具体实施方式
现在针对本文所披露之发明主题的一些具体实施方式进行参考性的详细阐述，其中的实施例将结合相关的结构和化学式进行描述。虽然所披露的内容将配合所列举的权利要求一起描述，但应该理解这些描述不是通过所披露的内容来限制权利要求的范围。相反，所披露的主题旨在涵盖所有替换、更改以及等同的内容，而它们也可以被包含在由权利要求所定义的本文已披露主题的范围之内。
本说明书提及“一种实施方式”，“一个实施方式”或“一个示例的实施方式”等等，表明被描述的实施方式可以包括个别的性能、结构或特征，但并不是每一具体的实施方式都包括这些个别的性能、结构或特征。此外，这些表述所关联的不一定是同样的实施方式。再者，当个别的性能、结构或特征是通过结合某一实施方式来描述的时候，在此必须申明本领域技术人员能够理解到，无论是否被明确地指出，这些个别的性能、结构或特征可以被用来结合到其它的实施方式之中。
如本文所述，已发现存活的细菌、原虫和真菌被暴露于氯胍的时候，其数量会被迅速地降低。当配制成外用组合物的时候，氯胍能够用来有效地治疗感染皮肤或粘膜的疾病或病症，其包括但不限于痤疮、红癣、细菌性阴道炎。在一个实施方式中，外用氯胍制剂是通过将氯胍完全或部分地溶解于溶解介质而配制的，其还可以进一步配制而包括乳化剂体系、油相成分、水、赋形剂(例如：用作活性成分之载体的惰性物质)、胶凝剂、增稠剂或这些物质的组合。
一个实施方式提供了氯胍、其前体药物或其药学上可接受的盐(以下统称氯胍)的配制以及通过局部施用的治疗方法。另一实施方式提供了一种包括氯胍、氯胍前体药物或它们药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的稳定的外用组合物，其中氯胍是具有杀灭或抑制细菌、原虫、真菌生长的有效剂量，其中所述药学上可接受的载体包括溶解介质、乳化剂体系、油相成分、水、赋形剂、胶凝剂、增稠剂或这些物质的组合。
在一个实施方式中，提供了一种治疗皮肤或粘膜疾病或病症，包括但不限于痤疮、红癣或细菌性阴道炎的方法。例如，在一个实施方式中，提供了一种针对带有所述疾病或病症(比如，痤疮、红癣或细菌性阴道炎)的哺乳类治疗皮肤或粘膜疾病或病症的方法，该方法包括为了治疗所述疾病或病症对哺乳类的皮肤局部施用有效量的氯胍、氯胍前体药物、氯胍代谢物(中间体和代谢产物；活性成分的代谢物)、或药学上可接受的氯胍盐以及药学上可接受的载体(例如，适合于外用的载体)。在一个实施方式中，所述哺乳类是指人。
在一个实施方式中，外用组合物中氯胍的含量是约0.05wt％至约30wt％，而药学上可接受的载体的含量为约99.95wt％至约70wt％。在又一实施方式中，外用组合物中氯胍的含量为约0.2wt％至约8wt％。
在再一实施方式中，氯胍所在的组合物被配制成乳膏、乳霜、乳胶、软膏、乳液、溶液或悬浮液。
一个实施方式提供了外用组合物(例如，物理上稳定的组合物)其包括溶于溶解介质的氯胍。所述溶解介质包括用于溶解氯胍的有机溶剂。所述溶解介质可以包括如赋形剂、着色剂以及同类的其它化合物。所述溶解介质可结合至少一种油相成分和/或乳化体系。所述溶解介质可以与用作极性相的水进行组合。所述乳化体系可以是脂肪醇和表面活性剂的组合。所述外用组合物可以被配制成一系列外有组合物的形式：从轻淡而不油粘的乳霜到浓厚而柔润的乳膏、乳胶、泡沫、气溶胶、喷雾剂、软膏、洗涤剂、溶液和悬浮液。
为了治疗痤疮、红癣、细菌性阴道炎以及其它细菌、原虫或真菌引起的皮肤和粘膜感染，氯胍可以配制成施用于皮肤和粘膜(例如阴道)的外用组合物。所述外用组合物提供例如但不限于抗菌、抗原虫或抗真菌的活性和/或抗发炎特性等方面的治疗作用，从而能够用于治疗包括但不限于痤疮的皮肤疾病。
定义：
本文所披露的内容涉及用于皮肤或粘膜疾病和病症的外用治疗的氯胍的用途。当描述氯胍用于皮肤或粘膜疾病和病症的外用治疗时，除非另有说明，在此使用的下列术语和措辞定为具有以下含义：
当商号或商品名称在本文中使用时，申请人意在不相关地包括商号产品以及该商号产品中的药学活性成分。
氯胍(Proguanil)，也称为白乐君(chlorguanide)，即N-(4-氯苯基)-N′-(1-甲基乙基)-苯基双胍酰胺(N-(4-Chlorophenyl)-N′-(1-methylethyl)imidodicarbonimidic diamide)。其化学式为C11H16ClN5。氯胍也以氯胍盐酸盐的形式商业销售，例如，见Merck Index(14th Edition)的第2090条。氯胍的结构如下式(I)所示：
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如本文所述，已经确定氯胍，一种叶酸合成抑制剂，具有惊人的快速而有效地杀灭许多细菌和真菌以及原虫的活性，其中所述真菌包括但不限于酵母菌(yeast)(例如白色念珠菌(Candida albicans))或癣(tinea)，所述原虫包括但不限于阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、梨形鞭毛虫(Giardia lamblia)、利什曼虫(Leishmania)属原虫和/或其凡尼亚(Viannia)亚属(例如，导致皮肤和内脏的利什曼病的有机体)的原虫，包括但不限于杜氏利什曼原虫(L.donovani)，婴儿利什曼原虫(L.infantum)，恰氏利什曼原虫(L.chagasi)，墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)，亚马逊利什曼原虫(L.amazonensis)，委内瑞拉利什曼原虫(L.venezuelensis)，热带利什曼原虫(L.tropica)，硕大利什曼原虫(L.major)，埃塞俄比亚利什曼原虫(L.aethiopica)，巴西利什曼原虫(L.(V.)braziliensis)，圭亚那利什曼原虫(L.(V.)guyanensis)，巴拿马利什曼原虫(L.(V.)panamensis)和秘鲁利什曼原虫(L.(V.)peruviana)。氯胍还包括有改变细胞表面、促使渗透性增加的能力并在高浓度下溶解细胞的能力。这种活性可能归因于其双胍(biguanide)化学结构。，
本文中所使用的术语“氯胍”(proguanil)是指氯胍、其衍生物、代谢物、前体药物或盐，除非另有说明。氯胍的衍生物是指与氯胍相比具有类似的化学结构从而具有类似的治疗效力的化合物。氯胍的前体药物是指在外用于皮肤或粘膜组织时转换为氯胍的化合物。
术语“前体药物”(pro-drug)是指包括任何在其被局部施用到哺乳类的时候会在体内释放出本文所披露主题的活性母体药物或其它成分或化合物的共价键接的物质。氯胍的前体药物是通过修饰化合物的官能团以至于这些修饰过的结构将被断裂除去而得到母体化合物的方式来制备的。前体药物包括氯胍的化合物其中所有的氨基与其它的基团键接，而这些其它的基团在前体药物被施用于哺乳类的时候会断裂而形成自由的氨基。所述前体药物的例子包括但不限于本文所披露主体的化合物中醋酸盐、甲酸盐和苯酸盐的乙醇和氨基官能团的衍生物。
前体药物包括本领域技术人员熟知的氨基衍生物，例如，通过氯胍的氨基与合适的羧酸或酰氯反应而制备的酰胺。由氯胍上的氨基所衍生的脂肪族或芳香族酰胺是优选的前体药物。酰胺类的前体药物的例子包括酰胺、苯甲基甲酰胺或苯甲酰胺。具体合适作为前体药物的酰胺包括由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，异丁基，叔丁基、苯甲基，苯乙基和吗啉基乙基羧酸及酰氯与一个或多个氯胍的氨基发生反应形成的化合物。在某些情况下，可能需要制备双酰胺型前体药物。
在Bernard Testa和Joachim Mayer所发表的“Hydrolysis in Drug andPro-drug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology，”VchVerlagsgesellschaft Mbh (August 2003)一文中针对代谢反应以及参与药物和前体药物水解作用的酶作了综合评述。该文还介绍了生物转化并讨论了水解酶、酰胺水解和内酰胺水解的生理学作用。对于目前披露主题中所采用的前提药物的设计有用的其他资料包括，例如，“Biological Approaches tothe Controlled Delivery of Drugs，”Annals of the New York Academy ofSciences，Vol.507，R.L.Juliano ed.，(February 1988)；Amer.Biological AgentAssn.，Design of Biobiological Agent Properties through Pro-drugs and Analogs，Edward B.Roche ed.，(June 1977)；Marcel Dekker，“Pro-drugs：Topical andOcular Drug Delivery，”Drugs and the Biological Agent Sciences，Vol.53，Kenneth B.Sloan ed.，(March 17，1992)；Enzyme-Pro-drug Strategies forCancer Therapy，Roger G.Melton and Richard J.Knox eds.，Plenum Press(February 1999)；Design of Pro-drugs，Hans Bundgaard ed.，Elsevier Science(February 1986)；Textbook of Drug Design and Development，PovlKrogsgaard-Larsen，Hans Bundgaard eds.，Hardwood Academic Pub(May1991)；Conversion of Non-Toxic Pro-drugs to Active，Anti-Neoplastic DrugsSelectively in Breast Cancer Metastases，Basse，Per H.(September 2000)；andMásson et al.，“Marine Lipids for Prodrugs，of Compounds and OtherBiologicalAgent Applications，”Die Pharmazie，55(3)：172(2000).
