情况下含有接近1克的氘。此外，在哺乳动物(包括啮齿动物和狗)中，已经实现至多约15%的正常氢被氘置换并维持数天到数周，而且极少观察到副作用(Czajka D M和Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770；Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736；Czakja D M等人, Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。较高的氘浓度，通常为过量20%，可能对动物有毒性。然而，人的体液中高达15%-23%的氢被氘急性置换(acute replacement)尚未发现引起毒性(Blagojevic N等人，"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G和Harling O编辑，1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. 第125-134页；Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。
化合物中存在的氘量增加到超过其自然丰度时被称为富集或氘-富集。富集量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96到约100 mol %。
具体的有机化合物中存在的氢具有不同的与氘交换的能力。某些氢原子在生理条件下可容易替换，并且如果被氘原子置换，那么预期在给药于患者后，它们将容易地交换质子。某些氢原子通过含氘酸例如D2SO4/D2O的作用可以交换氘原子。作为一种选择，在本发明化合物的合成期间，在各种组合中都可以掺入氘原子。某些氢原子是不容易与氘原子交换的。然而，在本发明化合物的构建期间，在剩余位置上的氘原子可能因氘化起始原料或中间体的使用而掺入。
本发明的氘化和氘富集的化合物可以通过使用文献中所述的已知方法来制备。使用相应的氘化和任选其它的含同位素试剂和/或中间体来合成本文中描述的化合物，或者援引本领域已知的标准合成方案来将同位素原子引入到化学结构中，就可以实现此类方法。有关的程序和中间体公开于例如Lizondo, J等人, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, S J等人, J Med Chem, 39(3), 673 (1996)；Mallesham, B等人, Org Lett, 5(7), 963 (2003)；PCT公开WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和美国专利申请公开号20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；20090082471，这些方法都并入本文作为参考。
各变量上述定义中提及的有机部分 – 像术语卤素 – 对各组成员的独立列表来说都是集体术语(collective terms)。前缀Cn-Cm在各种情况下都表示所述基团中碳原子的可能数目。
除非另有说明，否则术语“取代的”是指某个基团被1、2或3个、尤其是1个取代基取代，所述取代基特别选自卤素、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH2、NH-C1-C6-烷基、N-(C1-C6-烷基)2、NH-(C1-C4-烷基-C6-C12-芳基)、NH-CO-C1-C6-烷基、NH-SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、C6-C12-芳基、O-C6-C12-芳基、O-CH2-C6-C12-芳基、CONH-C6-C12-芳基、SO2NH-C6-C12-芳基、CONH-C3-C12-杂环基、SO2NH-C3-C12-杂环基、SO2-C6-C12-芳基、NH-SO2-C6-C12-芳基、NH-CO-C6-C12-芳基、NH-SO2-C3-C12-杂环基、NH-CO-C3-C12-杂环基和C3-C12-杂环基，其中芳基和杂环基又可以是未取代的或者可以被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代。
术语卤素在所有情况下都是指氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。
C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例是甲基、C2-C4-烷基例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。C1-C2-烷基是甲基或乙基，C1-C3-烷基另外还是正丙基或异丙基。
C1-C6-烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、本文中所提及的C2-C4-烷基，以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或者全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子替换，诸如在以下基团中：卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、(R)-1-卤代乙基、(S)-1-卤代乙基、2-卤代乙基、1,1-二卤代乙基、2,2-二卤代乙基、2,2,2-三卤代乙基、(R)-1-卤代丙基、(S)-1-卤代丙基、2-卤代丙基、3-卤代丙基、1,1-二卤代丙基、2,2-二卤代丙基、3,3-二卤代丙基、3,3,3-三卤代丙基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙基、(R)-1-卤代丁基、(S)-1-卤代丁基、2-卤代丁基、3-卤代丁基、4-卤代丁基、1,1-二卤代丁基、2,2-二卤代丁基、3,3-二卤代丁基、4,4-二卤代丁基、4,4,4-三卤代丁基等。具体的实例包括如定义的氟代C1-C4烷基，诸如三氟甲基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C6-C12-芳基替换，诸如在苄基中。
羟基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个羟基替换，诸如在以下基团中：羟基甲基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-羟基乙基、2-羟基乙基、(R)-1-羟基丙基、(S)-1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、(R)-2-羟基-1-甲基乙基、(S)-2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、(R)-1-羟基丁基、(S)-1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个具有1-6，优选1-4，特别是1或2个碳原子的烷氧基替换，诸如在以下基团中：甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(R)-1-乙氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基。
氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被氨基替换，诸如在氨基甲基、2-氨基乙基中。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基、特别是被C1-C4-烷基氨基替换，诸如在以下基团中：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、正丁基氨基甲基、2-丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基或叔丁基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基、特别是被二-C1-C4-烷基氨基替换，诸如在二甲基氨基甲基中。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基羰基氨基、特别是被C1-C4-烷基羰基氨基替换，诸如在以下基团中：甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、正丙基羰基氨基甲基、异丙基羰基氨基甲基、正丁基羰基氨基甲基、2-丁基羰基氨基甲基、异丁基羰基氨基甲基或叔丁基羰基氨基甲基。
C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基羰基氨基、特别是被C1-C4-烷基氨基羰基氨基替换，诸如在以下基团中：甲基氨基羰基氨基甲基、乙基氨基羰基氨基甲基、正丙基氨基羰基氨基甲基、异丙基氨基羰基氨基甲基、正丁基氨基羰基氨基甲基、2-丁基氨基羰基氨基甲基、异丁基氨基羰基氨基甲基或叔丁基氨基羰基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基、特别是被二-C1-C4-烷基氨基羰基氨基替换，诸如在以下基团中：二甲基氨基羰基氨基甲基、二甲基氨基羰基氨基乙基、二甲基氨基羰基氨基-丙基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基磺酰基氨基、特别是被C1-C4-烷基磺酰基氨基替换，诸如在以下基团中：甲基磺酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、正丙基磺酰基氨基甲基、异丙基磺酰基氨基甲基、正丁基磺酰基氨基甲基、2-丁基磺酰基氨基甲基、异丁基磺酰基氨基甲基或叔丁基磺酰基氨基甲基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基、特别是被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基替换，诸如在苄基氨基甲基中。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C3-C12-杂环基替换，诸如在N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基中。
C3-C12-环烷基是具有3-12个碳原子的脂环族基团。特别地，3-6个碳原子构成了环状结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环状结构可以是未取代的或者可带有1、2、3或4个C1-C4烷基，优选一个或多个甲基。
羰基是>C=O。
C1-C6-烷基羰基是式R-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、新戊酰基。
卤代C1-C6-烷基羰基是如本文中定义的C1-C6-烷基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子替换。实例包括氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基。进一步实例是1,1,1-三氟乙-2-基羰基、1,1,1-三氟丙-3-基羰基。
C6-C12-芳基羰基是式R-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯甲酰基。
C1-C6-烷氧基羰基是式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。
卤代C1-C6-烷氧基羰基是如本文中定义的C1-C6-烷氧基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子替换。
C6-C12-芳氧基羰基是式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯氧基羰基。
氰基为-C≡N。
氨基羰基是NH2C(O)-。
C1-C6-烷基氨基羰基是式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基羰基。
(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基是如本文中定义的C1-C4-烷基氨基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子替换。
C6-C12-芳基氨基羰基是式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基氨基羰基。
C2-C6-烯基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。特别地，C3-C5-烯基是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C2-C6-炔基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙炔基、2-丙炔-1-基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-2-基等。特别地，C3-C5-炔基是2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基。
C1-C4-亚烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基和亚乙基。一个进一步实例是亚丙基。
C2-C4-亚烯基是具有2-4个碳原子的直链或支链亚烯基。
C2-C4-亚炔基是具有2-4个碳原子的直链或支链亚炔基。实例包括亚丙炔基。
C6-C12-芳基是6-12元、特别是6-10元芳族环状基团。实例包括苯基和萘基。
C3-C12-亚芳基是芳二基(aryl diradical)。实例包括苯-1,4-亚基(phen-1,4-ylene)和苯-1,3-亚基(phen-1,3-ylene)。
羟基是-OH。
C1-C6-烷氧基是式R-O-基团，其中R为具有1-6、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基(2-甲基丙氧基)、叔丁氧基 戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代C1-C6-烷氧基是具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的直链或支链烷氧基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子替换，诸如在以下基团中：卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、(R)-1-卤代乙氧基、(S)-1-卤代乙氧基、2-卤代乙氧基、1,1-二卤代乙氧基、2,2-二卤代乙氧基、2,2,2-三卤代乙氧基、(R)-1-卤代丙氧基、(S)-1-卤代丙氧基、2-卤代丙氧基、3-卤代丙氧基、1,1-二卤代丙氧基、2,2-二卤代丙氧基、3,3-二卤代丙氧基、3,3,3-三卤代丙氧基、(R)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙氧基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙氧基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙氧基、(R)-1-卤代丁氧基、(S)-1-卤代丁氧基、2-卤代丁氧基、3-卤代丁氧基、4-卤代丁氧基、1,1-二卤代丁氧基、2,2-二卤代丁氧基、3,3-二卤代丁氧基、4,4-二卤代丁氧基、4,4,4-三卤代丁氧基等。具体实例包括如上定义的氟代C1-C4烷氧基，诸如三氟甲氧基。
C1-C6-羟基烷氧基是如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷氧基，其中一个或两个氢原子被羟基替换。实例包括2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基、1-甲基-2-羟基乙氧基等。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个碳原子、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个或两个氢原子被一个或两个如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷氧基替换。实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被氨基替换。实例包括2-氨基乙氧基。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基氨基替换。实例包括甲基氨基甲氧基、乙基氨基甲氧基、正丙基氨基甲氧基、异丙基氨基甲氧基、正丁基氨基甲氧基、2-丁基氨基甲氧基、异丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、2-(正丙基氨基)乙氧基、2-(异丙基氨基)乙氧基、2-(正丁基氨基)乙氧基、2-(2-丁基氨基)乙氧基、2-(异丁基氨基)乙氧基、2-(叔丁基氨基)乙氧基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的二烷基氨基替换。实例包括二甲基氨基甲氧基、二乙基氨基甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被烷基羰基氨基替换，其中所述烷基如本文定义具有1-6、优选1-4个碳原子。实例包括甲基羰基氨基甲氧基、乙基羰基氨基甲氧基、正丙基羰基氨基甲氧基、异丙基羰基氨基甲氧基、正丁基羰基氨基甲氧基、2-丁基羰基氨基甲氧基、异丁基羰基氨基甲氧基、叔丁基羰基氨基甲氧基、2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(乙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁基羰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基羰基氨基替换。实例包括2-(苯甲酰基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被烷氧基羰基氨基替换，其中所述烷氧基如本文中定义具有1-6、优选1-4个碳原子。实例包括甲氧基羰基氨基甲氧基、乙氧基羰基氨基甲氧基、正丙氧基羰基氨基甲氧基、异丙氧基羰基氨基甲氧基、正丁氧基羰基氨基甲氧基、2-丁氧基羰基氨基甲氧基、异丁氧基羰基氨基甲氧基、叔丁氧基羰基氨基甲氧基、2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基、2-(乙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基。
