提高抗孕激素的生物利用率的方法和制剂
发明领域
[0001]本发明通常涉及具有提高的生物利用率的组合物，该组合物包含至少一种抗孕激素。更尤其是，本发明涉及具有有效抗妊娠活性、最小抗糖皮质激素活性和提高的生物利用率的组合物，该组合物包含19-去甲孕酮I衍生物和任选的可药用赋形剂。
相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求美国临时专利申请Nos.60/882,423(2006年12月28日申请)和60/885,372(2007年1月17日申请)的权益，其中每个的内容结合到本文中作为参考。
发明背景
[0003]在过去的几十年间，已经尝试了许多制备具有抗激素活性的甾体的方法。在一些年中，通常认为抗妊娠甾体在人口控制中具有很宽的实用性，同时抗糖皮质激素在治疗例如库兴氏综合症及其它以过量的可的松内原性产物为特征的病症中极其有价值。
[0004]为了避孕起见，使具有抗妊娠活性的化合物不具有(或具有最小的)抗糖皮质激素活性是有利的。尽管为了从抗糖皮质激素活性中获得分离的抗妊娠活性而对美服培酮结构的修饰进行了许多尝试，但这种目标还没有充分地实现。因此，本领域还需要开发新制剂，该制剂包含具有抗妊娠活性同时具有最小抗糖皮质激素活性的甾体。
[0005]美国专利6,861,415和6,900,193(将两者结合到本文中作为参考)公开了具有抗妊娠活性同时具有最小抗糖皮质激素活性的新化合物。该化合物是甾体衍生物，且更具体地说，它们是19-去甲孕酮I的结构修饰物，例如17-α-取代的-11-β-取代的-4-芳基和21-取代的19-去甲孕二烯二酮，并且水溶性差。因此，本领域还需要开发包含抗孕激素的制剂，尤其是甾体衍生物，同时具有提高的溶解度和提高的生物利用率。
本发明概述
[0006]本发明提供了具有有效抗妊娠活性和提高的生物利用率的新制剂，优选具有最小抗糖皮质激素活性。
[0007]在本发明的一方面，新制剂是通过将抗孕激素的非水溶液细致地喷洒到载体基质上来制备的。得到的制剂包含抗孕激素颗粒，抗孕激素颗粒沉积在相对较大的载体基质颗粒上。
[0008]在本发明的另一个方面，新制剂包含微粉化的抗孕激素颗粒。
[0009]优选，抗孕激素是具有下列通式I的化合物：
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[00010]其中：R1是官能团，包括但不限于：-OCH3，-SCH3，-N(CH3)2，-NHCH3，-NC4H8，-NC5H10，-NC4H8O，-CHO，-CH(OH)CH3，C(O)CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-O(CH2)2NC4H8和-O(CH2)2NC5H10；R2是官能团，包括但不限于：氢，卤素，烷基，酰基，羟基，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，乙烯氧基，乙炔基氧基，环丙基氧基，等等)，酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，庚酰氧基，甘氨酸基，等等)，碳酸烷基酯基，环戊丙酰基氧基，S-烷基，-SCN，S-酰基和-OC(O)R6，其中R6是官能团，包括但不限于：烷基(例如，甲基，乙基，等等)，烷氧基烷基(例如，-CH2OCH3)和烷氧基(-OCH3)；R3是官能团，包括但不限于：烷基(例如，甲基，甲氧基甲基，等等)，羟基，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，甲氧基乙氧基，乙烯氧基，等等)，和酰氧基；R4是官能团，包括但不限于氢和烷基；X是官能团，包括但不限于＝O和＝N-OR5，其中R5选自氢和烷基。
[00011]还提供的是包含抗孕激素颗粒的组合物，例如通式I的任何化合物和表面活性剂。表面活性剂优选聚乙二醇化的甘油酯，例如不饱和聚乙二醇化的甘油酯，饱和聚乙二醇化的甘油酯，GELUCIRE33/01，GELUCIRE 35/10，GELUCIRE 37/02，GELUCIRE 44/14，LABRAFIL和LABRASOL。
[00012]组合物可以进一步包含聚乙二醇(PEG)。代表性的聚乙二醇包括但不局限于PEG200、PEG400、PEG600和PEG2000。优选，聚乙二醇化的甘油酯与聚乙二醇(PEG)的重量比是5∶1至1∶1。
[0010]还提供的是包含抗孕激素(优选通式I的任何化合物)颗粒、聚乙二醇化的甘油酯和peceol(甘油单油酸酯)的组合物。优选，聚乙二醇化的甘油酯与peceol的重量比是9∶1至1∶4。
[0011]该组合物具有有效抗妊娠活性，同时具有最小抗糖皮质激素活性与提高的生物利用率。因此，该组合物在治疗人类内分泌病症或治疗甾体灵敏的组织中的其它病症过程中适合于长期使用。治疗的具体病症包括但不局限于子宫内膜异位、痛经、子宫平滑肌瘤、子宫肌瘤、脑膜瘤和转移性的乳腺癌。其它用途包括但不局限于避孕，包括性交后的应急避孕，和刺激子宫颈成熟。
[0012]还提供的是本发明任一项组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗人类内分泌病症或对甾体灵敏的组织中的其它病症，如本文所描述，包括但不局限于子宫内膜异位、痛经、子宫平滑肌瘤、子宫肌瘤、脑膜瘤和转移性乳腺癌。
本发明的详细说明
[0013]在一方面，本发明提供了组合物，其包含载体基质，和在所述载体基质上的沉积物，所述沉积物包含抗孕激素颗粒，优选具有下列通式I的甾体衍生物：