在目前披露主题中所采用的前体药物可以包括任何合适的官能团，其可通过溶剂分解作用或在生理学条件下而通过化学或代谢的方式被切离以提供具有生物活性的化合物。酰胺基团就是一种特别的适合于氯胍的官能团。
词组“药学上可接受的”是指氯胍和其它化合物、材料、组合物和/或剂型是适合用于与人类和动物的组织(如皮肤和/或粘膜)接触，而通过合理的效益/风险比值评估不具有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或者其它问题或并发症。
词组“药学上可接受的盐”或“盐”是指非离子型母体化合物通过修饰制成相应的酸或碱的盐所形成的离子型化合物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基比如胺类的矿物或有机酸盐、酸性残基比如羧酸的碱金属或有机盐，等等。药学上可接受的盐包括常规的非毒性盐以及例如从非毒性无机或有机酸而形成的、母体化合物的季铵盐。非毒性盐可以包括由无机酸，例如盐酸(hydrochloric)、氢溴酸(hydrobromic)、氢碘酸(hydroiodic)、硫酸(sulfuric)、氨基磺酸(sulfamic)、磷酸(phosphoric)和硝酸(nitric)等所衍生的盐。从有机酸生成的盐可以包括下列的盐，例如醋酸(acetic)、2-乙酰氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic)、抗坏血酸(ascorbic)、苯磺酸(benzenesulfonic)、苯甲酸(benzoic)、柠檬酸(citric)、乙烷磺酸(ethanesulfonic)、乙烷二磺酸(ethane disulfonic)、甲酸(formic)、富马酸(fumaric)、龙胆酸(gentisinic)、葡糖醛酸(glucaronic)、葡萄糖(gluconic)、谷氨酸(glutamic)、甘醇酸(glycolic)、羟基顺丁烯二酸(hydroxymaleic)、羟乙基磺酸(isethionic)、异烟酸(isonicotinic)、乳酸(lactic)、马来酸(maleic)、苹果酸(malic)、磺酸(methanesulfonic)、草酸(oxalic)、扑酸(pamoic)、1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘)，(1，1′-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate))、泛酸(pantothenic)、苯乙酸(phenylacetic)、丙酸(propionic)、水杨酸(salicylic)、氨基苯磺酸(sulfanilic)、甲苯磺酸(toluenesulfonic)、硬脂酸(stearic)、琥珀酸(succinic)、酒石酸(tartaric)、重酒石酸(bitartaric)等等。有些化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。有关在药学上可接受的盐的综述可参见Berge etal.，J Pharm.Sci.1977，66(1)，1-19，其内容在此作为参考引用而并入本文。
本文所述氯胍的在药学上可接受的盐可通过常规的化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。一般来说，这种盐可通过这些化合物的游离酸或碱(或两者的混合物)的形式与化学当量的相应的碱或酸在水或在有机溶剂中反应来制备；一般来说，非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。有关合适的盐的举例可参见Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，(1985)，1418，其中所披露的内容在此通过参考引用而并入本文。
“治疗有效量”或“有效量”是指为了针对例如哺乳类治疗或预防其疾病或病症，或者治疗疾病或病症的至少一种症状而使用本文所述化合物的量或本文所述化合物之组合的量。所述化合物的组合可以是一种协同组合(synergistic combination)。协同效应，就象例如Chou和Talalay在Adv.Enzyme Regul.，22：27(1984)中所述，发生在当多种化合物以组合的方式施用时的效力大于这些化合物各自单独地施用时的累加效力的情形。协同效应可以在化合物未达最佳浓度的条件下出现。协同效应可以体现在，与相应单独组分相比，化合物的组合具有较低的细胞毒性、增加的活性或其它有益的效果。
本文中，“正在治疗”或“治疗”包括(i)防止(例如预防)病理状况(例如，疾病或病症)的发生；(ii)抑制病理状况或限制其发展；(iii)减缓病理状况；和/或(iv)减轻与病理状况相关的至少一种症状。
本文中，“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指所述化合物从反应混合物、制剂到有效治疗剂经历一定实用纯度的分离状态而能够保持足够的基本特性。“稳定”组合物在按照其相应产品标签所示的条件储存时应符合对应于产品保存期限的所有性能参数。例如，对于含有氯胍的痤疮剂的典型要求条件可以是在25℃环境条件下存储两年时氯胍将仍然维持其氯胍标示量的90到110％。或者，市售的产品如果在从生产日算起被冷藏达9个月而仍然符合产品的所有性能参数，那么这样的产品也会被认为是稳定的。
乳化剂(“emulsifying agent”)是一种表面活性剂(后文另作定义)。然而，并非所有的表面活性剂都是乳化剂。乳化剂，通常是用来描述稳定两种不相溶的溶剂相互之间形成的均匀分散体系的有机化合物。部分的乳化剂分别溶解在不同的相，从而使得这样的分散体系不会合并成两种分离的液相。
术语“醇”(“alcohol”)是指含有一个或多个羟基(OH)的有机化学品。醇在室温下可以是液体、半固体或固体。常见的单羟基醇包括，例如乙醇、甲醇和丙醇。常见的聚羟基醇(poly-hydroxyl alcohols)包括，例如丙甘醇(propylene glycol)和乙甘醇(ethylene glycol)。具有多于一个羟基的醇被称为“多元醇”(“polyols”)。
术语“甘醇”(“glycol”)是指其相邻碳原子上带有羟基的多羟基醇。常见的甘醇包括，例如丙甘醇和乙甘醇。
术语“脂肪醇”(“fatty alcohol”)是指具有约10至34个碳原子的直链或支链醇。由脂肪酸制备而形成羟基(OH)与终端碳原子相连的普通的链醇。碳链可以是完全饱和或(具有双键和/或三键)不饱和的，其也可以被取代有卤素原子。脂肪醇通常带有偶数碳原子。“脂肪醇”的例子包括鲸蜡醇(cetyl alcohol)，硬脂醇(sterayl alcohol)和油醇(oleyl alcohol)。
术语“非水混溶性溶剂”(“water-immiscible solvent”)是指与水不能混溶(即不能按所有的比例混合)的溶剂。
术语“水混溶性溶剂”(“water-miscible solvent”)是指与水能混溶(即能以任何比例混合)的溶剂。
术语“不溶解的”(“insoluble”)和“不混溶的”(“immiscible”)，在用于指两种液体时，是指一种液体在第二种液体中基本上没有溶解能力。对于配制外用制剂的实际用途来说，如果一种成分被描述为与其它成分是不溶的或不混溶的，即使不要求可测溶解度的值为零，其溶解的程度也是微不足道的。
术语“溶解介质”(“solvation medium”)指的是有机溶剂，该有机溶剂能够适度溶解至能够混溶于水并溶解氯胍或使氯胍能溶解于该有机溶剂与水的组合。
术语“混溶的”(“miscible”)当用于两种液体时是指两种液体可以以任何比例相溶。
术语“溶液”(“solution”)是指一种化学平衡体系，其中溶质(液体、固体或气体)溶解在液体溶剂中。
术语“胶凝剂”(“gelling agent”)是指用于增稠和稳定液体溶液、乳液和悬浮液的物质。它们溶解于液相中作为胶体混合物并形成一种内部结构而使得所得到的凝胶呈现为固体形态，然而其大部分是由液体组成的。胶凝剂与增稠剂非常相似。
“表面活性剂”(“surfactant”或“surface-active agent”)是指溶于水或水溶液时可降低表面张力的一种有机化合物。在乳化液中，表面活性剂将包含亲水部分和亲脂部分用来降低不混溶相之间表面的表面张力。在皮肤学的应用中就其功能来说，表面活性剂可包括乳化剂、润湿剂、清洗剂、泡沫的挥发剂和加溶剂。表面活性剂可以是任何非离子的、阴离子的、阳离子的或两性离子的(例如，包括但不限于甜菜碱(例如，椰油酰胺丙基甜菜碱(cocamidopropyl betaine))、清洁剂和氨基酸)并具有中等到高分子量(例如从约100至300,000道尔顿)的化合物，其中一个显著的部分是亲水的而另一显著的部分是亲脂的。
术语“乳膏”(“cream”)是指用于皮肤或粘膜(例如直肠或阴道的粘膜)的外用品。乳膏是油水混合物半固态乳化液。它们分为两种类型：水包油(O/W)型乳膏，其是由分散于连续液相的小油滴组成，和油包水(w/O)型乳膏，其是由分散于连续油相的小水滴组成。
术语“乳霜”(“lotioin”)是指一种低到中等粘度的外用品。
术语“乳胶”(“gel”)或“凝胶”(“jelly”)是指由基本上稀释的交联体系构成的固态的胶状物质，在稳定状态不流动。就重量来说，乳胶和凝胶的大部分是液体，但因其液体中的三维交联网络而呈现为类似于固体。
术语“软膏”(“ointment”)是指一种粘稠而均匀的半固态制剂，其可外用于人体表面的部位，例如皮肤和眼睛(作为眼膏)、阴道、肛门以及鼻子的粘膜。
术语“乳液”(“emulsion”)是指两种或两种以上的不相混溶(无法溶合的)液体的混合物。其中的一种液体(分散相)分散于另一液体(连续相)之中。乳液可以是水包油乳液或油包水乳液。
术语“悬浮液”(“suspension”)是指一种其中细微颗粒由于浮力的支持而悬浮在液体中的混合物；以及一种其中细微颗粒比液体的密度更大而不受浮力的支持的混合物。
术语“糊剂”(“paste”)是指一种由脂肪酸基质、水和至少一种固态物质所组成并有粉剂悬浮于其中的药理学制品。
术语“气溶胶”(“aerosol”)是指细小固体颗粒或液滴在气体中的悬浮物。术语“气溶胶泡沫剂”(“aerosol foam”)是指在液体或固体中包含有许多气泡而形成的物质。氯胍可以被包含在泡沫状物料以施用到受感染的表面。术语“计量气溶胶”(“aerosol metered”)是指一种装置，其通过短促喷出气溶胶状药物的方式来提供特定剂量的药物(例如氯胍)。术语“气溶胶粉剂”(“aerosol powder”)是指一种分散体系，其形成固体颗粒的气溶胶雾。术语“气溶胶喷剂”(“aerosol spray”)指的是一种分散体系，其形成了液体颗粒的气溶胶雾。
术语“搽剂”(“liniment”)是指施用于皮肤的药物外用品。这类用品也被称为香油(balms)或涂搽剂(embrocation)。搽剂与乳霜(lotions)有类似的粘度。搽剂一般来说明显地没有软膏(ointments)或乳膏(creams)那么粘稠。
术语“酊剂”(“tincture”)是指(例如氯胍的)乙醇提取物，或非挥发性物质(例如氯胍)的溶液。作为酊剂的乙醇提取物要含有至少40-60％的乙醇。
术语“油膏”(“salve”)是指一种其用于涂抚于头部或身体其它表面的药用膏。
术语“敷剂”(“poultice”)是指一种柔软湿润的物料，通常是经过加热和药料处理(例如掺入氯胍)而被涂铺在织物上，用来敷在皮肤上以治疗疼痛、发炎或身体部位的其它不适。
术语“贴片”(“patch”)、“皮表贴片”(“transdermal patch”)或“皮肤贴片”(“skin patch”)是指一种掺入了药物的粘性贴片，其被放置在皮肤上以提供特定剂量的药物(如氯胍)到并穿过皮肤以促进治疗作用。贴片可以为患者在一段时间内提供控制释放的药物。
术语“喷剂”(“spray”)是指一束液滴及所夹带的气体。术语“计量喷剂”(“spray metered”)是指一种装置，通过短促喷出液滴和所夹带的气体来输送一定剂量的药物(例如氯胍)。术语“喷雾悬浮液”(“spray suspension”)是指一种活性剂(如氯胍)在液体中的悬浮液，其可以作为一种夹带在气体中活性剂悬浮液的非常小的液滴被喷射到表面(如皮肤)。
术语“擦剂”(“swab”)是指一种小块的材料，比如纱布或棉花，用来提供药物(如氯胍)。
术语“海绵剂”(“sponge”)是指一团吸收材料、泡沫塑料、橡胶材料、纤维素或其他材料，其吸收性能与用于洗浴、清洗以及其它用途材料的性能类似。
术语“棒剂”(“stick”)或“唇膏”(“lipstick”)是指“棒状的”材料，其通常由可以提供密合表面以及封留水分的蜂蜡或凡士林而制成。密合材料防止水分损失并保持唇部舒适，而香味剂、着色剂、遮光剂和其他成分可以提供额外的、特殊的效用。
术语“洗发剂”(“shampoo”)是指用于清洗头发和头皮的各种液态或乳状的肥皂或清洁制品。含有溶解或分散的活性剂(如氯胍)的洗发剂可作外用以输送氯胍。术语“洗发悬浮剂”(“shampoo suspension”)是指一种洗发剂，其中含有悬浮的活性剂用以在洗涤过程中提供活性剂作为外用。
术语“药用活性剂”(“pharmaceutically active agent”)或“活性药物成分”(“active pharmaceutically ingredient”，API)是指一种化学物质或化合物，其适合局部施用且能带来所需的生理效用。
术语“外用”或“局部施用”(“topical administration”)是指将组合物或活性剂到输送到皮肤或粘膜组织(如阴道)。外用组合物就是适合于局部施用的化合物。
术语“痤疮病变的改善”(“improvement of acne lesions”)，是指在治疗之后炎性或非炎性病变的量与病变的基量(即在首次治疗剂量的施用之前的病变量)相比降低至少约5％、约10％、约15％或约20％。术语“痤疮剂”(“acne agent”)是指一种药剂，如氯胍，能够提供以上定义的“痤疮病变的改善”。
术语“红癣的治疗”(“treatment of erythrasma”)是指消除或减少治疗部位使用伍德灯(Wood’s lamp)观察到的珊瑚红色荧光。术语“红癣药剂”(“erythrasma agent”)是指一种例如氯胍的药剂，其能够消除或减少治疗部位的珊瑚红色荧光。
术语“细菌性阴道炎的治疗”(“treatment of bacterial vaginosis”)是指减少或杀灭阴道中有害的细菌或降低pH值(例如，降低到pH值约为4.5)。术语”阴道药剂”(“vaginal agent”)是指一种药剂，如氯胍，其能够减少或杀灭有害的细菌。
术语“约”或“大约”一般是指特定值10％的变化；例如，“约50％”所对应的变化是45％到55％。
术语“菌落形成单位/毫升”(“CFU/ml”)是指每毫升的菌落形成单位(Colony-Forming Units，CFU)的数目。这是对于在所用的介质中存活细菌或真菌的数量以及培育的时间和温度的一种估计。