C2-C6-烯氧基是式R-O-基团，其中R为具有2-6、特别是2-4个碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氧基、烯丙基氧基(2-丙烯-1-基氧基)、1-丙烯-1-基氧基、2-丙烯-2-基氧基、甲代烯丙基氧基(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)等。特别地，C3-C5-烯氧基是烯丙基氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、3-丁烯-1-基氧基、甲代烯丙基氧基、2-戊烯-1-基氧基、3-戊烯-1-基氧基、4-戊烯-1-基氧基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基或2-乙基丙-2-烯-1-基氧基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基替换。实例包括苄氧基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基替换。实例包括2-(甲基磺酰基氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰基氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰基氨基]乙氧基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基替换，其中所述烷基是卤代的。实例包括2-(三氟甲基磺酰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基磺酰基氨基替换。实例包括2-(苯基磺酰基氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰基氨基)乙氧基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基、优选被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰基氨基替换。实例包括2-(苄基磺酰基氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C3-C12-杂环基磺酰基氨基替换。实例包括2-(吡啶-3-基-磺酰基氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C3-C12-杂环基替换。实例包括2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基和2-(N-咪唑基)乙氧基。
C1-C2-亚烷基二氧基是式-O-R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有1或2个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基二氧基。
C6-C12-芳氧基是式R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12、特别是6个碳原子的芳基。实例包括苯氧基。
C3-C12-杂环基氧基是式R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有3-12、特别是3-7个碳原子的C3-C12-杂环基。实例包括吡啶-2-基氧基。
C1-C6-烷基硫基是式R-S-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、1-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基、3-甲基丁基硫基、2,2-二甲基丙基硫基、1-乙基丙基硫基、己基硫基、1,1-二甲基丙基硫基、1,2-二甲基丙基硫基、1-甲基戊基硫基、2-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、4-甲基戊基硫基、1,1-二甲基丁基硫基、1,2-二甲基丁基硫基、1,3-二甲基丁基硫基、2,2-二甲基丁基硫基、2,3-二甲基丁基硫基、3,3-二甲基丁基硫基、1-乙基丁基硫基、2-乙基丁基硫基、1,1,2-三甲基丙基硫基、1,2,2-三甲基丙基硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C6-烷基硫基是式R-S-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的卤代烷基。实例包括卤代甲基硫基、二卤代甲基硫基、三卤代甲基硫基、(R)-1-卤代乙基硫基、(S)-1-卤代乙基硫基、2-卤代乙基硫基、1,1-二卤代乙基硫基、2,2-二卤代乙基硫基、2,2,2-三卤代乙基硫基、(R)-1-卤代丙基硫基、(S)-1-卤代丙基硫基、2-卤代丙基硫基、3-卤代丙基硫基、1,1-二卤代丙基硫基、2,2-二卤代丙基硫基、3,3-二卤代丙基硫基、3,3,3-三卤代丙基硫基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基硫基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基硫基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙基硫基、(R)-1-卤代丁基硫基、(S)-1-卤代丁基硫基、2-卤代丁基硫基、3-卤代丁基硫基、4-卤代丁基硫基、1,1-二卤代丁基硫基、2,2-二卤代丁基硫基、3,3-二卤代丁基硫基、4,4-二卤代丁基硫基、4,4,4-三卤代丁基硫基等。具体实例包括如上定义的氟代C1-C4烷基硫基，诸如三氟甲基硫基。
C1-C6-烷基亚磺酰基是式R-S(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1,1-二甲基丙基亚磺酰基、1,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺酰基、1,2,2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C6-烷基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基是如本文中定义的C1-C6-烷基磺酰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子替换。
C6-C12-芳基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基。
(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、特别是C6-C12-芳基-C1-C2-烷基。实例包括苄基磺酰基。
C3-C12-杂环基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的C3-C12-杂环基。
氨基磺酰基是 NH2-S(O)2-。
C1-C6-烷基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、2-丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基。
二-C1-C6-烷基氨基磺酰基是式RR’N-S(O)2-基团，其中R和R’彼此独立地为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。
C6-C12-芳基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12、优选6个碳原子的芳基。
氨基是 NH2。
C1-C6-烷基氨基是式R-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基。
(卤代C1-C6-烷基)氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子替换。
二-C1-C6-烷基氨基是式RR’N-基团，其中R和R’彼此独立地为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基。
二-(卤代C1-C6-烷基)氨基是如本文中定义的二-C1-C6-烷基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子替换。
C1-C6-烷基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括乙酰胺基(甲基羰基氨基)、丙酰胺基、正丁酰胺基、2-甲基丙酰胺基(异丙基羰基氨基)、2,2-二甲基丙酰胺基等。
(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基羰基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子替换。
C6-C12-芳基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基羰基氨基。
C2-C6-烯基氨基是式R-NH-基团，其中R为具有2-6、特别是2-4个碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氨基、烯丙基氨基(2-丙烯-1-基氨基)、1-丙烯-1-基氨基、2-丙烯-2-基氨基、甲代烯丙基氨基(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基)等。特别地，C3-C5-烯基氨基是烯丙基氨基、1-甲基丙-2-烯-1-基氨基、2-丁烯-1-基氨基、3-丁烯-1-基氨基、甲代烯丙基氨基、2-戊烯-1-基氨基、3-戊烯-1-基氨基、4-戊烯-1-基氨基、1-甲基丁-2-烯-1-基氨基或2-乙基丙-2-烯-1-基氨基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基是式R-S(O)2-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、2-丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基。
(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基磺酰基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子替换。
C6-C12-芳基磺酰基氨基是式R-S(O)2-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基氨基。
硝基是-NO2。
C3-C12-杂环基是3-12元杂环基团，包括饱和杂环基团(其一般具有3、4、5、6或7个成环原子(环成员))、不饱和非芳族杂环基团(其一般具有5、6或7个成环原子)和杂芳族基团(杂芳基) (其一般具有5、6或7个成环原子)。所述杂环基团可以通过碳原子(C-键合)或氮原子(N-键合)键合。优选的杂环基团包含1个氮原子作为环成员原子和任选1、2或3个其它杂原子作为环成员，所述其它杂原子彼此独立地选自O、S和N。同样，优选的杂环基团包含1个杂原子作为环成员(所述杂原子选自O、S和N)，和任选1、2或3个另外的氮原子作为环成员。
C3-C12-杂环基的实例包括：
C-或N-键合的3-4元饱和环，诸如
2-氧杂环丙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮杂环丙烷基、3-硫杂环丁烷基(thiethanyl)、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基；
C-键合的5元饱和环，诸如
四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊烷-3-基、1,2-氧硫杂环戊烷-4-基、1,2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-2-基、1,3-氧硫杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-5-基、1,3-二硫杂环戊烷-2-基、1,3-二硫杂环戊烷-4-基、1,3,2-二氧硫杂环戊烷-4-基；
C-键合的6元饱和环，诸如
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二氧杂环己烷-4-基、1,3-二氧杂环己烷-5-基、1,4-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-4-基、1,3-氧硫杂环己烷-5-基、1,3-氧硫杂环己烷-6-基、1,4-氧硫杂环己烷-2-基、1,4-氧硫杂环己烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基；
N-键合的5元饱和环，诸如
四氢吡咯-1-基(吡咯烷-1-基)、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基；
N-键合的6元饱和环，诸如
哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基(哌嗪-1-基)、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基(吗啉-1-基)、四氢-1,2-噁嗪-2-基；
C-键合的5元部分不饱和环，诸如
2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基；
C-键合的6元部分不饱和环，诸如
2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基-、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基；
N-键合的5元部分不饱和环，诸如
2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基；
N-键合的6元部分不饱和环，诸如
1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢-吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基；
C-键合的5元杂芳族环，诸如
2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4,-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基；
C-键合的6元杂芳族环，诸如
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基；
N-键合的5元杂芳族环，诸如
吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
杂环基也包括双环杂环，其包含所述5或6元杂环中的一个及另外一个稠合的(anellated)饱和或不饱和或芳族碳环，诸如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环，或另外一个稠合的5或6元杂环，所述杂环是饱和或不饱和或芳族的。这些包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合的环烯基环的五元或六元杂芳族化合物的实例包括二氢吲哚基、二氢中氮茚基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氢吡喃基。
C3-C12-亚杂芳基是杂芳二基。实例包括吡啶-2,5-亚基和吡啶-2,4-亚基。