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[0014]在式I中，R1是官能团，包括但不限于：-OCH3，-SCH3，-N(CH3)2，-NHCH3，-NC4H8，-NC5H10，-NC4H8O，-CHO，-CH(OH)CH3，-C(O)CH3，-O(CH2)2，-N(CH3)2，-O(CH2)2NC4H8和-O(CH2)2NC5H10。R2是官能团，包括但不限于：氢，卤素，烷基，酰基，羟基，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，乙烯氧基，乙炔基氧基，环丙基氧基，等等)，酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，庚酰氧基，甘氨酸基，等等)，碳酸烷基酯基，环戊丙酰基氧基，S-烷基，-SCN，S-酰基和-OC(O)R6，其中R6是官能团，包括但不限于：烷基(例如，甲基，乙基，等等)，烷氧基烷基(例如，-CH2OCH3)和烷氧基(-OCH3)。R1是官能团，包括但不限于烷基、羟基、烷氧基和酰氧基。R4是官能团，包括但不限于氢和烷基。最后，X是官能团，包括但不限于＝O和＝N-OR5，其中R5选自氢和烷基。
[0015]在另一个方面，本发明提供了组合物，其包含微粉化的抗孕激素颗粒，优选具有通式I的甾体衍生物。
[0016]术语“烷基”是指具有1-12个碳的支链、直链的一价烃基。当烷基具有1-6个碳原子时，称为“低级烷基”。代表性的烷基包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-丙烯基(或烯丙基)，正丁基，叔丁基，异丁基(或2-甲基丙基)，等等。本文使用的术语烷基包括“取代的烷基”。取代的烷基是指烷基进一步包含一个或多个官能团，例如低级烷基，芳基，芳烷基，酰基，卤素(即，烷基卤素，例如，CF3)，羟基(例如，羟甲基)，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰氧基，烷氧基(例如，甲氧基甲基)，巯基等等。这些基团可以与低级烷基部分的任何碳原子连接。
[0017]术语“烷氧基”指的是-OR基团，其中R是低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。合适的烷氧基原子团包括例如甲氧基，乙氧基，苯氧基，叔丁氧基(例如，甲氧基乙氧基，甲氧基甲氧基，等等)，等等。
[0018]术语“酰氧基”指的是通过除去氢而衍生自有机酸的有机原子团。该有机原子团可以进一步被一个或多个官能团取代，例如烷基，芳基，芳烷基，酰基，卤素，氨基，硫醇，羟基，烷氧基，等等。这种取代的有机原子团的例子是甘氨酸基(例如，-OC(O)CH2NH2)。合适的酰氧基包括例如乙酰氧基，即CH3COO-，其可以衍生自乙酸，甲酰氧基，即H(CO)O-，其可以衍生自甲酸，和环戊丙酰基氧基，其可以衍生自3-环戊基丙酸。
[0019]术语“卤素”指的是氟、溴、氯和碘原子。术语“羟基”指的是基团-OH。术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是本文所定义的烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基。术语“芳基”指的是芳族取代基，其可以是单环或稠合在一起的多环，多环可以是共价连接的，或与共用基团例如亚乙基或亚甲基部分连接。芳香环包括苯基，萘基，联苯，二苯甲基，2，2-联苯-1-乙基，并且可以包含杂原子，例如噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。芳基还可以被卤素原子或其它基团例如硝基、羧基、烷氧基、苯氧基等等取代。另外，芳基可以在芳基的任何位置(否则被氢原子占据)上与其它部分连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)。
[0020]术语“碳酸烷基酯基”指的是基团-OC(O)OR，其中R是本文所定义的烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
[0021]术语“S-烷基”指的是基团-SR，其中R是低级烷基或取代的低级烷基。术语“S-酰基”指的是源于硫醇基与酰化剂的反应的硫酯。合适的S-酰基包括例如S-乙酰基、S-丙酰基和S-新戊酰基。与制备方法无关，S-酰基指的是这种硫酯。术语“N-肟”和“N-烷基肟基”指的是基团＝N-OR5，其中R5是例如氢(N-肟)或烷基(N-烷基肟基)。肟可以由顺式异构体、反式异构体或顺式与反式两者的混合物组成。
[0022]式I的代表性化合物包括其中R1是-N(CH3)2的那些；其中R2是氢、卤素或烷氧基的那些；其中R3是酰氧基的那些；其中R4是烷基(例如甲基和乙基)的那些；和X是＝O和＝N-OR5的那些，其中R5是氢或烷基。其它的化合物包括下列那些：其中R1是-N(CH3)2；R2是卤素；R3是酰氧基；R4是烷基，例如其中R2是F、Br或Cl；和R4是甲基。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2是烷基；R3是酰氧基；R4是烷基；X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2是烷氧基；R3是酰氧基；R4是烷基；和X是＝O。其它化合物是其中R2是甲氧基或乙氧基、R3是乙酰氧基或甲氧基的那些。