“皮肤疾病或病症”(“skin disease or disorder”)或“皮肤或粘膜的疾病或病症”(“disease or disorder of skin or mucosa”)是定义为任何皮肤或粘膜的疾病/病症，包括但不限于痤疮(如痤疮丙酸杆菌病)、脚气、口腔溃疡、痈、念珠菌病(包括但不限于口腔、阴道、阴茎、尿布区(尿布疹)和皮肤皱褶(念珠菌性擦烂)的)、细菌性阴道炎，阴道病(细菌、真菌或原虫；阴道加德纳氏菌，阴道毛滴虫)、蜂窝组织炎、唇疱疹、头皮屑、皮炎(包括但不限于过敏性皮肤炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、乳痂、钱币状皮炎、口周皮炎及疱疹样皮炎)、湿疹、红癣、丹毒、多形性红斑、疖、脓疱病、感染(包括但不限于链球菌感染)、虱子传染病、真菌感染、足癣、甲癣、体癣、股癣、手癣、头癣、须癣、面癣、花斑癣、原虫感染、毛菌病或水泡大疱疹(另见表1所列疾病)。
术语“痈”(“carbuncle”)是指一种大于疖子的脓肿，通常在皮肤上有一个或多个流脓的开口。它通常是由细菌，最常见的是金黄色葡萄球菌，感染引起。
术语“蜂窝组织炎”(“cellulitis”)是指一种伴有皮肤的真皮和皮下层严重发炎的结缔组织的扩散性传染。蜂窝组织炎是由细菌进入皮肤引起的，通常是通过皮肤上的切口、擦伤或者破裂的途径。A组链球菌和葡萄球菌是这些细菌中最普通的。
术语“皮炎”(“dermatitis”)是指任何皮肤炎症(如皮疹等)。
术语“皮真菌病”(“dermatophytosis”)是指一大类由寄生真菌(皮肤真菌)所引起的皮肤真菌性感染，包括但不限于足癣(脚癣；通常感染足部)；甲癣(通常感染手指甲和脚趾甲；甲真菌病)；体癣(通常有癣感染胳膊、腿和躯干)；股癣(股圆癣；通常感染腹股沟部位)；手癣(通常感染手和手掌部位)；头癣(通常感染头皮)；须癣(通常感染面部毛发)；或面癣(面部真菌；感染脸部)。
术语“脓疮”(“ecthyma”)是指一种脓疱病的变异，出现在组织的更深层。其通常与葡萄球菌有关系。
术语“湿疹皮炎”(“eczematous dermatitis”)或通常所称的“湿疹”(“eczema”)，是一种感染皮肤上层的过敏性疾病。该病症的特征是持续而复发的皮疹并伴有发红、瘙痒、干燥和水肿。。
术语“丹毒”(“erysipelas”)是指一种急性皮肤链球菌细菌感染，引起特征性延伸到底层脂肪组织的炎症。
术语“多形性红斑”(“erythema multiforme”)是指一种不确定病因的皮肤病症，可能其间有免疫复合物在皮肤和口腔粘膜的表面微脉管系统中的沉积，然后通常有前驱感染(antecedent infection)或药物暴露(drugexposure)。轻度感染通常表现为轻度的瘙痒、对称排列并从四肢开始的粉红色的疹斑。它通常呈现出典型的“圆状靶形病变”，淡粉色环状中有一个白点。
术语“红癣”(“erythrasma”)是指一种可导致粉红色斑块的皮肤疾病，其可以变成褐色鳞屑。它是由极小棒状杆菌细菌引起的。
术语“红皮病”(“erythroderma”，也称为“剥脱性皮炎(exfoliativedermatitis)”，“剥脱皮肤炎(dermatitis exfoliativa)”和“红人综合症(red mansyndrome)”)，是指一种有红斑和感染几乎全部皮肤表面的剥脱性感染的炎性皮肤疾病。
术语“毛囊炎”(“folliculitis”)是指一个或多个毛囊的炎症。这种病变可能发生于皮肤的任何部位。
术语“疖”(“furuncle”，或“疖子(boil)”)是指一种由毛囊感染引起的皮肤疾病，导致局部的脓液累积和组织坏死。
术语“脓疱病”(“impetigo”)是指一种表面细菌皮肤感染。它主要是由金黄色葡萄球菌，有时是由链球菌引起的。
术语“葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症”(“staphylococcal scalded skinsyndrome”)，又称新生儿天疱疮或利特氏病(Ritter′s disease)，是指由金黄色葡萄球菌引起的皮肤感染。
术语“滴虫病”(“trichomoniasis”)是指一种为通常导致阴道炎的的感染。它是由单细胞原生动物寄生虫阴道毛滴虫引起的。
术语“阴道病”(“vaginosis”)(例如，细菌性阴道炎)是指一种阴道感染(阴道炎(vaginitis))。它是由一种由自然存在细菌群的不平衡或者酵母菌(念珠菌病)或者阴道毛滴虫(毛滴虫病)的出现而引起的。
术语“水泡大疱性皮疹”(“vesicular bullous eruptions”)是指由细菌、病毒、系统性疾病或者日光或高温暴露而引起的起泡性疾病。
术语“痤疮丙酸杆菌”(“Propionibacterium acnes”)是指一种生长比较缓慢、典型的耐氧性厌氧革兰氏阳性细菌，其与皮肤痤疮病变有关。
术语“化脓性链球菌”(“Streptococcus pyogenes”)是指一种球型革兰氏阳性细菌，其呈长链生长并且是A组链球菌感染的原因。
术语“极小棒状杆菌”(“Corynebacterium minutissimum”)是指一种与红癣相关的棒状杆菌。
术语“无乳链球菌”(“Streptococcus agalactiae”，(也称作为B组链球菌(Group B streptococcus))是指一种乙型溶血的革兰氏阳性链球菌。
术语“马链球菌”(“Streptococcus equi”)(C组)是指一种球型革兰氏阳性细菌，其导致马腺疫。人类的马链球菌(C组)感染可导致皮肤病如丹毒和蜂窝组织炎。
术语“停乳链球菌”(“Streptococcus dysgalactiae”)(G组)是指一种球型革兰氏阳性细菌，其导致皮肤病如丹毒和蜂窝组织炎。
术语“阴道加德纳氏菌”(“Gardnerella vaginalis”)是指一类革兰氏阳性需氧细菌，其中阴道加德纳氏菌是其唯一的物种。它可以引起细菌性阴道炎。
术语“阴道毛滴虫”(“Trichomonas vaginalis”)是指一种寄生鞭毛原虫，即滴虫病病原体。
术语“金黄色葡萄球菌”(“Staphylococcus aureus”)是指一种球形细菌，经常被发现在人的鼻子和皮肤中。它是导致葡萄球菌感染例如脓疱病、疖、毛囊炎以及痈的最为常见的原因。
术语“白色念珠菌”(“Candida albicans”)是指一种真菌(酵母菌的一种形式)，是导致念珠菌性外阴阴道炎，一种阴道粘液细胞膜感染的原因。
在一个实施方式中，氯胍是与至少一种其它的活性剂组合施用(该至少一种其它药剂可以通过口服或外用的方式来施用)。例如，活性剂可以包括但不限于，抗生素、抗真菌剂、抗炎药、抗病毒剂或抗菌剂。具体的活性剂可以包括但不限于，氨苄青霉素(ampicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、杆菌肽(bacitracin)、过氧化苯甲酰(benzoyl peroxide)、克拉霉素(clarithromycin)、克林霉素(clindamycin)、强力霉素(doxycycline)、红霉素(erythromycin)、甲硝唑(metronidazole)、米诺环素(minocycline)、莫诺环素(monocycline)、莫匹罗星(mupirocin)、新霉素(neomycin)、制霉菌素(nystatin)、咪唑(imidazole)、奈夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素(penicillin)、多粘菌素(polymyxin)、替硝唑(tinidazole)或万古霉素(vancomycin)。
术语“氨苄青霉素”(“ampicilloin”)是指(2S，5R，6R)-6-[(8)-2-氨基-2-苯乙酰胺基]-3，3-二甲基-t-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸((2S，5R，6R)-6-[(8)-2-Amino-2-phenylacetamido]-3，3-dimethyl-t-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid)。
术语“阿奇霉素”(“azithromycin”)是指一种氮杂内酯(azalide)，属于大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics)。阿奇霉素是一种源于红霉素(erythromycin)的抗生素；然而，它化学结构上不同于红霉素，是由于一个甲基取代的氮原子被嵌入内酯环而形成十五元内酯环。阿奇霉素的名字是源自于氮烷(azane)基团和红霉素(erythromycin)。它的正式化学名称为(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14S)-11-((2S，3R，4S，6R)-4-(二甲氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-乙基-3，4，10-三羟基-13-((2S，4R，5S)-5-羟基-4-甲氧基-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3，5，6，8，10，12，14-庚甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五-15-酮((2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14S)-11-((2S，3R，4S，6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-ethyl-3，4，10-trihydroxy-13-((2S，4R，5S)-5-hydroxy-4-methoxy-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-3，5，6，8，10，12，14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one)。
术语“杆菌肽”(“bacitracin”)是指一种由杆菌组的崔西枯草杆菌(Bacillus subtilis var Tracy)的生物体所产生的相关联的环状多肽的混合物。其IUPAC名称为(4R)-4-[(2S)-2-({2-[(1S)-1-氨基-2-甲基丁基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}甲酰胺基)-4-甲基戊酰胺基]-4-{[(1S)-1-{[(3S，6R，9S，12R，15S，18R，21S)-18-(3-氨丙基)-12-苯甲基-15-(丁烷-2-基)-3-(氨甲酰甲基)-6-(羧甲基)-9-(1H-咪唑-5-基甲基)-2，5，8，11，14，17，20-七氧代-1，4，7，10，13，16，19-七氮杂环二十五烷-21基]氨基甲酰}-2-甲基丁基]氨基甲酰}丁酸((4R)-4-[(2S)-2-({2-[(1S)-1-amino-2-methylbutyl]-4，5-dihydro-1，3-thiazol-5-yl}formamido)-4-methylpentanamido]-4-{[(1S)-1-{[(3S，6R，9S，12R，15S，18R，21S)-18-(3-aminopropyl)-12-benzyl-15-(butan-2-yl)-3-(carbamoylmethyl)-6-(carboxymethyl)-9-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-2，5，8，11，14，17，20-heptaoxo-l，4，7，10，13，16，19-heptaazacyclopentacosan-21-yl]carbamoyl}-2-methylbutyl]carbamoyl}butanoic acid)。
术语“过氧化苯甲酰”(“benzoyl peroxide”)是指一种属于有机过氧化物的化学品。它包含由过氧化基团连接的两个苯甲酰基(苯甲酸中除去了羧酸的H)。结构式包括C6H5-COO-OOC-C6H5，PhCO-O-O-COPh，和(PhCO)2O2。它常常被缩写为Bz2O2。在一个实施方式中，一种氯胍和过氧化苯甲酰的组合物被施用以治疗痤疮或者是被配制成套件用于治疗痤疮。
术语“克拉霉素”(“clarithromycin”)是指一种大环内酯(macrolide)抗菌素。它的化学名称为(3R，4S，5S，6R，7R，9R，11S，12R，13S，14S)-6-{[(2S，3R，4S，6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基氧杂环己-2-基]氧}-14-乙基-12，13-二羟基-4-{[(2R，4S，5S，6S)-5-羟基-4-甲氧基-4，6-二甲基氧杂环己-2基]氧}-7-甲氧基-3，5，7，9，11，13-六甲基-1-氧杂环十四烷基-2，10-二酮((3R，4S，5S，6R，7R，9R，11S，12R，13S，14S)-6-{[(2S，3R，4S，6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}-14-ethyl-12，13-dihydroxy-4-{[(2R，4S，5S，6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4，6-dimethyloxan-2-yl]oxy}-7-methoxy-3，5，7，9，11，13-hexamethyl-1-oxacyclotetradecane-2，10-dione)。
术语“克林霉素”(“clindamycin”)是指(2S，4R)-N-{2-氯-1-[(2R，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(甲基磺酰)氧杂环己-2-基]丙基}-1-甲基-4-丙基吡咯烷基-2-甲酰胺((2S，4R)-N-{2-chloro-1-[(2R，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-trihydroxy-6-(methylsulfanyl)oxan-2-yl]propyl}-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carboxamide)。