关于化合物抑制甘氨酸转运体1的能力，变量R、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17优选具有下述含义，其，当单独取值或联合取值时，代表本文中公开的式(I)或任何其它式的异吲哚啉衍生物的特定的实施方案。
在所述式(I)中，可以存在一个或多于一个的取代基R、R2和/或R3。更特别地，可以存在至多3个取代基R2和至多7个取代基R3。优选地，有1个取代基R和1、2或3个取代基R2。因此，式(I)可以如下所示：
![]()
其中a为1、2或3，b为1、2、3、4、5、6或7，且c为1。如果存在多于一个的R2基团，则这些可以是相同或不同的基团。如果存在多于一个的R3基团，则这些可以是相同或不同的基团。
根据一个实施方案，R为氰基。
优选地，R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- 且R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
R1为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如，三甲基甲硅烷基乙基)、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基、(任选取代的C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代C1-C6-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C2-C6-烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基，2-甲基苯基)、羟基、C1-C6-烷氧基(例如叔丁氧基)、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C3-C12-杂环基氧基、C1-C6-烷基硫基、卤代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基)、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基、C6-C12-芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑(diazol)-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基、3-吡咯烷基、1-甲基-吡咯-3-基、2-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-3-基、1-甲基-3-三氟甲基-1,2-二唑-4-基、1,2-二甲基-1,3-二唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基或1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)。
优选地，R1为C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、正丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如，三甲基甲硅烷基乙基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C2-C6-烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基)、羟基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基或3-吡咯烷基)。
特别地，R1为C1-C6-烷基(例如乙基或正丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、C3-C12-环烷基(例如环丁基)、或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、3-氧杂环丁烷基、1-甲基-吡咯-3-基)。
关于R1，取代的C6-C12-芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基诸如苯基或萘基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、吗啉代和哌啶基。这同样适用于取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基中的取代的C6-C12-芳基。
关于R1，取代的C3-C12-杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基诸如吡啶基、噻吩基、二唑基、喹啉基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基、吡咯基、异噁唑基和三唑基是此类C3-C12-杂环基的进一步实例，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。这同样适用于取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基诸如C3-C12-杂芳基-C1-C4-烷基中的取代的C3-C12-杂环基诸如C3-C12-杂芳基。
根据一个实施方案，W为-NR8-且Y为键。根据备选的实施方案，W为键且Y为-NR9-。根据进一步备选的实施方案，W为键且Y为键，尤其是如果R1为氮-键合的基团例如氮-键合的杂环基，例如哌嗪基或吗啉基。
根据一个实施方案，Q为-S(O)2-。根据一个备选的实施方案，Q为-C(O)-。
根据一个特定的实施方案，-W-A1-Q-Y- 为 -W-A1-S(O)2-NR9-、-NR8-S(O)2-、-A1-S(O)2- 或 -S(O)2-。根据另一特定的实施方案， -W-A1-Q-Y- 为 -W-A1-CO-NR9- 或 –NR8-CO-。
A1为任选取代的C1-C4-亚烷基或键。就A1而言，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基和氰基。优选地，A1为键。如果A1为C1-C4-亚烷基，W优选为-NR8-。
A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙基)、C1-C4-亚烷基-CO-、-CO-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基、任选取代的C6-C12-亚芳基、任选取代的C6-C12-亚杂芳基或键。另外，A2可以为任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。优选地，A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙基)。更优选地，A2为C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙基)。备选地，优选的是A2为任选取代的C6-C12-亚芳基、特别是选自苯-1,4-亚基和苯-1,3-亚基的C6-C12-亚芳基，或任选取代的C6-C12-亚杂芳基、特别是选自吡啶-2,5-亚基和吡啶-2,4-亚基的C6-C12-亚杂芳基。如果A2为键，X1优选为任选取代的C1-C4-亚烷基。备选地，如果A2为键，X1特别是任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。
关于A2，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。
关于A2，取代的C2-C4-亚烯基或取代的C2-C4-亚炔基特别包括被1、2或3个取代基取代的C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。
关于A2，取代的C6-C12-亚芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-亚芳基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
关于A2，取代的C6-C12-亚杂芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-亚杂芳基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
X1为-O-、-NR11-、-S-或任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-、1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)。关于X1，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。另外，X1可以为任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基(例如亚丙炔基)。关于X1，取代的C2-C4-亚烯基或取代的C2-C4-亚炔基特别包括被1、2或3个取代基取代的C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。优选地，X1为-O-、-NR11、-S-。更优选地，X1为-O-。备选地，优选的是，X1为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-、1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)。
根据一个特定的实施方案，A2为键且X1为任选取代的C1-C4-亚烷基、任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。
根据一个特定的实施方案，R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- 为 R1-S(O)2-NH-A2-X1-、R1-NH-S(O)2-A2-X1-、R1-C(O)-NH-A2-X1- 或 R1-NH-C(O)-A2-X1-。
根据一个特定的实施方案，结构元件(element) -Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。根据其它特定的实施方案，结构元件-Y-A2-X1-在主链中具有至多4、5或6个原子，诸如在主链中具有2-6、2-5或2-4个原子、尤其是在主链中具有2、3或4个原子。
根据另一特定的实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4-亚烷基-O-或-NR9-C1-C4-亚烷基-O-，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6、3-5个和尤其是4个原子。-Y-A2-X1-的具体实例包括-(CH2)3-O-和-NR9-(CH2)2-O-。在这个具体实施方案中，R9如本文中定义且优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基)，或者R9为与A2中的碳原子键合的C1-C4-亚烷基，其中A2为C1-C4-亚烷基。
根据另一特定的实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C1-C4-亚烷基- (例如-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-或-NH-(CH2)3-)，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6、2-5、2-4个和尤其是2、3或4个原子。在这个特定的实施方案中，R9如本文中定义且优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基)；或者R9为与X1中的碳原子键合的C1-C4-亚烷基，其中X1为C1-C4-亚烷基。
根据另一特定的实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C2-C4-亚烯基-或-NR9-C2-C4-亚炔基- (例如-NH-CH2-C≡C-)，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6、3-5个和尤其是4个原子。在这个特定的实施方案中，R9如本文中定义且优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)。
根据另一特定的实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4-亚烷基- (例如-(CH2)2-)，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6、2-5、2-4个和尤其是2个原子。
根据另一特定的实施方案，如本文中公开的结构部分(motif) -Y-A2-X1与Q键合，其中Q为-S(O)2-或-C(O)-。对于这个实施方案，具体实例包括本发明的化合物，其中R为R1-S(O)2-Y-A2-X1或R1-C(O)-Y-A2-X1。
R基团和特别是R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团原则上可以与异吲哚啉骨架的4-、5-、6-或7-位键合：
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。
在所述结构式中，R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
其它特定的实例包括上述结构式的异吲哚啉衍生物，其中所述R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团被-CN基团替换。
优选在5-、6-、7-位上具有R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团(或-CN基团)的异吲哚啉衍生物。
特别优选的是在6-位上具有R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团(或-CN基团)的异吲哚啉衍生物。
除了R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团(或-CN基团)之外，本发明的异吲哚啉衍生物还具有一个或多于一个与苯环键合的其它取代基。在这些位置中，异吲哚啉衍生物的骨架可因此被一个或多于一个R2基团取代。如果存在多于一个R2基团，则这些可以是相同或不同的基团。特别是，在4-、5-、6-和/或7-位，异吲哚啉骨架可被一个或多于一个R2基团取代。因此，本发明的异吲哚啉衍生物可以由下式之一表示：
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或由相应的结构式表示，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团被-CN基团替换，
其中R2a、R2b、R2c、R2d 独立地具有R2的给定含义之一，且R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
R2为氢、卤素(例如，氟)、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-CN、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、-C2-C6-烯氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12-杂环基，或者两个R2基团与它们所键合的环原子一起形成5或6元环。
由两个R2基团与它们所键合的环原子一起形成的任选取代的5或6元环为例如苯环。
关于R2，取代的C6-C12-芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基诸如苯基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
关于R2，取代的C3-C12-杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基诸如吗啉基、吡咯烷基和哌啶基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
优选地，R2为氢、卤素(例如，氟)或C1-C6-烷氧基。特别是，R2为氢或卤素(例如，氟)。
根据一个特定的实施方案，本发明的异吲哚啉衍生物具有下式中的一个：
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或由相应的式表示，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团被-CN基团替换，
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
特别优选为下式的异吲哚啉衍生物：
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其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义，其中R2 优选为卤素，特别是氟。
在1-、和/或3-位，本发明的异吲哚啉衍生物可以被一个或多于一个R3基团取代。如果存在多于一个R3基团，则这些可以是相同或不同的基团。因此，本发明的异吲哚啉衍生物可以由下式表示：