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)；R2是羟基；R3是酰氧基；R4是烷基；X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2和R3两个都是酰氧基；R4是烷基；和X是＝O。其它化合物是其中R2和R3两个都是乙酰氧基的那些。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2是S-酰基；R3是羟基或酰氧基；R4是烷基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2是环戊丙酰基氧基；R3是乙酰氧基；R4是烷基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2是甲氧基；R3是乙酰氧基；R4是烷基；X是＝O和＝N-OR5，其中R5是例如氢或烷基(例如甲基，乙基，等等)。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2和R3两个都是乙酰氧基；R4是烷基；和X是＝O和＝N-OR5，其中R5是例如氢或烷基(例如甲基，乙基，等等)。
[0023]范例化合物包括但不局限于：具有下列结构式的17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮(CDB-4124)：
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[0024]另一个范例化合物是具有下列结构式的17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮(CDB-2914)：
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[0025]其它范例化合物包括但不局限于：17α-乙酰氧基-21-氯-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-溴-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17-，21-二乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-羟基-21-乙酰基硫基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-乙酰基硫基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-乙氧基-11β-(4N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-甲基-11β-(4-N，N-二甲基氨基-苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-乙氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-(3′-环戊基丙酰氧基)11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-羟基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)9-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟；17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，2-二酮3-肟；和17α，21-二乙酰氧基-11β-[4-(N-甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮。
[0026]还包括的是下列那些化合物：其中R1是-N(CH3)2，-NC4H8，-NC4H10，-NC4H8O，-C(O)CH3，-O(CH2)2N(CH3)2，-O(CH2)2NC4H8，-O(CH2)2NC3H10和-O(CH2)2NC5H10；下列那些：其中R2是氢，烷基氧基，烷氧基，-SAc，-SCN，-OC(O)CH2N(CH3)2和-OC(O)R6，其中R6是官能团，包括但不限于：烷基(例如，-CH2CH3)，烷氧基酯(例如，-CH2OMe)和烷氧基(-OCH3)；下列那些：其中R3是烷基，烷氧基，酰氧基和羟基；下列那些：其中R4是烷基(例如甲基和乙基)；和下列那些：其中X是＝O或＝N-OR5，其中R5是氢或烷基。还优选的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2是氢；R3是甲氧基甲基；R4是甲基；X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2是氢；R3是-OC(O)H，-OC(O)CH2CH3或-OC(O)C6H13；R4是甲基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-NC4Hs，-NC5H10，-NC4H8O，-C(O)CH3或-SCH3；R2是氢；R3是乙酰氧基；R4是甲基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2或-NC5H10；R2是氢；R3是甲氧基；R4是甲基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-NC5H10或-C(O)CH3；R2和R3两个都是乙酰氧基；R4是甲基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