术语“强力霉素”(“doxycycline”)是指四环素抗生素组的一种。它的IUPAC名称为4S，4aR，5S，5aR，6R，12aS)-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a-戊羟基pentahydroxy-6-甲基-1，11-二氧-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(“4S，4aR，5S，5aR，6R，12aS)-4-(dimethylamino)-3，5，10，12，12a-pentahydroxy-6-methyl-1，11-dioxo-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-octahydrotetracene-2-carboxamide”)。
术语“红霉素”(“erythromycin”)是指一种放线菌类糖多孢红霉素菌株，曾被称为红霉素链霉菌(Streptomyces erythraeus)。它的IUPAC名称为(3R，4S，5S，6R，7R，9R，11R，12R，13S，14R)-6-{[(2S，3R，4S，6R)-4-(二甲氨基)-3-羟基-6-甲基氧杂环己-2-基]氧}-14-乙基-7，12，13-三羟基-4-{[(2R，4R，5S，6S)-5-羟基-4-甲氧基-4，6-二甲基氧杂环己-2-基]氧}-3，5，7，9，11，13-六甲基-1-氧杂环十四烷基-2，10-二酮(“(3R，4S，5S，6R，7R，9R，11R，12R，13S，14R)-6-{[(2S，3R，4S，6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-y1]oxy}-14-ethyl-7，12，13-trihydroxy-4-{[(2R，4R，5S，6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4，6-dimethyloxan-2-yl]oxy}-3，5，7，9，11，13-hexamethyl-1-oxacyclotetradecane-2，10-dione”)。
术语“甲硝唑”(“metronidazole”)，是指2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙醇(2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethanol)。
术语“米诺环素”(“minocycline”)盐酸化物，也称为二甲胺四环素，是指一种广谱四环素抗生素。它的IUPAC名称为4S，4aS，5aR，12aS，Z)-2[氨基酸(羟基)亚甲基]-4，7-二(二甲氨基)-10，11，12a-三羟基-4a，5，5a，6-四氢并四苯-1，3，12(2H，4H，12aH)-三酮(“4S，4aS，5aR，12aS，Z)-2-[amino(hydroxy)-methylene]-4，7-bis(dimethylamino)-10，11，12a-trihydroxy-4a，5，5a，6-tetrahydrotetracene-1，3，12(2H，4H，12aH)-trione”)。
术语“莫匹罗星”(“mupirocin”)是指一种最初自荧光假单胞菌NCIMB10586分离出来的抗生素。它的IUPAC名称为9-[(E)-4-[(2S，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5[[(2S，3S)-3-[(2S，3S)-3-羟基丁基-2-基]环氧乙基-2-基]甲基]氧杂环己-2-基]-3-甲基丁-2-烯酰]醛壬酸(9-[(E)-4-[(2S，3R，4R，5S)-3，4-dihydroxy-5-[[(2S，3S)-3-[(2S，3S)-3-hydroxybutan-2-yl]oxiran-2-yl]methyl]oxan-2-yl]-3-methylbut-2-enoyl]oxynonanoic acid)。
术语“新霉素”(“neomycin”)是指一种氨基糖苷类抗生素。它的IUPAC名称为(1R，2R，3S，4R，6S)-4，6-二氨基-2-{[-O-(2，6-二氨基-2，6-双脱氧法-β-L-艾杜吡喃糖)-β-D-呋喃核糖]氧基}-3-羟基环己基2，6-二氨基-2，6-双脱氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷((1R，2R，3S，4R，6S)-4，6-diamino-2-{[3-O-(2，6-diamino-2，6-dideoxy-β-L-idopyranosyl)-β-D-ribofuranosyl]oxy}-3-hydroxycyclohexyl2，6-diamino-2，6-dideoxy-α-D-glucopyranoside)。
术语“奈夫西林”(“nafcillin”)是指一种青霉素类的β-内酰胺抗生素。它的IUPAC名称为(2S，5R，6R)-6-[(2-乙氧基-1-萘甲酰基)氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸((2S，5R，6R)-6-[(2-ethoxy-1-naphthoyl)amino]-3，3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid)。
术语“苯唑西林”(“oxacillin”)是指青霉素类一系列的β-内酰胺类抗生素。它的IUPAC名称为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(5-甲基-3-苯基-1，2-恶唑-4-羰基)氨基]-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸((2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-6-[(5-methyl-3-phenyl-1，2-oxazole-4-carbonyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid)。
术语“青霉素”(“penicillin”，有时简称PCN或pen)是指一组来自青霉素真菌的抗生素。它具有下列核心结构，其中R是可变的基团。
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术语“多粘菌素”(“polymyxins”)是指具有包含环状的肽和长的疏水尾链的一般结构的抗生素。它们是通过革兰氏阳性细菌多粘芽孢杆菌产生的。多粘菌素抗生素的两个实例显示如下。
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多粘菌素E 硫酸多粘菌素B
术语“替硝唑”(“tinidazole”)是指一种抗寄生虫的药物用于对付原虫感染。它的IUPAC名称为1-(2-乙基硫酰乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(1-(2-ethylsulfonylethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazole)。
术语“万古霉素”(“vancomycin”)是指一种糖肽抗生素用于预防和治疗由革兰氏阳性菌引起的感染。它的IUPAC名称为(1S，2R，18R，19R，22S，25R，28R，40S)-48-{[(2S，3R，4S，5S，6R)-3-{[(2S，4S，5S，6S)-4-氨基-5-羟基-4，6-二甲基氧杂环己-2-基]氧}-4，5-二羟基-6(羟甲基)氧杂环己-2-基]氧}-2，2-(氨甲酰甲基)-5，15-二氯-2，18，32，35，37-五羟基-19-[(2R)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺]-20，23，26，42，44-五氧代-7，13-二氧杂-21，24，27，41，43-五氮杂辛环-[26.14.2.23，6.214，17.18，12.129，33.010，25.034，39]-五十-3，5，8(48)，9，11，14，16，29(45)，30，32，34，36，38，46，49-十五烯-40-羧酸((1S，2R，18R，19R，22S，25R，28R，40S)-48-{[(2S，3R，4S，5S，6R)-3-{[(2S，4S，5S，6S)-4-amino-5-hydroxy-4，6-dimethyloxan-2-yl]oxy}-4，5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-22-(carbamoylmethyl)-5，15-dichloro-2，18，32，35，37-pentahydroxy-19-[(2R)-4-methyl-2-(methylamino)pentanamido]-20，23，26，42，44-pentaoxo-7，13-dioxa-21，24，27，41，43-pentaazaoctacyclo[26.14.2.23，6.214，17.18，12.129，33.010，25.034，39]-pentaconta-3，5，8(48)，9，11，14，16，29(45)，30，32，34，36，38，46，49-pentadecaene-40-carboxylic acid)。
本说明书中所使用的所有其它的术语及短语具有本领域技术人员都能理解的通常含义。这样的通常含义可以通过参阅例如下述的技术性词典来获得：Hawley’s Condensed Chemical Dictionary 11th Edition，by Sax and Lewis，Van Nostrand Reinhold，New York，N.Y.，1987；The Merck Index，11th Edition，Merck&Co.，Rahway N.J.1989；The Physician’s Desk Reference(PDR)，2001Edition，Medical Economics Company，Montvale，N.J.；以及Stedman’sMedical Dictionary，25th Edition，Williams&Wilkens，Baltimore，Md.，1990。
外用氯胍组合物和制剂：
含有氯胍的外用组合物可以体现出作为药物组合物或者作为护肤品组合物而施用于皮肤或粘膜的产品所特有的粘稠性和感觉。
在含有氯胍的皮肤用产品或外用产品中，作为溶解介质的溶剂或溶剂组合可以以溶液(solution)、喷剂(spray)、浓缩剂(concentrate)、凝胶(jelly)、搽剂(liniment)、液剂(liquid)、油剂(oil)、冲洗液(rinse)或其它类似的对本领域技术人员而言可获取的药物剂型来应用。如果氯胍没有完全溶解或者其它的活性剂或赋形剂是以固体形式分散的，则所述剂型可以是悬浮液(suspension)、喷雾悬浮液剂(spray suspension)、糊剂(paste)、粘膏(plaster)、敷剂(poultice)或粉剂(powder)。如果使用喷射剂，则产品可以是气溶胶(aerosol)、气溶胶泡沫剂(aerosol foam)、气溶胶喷剂(aerosol spray)或气溶胶粉剂(aerosol powder)。如果使用带有储备功效或含药粘剂的垫料，那么所述剂型就是普通贴片(passive patch)或缓释贴片(extended release patch)。能够提供穿过皮肤的电位梯度的贴片是电控缓释贴片(electrically controlled patch)的一个实例。将液体产品加入到海绵或衬垫就可构成海绵剂(sponge)、膏布(cloth)或棉纱(pledget)(用于皮肤给药的小块扁平型吸水垫)的剂型。
含有氯胍组合物就其稠性来说可以是能够自由流动的液体。这样稠性使其能够在皮肤上迅速抹开而方便施用。或者相反，组合物的稠性也可以达到使其是结实或稳定的半固体。结实的稠性状态可以适合于含有氯胍的组合物在皮肤或粘膜上有限部位的厚重施用。气溶胶泡沫剂或喷雾剂在皮肤上能有轻薄的感觉，而贴片则会因其底衬上涂有粘合剂而有硬实的感觉。通过各种成分的调配，所述组合物可以配制成具有呈现出一定的稠性和感觉特征以达到特定指标下最佳氯胍传输的要求。
在皮肤用或外用制品中，常用的乳液是水包油乳液和油包水乳液。在前者中，油相是分布在连续的水相中的内相或分散相。在后者中，油相可以是连续相。更为复杂的乳化剂体系被描述和制备为皮肤用产品。水包油包水(water-in-oil-in-water)乳液和其它的复杂组合可以在非混溶相之间形成。一般作为乳液施用的皮肤用产品通常被设计为乳膏(creams)或乳霜(lotions)。本文所描述的外用氯胍组合物可以制备成为水包油乳液或油包水乳液。
在许多外用乳液中，内部油相包含油性的或脂性的赋形剂其在室温下为固体，这会引发对于乳液是液包液分散体系的定义的混淆。这一点可被澄清，在制备的时候，其油相可以是通过加热或其它的方式而成为液体，因此所制备的乳液是液包液分散体系。
外用乳液的油相可以包括相互混溶的或匹配的油性或脂性原料，但其在水中不具有或仅具有很低的混溶性或溶解性。由于许多油相赋形剂在标准温度下是固体，所以混溶性一般是针对赋形剂在其液体状态时进行评判。
在一个实施方式中，各种成分以重量计算相对于外用组合物总重量的浓度如下：
a)氯胍在外用组合物中的重量百分含量可以为约0.05％至约30％、约0.1％至约25％、约0.1％至约15％、约0.1％至约10％、约0.2％至约8％，或者例如约0.5％至约5％，这样基于组合物总重量的具体重量百分点可以为1、2、5和7.5。
b)溶解介质在外用组合物中的重量百分含量可以为约0.5％至约99％、约0.5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约35％或者约5％至约30％。
c)乳化剂体系在外用组合物中的重量百分含量可以为约0％至约30％、从约0.5％至约25％、约1％至约25％、约5％至约25％或者约5％至20％。
d)油相在外用组合物中的重量百分含量可以为约0％至约75％、约0.1％至约50％、约1％至约45％或者约2％至约40％。
e)水在外用组合物中的重量百分含量可以为约0％至约99％、约0％至约50％、约0％至约40％或者约0％至约35％。
f)赋形剂、胶凝剂或增稠剂在外用组合物中的重量百分含量可以为约0.05％至约10％、约0.1％至约5％或者约0.2％至3％。
这些组分合起来占总重量的100％。组分a)和b)各自可以包含组分c)、d)、e)和f)中的至少之一。四种配料组分c)至f)各自可以由划归在特定成分类别内的一种或多种单独组分构成。
外用组合物的一种典型配方包括：
a)溶解介质在外用组合物中的含量为约0.5wt％至约99wt％，
b)乳化剂体系在外用组合物中的含量为约0wt％至约30wt％，
c)油相成分在外用组合物中的含量为约0wt％至约70wt％，
d)水在外用组合物中的含量为约0wt％至约99wt％，以及
e)胶凝剂或增稠剂在外用组合物中的含量为约0.05wt％至约10wt％.