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其中R3a、R3b、R3c 独立地具有R3的给定含义之一；且R、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
R3为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或两个R3基团(即R3a 和 R3b)与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
优选地，R3为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基。特别是，R3为氢或C1-C6烷基(例如甲基)，或两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
R4为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、CH2CN 、-CHO、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、1,1,1-三氟乙-2-基羰基或1,1,1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12-芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。
优选地，R4为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、CH2CN、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基)、C6-C12-芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。
特别地，R4为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基或正丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如1,1,1-三氟乙-2-基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如三氟甲基羰基)或C3-C12-杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。
X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键。优选地，X2为>CR12aR12b。
X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键。优选地，X3为键。
因此，如果X2为>CR12aR12b且X3为键，则为优选的。
R12a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基。优选地，R12a为氢或C1-C6-烷基。
R13a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基。优选地，R13a为氢或C1-C6-烷基。
关于R12a与R13a，取代的C1-C6-烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C6-烷基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C4-烷氧基和氨基。
关于R12a与R13a，取代的C6-C12-芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基诸如苯基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
R12b为氢或C1-C6-烷基。根据特定的实施方案，R12b为氢。
R13b为氢或C1-C6-烷基。根据特定的实施方案，R13b为氢。
或者，R12a与R12b或R13a与R13b一起为羰基，或优选为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1,3-亚丙基)，其中C1-C4-亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR14- 或 -NR15-替换。
关于R12a与R12b或R13a与R13b，取代的C1-C4亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
根据特定的实施方案，R12a为C1-C6-烷基，且R12b为氢或C1-C6-烷基，或R13a为C1-C6-烷基，且R13b为氢或C1-C6-烷基。
根据另一特定的实施方案，R12a为氢且R12b为氢，或R13a为氢且R13b为氢。
根据另一特定的实施方案，R12a与R12b一起为任选取代的1,3-亚丙基，或R13a与R13b一起为任选取代的1,3-亚丙基。
R5为任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,4-二氯苯基或3,4-二氯苯基)、任选取代的C3-C12-环烷基(例如环己基)或任选取代的C3-C12-杂环基。
关于R5，取代的C3-C12-环烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12环烷基，例如环丙基或环己基，所述取代基选自：卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基。
关于R5，取代的C6-C12-芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基，例如苯基，所述取代基选自：卤素(例如F、Cl、Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基。
关于R5，取代的C3-C12-杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基，所述取代基选自：卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基。
关于R5，C3-C12-杂环基特别是C3-C12-杂芳基。
优选地，R5为任选取代的C6-C12-芳基，特别是在下式的异吲哚啉衍生物中：
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其中 R、R2、R3、R4、X2、X3如本文中所定义，且
R17a、R17b、R17c、R17d、R17e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
如果R5为任选取代的C6-C12-杂芳基，则也是优选的，特别是在下式的异吲哚啉衍生物中：
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其中 R、R2、R3、R4、X2、X3如本文中所定义，且
R17b、R17c、R17d、R17e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
根据特定的实施方案，本发明涉及下式的异吲哚啉衍生物：
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其中 R、R2、R3、R4、R5如本文中所定义，R5优选为任选取代的芳基，且特别为如本文所公开的任选取代的苯基。
关于R5或R17a、R17b、R17c、R17d、R17e，取代的C1-C6-烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C6-烷基，尤其是C1-C4-烷基，所述取代基选自：羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉基或哌啶基)。
根据特定的实施方案，R17a、R17b、R17d、R17e为氢且R17c不为氢(对-单-取代)。
根据另一特定的实施方案，R17a、R17c、R17d、R17e为氢且R17b不为氢(间-单-取代)。
根据另一特定的实施方案，R17b、R17c、R17d、R17e 为氢且R17a不为氢(间-邻-取代)。
关于R17a、R17b、R17c、R17d、R17e，C3-C12-杂环基特别包括吗啉基、咪唑基和吡唑基。
R6为氢或C1-C6-烷基。R6优选为氢。
R7为氢或C1-C6-烷基。R7优选为氢。
R8为氢或C1-C6-烷基。R8优选为氢。
R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、氨基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基或C3-C12-杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)。R9优选为氢或C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)。
根据特定的实施方案，R9与R1一起为C1-C4-亚烷基(例如1,3- 1,2-亚乙基或亚丙基)，以使得R9和R1和与R1键合的Q中的原子及与R9键合的氮原子一起形成具有特别是4、5或6个环成员原子(包括氮原子与Q)的杂环。W与A1两者均为键时，此种环可以下列部分结构表示：
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其中 A2、X1、Q如本文中所定义(例如S(O)2)，且n为0、1、2、3或4。
根据另一特定的实施方案，R9为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或1,3-亚丙基)，其与A2中的碳原子键合，且A2为C1-C4-亚烷基，以致R9、A2的至少一部分及与R9键合的氮原子一起形成含N的杂环，所述杂环具有特别是4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)。此种环可以下列部分结构表示：
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其中R1、W、A1、Q和X1如本文中所定义，p为1或2，r为0、1或2，且q为0、1或2。在该特定的实施方案中，X1优选为-O-。p、r和q的特定组合包括p=1，r=0，q=1；和p=1，r=0，q=0。或者，p为0，r为3，且q为1，其中X1优选为-O-。
根据另一特定的实施方案，R9为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或1,3-亚丙基)，其与X1中的碳原子键合，且X1为C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙基)，以使得R9、X1的至少一部分及与R9键合的氮原子一起形成含N杂环，所述杂环具有特别是4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)。A2为键时，此种环可以由下列部分结构表示：
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其中R1、W、A1和Q如本文中所定义，p为1或2，r为0、1或2，且q为0、1或2。p、r和q的特定组合包括p=1，r=0，q=0。
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基磺酰基。R10优选为氢。
R11为氢或C1-C6-烷基。R11优选为氢。
或者，R9、R11一起为C1-C4-亚烷基(例如亚乙基)。
R14为氢或C1-C6-烷基。R14优选为氢。
R15为氢或C1-C6-烷基。R15优选为氢。
如果为以下情况，则得到本发明异吲哚啉衍生物的特定实施方案：
R 为 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1 为C1-C6-烷基(例如乙基或正丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、C3-C12-环烷基(例如环丁基)、或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑(diazol)-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、3-氧杂环丁烷基、1-甲基-吡咯-3-基)；
W 为键；
A1 为键；
Q 为-S(O)2-；
Y 为 -NR9- 或键；
A2 为C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙基)或键；
X1 为-O-或任选取代的C1-C4-亚烷基(例如亚甲基、1,2-亚乙基或 1,3-亚丙基)；
R2 为氢或卤素(例如氟)；
R3 为氢或C1-C6烷基，或两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
R4 为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基或正丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如1,1,1-三氟乙-2-基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如三氟甲基羰基)或C3-C12-杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)；
X2 为>CR12aR12b；
X3 为键；
R5 为任选取代的苯基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基)或任选取代的吡啶基(例如2-吡啶基)；
R9 为氢，或
R9 为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基)，其与X1中的碳原子键合且X1为C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙基)；
R12a 为氢；
R12b 为氢；或
R12a, R12b
一起为C1-C4-亚烷基(例如1,3-亚丙基)。
本发明的其它特定化合物为如以下表1至12中所列出的式(Id)的各异吲哚啉衍生物及其生理上耐受的盐：
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。
表1
式(Id)化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为氢且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表2
式(Id)化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为3-F且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表3
式(Id)化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为3-Cl且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表4
式(Id)化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为3-CF3且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表5
式(Id)化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为4-F且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表6
式(Id)化合物，其中R2为氢，R3为氢，R17为4-Cl且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表7
式(Id)化合物，其中R2为7-F，R3为氢，R17为氢且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表8
式(Id)化合物，其中R2为7-F，R3为氢，R17为3-F且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表9
式(Id)化合物，其中R2为7-F，R3为氢，R17为3-Cl且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表10
式(Id)化合物，其中R2为7-F，R3为氢，R17为3-CF3且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表11
式(Id)化合物，其中R2为7-F，R3为氢，R17为4-F且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A (A-1至A-448) 的一行。
表12
式(Id)化合物，其中R2为7-F，R3为氢，R17为4-Cl且化合物的R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4的组合在各情况下对应于表A(A-1至A-448) 的一行。