-C(O)CH3；R2是-SAc；R3是乙酰氧基；R4是甲基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-C(O)CH3，-N(CH3)2，-NC4H或-NC5H10；R2和R3两个都是甲氧基；R4是甲基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-NC5H10，-C(O)CH3或-O(CH2)2N(CH3)2；R2是甲氧基；R3是乙酰氧基；R4是甲基；X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2是-OC(O)CH2CH3，-OC(O)OCH3，-OC(O)OCH2OCH3，-OCH＝CH2，-OC(O)CH2N(CH3)2或-SCN；R3是乙酰氧基；R4是甲基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2是-OC(O)H；R3是-OC(O)H；R4是甲基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2；R2是-OC(O)H；R3是羟基；R4是甲基；和X是＝O。还包括的是下列化合物：其中R1是-NC5H10；R2是氢；R3是乙酰氧基；R4是甲基；和X是＝N-OR5，其中R5是氢。还包括的是下列化合物：其中R1是-N(CH3)2或-NC5H10；R2是氢或甲氧基；R3是甲氧基或乙氧基；R4是甲基；和X是＝N-OR5，其中R5是氢。
[0027]范例化合物还包括但不局限于：17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮；17α-甲酰氧基-11β-[4-(N，N-二乙基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-丙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-庚酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-甲氧基甲基-11β-[4-N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-N-吡咯烷基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-N-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-N-吗啉代苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基11β-(4-乙酰基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-甲硫基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-甲氧基-11β-(4-N-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二乙酰氧基-11β-(4-N-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二乙酰氧基-11β-(4-乙酰基苯基)19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-乙酰基苯基)-21-硫基乙酰氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二甲氧基-11β-(4-N-吡咯烷基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二甲氧基-11β-(4-N-哌啶基苯基)19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二甲氧基-11β-(4-乙酰基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-乙酰基苯基)21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-{4-[2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基}-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二甲酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-丙酰氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-(2′-甲氧基乙酰基)氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮-21-甲基碳酸酯；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-(1′-乙烯基氧基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-(2′-N，N-二甲基氨基)乙酰氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-氰硫基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-N-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟；17α-甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟；17α-甲氧基-11β-(4-N-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟；和17α，21-二甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟。