氯胍：
按照本发明，氯胍的含量可以为任意值以向所述外用组合物提供有效的抗菌、灭虫或抗真菌和/或抗炎症性能。特别是，氯胍在外用组合物中的浓度可以是外用组合物总重量的约0.05％至约30％。这样的含量可为外用组合物总重量的约0.1％至约25％、约0.1％至约15％、约0.1％至约10％、约0.2％至8％或者约0.5％至约5％。具体实施方式中氯胍在所述外用组合物中含量的百分点可以为1、2、5和7.5。
a)溶解介质：
溶解介质可以是一种可适度溶解到混溶于水的有机溶剂，能够溶解氯胍或能够通过溶剂和水的组合作用来溶解氯胍。这种溶解介质或其与水的结合起到外用组合物的极性相的作用。
这样两者中的任何一种，亦即，单独使用一种或多种有机溶剂作为溶解介质或者将一种或多种有机溶剂和水组合使用，都能使氯胍完全溶解在外用组合物里。然而，调节有机溶剂作为单独使用的溶解介质的量或者组合使用的水与溶解介质中有机溶剂的浓度也可以使氯胍在外用组合物中部分地溶解。在后一种情形，未被溶解于溶解介质或其组合中的那一部分氯胍，可以作为分散的微粒或微粉化的粒子悬浮于外用组合物中。另外，未被溶解的那部分氯胍也可作为分散的晶体氯胍悬浮于外用组合物中。氯胍的悬浮颗粒物的大小，可由氯胍的原料准备或者外用组合物的掺合过程来控制。悬浮颗粒物的尺寸范围在小于约10微米(微粒或微粉化粒子)到高于约100微米的易于察觉的颗粒。乳化体系用来参与并维持这种分散状态。另外，当外用组合物的制备结合使用了溶解介质、油相和乳化体系时，未溶解部分的氯胍可以溶解在外用组合物的油相中。
任何一种或多种的配方设计都可能要包括氯胍部分溶解的情形。首先，有机溶剂可能会不能够使所需含量的氯胍完全溶解在溶解介质中，即使少量的氯胍可以完全溶解；其二，油相的量可能不足以溶解未在溶解介质中溶解的部分氯胍；其三，由于油相、乳化体系和溶解介质的相互作用，外用组合物的形成可能降低溶解介质中氯胍的溶解度。
即便氯胍在溶解介质和在外用组合物中具有所述的溶解特性，在本发明的一个具体实施方式中，氯胍和有机溶剂的含量经选择使得氯胍完全溶解于纯有机溶剂中。虽然在有机溶剂中氯胍可以完全溶解，随后外用组合物的形成过程，可能会导致氯胍的部分沉淀或者维持氯胍的完全溶解。这两种可能性均落在本发明的范围内。
溶解介质可以是有机溶剂，其在水中溶解度的范围从适度溶解(例如在水中以重量计的溶解度从2％到10％)到完全与水互溶。溶解介质会至少部分地、而且能够完全地溶解氯胍。当水与溶解介质相组合，也至少部分地、并且能够完全地溶解氯胍。在两者中任一方面，溶解介质或溶解介质加水可以溶解或分散氯胍成为一种稳定的溶液或分散体。作为单独的或者与水相组合的溶解介质的具体有机溶剂包括聚乙甘醇(polyglycol)、多元醇(polyol)、聚乙甘醇醚(polyglycol ether)、多元醇二醚(polyol diether)、聚乙二醇单醚(polyglycol monoether)或多元醇单醚(polyol monoether)或其组合。
溶解介质作为单独的有机溶剂的含量相对于外用组合物总重量为约0.5％至约99％。溶解介质的含量可为以重量计的约0.5％至约50％。溶解介质的含量还可为外用组合物的含总重量的约5％至约40％、约5％至约35％或约5％至约30％.
当水与一种或多种的有机溶剂组合作为溶解介质时，溶解介质相对于水加溶解介质总重量的含量为约0.005wt％至约98wt％。在此情况下的成分为有机溶剂或者为溶剂加水。
乳液中的有机溶剂含量会因所需氯胍浓度、氯胍在溶解介质中的溶解度以及氯胍在外用组合物中所需的溶解程度的不同而变化。在一些有机溶剂中氯胍的溶解度高于溶液重量的30％。在另一些有机溶剂中氯胍的溶解度可低于重量的1％。合适的外用组合物可以与有机溶剂调配以溶解有效量的氯胍。此外，可以对两种或更多有机溶剂的浓度和比例进行调节以获得取决于氯胍协同溶解性的最佳效果。
适合用作溶解介质而能够从适度溶解于水到与水互溶的有机溶剂能够分为若干大组群。其中一组群是甘醇醚(glycol ethers)。甘醇醚是一种由至少一个甘醇和至少一个低烷基醇组成的醚。在一个实施方式中，所述甘醇选自亚烷基甘醇(alkylene glycol)，如乙甘醇、丙甘醇或丁甘醇。甘醇醚的醚部分是低烷基醇比如C1至C6醇的自由基。在另一个实施方案中，醚部分的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。甘醇醚的通式为CxHyOz，其中x为4至10，y为约10至22，以及z为2到5。根据本发明，所述甘醇醚与水是可溶或可互溶的，而其分子式对应于C4至约C10。甘醇醚可能是一个甘醇二醚(glycol diether)或甘醇单醚(glycol monoether)。在一个实施方式中，所述甘醇醚是甘醇单醚。
所述甘醇醚(glycol ethers)的组群中属于乙甘醇醚类(ethylene glycolethers)的实施例包括甘醇单丙醚(ethylene glycol monopropyl ether，即丙氧基乙醇(propoxyethanol))、甘醇单丁醚(ethylene glycol monobutyl ether，即丁氧基乙醇(butoxyethanol))、二甘醇单甲醚(diethylene glycolmonomethyl ether，即甲氧基二甘醇(methoxydiglycol))、二甘醇单乙醚(diethylene glycol monoethyl ether，即乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol))、二甘醇单丁醚(diethylene glycol monobutyl ether，即丁氧基二甘醇(butoxy-diglycol))、二甘醇单异丙醚(diethylene glycol monoisopropyl ether，即异丙氧基二甘醇(isopropyldiglycol))以及二甘醇单异丁醚(diethylene glycolmonoisobutyl ether，即异丁氧基二甘醇(isobutyl diglycol))。在本发明的一个实施方式中，溶剂介质是乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)。在另一个实施方式中，溶剂介质是丁氧基二甘醇(butoxydiglycol)。
所述甘醇醚(glycol ethers)组群中属于丙二醇醚类(propylene glycolethers)的实施例包括丙甘醇单甲醚(propylene glycol monomethyl ether)、二丙甘醇单甲醚(PPG-2甲醚，dipropylene glycol monomethyl ether)、三丙甘醇单甲醚(PPG-3甲醚，tripropylene glycol monomethyl ether)、丙甘醇正丙醚(propylene glycol n-propyl ether)、二丙甘醇正丙醚(PPG-2丙醚，dipropylene glycol n-propyl ether)、丙甘醇单丁醚(propylene glycol monobutylether)、二丙甘醇单丁醚(PPG-2丁醚，dipropylene glycol monobutyl ether)、丙甘醇单异丁醚(propylene glycol monoisobutyl ether)以及二丙甘醇二甲醚(dipropylene glycol dimethyl ether)。
第二组群的实用有机溶剂包括属于二醇类(diols)的化合物。二醇是一种具有不与同一碳键合的两个羟基的有机化合物。由此可这样理解，上述的甘醇醚可以包含两个羟基因而能够也被归类为二醇。适用的二醇包括二甘醇(diethylene glycol)、三甘醇(triethylene glycol)、丙甘醇(propyleneglycol)、丙二醇(propanediol)、二丙甘醇(dipropylene glycol)、丁甘醇(butylene glycol)、己甘醇(hexylene glycol)、戊甘醇(pentylene glycol)以及异戊二醇(isopentyldiol)。
其它适用的能够适度溶解以至互溶于水的有机溶剂包括分子式属于C1到C10的单醇及其酯类包括但不限于：异山梨醇二甲醚(dimethylisosorbide)、苯甲醇(benzyl alcohol)、三醋精(triacetin)、二醋精(diacetin)、乙醇(ethanol)、丁醇(butyl alcohol)、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)、碳酸丁烯酯(butylene carbonate)、乙氧基二甘醇醋酸盐(ethoxydiglycolacetate)、1-甲基-2吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidone)、二甲亚砜(，dimethylsulfoxide)、乙氧基二甘醇醋酸盐(ethoxydiglycol acetate)以及异丙醇(isopropyl alcohol)。
另一组群的合适的有机溶剂包括环氧乙烷(ethylene oxide)的聚合物，其分子量高达约700。在国际化妆品原料命名(International Nomenclature ofCosmetic Ingredients，INCI)的分类中，这些化合物被称为聚甘醇-4(PEG-4)到聚甘醇-16(PEG-16)。
以烷基为终端的甘醇(ethylene glycol)的聚合物称为聚甘醇醚(polyglycol ethers)。以一个烷基为终端的聚甘醇(polyethylene glycols)被称为聚甘醇单醚(polyethyleneglycol monoethers)。其中最常见的是单官能甲醚聚甘醇(即，甲氧基聚甘醇(methoxypoly(ethylene glycol))，缩写为mPEG。
b)乳化剂体系：
在一些实施方式中，所述外用组合物包括极性相和油相，通过乳化剂体系的加入而具有物理上的稳定。所采用的乳化剂体系包括至少脂肪醇和表面活性剂。这种脂肪醇和表面活性剂的组合可以是自乳化的，并且可作为乳化剂使得其它的脂肪或油性化合物以及氯胍分散到包含溶解介质的乳液中。
所述乳化剂体系兼有离子和非离子的属性以便稳定外用组合物并防止氯胍分离。在一个实施方式中，所述离子的属性为阴离子属性。这些组合属性，可由表面活性剂与饱和及/或不饱和脂肪醇的混合而得到。特别是，C10至C24饱和及/或不饱和脂肪醇与任一种或多种的C8至C24饱和及/或不饱和脂肪醇磷酸酯或二酯、C8至C24饱和及/或不饱和脂肪醇硫酸酯或二酯、C8至C24饱和及/或不饱和脂肪醇碳酸酯或二酯以及这些饱和及/或不饱和脂肪醇磷酸、硫酸及/或碳酸酯的衍生物的混合物能够用作本发明的乳化剂体系。在一个实施方式中，乳化剂体系是C12至C18脂肪醇、C12至C18脂肪醇的磷酸二酯以及不饱和的C12至C18脂肪醇的磷酸单酯的组合。
根据本发明，乳化剂体系的表面活性剂部分包括非离子、阴离子和/或阳离子型表面活性剂。在一个实施方式中，乳化剂体系的表面活性剂部分是非离子或阴离子型表面活性剂。例如，乳化剂体系的表面活性剂部分是非离子型表面活性剂。
所述非离子型表面活性剂可以包括选自以下几类的物质：聚氧乙烯山梨醇酐酯(polyoxyethylene sorbitan esters)，例如聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80；山梨醇酐酯(sorbitan esters)，例如山梨醇酐硬脂酸盐和山梨醇酐倍半油酸酯；聚氧乙烯甘醇酯(polyoxyethylene glycol esters)，例如PEG-4二油酸酯和PEG-20棕榈酸酯；聚氧乙烯醚(polyoxyethylene ethers)，例如鲸蜡醇聚醚-20、月桂醇聚醚-4以及树脂醇聚醚-10；聚氧乙烯烷氧基化醇(polyoxyethylene alkoxylated alcohols)，例如PEG-40氢化蓖麻油和PEG-5羊毛脂；聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(polyoxyethylene/polyoxypropyleneblock polymers)，例如泊洛沙姆217(poloxamer 217)和泊洛沙姆237(poloxamer 237)；聚氧乙烯苯酚醚(polyoxyethylene phenol ethers)，例如壬苯醇醚10(nonoxynol 10)。脂肪醇的硫酸、磷酸和碳酸单、双和三酯也可归类于非离子型表面活性剂。
适用的阴离子型表面活性剂包括硫酸化的高级脂肪伯醇的钠盐和钾盐。其实例包括辛酰基磺酸钠(sodium caprylyl sulfonate)、鲸蜡基硫酸钠(sodium cetyl sulfate)、鲸蜡硬脂基硫酸钠(sodium cetearyl sulfate)、癸基硫酸钠(sodium decyl sulfate)、十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、十四烷基硫酸钠(sodium myristyl sulfate)、油醇硫酸酯钠(sodium oleylsulfate)、辛基硫酸钠(sodium octyl sulfate)、十三烷基硫酸钠(sodium tridecylsulfate)以及十二烷基硫酸钾(potassium lauryl sulfate)。
第二组可用的阴离子型表面活性剂是硫酸化的乙氧基脂肪醇的钠盐。其实施例包括癸醇聚醚硫酸钠(sodium deceth sulfate)、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠(sodium myreth sulfate)、月桂基醚硫酸钠(sodium laureth sulfates)、羊毛脂醇聚醚硫酸钠(sodium laneth sulfate)和十三烷醇聚醚硫酸钠(sodiumtrideceth sulfate)。另一组常见的阴离子型表面活性剂是聚氧乙烯醚(polyoxyethelene ether)的盐，其与磷酸形成磷酸酯。实施例包括C13-15烷醇聚醚-8丁基磷酸钠(sodium C13-15 pareth-8butyl phosphate)、二鲸蜡硬酯醇聚醚-10磷酸钠(sodium diceteareth-10phosphate)、二油醇聚醚-8磷酸钠(sodium dioleth-8 phosphate)、油醇聚醚-7磷酸钠(sodium oleth-7phosphate)以及硬脂醇聚醚-4磷酸钠(sodium steareth-4phosphate)。类似群组的表面活性剂可采用硫酸盐、羧酸盐或酒石酸盐取代磷酸盐而形成。
应当理解，对于所有上述的阴离子型表面活性剂，针对所述阳离子、脂肪醇、乙氧基链或配位阴离子的简单替换便可能产生大量类似的表面活性剂。以上的描述只是作为对可能的试剂进行解释；这并不用作完整的清单也不用来限制用于乳化体系的合适表面活性剂的范围。
第三组适用作乳化剂的表面活性剂是阳离子型表面活性剂。适合这种用途突出的一种阳离子表面活性剂是由季铵盐形成。其实施例包括山嵛基三甲基氯铵(behentrimonium chloride)、山嵛基三甲基硫酸甲酯铵(behentrimonium methosulfate)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、西曲氯铵(cetrimonium chloride)、西曲硫酸甲酯铵(cetrimonium methosulfate)、二鲸蜡基二甲基氯化铵(dicetyldimonium chloride)、二硬脂基二甲基氯铵(distearyldimonium chloride)、拉匹氯铵(lapyrium chloride)、劳拉氯铵(lauralkonium chloride)、司拉氯铵(stearalkonium chloride)以及PEG-3二硬脂酰胺乙基甲基铵甲基硫酸盐(PEG-3distearoylamidoethylmoniummethosulfate)、季铵盐-24(癸基二甲基辛基氯化铵)(quaternium-24(decyldimethyl octyl ammonium chloride)。
为了形成本发明的乳化剂体系，合适的表面活性剂既可单独结合到乳化剂体系也能够采取两种或多种组合使用的方式。
所述表面活性剂可以与脂肪醇组合调配以形成外用组合物的乳化剂体系。这样的混合可能是至少一种脂肪醇和至少一种表面活性剂的协同组合。所述表面活性剂可以是阴离子的和/或非离子的。所述脂肪醇/表面活性剂的混合体可以自乳化的，并且它也可作为其它油相成分的乳化剂。
市场上有各种不同的脂肪醇与表面活性剂的组合品可供使用。Croda，Inc.(Edison，NJ)生产商品名称为![]()
和![]()
A-31的EmulsifyingWax N.F.的产品。Croda Inc.还提供一系列名为![]()
的鲸蜡硬酯醇和鲸蜡硬酯醇聚醚-20的混合物。Croda Inc.还生产一种阴离子自乳化蜡，商品名为![]()
CES，其为鲸蜡硬酯醇、二鲸蜡磷酸酯以及鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的混和体。
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CES作为乳化剂体系的浓度范围为以重量计的1％至20％，尤其是以重量计的4％至12％.