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本发明的其它特定化合物为表1至12中所列出的式(Id)的各异吲哚啉衍生物及其生理上耐受的盐，其中基团R1-S(O)2-Y-A2-X1-被基团–CN替换。
本发明的其它特定化合物为制备例中所公开的异吲哚啉衍生物及其生理上耐受的盐。对于每一制备例，这些包括示例性化合物以及相应的游离碱和游离碱的任何其他生理上耐受的盐(如果示例性化合物为盐)，或游离碱的任何生理上耐受的盐(如果示例性化合物为游离碱)。这些还包括明确或隐含公开的所述化合物的对映异构体、非对映异构体、互变异构体和任何其他立体异构体形式。
式(I)化合物可由类似于本领域众所周知方法的方法制备。制备式(I)化合物的适当方法概述在下列方案中。
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式(I)的异吲哚啉衍生物的酸加成盐以常规方式，通过将游离碱与相应酸任选在溶液中，在有机溶剂中，例如低级醇，诸如甲醇、乙醇或丙醇；醚，诸如甲基叔丁基醚或二异丙基醚；酮，诸如丙酮或甲基乙基酮；或酯，诸如乙酸乙酯中混合来制备。
式(II)的异吲哚啉衍生物：
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其中L为氨基保护基，Y为NR9，且A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义，可用作制备GlyT1抑制剂(特别是式(I)的那些)的中间体。
适合的氨基保护基为本领域众所周知的，诸如在Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973；和T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中所述的那些。
根据特定的实施方案，L为任选取代的烷基羰基(例如叔丁基羰基)、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基烷基羰基(例如苄基羰基)、任选取代的烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或叔丁氧基羰基)、任选取代的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)或任选取代的芳基烷氧基羰基。
所述式(I)化合物能够抑制甘氨酸转运体、特别是甘氨酸转运体1 (GlyT1)的活性。
根据本发明的化合物在抑制甘氨酸转运体活性、特别是GlyT1活性中的效用可以用本领域已知的方法加以证明。举例来说，可以用表达人GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞来测定甘氨酸摄取及其被式(I)化合物的抑制作用(IC50)。
在式(I)化合物中，在低浓度下就能实现有效抑制作用的那些化合物是优选的。特别是，在IC50 < 1 μMol的水平，更优选在IC50 < 0.5 μMol的水平，特别优选在IC50 < 0.2 μMol的水平，最优选IC50 < 0.1 μMol的水平下能够抑制甘氨酸转运体1 (GlyT1)的式(I)化合物是优选的。
式(I)的化合物表现出良好至中等的代谢稳定性。
化合物的代谢稳定性可以例如通过将这种化合物的溶液与来自特定物种(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体孵育并确定化合物在这些条件下的半衰期来测定(RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44)。在这方面可以从观察到的更长的半衰期得出该化合物的代谢稳定性得到改善的结论。在人肝微粒体存在下的稳定性是特别感兴趣的，因为它使得可能预测该化合物在人肝脏中的代谢降解。因此，具有增加的代谢稳定性(在肝微粒体测试中测定)的化合物也可能在肝脏中被更慢降解。在肝脏中的更慢代谢降解可以导致该化合物在体内更高和/或更持久的浓度(活性水平)，从而使得本发明的化合物的消除半衰期增加。增加和/或更持久的活性水平可以导致该化合物在治疗性处理中更好的活性。此外，改善的代谢稳定性可以导致口服给药后生物利用度增加，因为该化合物在肠道中吸收后在肝脏中经受较少的代谢降解(所谓的首过效应)。增加的口服生物利用度可以(由于该化合物的浓度(活性水平)增加)导致口服给药后该化合物的更好活性。
在式(I)的化合物中，表现出对于人肝微粒体的良好至中等的代谢稳定性的那些是特别优选的。特别是，在mCl < 1000 μl/min/mg的水平，更优选mCl < 500 μl/min/mg的水平，特别优选mCl < 100 μl/min/mg的水平，且最优选mCl < 50 μl/min/mg的水平下表现出微粒体清除的式(I)的化合物是优选的。
因此，根据本发明的式(I)化合物可用作药物。
因此，本发明还涉及包含惰性载体和式(I)化合物的药物组合物。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途及用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
NMDA受体对于许多CNS过程来说是重要的，其在人或其它物种的多种疾病中的作用已有描述。GlyT1抑制剂能减慢甘氨酸自突触的消除，从而引起突触甘氨酸水平升高。这进而增加NMDA受体上甘氨酸结合位点的占用，这会增加谷氨酸自突触前末梢释放后NMDA受体的活化。因此，已知甘氨酸转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂可用于治疗多种神经障碍和精神障碍。此外，甘氨酸A受体在人或其它物种的多种疾病中起到一定的作用。通过抑制甘氨酸转运而增加胞外甘氨酸浓度可以提高甘氨酸A受体的活性。因此，甘氨酸转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂可用于治疗多种神经障碍和精神障碍。
因此，本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途及用于治疗所述障碍的相应方法。
根据一个特定的实施方案，所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
根据另一特定实施方案，所述障碍是下述病症或疾病中的一种或多种：精神分裂症或精神障碍，包括精神分裂症(偏执型、错乱型、紧张型或混合型)、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短暂精神障碍、共享型(shared)精神障碍、由于全身性医学病症引起的精神障碍和物质诱发的精神障碍，包括精神分裂症的阳性和阴性症状及其它精神病；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默氏病、局部缺血、多发性脑梗死性痴呆、创伤、血管问题或脑卒中、HIV病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、克—雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、围产期缺氧、其它全身性医学病症或物质滥用相关)；谵妄、记忆缺失障碍或认知损害，包括年龄相关性认知衰退；焦虑症，包括急性应激障碍、广场恐怖症、泛化性焦虑症、强迫症、惊恐发作症、惊恐症、创伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐怖症、特定恐怖症、物质诱发的焦虑症和由于全身性医学病症引起的焦虑；物质相关性障碍和成瘾行为(包括物质诱发的谵妄、持久性痴呆、持久性记忆缺失障碍、精神障碍或焦虑症；由物质包括酒精、苯丙胺类、大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇静剂、安眠药或抗焦虑药的耐受性、依赖性或戒断所引起的障碍)；肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食症；双相性精神障碍、情绪障碍包括抑郁症；抑郁症包括单相性抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、月经期前综合征(PMS)和月经期前烦躁不安症(PDD)、由于全身性医学病症引起的情绪障碍和物质诱发的情绪障碍；学习障碍、广泛性发育障碍包括孤独症、注意力缺陷障碍包括注意力-缺陷多动症(ADHD)和品行障碍；运动障碍，包括运动不能和运动不能—强直综合征(akinetic-rigid syndrome) (包括帕金森氏病、药物诱发的帕金森综合征(drug-induced parkinsonism)、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多发性系统萎缩、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、帕金森综合征-ALS痴呆复症和基底神经节钙化)、药物诱发的帕金森综合征(诸如安定药诱发的帕金森综合征、安定药恶性综合征、安定药诱发的急性张力障碍、安定药诱发的急性静坐不能、安定药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤)、图雷特综合征(Gilles de la Tourette's syndrome)、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或无力相关的障碍，包括震颤；运动障碍[包括震颤(诸如休息性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)、舞蹈病(诸如西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱发的舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)和张力障碍(包括全身性张力障碍，诸如特发性(iodiopathic)张力障碍、药物诱发的张力障碍、症状性张力障碍和阵发性张力障碍，和局灶性张力障碍例如眼睑痉挛、口下颌张力障碍、痉挛性发声困难、痉挛性斜颈、轴向张力障碍、张力障碍性书写痉挛和偏瘫性张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤包括眼损伤、眼的视网膜病或黄斑变性、耳鸣、听力损伤和丧失，和脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠症和发作性睡病。
根据另一特定实施方案，所述障碍是疼痛、特别是慢性疼痛且尤其是神经病性疼痛。
疼痛可分类为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛和慢性疼痛在其病因学、病理生理学、诊断和治疗上均不相同。
急性疼痛是在组织受伤之后出现的，是自限性(self-limiting)的，对正在进行的组织损伤起着警惕作用并且在组织修复后，它通常会消退。除了轻微焦虑之外，与急性疼痛相关的心理症状极少。急性疼痛实质上是一种伤害感受并且常发生在A-δ和C-多觉型疼痛感受器的化学、机械和热刺激之后。
慢性疼痛在另一个方面并没有起到保护性生物学功能的作用。它不是组织损伤的症状，而就其本身而言，它是一种疾病。慢性疼痛是持续不断的且不是自限性的，并且可以持续数年，或许在初次受伤后持续数十年。慢性疼痛可能对多种治疗方案都不起反应。与慢性疼痛相关的心理症状包括慢性焦虑、恐惧、抑郁、失眠和社交障碍。慢性的非恶性疼痛实质上主要是神经病性疼痛并且还涉及对周围神经系统或中枢神经系统的损伤。
急性疼痛和慢性疼痛都是由不同的神经生理过程引起的，因此往往会对不同类型的治疗起反应。急性疼痛实质上可能是躯体性或内脏性的。躯体性疼痛往往是十分局限性的、恒定的疼痛并且被描述为锐痛(sharp)、疼痛(aching)、跳痛(throbbing)或咬痛(gnawing)。在另一个方面，内脏性疼痛往往实质上在分布、突然发作方面是很模糊的，并且就性质上说通常被描述为深部痛(deep)、疼痛(aching)、压痛(squeezing)或绞痛(colicky)。急性疼痛的实例包括手术后疼痛、创伤相关性疼痛和关节炎性疼痛。急性疼痛通常对用阿片类或非甾体抗炎药的治疗起反应。
慢性疼痛，与急性疼痛相反，就性质上说被描述为烧灼感、触电感、麻刺感和射痛。表象上看，它可能是连续的或是突然发作的。慢性疼痛的突出标志是慢性异常性疼痛和痛觉过敏。异常性疼痛是由正常情况下并不引起疼痛反应的刺激(例如轻轻触碰)所致的疼痛。痛觉过敏是对正常疼痛刺激的敏感性增加。原发性痛觉过敏在受伤部位立即发生。继发性痛觉过敏发生在损伤周围的未损伤区域。慢性疼痛的实例包括复杂性区域性疼痛综合征、由周围神经病引起的疼痛、手术后疼痛、慢性疲劳综合征性疼痛、紧张型头痛、由机械性神经损伤引起的疼痛和与癌症、代谢病、嗜神经病毒性疾病、神经毒性、炎症、多发性硬化等疾病相关的严重疼痛或作为应激或抑郁疾患的后果引起的或与其相关的任何疼痛。
虽然阿片类药物既便宜又有效，但是在其使用中会发生严重且潜在危急生命的副作用，最明显的是呼吸抑制和肌强直。另外，可给药的阿片类药物的剂量还受到恶心、呕吐、便秘、瘙痒症和尿潴留的限制，这通常会导致患者选择去接受亚适疼痛控制而不愿去承受这些令人痛苦的副作用。此外，这些副作用常常会导致患者需要延长住院治疗。阿片类药物是高成瘾性的，因此在许多情况下它们是一种管制药物(scheduled drug)。
所述式(I)化合物特别用于治疗精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症包括单相性抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、月经期前综合征(PMS)和月经期前烦躁不安症(PDD)、学习障碍、广泛性发育障碍包括孤独症、注意力缺陷障碍包括注意力-缺陷/多动症、抽搐障碍包括图雷特症(Tourette's disorder)、焦虑症包括恐怖症和创伤后应激障碍、与痴呆相关的认知障碍、AIDS痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、强直、肌阵挛、肌肉痉挛、耳鸣和听力损伤和丧失，也具有特别的重要性。
具体的认知障碍是痴呆、谵妄、记忆缺失障碍和认知损害)，包括年龄相关的认知衰退。
具体的焦虑症是泛化性焦虑症、强迫症和惊恐症发作。
具体的精神分裂症或精神病病理是偏执型、错乱型、紧张型或混合型精神分裂症和物质诱发的精神障碍。
可用式(I)化合物治疗的具体神经障碍特别包括认知障碍例如痴呆、认知损害、注意力缺陷多动症。
可用式(I)化合物治疗的具体精神障碍特别包括焦虑症、情绪障碍例如抑郁症或双相性精神障碍、精神分裂症、精神病。
在治疗的上下文中，依据本发明的式(I)化合物的用途包括方法。在这种方法中，将有效量的一种或多种式(I)化合物(通常根据药学和兽医学实践配制)给药于所治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人。是否需要此类治疗以及采用的治疗形式，取决于个体情况并经过医学评估(诊断)，这考虑所呈现的征兆、症状和/或功能障碍、发展具体征兆、症状和/或功能障碍的风险以及其它因素。
通常，治疗依靠每天单独给药或者重复给药来实现，恰当的时候与其它药物或者含有药物的制剂一起给药或者交替给药。
本发明也涉及用于治疗个体，优选哺乳动物、特别是人的药物组合物的制备。因此，式(I)化合物通常以药物组合物的形式给药，其中药物组合物包含惰性载体(例如药学上可接受的赋形剂)和至少一种本发明化合物，以及适当的时候还包含其它药物。这些组合物可例如通过口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
合适的药物制剂的实例为固体药用形式，诸如散剂、颗粒剂、片剂(特别是薄膜片剂)、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊剂例如硬质明胶胶囊剂和软质明胶胶囊剂、栓剂或阴道药用形式、半固体药用形式，诸如软膏剂、乳膏剂、水凝胶剂、糊剂或硬膏剂、以及还有液体药用形式，例如溶液剂、乳剂(特别是水包油乳剂)、混悬剂例如洗剂、注射制剂和输注制剂、及滴眼剂和滴耳剂。植入释放装置也可用于给药根据本发明的抑制剂。另外，还可以使用脂质体或微球。
生产组合物时，本发明化合物任选与一种或多种载体(赋形剂)混合或用其稀释。载体(赋形剂)可以是固体、半固体或液体物质，它们充当活性化合物的媒介物、载体或介质。
专业医学专著中列举了合适的载体(赋形剂)。另外，制剂可包含药学上可接受的辅助物质，诸如湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳化稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩盖剂；矫味剂；树脂；亲水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；加脂剂和过脂剂(overfatting agents)；软膏、乳膏或油类的原料物质；硅酮衍生物；撒布助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂，诸如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣剂；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂和白矿物油。制剂在这点上基于专业人员所掌握的知识，参见例如Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 第4版, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996。