Gattefosse(Paramus，NJ)也生产许多适用的混合物。GattefosseEmulcire![]()
是鲸蜡醇、鲸蜡醇聚醚-20以及硬脂醇聚醚-20的混合物。同样地，有用的配方包括Gattefoss’s Emulium![]()
其为鲸蜡醇、甘油硬脂酸盐、PEG-75硬脂酸盐、鲸蜡醇聚醚-20和硬脂醇聚醚-20的混合物。Emulium![]()
的具体的含量为以重量计的约3％至约10％。
在另一实施方式中，乳化体系选自与季戊四醇三烯丙基醚(allylpentaerythritol)交联的丙烯酸共聚物。INCI将这些乳化剂称为丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物(acrylates/C10-30alkyl acrylatecrosspolymer)。在国家处方集(National Formulary)中，有关这种物料的专册被列为卡波姆共聚物(Carbomer Copolymer)。由Lubrizol Corporation(Wickliffe，OH)销售的这种物料所标记的商标为Pemulen TR-1TM和PemulenTR-2TM。这些制品可以单独用作乳化体系或者与一种或多种的表面活性剂组合使用以配成本发明的乳化体系。
尽管乳液的油相成分可以是由溶解氯胍的液体有机化合物形成，额外的油相成分也可加入以提供各种不同的乳化液产品。根据外用制剂技术领域的相关知识，这些赋形剂可能包括各种油类、蜡类、软化剂、增稠剂、封闭剂以及皮肤调理剂。油相赋形剂可以包括鲸蜡醇(cetyl alcohol)、硬脂醇(stearyl alcohol)、鲸蜡棕榈酸酯(cetyl palmitate)、鲸蜡基柠檬酸酯(cetyl citrate)、白蜡(white wax)、白凡士林(white petrolatum)、石蜡(paraffin)、微晶蜡(microcrystalline wax)、硬脂醇柠檬酸酯(stearyl citrate)、乙氧基二甘醇山嵛酸酯(ethoxydiglycol behenate)、硬脂基二甲基聚硅氧烷(stearyl dimethicone)、肉豆蔻酸十四酯(myristyl myristate)、鲸蜡基酯蜡(cetyl esters wax)、聚二甲基硅氧烷醇硬脂酸酯(dimethiconol stearate)、硬脂酸辛酯(octyl stearate)、硬脂酸铝(aluminum stearate)、硬脂酸钠(sodiumstearate)、地蜡(ozokerite wax)以及乳木果油(shea butter)。
赋形剂(excipients)以及其它添加剂、挥发剂、底膜、粘合剂、垫块和着色剂也作为其它化合物被包含在溶解介质中。外用组合物的每一组分可以由一种或多种属于有关特殊成分类别的单独化合物组成。这些成分所形成的最终制剂会是乳膏(cream)、乳霜(lotion)、乳胶(gel)、软膏(ointment)、乳液(emulsion)、溶液(solution)、悬浮液(suspension)或糊剂(paste)等剂型，其如Bushse等人所定义(International Journal of Pharmaceutics，295(2005)，101-112)。另外，这些组件的最终制订可以是气溶胶(aerosol)、气雾剂泡沫剂(aerosol foam)、计量气溶胶(aerosol metered)、气溶胶粉剂(aerosol powder)、气雾喷剂(aerosol spray)、膏布(cloth)、浓缩剂(concentrate)、凝胶(jelly)、搽剂(liniment)、唇膏(lipstick)、液剂(liquid)、油剂(oil)、贴片(patch)、缓释贴片(patch extended release)、电控缓释贴片(patch extended release electrically controlled)、粘膏(plaster)、敷剂(poultice)、粉剂(powder)、冲洗液(rinse)、油膏(salve)、洗发剂(shampoo)、洗发悬浮剂(shampoo suspension)、海绵剂(sponge)、喷雾剂(spray)、计量喷剂(spray metered)、喷喷雾悬浮剂(spray suspension)、棒剂(stick)、擦剂(swab)或酊剂(tincture)等剂型，其如药品评价和研究中心(CDER)的数据标准手册(Data Standards Manual)所定义。
如上所述，乳化剂体系的含量可以是，例如，约0％至约30％、约0.5％至约25％、约1％至约25％、约5％至约25％，包括约5％至约20％。
c)油相成分：
在一些实施方式中，所述外用组合物包含油相成分。所述油相成分可包含任何药学上可接受的有机的疏水性物质，其可软化和滋润如表皮和真皮的皮肤层。其中，油相成分的一些例子包括蜡类、油类、脂肪酸、多元醇、酯化脂肪酸。
外用组合物的油相成分可以包括能够溶解氯胍的一大类化合物。虽然并不构成氯胍的溶解介质，这些化合物可使氯胍在外用组合物的两相中完全地溶解或进一步溶解。这些化合物包括这样的液体，在实际选定浓度情况下该液体不溶于有机溶剂或有机溶剂与水的组合介质，或者是该液体在有机溶剂或有机溶剂与水的组合介质中的溶解度不足。许多这样的化合物可与水和/或有机溶剂组合而形成乳化液。在选择这样一种化合物作为油相成分时考虑的是氯胍的溶解度。这样的化合物也可以构成乳液中整个的油相。
这样一大组的用于氯胍进一步溶解的油相化合物包括双酯类(di-esters)，该双酯类由双羧酸(dicarboxylic acid，例如草酸、琥珀酸、马来酸、戊二酸、己二酸、癸二酸)和烷基醇(alkyl alcohol，例如异丙醇、异丁醇、正丁醇、乙醇、己醇、异癸醇、异壬醇、乙基己基醇以及丙醇)所形成。常见的例子包括癸二酸二乙酯(diethyl sebacate)、己二酸二异丙酯(diisopropyl adipate)、己二酸二异丁酯(diisobutyl adipate)、癸二酸二异丙酯(diisopropyl sebacate)、丁二酸二乙酯(diethyl succinate)以及己二酸二丙酯(dipropyl adipate)。
第二组这样的油相成分包括由单羧酸和烷基或芳烷基醇形成的单酯类。所述单羧酸的例子包括棕榈酸(palmitic acid)、月桂酸(lauric acid)、油酸(oleic acid)、豆蔻酸(myristic aci的)、异硬脂酸(isostearic acid)、亚油酸(linoleic acid)、亚麻酸(linolenic acid)、蓖麻油酸(ricinoleic acid)以及苯甲酸(benzoic acid)。所述烷基或芳烷基醇的例子包括异丙醇(isopropyl alcohol)、乙醇(ethyl alcohol)、丙醇(propyl alcohol)、正丁醇(butyl alcohol)、异丁醇(isobutyl alcohol)、2-乙基己醇(2-et和ylhexylalcohol)、异癸醇(isodecyl alcohol)或苯甲醇(benzyl alcohol)。常见的例子包括油酸乙酯(ethyl oleate)、棕榈酸乙酯(ethyl palmitate)、肉豆蔻酸异丙酯(isopropyl myristate)、棕榈酸异丙酯(isopropyl palmitate)、棕榈酸异丁酯(isobutyl palmitate)、苯甲酸苄酯(benzyl benzoate)以及棕榈酸辛酯(octyl palmitate)。
许多这些及相似的酯类化合物由Croda(Oleochemicals)在总的商品名Crodamol下提供，并且也由Noveon Division ofLubrizol(Wickliffe，OH)以总的商品名称Schercemol提供。
能够构成乳液的油相的其它化合物包括但不限于油酸(oleic acid)、油醇(oleyl alcohol)、油醇油酸酯(oleyl oleate)、辛酸/癸酸甘油三酯(caprylic/capric triglyceride)、丙甘醇二辛酸酯/二癸酸酯(propylene glycoldicaprylate/dicaprate)、丙甘醇月桂酸酯(propylene glycol dilaurate)、丙甘醇二壬酸酯(propylene glycol dipelargonate)、十四烷基肉豆蔻酸酯(myristylmysistate)、十四烷基乳酸酯(myristyl lactate)、PPG-2十四酰乙醚初油酸酯(PPG-2myristyl ether propionate)、乙氧基二甘醇油酸酯(ethoxydiglycololeate)、辛基十二醇(octyldodecanol)、红没药醇(bisabolol)以及异硬脂酸(isostearic acid)。
尤其有趣的是有机溶剂和油相成分之组合的选择，其中两者至少具有一定程度的相容性。这样的组合可以通过某些溶于水的有机溶剂和某些不溶于水的有机液体之间所显示的相容性来描述。许多油相成分，例如肉豆蔻酸异丙酯(isopropyl myristate)、棕榈酸异丙酯(isopropyl palmitate)以及乙氧基二甘醇油酸酯(ethoxydiglycol oleate)与水不混溶但会与水溶性有机溶剂形成均相的溶液。例如，乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)、丁氧基二甘醇(butoxydiglycol)以及异山梨醇酐二甲醚(dimethyl isosorbide)是与水混溶的液体，其在无水的情况下可作为油相液体的溶剂而形成均相混合物。
在一些具体实施方式中，通过考虑上述有关溶解介质所构成的有机溶剂和油相成分之间的物理相容性可进行制剂配方的选择，其中所述外用组合物中油相的有机液体和极性相的有机溶剂可以在无水的条件下为氯胍形成均匀的溶剂混合物。
如上所述，油相的含量范围可以为外用组合物总重量的0％至约75％、约0.1％至约50％、约1％至约45％或约2％至约40％。
d)水相：
在一些实施方式中，所述外用组合物包含水相。在外用或皮肤用产品中，所述水相或水溶液相往往含有一定量的水，还可能含有其它各种能够在水中溶解、混溶或分散的液体或固体。
许多这样的性质在本发明的外用组合物中都有体现。然而，根据本发明，并不是一定要求水与溶解介质进行组合。
e)赋型剂、胶凝剂或增稠剂：
在一些实施方式中，所述外用组合物包括各种用于药物或美容组合物的赋型剂、胶凝剂或增稠剂。术语“赋型剂”(“excipients”)是指为活性成分作载体的惰性物质。
本领域的普通技术人员将会理解到，许多用于外用制剂的赋型剂能够用来加到本发明的外用组成物。这样一类适合加入水相的赋型剂为水溶性或水分散性的胶凝剂(gelling agents)。这类化学剂的例子包括聚丙烯酸聚合物(polyacrylic acid polymers)、瓜尔豆胶(guar gum)、聚季铵盐-10(polyquaternium-10)、透明质酸(hyaluranic acid)、透明质酸钠(sodiumhyaluronate)、黄原胶(xanthan gum)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)、黄原胶(xanthan gum)、羟丙甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)以及钠羧甲基纤维素(sodiumcarboxymetholcellulose)。
赋型剂在制剂行业是熟知的而且可以添加用以扩增本发明外用组合物的油相。这类物质包括抗氧化剂，其中具有代表性的有维生素E(tocopherol)、丁羟基甲苯(butylatedhydroxytoluene)、丁羟基茴香醚(butylatedhydroxyanisole)、桔酸丙酯(propyl gallate)、维生素E醋酸盐(tocopherol acetate)、抗坏血酸(ascorbic acid)、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylpalmitate)以及柠檬酸(citric acid)；和防腐剂，其中具有代表性的有山梨酸钾(potassium sorbate)，山梨酸(sorbic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、苯甲酸钾(potassium benzoate)、羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)、羟基苯甲酸丙酯(propylparaben)、羟基苯甲酸丁酯(butylparaben)、苯甲醇(benzyl alcohol)、二羟甲基二甲基乙内酰脲(dimethylol-dimethylhydantoin)，咪唑烷基脲(imidazolidinyl urea)、重氮烷基脲(diazolidinylurea)以及甲基异噻唑啉酮(methylisothiazolinone)。
其它用于加入外用组合物的赋型剂包括缓冲剂(buffering agents)、中和剂(neutralizing agents)、保湿剂(humectants)、螯合剂(chelating agents)、着色剂(colorants)、乳浊剂(opacifying agents)、芳香剂(fragrances)、皮肤调理剂(skin conditioning agents)，增溶剂(solubilizing agents)如环糊精(cyclodextrins)以及生物添加剂(biological additives)。
所述组合物的pH值，可以通过单独或组合地添加酸或碱的方式来进行调节。对于本发明尤其有价值的是，可以通过添加碱对包含聚丙烯酸聚合物或其它酸性成分的组合物的物料进行中和。这种聚合物可以用作增稠剂或胶凝剂或者用作乳化剂。此外，可以有多于一种的聚丙烯酸聚合物用在所述组合物中。可以通过添加碱在为获得聚丙烯酸聚合物工艺特性所需的pH值范围内对所述组合物进行中和。合适的碱可以选自无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾，也可以选自有机碱，例如二乙醇胺、三乙醇胺和二异丙胺。同样，有机酸也可用于中和碱性组分，例如包含表面活性剂的胺。
如上所述，赋型剂、胶凝剂或增稠剂在组合物中基于重量的含量可为约0.05％至约10％、约0.1％至约5％，包括约0.2％至约3％。
下面的实施例用来针对本发明的实施进行说明，但是不应该被解释为本发明会受到这些实施例的限制。
用于试验的物料和方法以及实施例：
除非另有说明，下述实施例中所采用的所有物料都能方便地从通常的商业渠道，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)而获得。所有的百分比，除非另有标明，是以重量计算。所采用的其它方法和物料阐述如下。
实施例1：
在相关微生物学研究中采用时间灭菌试验(time kill assay)以痤疮丙酸杆菌ATCC 6919(Propionibacterium acnes ATCC 6919)作为氯胍的抗菌活性指标。将氯胍溶解于100％二甘醇单乙醚(diethylene glycol monoethyl ether，DGME)作为原液，且适量的原液被添加到Mueller Hinton II液体培养基中，从而得到的药物浓度为0.16μg/ml、1.6μg/ml、16μg/ml和160μg/ml。只含有培养基的对照组以及含有10％DGME溶剂的对照组被加入到样品瓶中，使总的测试量为15ml。在零时间点加入100μl新鲜成长的痤疮丙酸杆菌6919悬浮液，使得初始的细菌悬液在107和108CFU/ml之间。将所有的试验组和对照组悬浮液在35℃厌氧条件下进行培养，然后在24、48、72和96小时的时间点取出等分的试验组和对照组悬浮液，采用旋转接种仪(spiralplater)将其置于胰蛋白大豆琼脂培养基平皿上一式三份。这些平皿被置于35℃厌氧条件下培养35天。然后对残存的痤疮丙酸杆菌菌落进行计数，对试验组和对照组悬浮液的CFU/ml进行计算并绘制图表。
测试结果如图1所示。观察到：痤疮丙酸杆菌在只含培养基的对照组中经过96小时后，从大约103CFU/ml增加至大约108CFU/ml，显示出无抑菌作用。在含10％DGME溶剂的对照组中，在整个测试期间观察到一些轻微的生长抑制作用。
所述160μg/ml的氯胍具有快速、有效杀灭痤疮丙酸杆菌的作用，在24小时灭菌达97-100％。在这样的体外试验系统中，0.16至16μg/ml浓度的氯胍对杀灭痤疮丙酸杆菌不太有效。
一个实施方式提供了使用含有氯胍的外用组合物用于杀灭或抑制包括例如下表1所列的细菌，其中氯胍单独地或者在与一种或多种其它活性剂(包括后述表1所列者)结合的外用组合物中施用。另外，氯胍可以与一种或多种其它活性剂并行地、依次地或同时地使用。
另一个实施方式提供了使用氯胍单独地或与一种或多种其它活性剂相结合地用于治疗例如在表1中所列的疾病或病症。
表1.细菌对氯胍的敏感性
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*观察部分或全部抑制生长的药物效果
实施例2
制备含氯胍(10mg/g)的外用乳霜(lotion)，其组成如下。
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将乳化蜡、肉豆蔻酸异丙酯以及聚山梨醇酯60在75℃融化而形成油相。将盐酸氯胍和丙甘醇在75℃溶解于水，并将所得溶液与上述油相混合。使所得乳化液混合均匀并冷却至30℃。
实施例3
制备含有氯胍(10mg/g)的外用乳膏(cream)，其组成如下。
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将肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨醇酯60、乳化蜡以及硬脂醇在75℃融化而形成油相。将盐酸氯胍、丙甘醇和甘油在75℃溶解于纯净水，并将所得溶液与上述油相混合。使所得乳化液混合均匀并冷却至30℃。
实施例4
制备含有氯胍(30mg/g)的外用乳膏(cream)，其组成如下。
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将辛酸/癸酸三甘油酯、鲸蜡硬脂醇、山梨醇酐单硬脂酸酯和PEG-40硬脂酸酯在75℃混合并融化而形成油相。将羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯加到所得液态油相中，并轻轻搅拌至完全溶解。将盐酸氯胍分散在水中(加热到65至75℃)，然后添加羟丙基纤维素(HPC)并使之分散至均匀。当HPC被分散至无结块便将油相和水相合并。将所得乳化液混合均匀并冷却至30℃。
实施例5
制备含有氯胍(20mg/g)的外用乳胶(jel)，其组成如下。
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将氯胍、丙甘醇、乙醇、β-环状糊精和苯甲醇溶解于纯净水。加入羟乙基纤维素并高速混合均质化30分钟。
实施例6
制备含有氯胍(20mg/g)的外用乳胶(jel)，其组成如下。
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将氯胍、丙二醇、乙醇和苯甲醇溶解在纯净水中。加入羟乙基纤维素并高速混合均质化30分钟。
实施例7
制备含有氯胍(10mg/g)的外用乳胶(jel)，其如下。
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将氯胍、丙甘醇和苯甲醇溶解在纯净水中。加入羟乙基纤维素并高速混合均质化30分钟。
实施例8
采用磷酸盐缓冲液在pH 8.0以及采用乳酸缓冲液在pH 5.0制备含有氯胍(30mg/g)的外用乳胶(jel)。该乳胶具有如下所示的组成，其制备是通过将氯胍溶解于溶剂混合液中，调整pH值，然后加入羟乙基纤维素并使之均匀化至少30分钟。
氯胍3％乳胶-pH 8.0
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氯胍3％乳胶-pH 5.0
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实施例9
制备含氯胍(30mg/g)的无醇乳胶(jel)，类似实施例8但其组成如下。
氯胍3％凝胶-pH 5.0，无乙醇
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实施例10
类似实施例8，制备含有高达50mg/g氯胍的外用乳胶(jel)，其组成如下。
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实施例11
提供一系列可溶解10mg/g、20mg/g、30mg/g或40mg/g氯胍的外用溶液如下。这些溶液可以通过添加适当的试剂而被增稠或胶凝，比如将1.25％羟乙基纤维素加到盐酸氯胍，2％配方C，以及盐酸氯胍，3％配方D。
盐酸氯胍，1％
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盐酸氯胍，2％
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盐酸氯胍，3％
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盐酸氯胍，4％
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实施例12
制备含氯胍的外用泡沫(foam)，通过将所有成分混合在一起并将其灌装到合适的气溶胶容器的密闭系统内。然后通过阀门，但也可经由盖子下方，添加挥发剂。泡沫产品的组成如下所示。
盐酸氯胍泡沫组成
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实施例13
制备含氯胍(20mg/g)的外用软膏(ointment)将通过氯胍溶解于丙甘醇、二甘醇单乙醚(DGME)、PEG-400和PEG-3350的融合混合体中。该软膏的组成如下所示。
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实施例14
同时含有氯胍和过氧化苯甲酰的乳胶(gel)如下所示。
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实施例15
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染可以导致多种皮肤疾病。脓疱病、疖、毛囊炎及痈都是由金黄色葡萄球菌感染引起的疾病。在微生物学研究中采用了时间灭菌试验其中以金黄色葡萄球菌ATCC 6538-P作为氯胍的抗菌活性指标。氯胍溶解于100％二甘醇单乙醚(DGME)作为原液，以及不同量的原液被添加到Mueller Hinton测试液体培养基中而所得的药物浓度为160μg/ml、320μg/ml、480μg/ml、640μg/ml和1280μg/ml。只含有培养基的对照组和10％DGME溶剂对照组被添加到样品瓶，使得总测试容量为15ml。然后在零时间点加入100μl金黄色葡萄球菌的新鲜成长悬浮液，使初始的细菌悬浮液在103到104CFU/ml之间。然后所有的测试组和对照组悬浮液在35℃有氧条件下进行培养。然后在24、48和72小时分别等量取出试验组和对照组悬浮液的样品。采用旋转接种仪将其置于胰蛋白大豆琼脂培养基平皿上一式三份。这些平皿置于35℃有氧条件下培养1至3天。然后对残存的菌落进行计数，并对试验组和对照组悬浮液的CFU/ml值进行计算并绘图表。
结果如图7所示。观察到：试验浓度为1280、640和480μg/ml的氯胍在4小时的时间点以及在整个72小时内较后的时间点达到完全灭菌。浓度为320μg/ml的药物在24小时的时间点以及在整个72小时内较后的时间点达到完全杀灭金黄色葡萄球菌。浓度为160μg/ml的药物在所有时间点显示有轻微的抑制细菌的作用，但与DGME溶剂对照组的类似。培养基对照组在4小时的时间点开始以及在整个72小时内的所有后续的时间点都显现出强劲的增长。
实施例16
极小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)是红廯的病原体，而红廯是以缓慢蔓延的瘙痒、红褐色斑块为特征的一种皮肤表面感染。微生物学研究中采用时间灭菌试验其中以极小棒状杆菌ATCC 23348作为氯胍抗菌活性指标。将氯胍溶解于100％二甘醇单乙醚(DGME)作为原液，以及不同量的原液被添加到Mueller Hinton试验液体培养基中，从而获得药物浓度为1.6μg/ml、8μg/ml、16μg/ml、80μg/ml和160μg/ml。只含有培养基的对照组和含溶剂10％DGME的对照组被添加到样品瓶使得总测试容量为15ml。然后在零时间点加入100μl新鲜成长的极小棒状杆菌悬浮液，使初始的细菌悬浮液在107和108CFU/ml之间。然后所有的试验组和对照组悬浮液在35℃有氧条件下进行培养。然后在24、48和72小时等量取出试验组和对照组悬浮液的样品，并采用旋转接种仪将其平皿培养在胰蛋白大豆琼脂培养基上一式三份。这些平皿置于35℃有氧条件下培养1-3天。然后对残存的菌落进行计数，并对试验组和对照组悬浮液的CFU/ml值进行计算并绘图表。观察氯胍对极小棒状杆菌的作用。