所述式(I)化合物也可适用于与其它的治疗剂组合。
因此，本发明也提供：
i) 组合产品，包含式(I)化合物及一种或多种其它的治疗剂；
ii) 药物组合物，包含以上i)中定义的组合产品及至少一种载体、稀释剂或赋形剂；
iii) 以上i)中定义的组合产品在制备用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症的药物中的用途；
iv) 以上i)中定义的组合产品，用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症；
v) 用于治疗本文中定义的障碍、疾病或病症的药剂盒(kit-of-parts)，所述药剂盒包含第一剂型和用于同时治疗性给药的一种或多种其它剂型，所述第一剂型包含式(I)化合物，所述其它剂型各自包含一种或多种其它的治疗剂；
vi) 以上i)中定义的组合产品，用于治疗；
vii) 治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症的方法，包括给药有效量的以上i)中定义的组合产品；
viii) 以上i)中定义的组合产品，用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症。
本发明的联合疗法可以辅助性给药。所谓辅助性给药(adjunctive administration)是指各组分以独立的药物组合物或装置的形式接连(coterminous)或重叠(overlapping)给药。两种或更多种治疗剂的这种治疗性给药方案一般由本领域技术人员称为并且在本文中称为辅助治疗性给药(adjunctive therapeutic administration)；亦称为附加治疗性给药(add-on therapeutic administration)。患者接受式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的独立但接连(coterminous)或重叠(overlapping)治疗性给药的任何和所有治疗方案都在本发明的范围之内。在本文所述的辅助治疗性给药的一个实施方案中，患者通常稳定在一种或多种组分的治疗性给药一段时间后，再接受另一组分的给药。
本发明的联合疗法也可以同时给药。所谓同时给药是指其中各个组分或者以包含或含有两种组分的单一药物组合物或装置的形式或者作为独立的组合物或装置(各包含同时施用的组分中的一种)一起给药的治疗方案。用于同时组合的独立的各组分的这种组合产品可以以药剂盒的形式提供。
在另一方面，本发明提供通过向正在接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者辅助治疗性给药式(I)化合物来治疗精神障碍的方法。在另一方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于辅助治疗性给药以治疗正在接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物，用于辅助治疗性给药以治疗正在接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍。
在另一方面，本发明提供通过向正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者辅助治疗性给药至少一种抗精神病药来治疗精神障碍的方法。在另一方面，本发明提供至少一种抗精神病药在制备用于辅助治疗性给药以治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍的药物中的用途。本发明还提供至少一种抗精神病药，用于辅助治疗性给药以治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍。
在另一方面，本发明提供通过同时治疗性给药式(I)化合物联合至少一种抗精神病药来治疗精神障碍的方法。本发明还提供式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合产品在制备用于同时治疗性给药以治疗精神障碍的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合产品，用于同时治疗性给药以治疗精神障碍。本发明还提供式(I)化合物在制备用于与至少一种抗精神病药同时治疗性给药以治疗精神障碍的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物，用于与至少一种抗精神病药同时治疗性给药以治疗精神障碍。本发明还提供至少一种抗精神病药在制备用于与式(I)化合物同时治疗性给药以治疗精神障碍的药物中的用途。本发明还提供至少一种抗精神病药，用于与式(I)化合物同时治疗性给药以治疗精神障碍。
在另一方面，本发明提供通过同时治疗性给药包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物来治疗精神障碍的方法，包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物，包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物在制备用于治疗精神障碍的药物中的用途，以及用于治疗精神障碍的包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物。
抗精神病药物既包括典型的抗精神病药物又包括非典型的抗精神病药物。可用于本发明的抗精神病药物的实例包括但不限于：丁酰苯类(butyrophenones)，诸如氟哌啶醇(haloperidol)、匹莫齐特(pimozide)和氟哌利多(droperidol)；吩噻嗪类(phenothiazines)，诸如氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利哒嗪(thioridazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、奋乃静(perphenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、thiflupromazine、丙氯拉嗪(prochlorperazine)和醋奋乃静(acetophenazine)；噻吨类(thioxanthenes)，诸如氨砜噻吨(thiothixene)和氯普噻吨(chlorprothixene)；噻吩并苯并二氮杂环庚三烯类(thienobenzodiazepines)；二苯并二氮杂环庚三烯类(dibenzodiazepines)；苯并异噁唑类(benzisoxazoles)；二苯并硫氮杂环庚三烯类(dibenzothiazepines)；咪唑烷酮类(imidazolidinones)；苯并异噻唑基哌嗪类(benziso-thiazolyl-piperazines)；三嗪(triazine)，诸如拉莫三嗪(lamotrigine)；二苯并氧氮杂环庚三烯类(dibenzoxazepines)，诸如洛沙平(loxapine)；二氢吲哚酮(dihydroindolones)，诸如吗茚酮(molindone)；阿立哌唑(aripiprazole)；及其具有抗精神病活性的衍生物。
所选择的抗精神病药物的商品名及供应商的实例如下：氯氮平(clozapine) (商品名为CLOZARIL?, 可得自Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis)；奥氮平(olanzapine) (商品名为ZYPREX?, 可得自Lilly)；齐拉西酮(ziprasidone) (商品名为GEODON?, 可得自Pfizer)；利培酮(risperidone) (商品名为RISPERDAL?, 可得自Janssen)；富马酸喹硫平(quetiapine fumarate) (商品名为SEROQUEL?, 可得自AstraZeneca)；氟哌啶醇(haloperidol) (商品名为HALDOL?, 可得自Ortho-McNeil)；氯丙嗪(chlorpromazine) (商品名为THORAZINE?, 可得自SmithKline Beecham (GSK))；氟奋乃静(fluphenazine) (商品名为PROLIXIN?, 可得自Apothecon, Copley, Schering, Teva，和American Pharmaceutical Partners, Pasadena)；替沃噻吨(thiothixene) (商品名为NAVANE?, 可得自Pfizer)；三氟拉嗪(trifluoperazine) (10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐, 商品名为STELAZINE?, 可得自Smith Klein Beckman)；奋乃静(perphenazine) (商品名为TRILAFON?；可得自Schering)；硫利哒嗪(thioridazine) (商品名为MELLARIL?；可得自Novartis, Roxane, HiTech, Teva，和Alpharma)；吗茚酮(molindone) (商品名为MOBAN?, 可得自Endo)；和洛沙平(loxapine) (商品名为LOXITANE(D；可得自Watson)。此外，可以使用苯哌利多(benperidol) (Glianimon?)、培拉嗪(perazine) (Taxilan?)或美哌隆(melperone) (Eunerpan?)。其它的抗精神病药物包括丙嗪(promazine) (可以以商品名SPARINE?获得)、三氟丙嗪(triflurpromazine) (可以以商品名VESPRI N?获得)、氯普噻吨(chlorprothixene) (可以以商品名TARACTAN?获得)、氟哌利多(droperidol) (可以以商品名INAPSINE?获得)、醋奋乃静(acetophenazine) (可以以商品名TINDAL?获得)、丙氯拉嗪(prochlorperazine) (可以以商品名COMPAZINE?获得)、左美丙嗪(methotrimeprazine) (可以以商品名NOZINAN?获得)、哌泊噻嗪(pipotiazine) (可以以商品名PIPOTRIL?获得)、齐拉西酮(ziprasidone)和hoperidone)。
在另一方面，本发明提供通过向正在接受至少一种适合于治疗神经退行性疾病例如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药的患者辅助治疗性给药式(I)化合物来治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的方法。在另一方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于辅助治疗性给药以治疗正在接受至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药的患者的神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物，用于辅助治疗性给药以治疗正在接受至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药的患者的神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病。
在另一方面，本发明提供通过向正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者辅助治疗性给药至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物来治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的方法。在另一方面，本发明提供至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物在制备用于辅助治疗性给药以治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物中的用途。本发明还提供至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物，用于治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病。
在另一方面，本发明提供通过同时治疗性给药式(I)化合物联合至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物来治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的方法。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物的组合产品在制备用于同时治疗性给药以治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物的组合产品，用于同时治疗性给药以治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病。本发明还提供式(I)化合物在制备用于与至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物同时治疗性给药以治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物，用于与至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物同时治疗性给药以治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病。本发明还提供至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物在制备用于与式(I)化合物同时治疗性给药以治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物中的用途。本发明还提供至少一种适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物，用于与式(I)化合物同时治疗性给药以治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病。
可用于本发明的适合于治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的药物的实例包括但不限于：胆碱酯酶抑制剂，靶向烟碱或毒蕈碱乙酰胆碱受体、NMDA受体、淀粉样蛋白形成、线粒体功能障碍、疾病相关需钙蛋白酶活性、神经炎症(neuroinflamation)、肿瘤坏死因子受体、NF-κB、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、载脂蛋白(Apolipoprotein) E变异体4 (ApoE4)、HPA轴的疾病相关增加、癫痫性放电(epileptic discharge)、血管功能障碍、血管风险因子和氧化应激的药物。
可与本发明化合物联用的合适的胆碱酯酶抑制剂包括例如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和利凡斯的明(rivastigmine)。
可与本发明化合物联用的合适的靶向NMDA受体的药物包括例如美金刚(memantine)。
可与本发明化合物联用的合适的影响HPA轴活性增加的药物包括例如CRF1拮抗剂或V1b拮抗剂。
因此，在另一方面，本发明提供通过向正在接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药的患者辅助治疗性给药式(I)化合物来治疗疼痛的方法。在另一方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于辅助治疗性给药以治疗正在接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药的患者的疼痛的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物，用于辅助治疗性给药以治疗正在接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药的患者的疼痛。
在另一方面，本发明提供通过向正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者辅助治疗性给药至少一种适合于治疗疼痛的药物来治疗疼痛的方法。在另一方面，本发明提供至少一种适合于治疗疼痛的药物在制备用于辅助治疗性给药以治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的疼痛的药物中的用途。本发明还提供至少一种适合于治疗疼痛的药物，用于辅助治疗性给药以治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的疼痛。
在另一方面，本发明提供通过同时治疗性给药式(I)化合物联合至少一种适合于治疗疼痛的药物来治疗疼痛的方法。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合产品在制备用于同时治疗性给药以治疗疼痛的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合产品，用于同时治疗性给药以治疗疼痛。本发明还提供式(I)化合物用于制备用于与至少一种适合于治疗疼痛的药物同时治疗性给药以治疗疼痛的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物，用于与至少一种适合于治疗疼痛的药物同时治疗性给药以治疗疼痛。本发明还提供至少一种适合于治疗疼痛的药物在制备用于与式(I)化合物同时治疗性给药以治疗疼痛的药物中的用途。本发明还提供至少一种适合于治疗疼痛的药物，用于与式(I)化合物同时治疗性给药以治疗疼痛。
可用于本发明的适合于治疗疼痛的药物的实例包括但不限于：NSAID (Nonsteroidal Antiinflammatory Drug)、抗惊厥药例如卡马西平(carbamazepine)和加巴喷丁(gabapentin)、钠通道阻断药、抗抑郁药、大麻素类药和局部麻醉药。
与本发明化合物联用的合适的药物包括例如塞来考昔(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、鲁米考昔(lumiracoxib)、对乙酰氨基酚(paracetamol)、曲马多(tramadol)、美沙酮(methadone)、文拉法辛(venlafaxine)、丙米嗪(imipramine)、度洛西汀(duloxetine)、安非他酮(bupropion)、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、芬太尼(fentanyl)、帕瑞考昔(parecoxib)、奈福泮(nefopam)、瑞芬太尼(remifentanil)、哌替啶(pethidine)、双氯芬酸(diclofenac)、罗非考昔(rofecoxib)、纳布啡(nalbuphine)、舒芬太尼(sufentanil)、哌替啶(pethidine)、二醋吗啡(diamorphine)和布托啡诺(butorphanol)。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可有利地与一种或多种其它治疗剂联合使用，所述其它治疗剂为例如抗抑郁药，诸如5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药、多巴胺能抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1 B拮抗剂、5HT1 D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和/或抗惊厥药，以及认知增强药。
可与本发明化合物联用的合适的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物联用的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马曲坦(sumatriptan)、萝芙辛(rauwolscine)、育亨宾(yohimbine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物联用的合适的SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、吲达品(indalpine)、舍曲林(sertraline)、齐美定(zimeldine)。
可与本发明化合物联用的合适的SNRI包括文拉法辛(venlafaxine)和瑞波西汀(reboxetine)。
可与本发明化合物联用的合适的三环类抗抑郁药包括丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptiline)、氯米帕明(chlomipramine)和去甲替林(nortriptiline)。
可与本发明化合物联用的合适的多巴胺能抗抑郁药包括安非他酮(bupropion)和氨奈普汀(amineptine)。
可与本发明化合物联用的合适的抗惊厥药包括例如双丙戊酸(divalproex)、卡马西平(carbamazepine)和地西泮(diazepam)。
下面的实施例用于解释本发明而不对本发明构成限制。
化合物用质谱法表征，一般通过HPLC-MS以快速梯度记录在C18-材料上(电喷雾-电离(ESI)模式)。
制备实施例
使用本文和WO 2010/092180(其以其整体并入本文作为参考)描述的程序获得以下化合物。
实施例1: N-[2-(3-苄基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
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1.1 5-甲氧基异吲哚啉-1-酮
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将甲醇 (53 mL)和NEt3 (6.90 mL, 49.5 mmol)添加至压力管中的2-溴-5-甲氧基苯甲腈 (5.25 g, 24.76 mmol)和Pd-dppf (Heraeus) (0.362 g, 0.495 mmol)。将混合物在60 psi一氧化碳下在80℃搅拌8 hr。HPLC分析(起始原料保留时间3.24 min，产物保留时间2.82 min)表明干净且彻底的转化。将获得的溶液浓缩至淡橙色固体6.66g。
ESI-MS [M+H+] = 164.1 C9H9NO2的计算值= 163.06。
1.2 5-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
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向圆底烧瓶中添加5-甲氧基异吲哚啉-1-酮 (4.69 g, 22.99 mmol)和二氯甲烷 (50 mL)，然后分别添加4-二甲基氨基吡啶 (0.56 g, 4.6 mmol)、二碳酸二-叔丁酯 (10.04 g, 46 mmol)和NEt3 (4.65 g, 46 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将水(30 mL)添加至反应混合物，将其分离。将水层用二氯甲烷萃取两次以上。将合并的有机层用饱和的NaCl溶液洗涤1次。将有机相经Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。残余物用25-50%乙酸乙酯/己烷通过硅胶上的快速层析纯化，获得1.91 g (7.25 mmol, 32%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 264.2 C14H17NO4的计算值= 263.29。
1.3 3-苄基-5-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
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在-78℃，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (4.8 mL, 4.8 mmol, 在THF中的1 M)添加至5-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.975 g)于THF (7 mL)中的溶液。在-78℃搅拌溶液1 hr后，添加苄基溴 (0.88 mL, 7.41 mmol)，将其在-78℃搅拌1.5小时。LC/MS显示完全转化。将反应混合物用饱和的NaCl溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用饱和的NaCl溶液洗涤1次。将有机相经Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。残余物用25-40%乙酸乙酯/己烷通过硅胶上的快速层析纯化，获得0.92 g (2.59 mmol, 70%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 354 C21H23NO4的计算值= 353.41。
1.4 3-苄基-5-羟基异吲哚啉-1-酮
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在N2下向3-苄基-5-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯 (0.92 g, 2.59 mmol)于二氯甲烷 (9 mL)中的搅拌且冰冷(-5℃- -10℃)的溶液中逐滴添加BBr3 (7.8 mL, 7.78 mmol)。将其在-5℃搅拌3小时，然后室温过夜。TLC显示完全转化。将反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用水洗涤1次，用饱和的NaHCO3洗涤1次，用饱和的NaCl溶液洗涤1次，经Na2SO4干燥，浓缩至淡黄色固体(620 mg, 100%)。
ESI-MS [M+H+] = 240.1 C15H13NO2的计算值= 239.09。
1.5 2-(3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
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将3-苄基-5-羟基异吲哚啉-1-酮 (360 mg, 1.51 mmol)、CsCO3 (980 mg, 3.01 mmol) 和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯 (506 mg, 2.26 mmol)于4 mL乙腈中的混合物加热至80℃持续4小时，TLC显示完全转化。将溶剂蒸发并将残余物溶解于乙酸乙酯，然后添加水，将其分离。将有机相经Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。残留物用100%乙酸乙酯通过硅胶上的快速层析纯化，获得426 mg (1.11 mmol, 74%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 382.9 C22H26N2O4的计算值= 382.19。
1.6 5-(2-氨基乙氧基)-3-苄基异吲哚啉-1-酮盐酸盐
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在室温下向2-(3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(426 mg, 1.11 mmol)中添加3mL二氧杂环己烷和3 mL二氧杂环己烷中的4N HCl，将其搅拌3小时，然后浓缩至得到为HCl盐的5-(2-氨基乙氧基)-3-苄基异吲哚啉-1-酮盐酸盐(355 mg, 100%)。
ESI-MS [M+H+] = 282.3 C17H18N2O2的计算值= 282.14。
1.7 N-(2-(3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
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向3 mL二氯甲烷中的5-(2-氨基乙氧基)-3-苄基异吲哚啉-1-酮盐酸盐 (200 mg, 0.627mmol)中添加NEt3 (0.3 mL, 2.2 mmol) 和4-二甲基氨基吡啶 (7.7 mg, 0.063 mmol) 和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯 (125 mg, 0.69 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发并将残余物首先用乙酸乙酯研磨，然后用水研磨，以得到为白色固体的N-(2-(3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(211 mg, 79%)。
ESI-MS [M+H+] = 427.1 C21H22N4O4S的计算值= 426.14。
实施例2: N-[(3-苄基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
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2.1 1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基酯
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向九氟丁烷磺酰氟 (712 mg, 2.36 mmol) 和NEt3 (0.49 mL, 3.54 mmol)于3 mL 二氯甲烷中的溶液中缓慢添加2 mL 二氯甲烷中的3-苄基-5-羟基异吲哚啉-1-酮 (实施例1.4, 282 mg, 1.18 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC显示完全转化，将溶剂蒸发。残余物用30-80%乙酸乙酯/己烷通过硅胶上的快速层析纯化，获得474 mg (77%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 522.0 C19H12F9NO4S的计算值= 521.03。
2.2 3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈
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向圆底烧瓶中添加12 mL DMF。将其用N2脱气10 min，然后分别添加1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基酯(609 mg, 1.17 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (214 mg, 0.23 mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁 (142 mg, 0.26 mmol)和锌(30.6 mg, 0.47 mmol)。在N2下将其加热至100℃持续15 min，然后添加氰化锌 (82 mg, 0.70 mmol)。将其在100℃加热持续2.5小时，LC/MS显示完全转化。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后经硅藻土垫过滤，将滤液浓缩并将残余物用30-90%乙酸乙酯/己烷通过硅胶上的快速层析纯化，获得125 mg (43%)的产物
ESI-MS [M-H+] = 247.1 C16H12N2O的计算值= 248.09。
2.3 5-(氨基甲基)-3-苄基异吲哚啉-1-酮
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向3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈 (190 mg, 0.77 mmol)于MeOH (4 mL)中的溶液中添加氯化钴(II)六水合物 (364 mg, 1.53 mmol)，然后在45 min内仔细地逐份添加NaBH4(232 mg, 6.12 mmol)。将反应混合物在室温搅拌30 min，TLC显示完全转化。通过添加浓HCl直到黑色沉淀物溶解而小心淬灭反应。将反应混合物用浓缩的NH4OH碱化直到pH=8-9，得到褐色浆液，用乙酸乙酯稀释。将其过滤，对于滤液，用水洗涤一次。将有机相经Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。残余物用5-10%MeOH/二氯甲烷(添加0.5% NEt3)通过硅胶上的快速层析纯化，获得80 mg (41%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 253.1 C16H16N2O的计算值= 252.13。
2.4 N-((3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
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使用与实施例1.7中所述相同顺序的步骤通过用5-(氨基甲基)-3-苄基异吲哚啉-1-酮取代5-(2-氨基乙氧基)-3-苄基异吲哚啉-1-酮盐酸盐来制备标题化合物。获得77.4 mg (62%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 397.0 C20H20N4O3S的计算值= 396.13。
实施例3: [2-(3-苄基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
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ESI-MS [M+H+] = 383 C22H26N2O4 的计算值= 382。
实施例4: N-[(3-苄基异吲哚啉-5-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
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使用与实施例5中所述相同顺序的步骤通过用N-(2-(3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺取代N-(2-(3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺来制备标题化合物。获得1.8mg (2.7%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 383.0 C20H22N4O2S的计算值= 382.15。