结果在图2中显示。160和80μg/ml氯胍溶液具有明显的灭菌作用，在24小时的时间点之前，能将CFU/ml降低到0。浓度为160和80μg/ml的溶液在4小时的时候均降低了细菌的CFU/ml；160μg/ml比80μg/ml的作用更大。所有其它试验浓度的氯胍，与Mueller Hinton II培养基对照组和DGME的对照组相比，所具有的灭菌作用较小。对照组呈现出细菌的强劲增长。
实施例17
化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)(A组)感染可以导致许多皮肤病症状。脓疱疮、臁疮、丹毒和蜂窝织炎均是由化脓性链球菌感染引起的疾病。微生物学研究中采用了时间灭菌试验其中以化脓性链球菌ATCC19615作为氯胍的抗菌活性指标。将氯胍溶解于100％二甘醇单乙醚(DGME)作为原液，以及不同量的原液被添加到Mueller Hinton试验液体培养基中，所得药物浓度为1.6μg/ml、8μg/ml、16μg/ml、80μg/ml、100μg/ml和160μg/ml。只含有培养基的对照组和含溶剂10％DGME的对照组被添加到样品瓶，使总测试容量为15ml。然后在零时间点加入100μl新鲜生长的化脓性链球菌悬浮液，使得初始的细菌悬液在107和108CFU/ml之间。然后所有的试验组和对照组悬浮液在35℃有氧条件下进行培养。然后在24、48和72小时等量取出试验组和对照组悬浮液，并采用旋转接种仪将其平皿培养在胰蛋白大豆琼脂培养基上一式三份。这些平皿置于35℃有氧条件下培养1-3天。然后对残存的菌落进行计数，并对试验组和对照组悬浮液的CFU/ml进行计算并绘图表。观察氯胍对化脓性链球菌的作用。
结果显示于图3。与不同浓度的氯胍和对照组相比，160μg/ml的氯胍显示出对细菌最大的作用。在所有的时间点，160μg/ml的试验浓度均有最低数量的CFU/ml。在T＝24、48和72小时，160μg/ml试验浓度完全杀灭所有的细菌至0CFU/ml。100μg/mL的氯胍具有相当的灭菌作用，并在72小时的时候观察到只有CFU/ml的少量增加。100μg/mL氯胍只是单次的测试，而不是像其它数据那样是三次测试的平均值。80μg/ml氯胍试验浓度具有的灭菌作用低于160和100μg/mL，但比其它测试溶液有良好的抑制生长作用。试验浓度8μg/ml，与试验浓度16μg/ml以及10％DGME对照组相比，在所有时间点具有非常相似的菌落形成单位(CFU)计数，并且相比于Mueller Hinton II对照组可以稍微更具有抑菌作用。试验浓度1.6μg/ml的效果大致趋于Mueller Hinton II对照组。
实施例18
无乳链球菌(Streptococcus agalactia)(B组)感染可导致例如丹毒和蜂窝组织炎等皮肤病。用时间灭菌试验来测试各种氯胍浓度对培养的无乳链球菌ATCC 49446的作用。制备无乳链球菌培养液并接种于含有MuellerHinton II培养液和160、80、16、8和1.6μg/ml浓度氯胍的样品瓶。由于不具有抗菌作用，采用磷酸盐缓冲液A(PBSA)并加Mueller Hinton II培养液的生长对照组被用来取代药物。DGME是用来溶解氯胍的溶剂，因此，10％DGME被用作溶剂对照组。然后这些已接种过的培养基溶液被培养72小时。分别于0、4、24、48和72小时取出试样并置于旋转平皿以计算CFU/ml。观察氯胍对无乳链球菌的作用。
结果如图4所示。相比于不同浓度的氯胍和对照组，160μg/ml浓度的氯胍显示出明显的抑菌作用。在T＝48和72小时，160μg/ml试验浓度的氯胍完全灭菌至0CFU/ml。相比低浓度组和对照组，80μg/ml试验浓度的氯胍对CFU/ml具有轻微的效果。所有其它浓度的结果都非常相似并接近于Mueller Hinton II培养液对照组。相比于Mueller Hinton II培养液对照组，10％DGME对照组稍微降低了CFU/ml。
实施例19
马链球菌(Streptococcus equi)(C组)的感染可导致例如丹毒和蜂窝组织炎等皮肤病。采用时间灭菌试验来测试各种氯胍浓度对培养的马链球菌亚种ATCC 33398的作用。制备马链球菌培养液并接种于带有MuellerHinton II培养液和浓度为160、80、16、8和1.6μg/ml氯胍的样品瓶。使用磷酸盐缓冲液A(PBSA)并加Mueller Hinton II培养液的生长对照组，由于不具备抗菌作用，而被用来取代药物。DGME是用来溶解氯胍的溶剂，因此，10％DGME被用作溶剂对照组。然后让这些接种过的培养基溶液培养72小时。分别于0、4、24、48和72小时取出试样并置于旋转平皿而得以计算CFU/ml。在试验中观察氯胍对马链球菌亚种的作用。
试验结果如图5所示。相比不同浓度的氯胍和对照组，浓度为160μg/ml的氯胍表现出强大的抑菌和灭菌作用。当T＝48和72小时，160μg/ml试验浓度的绿胍完全灭菌至0CFU/ml。试验浓度为80μg/ml的氯胍对马链球菌的灭菌作用次之，从零到72小时的时间里，CFU/ml只有稍微的增加。所有其它浓度的效果都非常相似并接近于Mueller Hinton II培养液对照组中的CFU/ml。相比于Mueller Hinton II培养液对照组，10％DGME对照组稍微降低了CFU/ml。
实施例20
停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)(G组)感染可导致例如丹毒和蜂窝组织炎等皮肤病。通过时间灭菌试验来测试各种浓度的氯胍对培养的停乳链球菌似马亚种(Streptococcus dysgalactiae subsp.Equisimilis)ATCC33398的作用。制备停乳链球菌培养液并在含有Mueller Hinton II培养液和160、80、16、8和1.6μg/ml浓度氯胍的样品瓶中进行接种。采用磷酸盐缓冲液A(PBSA)并加Mueller Hinton II培养液的生长对照组，由于没有抗菌作用，被用来取代药物。DGME是用来溶解氯胍的溶剂，因此，10％DGME被用作溶剂对照组。然后这些接种过的培养基溶液被培养72小时。分别于0、4、24、48和72小时取出试样并置于旋转平皿以计算CFU/ml。在试验中观察氯胍对停乳链球菌的作用。
结果如图6所示。相比不同浓度的氯胍和对照组，160μg/ml的氯胍表现出强大的抑菌和灭菌作用。当T＝24、48和72小时，160μg/ml试验浓度的绿胍完全灭菌至0CFU/ml。80μg/ml试验浓度的氯胍对停乳链球菌的灭菌作用次之，而从零到72小时的时间内，CFU/ml只有稍微的增加。其它所有的浓度的效果都非常相似并接近于Mueller Hinton II培养液对照组中的CFU/ml。相比于Mueller Hinton II培养液对照组，10％DGME对照组稍微降低了CFU/ml。
实施例21
阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)在女性中的感染通常涉及阴道分泌物和滴虫性外阴刺激，但在男性中通常无症状。采用存活时间试验(Viability Over Time Assay)测试各种浓度的氯胍对培养的原生阴道毛滴虫ATCC 30001的作用。制备阴道毛滴虫的悬浮液，并将其接种到含有毛滴虫补料培养基和320、160、80、40、20和10μg/ml浓度的氯胍的微量滴定盘槽内。使用无致热原的水加毛滴虫补充介质的生长对照组，因为没有抗原虫作用，被用来取代药物。DGME是用来溶解氯胍的介质，因此，少量的10％DGME被用作在培养基中的溶剂对照组。然后让这些接种过的培养基液培养6小时。在1、3和6小时取出试样并使用相差显微镜(Phase ContrastMicroscope)来进行观察。对多个显微镜观察区域计数并记录存活的和不存活的阴道毛滴虫数量。在实验中，以减少的鞭毛运动，减少的波状膜运动以及减少的细胞折射率作为观察氯胍对阴道毛滴虫的作用。
结果列于表2。在l小时进行观察，320μg/ml的氯胍表现出了早期的抑制和灭杀作用，其在3小时的灭菌率有所提高，直到6小时没有观察到存活的阴道毛滴虫。在6小时，160μg/ml氯胍显示了强大抑制和杀灭阴道毛滴虫的效果。80μg/ml试验浓度的氯胍在3小时和6小时对阴道毛滴虫的灭菌作用次之。在整个6小时的测试时间段，介质/水生长对照组基本表现为细菌存活的增长，且DGME溶剂对照组也显示了良好的细菌存活力。所有其它药物浓度的细菌存活力类似于对照组。
表2.各种浓度的氯胍对于阴道毛滴虫的活性(以时间为参照)
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实施例22
超过80％的外阴阴道念珠菌病例是由酵母菌白色念珠菌(Candidaalbicans)的过度生长而引起的真菌感染，其余的是由其它酵母菌引起的。白色念珠菌在少量时被认为是阴道正常菌群的一部分，但高水平的雌激素、广泛的抗生素治疗、糖尿病、缺铁性贫血或其它环境因素的改变都可以使该酵母菌比阴道正常菌群生长得更快。病人会出现有很少或不带分泌物的阴道周围瘙痒或者带有明显浓白色分泌物的阴道红斑。会产生在腹股沟区扩散的鲜红色皮疹。通常是采用如制霉菌素或咪唑(克霉唑、咪康唑、布康唑、特康唑或益康唑)的外用抗真菌药物进行治疗。严重的感染可以通过口服抗真菌药物进行治疗。感染复发率约为20％，是由于治疗失败或者从男性性伴侣处再度感染而引起。
采用时间灭菌试验测试各种氯胍浓度对培养的白色念珠菌ATCC10231的作用。制备白色念珠菌培养液并接种于含有Mueller Hinton II培养液和1280、640、480，、320和160μg/ml浓度氯胍的样品瓶。磷酸盐缓冲液A(PBSA)并加Mueller Hinton II培养液的生长对照组，由于不具备抗菌作用，被用来取代药物。DGME是用来溶解氯胍的溶剂，因此，10％DGME被用作溶剂对照组。然后将这些接种过的培养基溶液培养72小时。分别于0、4、24、48和72小时取出试样并置于旋转平皿以计算CFU/ml。
如图9所示，观察氯胍对白色念珠酵母菌的作用。1280μg/ml的氯胍试验溶液立即杀灭了酵母菌，导致在0-72小时的所有时间点，CFU计数均为0。试验浓度为640和480μg/ml的氯胍，在4-72小时的时间点，也有类似杀灭所有酵母菌的效果。试验浓度为320μg/ml的氯胍在24小时及之后的时间点完全杀灭了白色念珠酵母菌。试验浓度为160μg/ml的氯胍，在24小时由初始酵母菌降低了CFU/ml，然后从24至72小时维持80CFU/ml不变。这些对照组都显示白色念珠酵母菌的强劲增长，而DGME溶剂对照组呈现出轻微的抑制效果。
实施例23
细菌性阴道炎(Bacterial vaginosis，BV)表现为阴道分泌物pH值升高，通常＞4.5。炎症和阴道周围瘙痒通常较轻。在98％带有症状的妇女分离出革兰变种菌(Gram variable bacillus)的阴道加德纳杆菌(Gardnerellavaginalis)，尽管BV伴有其它的厌氧细菌而且所有这些细菌都是阴道内源性菌群的一部分。BV改变了正常菌群，导致阴道加德纳杆菌数量的增加以及乳酸杆菌数量的减少。抗生素治疗是通过口服或阴道内(外用)的方式施用甲硝唑或克林霉素。即使在抗生素治疗后，BV的复发率在治疗过了1年之后是50-80％。抗克林霉素性菌株的出现也可高达60％。
采用时间灭菌试验测试各种浓度的氯胍对培养的阴道加德纳杆菌ATCC 14018的效果。阴道加德纳杆菌培养液被制备并接种于含有脑心浸液/血红蛋白培养基液和160、80、16、8和1.6μg/ml浓度氯胍的样品瓶。磷酸盐缓冲液A(PBSA)并加脑心浸液/血红蛋白培养基液的生长对照组，由于不具有抗菌作用，而被用来取代药物。DGME是用来溶解氯胍的溶剂，因此，10％DGME被用作溶剂对照组。然后将这些接种过的培养基溶液培养72小时。分别于0、4、24、48和72小时取出试样并置于旋转平皿以计算CFU/ml。
在图8中，可以观察到氯胍对阴道加德纳氏菌的作用。相比于其它氯胍浓度和对照组，浓度为160μg/ml和80μg/ml的氯胍显示了从4小时到72小时的灭菌作用。当T＝24、48和72小时，160和80μg/ml试验浓度的氯胍完全灭菌至0CFU/ml。16、8和1.6μg/ml氯胍浓度的作用彼此均非常相似，而且均显出没有或很低的抑制生长作用。脑心浸液(BHI)/血红蛋白培养基对照组存在细菌的强劲增长。相比于培养基对照组，DGME溶剂对照组对阴道加德纳氏菌显出轻微的抑制作用。
所有相关出版物、专利和专利申请均在此通过参考引用而并入本文。在上述的说明书中，通过一些优选的实施方式对本发明进行了说明，而且为了描述的目的还针对许多细节作了陈述。对于本领域技术人员而言，很明显地本发明可以有一些其它的实施方式，而且本文所描述的细节可以在不偏离本发明基本原则的情况下作相当的改变。