实施例5: N-[2-(3-苄基异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
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在N2下向N-(2-(3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺 (实施例1.7, 111 mg, 0.26 mmol)于无水THF (1.6 mL)中的溶液中添加硼烷二甲硫醚络合物 (0.78 mL, 1.56 mmol, 在THF 中2M)。将反应混合物加热至65℃持续7小时，然后在室温搅拌过夜。通过小心添加0.5 N HCl (0.5 mL)溶液淬灭反应，并将混合物回流2小时，然后用1N NaOH水溶液将反应混合物碱化至pH=8-9，用乙酸乙酯萃取两次，将其分离。将有机相经Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。残余物用5-10%MeOH/DCM(添加0.5% NEt3)通过硅胶上的快速层析纯化，获得22.2 mg (21%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 413.1 C21H24N4O3S的计算值= 412.16。
实施例6: N-[2-(3-苄基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 427 C21H22N4O4S的计算值= 426。
实施例7: N-[2-(3-苄基异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 413 C21H24N4O3S的计算值 = 412。
实施例8: N-[2-(3-苄基-3-甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 441 C22H24N4O4S的计算值 = 440。
实施例9: N-[2-(3-苄基-3-甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
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9.1 1-苄基-6-甲氧基-1-甲基-3-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
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在-78℃，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (5.04 mL, 5.04 mmol, 在THF中1 M)添加至3-苄基-5-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯 (实施例1.3, 890 mg, 2.52 mmol)于THF (8 mL)中的溶液中。在-78℃搅拌溶液1 hr后，添加碘甲烷 (465 mg, 3.27 mmol)，将其在-78℃搅拌1.5小时。LC/MS显示完全转化。将反应混合物用饱和的NaCl溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用用饱和的NaCl溶液洗涤1次。将有机相经Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。残余物用25-40%乙酸乙酯/己烷通过硅胶上的快速层析纯化，获得750 mg (2.04 mmol, 81%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 368.0 C22H25NO4的计算值= 367.18。
9.2 3-苄基-5-羟基-3-甲基异吲哚啉-1-酮
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使用与实施例1.4中所述相同顺序的步骤通过用1-苄基-6-甲氧基-1-甲基-3-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯取代3-苄基-5-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。获得530 mg (100%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 254.13 C16H15NO2的计算值= 253.29。
9.3 2-(3-苄基-3-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
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使用与实施例1.5中所述相同顺序的步骤通过用3-苄基-5-羟基-3-甲基异吲哚啉-1-酮取代3-苄基-5-羟基异吲哚啉-1-酮来制备标题化合物，获得610 mg (73.5%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 397.1 C23H28N2O4 的计算值= 396.20。
9.4 5-(2-氨基乙氧基)-3-苄基-3-甲基异吲哚啉-1-酮盐酸盐
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使用与实施例1.6中所述相同顺序的步骤通过用2-(3-苄基-3-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯取代2-(3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物，获得538 mg (100%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 297.1 C18H21ClN2O2 的计算值= 296.15。
9.5 N-(2-(3-苄基-3-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
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使用与实施例1.7中所述相同顺序的步骤通过用5-(2-氨基乙氧基)-3-苄基-3-甲基异吲哚啉-1-酮盐酸盐取代5-(2-氨基乙氧基)-3-苄基异吲哚啉-1-酮盐酸盐来制备标题化合物，获得112 mg (76%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 441.2 C22H24N4O4S 的计算值= 440.15。
实施例10: N-[2-(3-苄基-3-甲基-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
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使用与实施例5中所述相同顺序的步骤通过用N-(2-(3-苄基-3-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺取代N-(2-(3-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺来制备标题化合物，获得41.5 mg (40%)的产物。
ESI-MS [M+H+] = 427.1 C22H26N4O3S 的计算值= 426.17。
实施例11: N-[2-(3-苄基-3-甲基-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-咪唑-4-磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 427 C22H26N4O3S的计算值 = 426。
实施例12: N-[2-[3-苄基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)异吲哚啉-5-基]氧基乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 509 C23H23F3N4O4S的计算值 = 509。
实施例13: N-[2-(3-苄基-2-甲基-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
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ESI-MS [M+H+] = 427 C22H26N4O3S的计算值 = 426。
实施例14: N-[2-(3-苄基-2-甲基-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
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ESI-MS [M+H+] = 427 C22H26N4O3S的计算值 = 426。
实施例15: N-[2-[3-苄基-2-(2,2,2-三氟乙基)异吲哚啉-5-基]氧基乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
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ESI-MS [M+H+] = 495 C23H25F3N4O3S 的计算值= 494。
实施例16: N-[2-[3-苄基-2-(氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-5-基]氧基乙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
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ESI-MS [M+H+] = 469 C24H28N4O4S 的计算值= 468。
实施例17: N-[2-(3-苄基-3-甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-环丙基-甲烷磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 415 C22H26N2O4S 的计算值= 414。
实施例18: N-[2-(3-苄基-3-甲基-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-环丙基-甲烷磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸
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ESI-MS [M+H+] = 401 C22H28N2O3S 的计算值= 400。
实施例19: N-[2-(3-苄基-6-氟-1-氧代-异吲哚啉-5-基)氧基乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 443 C21H21FN4O4S的计算值 = 444。
实施例20: N-(2-(3-苄基-6-氟-2-甲基异吲哚啉-5-基氧基)乙基)-1-环丙基-甲烷磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 419 C22H27FN2O3S 的计算值= 418。
实施例21: 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸 [2-(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 430 C21H23FN4O3S的计算值 = 431。
实施例22: N-[2-(3-苄基-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 418 C21H23FN2O4S的计算值 = 419。
实施例23: N-[2-(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 404 C21H25FN2O3S 的计算值= 405。
实施例24: 乙烷磺酸 [2-(3-苄基-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 392 C19H21FN2O4S的计算值 = 393。
实施例25: 乙烷磺酸 [2-(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-乙基]-酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 378 C19H23FN2O3S 的计算值= 379。
实施例26: N-(3-苄基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 370 C20H22N2O3S的计算值 = 371。
实施例27: 乙烷磺酸 (3-苄基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 344 C18H20N2O3S的计算值 = 345。
实施例28: 丙烷-1-磺酸 (3-苄基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 358 C19H22N2O3S的计算值 = 359。
实施例29: N-(3-苄基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 356 C20H24N2O2S的计算值 = 357。
实施例30: 乙烷磺酸 (3-苄基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 330 C18H22N2O2S的计算值 = 331。
实施例31: 丙烷-1-磺酸 (3-苄基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-酰胺
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ESI-MS [M+H+] = 344 C19H24N2O2S的计算值 = 345。
生物学测试
1. [3H]-甘氨酸摄取到表达人GlyT1的重组CHO细胞：
将表达人GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞按20,000个细胞/孔接种到96孔Cytostar-T闪烁微量板(Amersham Biosciences)中并培养至亚汇合度(sub-confluency)达24小时。对于甘氨酸摄取测定，吸出培养基，用含5 mM L-丙氨酸(Merck #1007)的100 μl HBSS (Gibco BRL, #14025-050)洗涤细胞一次。加入80 μl HBSS缓冲液，再加入10 μl抑制剂或媒介物(10% DMSO)和10 μl [3H]-甘氨酸(TRK71, Amersham Biosciences)至最终浓度为200 nM以启动甘氨酸摄取。将各板置于Wallac Microbeta (PerkinElmer)中，在至多3小时期间，通过固相闪烁光谱法连续计数。在10 μM Org24598存在下测定非特异性摄取。用四参数逻辑斯谛非线性回归分析法(GraphPad Prism)，使用在60分钟至120分钟之间的[3H]-甘氨酸掺入的线性增加范围内的测定值，进行IC50计算。
2. 使用表达人GlyT1的重组CHO细胞膜的放射性配体结合测定：
如Mezler等人, Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008中描述，测定放射性配体与表达人GlyT1c转运体的膜的结合。
用实施例中公开的化合物获得以下结果：
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3. 代谢稳定性
如下测定代谢稳定性：
在37℃在微量滴定板中将0.5μM受试物质连同人肝微粒体(0.25 mg微粒体蛋白/ml)在pH 7.4的0.05 M磷酸钾缓冲液中预孵育5 min。通过添加NADPH (1.0 mM)开始反应。0、5、10、15、20和30 min后，取出65 μl等分试样，并立即停止反应并用两倍量的乙醇冷却。将样品冷冻直到分析。通过LC MSMS测定未降解的受试物质的剩余浓度。由受试物质的信号/单位时间曲线的梯度来确定半衰期(T1/2)，从而允许由化合物的浓度随着时间的降低来计算受试物质的半衰期(假设一级动力学)。由mCl = ln2/T1/2 / (以mg/ml计的微粒体蛋白含量) × 1000计算微粒体清除率(mCl)(修改自参考文献：Di, The Society for Biomolecular Screening, 2003, 453-462；Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359)。
用实施例中公开的化合物获得以下结果：
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