[0028]尽管优选具有通式I的化合物，但在本发明的实践中，可以使用对孕酮受体具有已知的拮抗效果的任何已知的抗孕激素。这种抗孕激素的例子包括但不局限于：奥那司酮(onapristone)(11β-(对(二甲基氨基)苯基)-17α-羟基-17-(3-羟基丙基)-13α-雌甾-4，9-二烯-3-酮)，美服培酮(11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羟基-17-(丙-1-炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮)，利洛司酮(lilopristone)(11β-(对(二甲基氨基)苯基)-17β-羟基-17-((Z)-3-羟基丙烯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮)和ZK 230 211。抗孕激素的进一步的例子包括公开在美国专利Nos.4,814,327、4,829,060、5,089,635、6,339,098、6,391,907和6,417,214中的那些，将它们的全部内容结合到本文中作为参考。
[0029]当以喷洒沉积在固体基质上的颗粒形式或以微粉化颗粒形式将化合物给予哺乳动物时，可以显著地提高抗孕激素(优选具有通式I .的化合物)吸收到哺乳动物的血液中。例如，颗粒可以相对较小，由此提供大的表面积，这可以导致提高的溶解度和生物利用率。
[0030]在一个实施方案中，提供了包含沉积在载体基质上的抗孕激素(优选式I的化合物)颗粒的组合物。颗粒的平均直径可以从大约50纳米(nm)至大约20,000nm，不过，具有合适溶解性和/或生物利用率特性的任何尺寸的颗粒均在本发明范围之内。优选，平均粒径大约50nm至大约1000nm，更优选大约200nm至大约900nm，最优选大约300nm至大约800nm。平均粒径可以在50nm和20,000nm范围内，或可以小于50nm或大于20,000nm。优选，至少90％的颗粒具有小于10,000nm的直径。
[0031]按照本发明，包含沉积在载体基质上的抗孕激素(优选具有通式I的化合物)颗粒的组合物，是如下形成的：在可以使实质数量的溶剂从所述溶液中除掉的条件下，将所述化合物(在至少一种溶剂中)的溶液喷洒到载体基质颗粒上，以使具有所需要尺寸的所述化合物的颗粒沉积在载体基质上，优选平均粒径小于大约20,000nm的。
[0032]任选地，在所喷洒的溶液中可以存在表面活性剂。按照本发明，“表面活性剂”是可显示湿润、清净或肥皂样性质的表面活性剂，正如本领域普通技术人员知晓的那些试剂。由此，本文使用的术语“表面活性剂”代表通常在药物制剂中使用的离子和非离子型表面活性剂或湿润剂，例如乙氧基化蓖麻油，苯扎氯铵，聚乙二醇化甘油酯，乙酰化甘油一酯，山梨糖醇酐脂肪酸酯，泊洛沙姆，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯衍生物，甘油单酯或其乙氧基化的衍生物，甘油二酸酯或其聚氧乙烯衍生物，多库酯钠，月桂基磺酸钠，月桂基硫酸镁，三乙醇胺，西曲溴铵，蔗糖月桂酸酯及其它蔗糖酯，葡糖(葡萄糖)酯，二甲基硅油，辛苯聚糖(ocoxynol)，琥珀酸磺酸二辛基酯钠，十二烷基苯磺酸钠，磺基丁二酸二烷基酯钠，脂肪醇例如月桂基醇、鲸蜡基醇和硬脂基醇，甘油基酯，胆酸或它们的衍生物，卵磷脂和磷脂。优选，表面活性剂(如果存在的话)是聚乙二醇化的甘油酯。
[0033]优选，载体基质是水溶性的化合物或聚合物。在本发明中使用的载体基质包括但不局限于：糖类，例如糖(例如乳糖或蔗糖)和糖醇(例如甘露糖醇或山梨糖醇)，淀粉，面粉，纤维素制品和/或盐，例如碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙。用作载体基质的糖和糖醇包括木糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇，阿拉伯糖，核糖，木糖，葡糖，甘露糖，半乳糖，蔗糖，乳糖等等。优选，糖或糖醇具有小于500的分子量，并且在水中能够容易分散和溶解，由此提高抗孕激素的溶解速率，抗孕酮优选通式I的化合物。更优选，糖是具有从大约10μm至大约3mm粒度范围的乳糖。合适作为载体基质的聚合物包括但不限于：聚乙烯醇的聚合物和共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，多糖聚合物，丙烯酸酯聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，邻苯二甲酸酯聚合物，聚醋酸乙烯酯，聚氧化乙烯，聚丙烯，聚酯和聚酰胺膜。合适作为载体基质的纤维素制品包括但不限于：甲基纤维素，羧甲纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素。按照本发明，一个重量份数的抗孕激素(优选具有通式I的化合物)与大约1至大约50重量份数(优选大约2.5至大约20重量份数，更优选大约5至大约10重量份数)的载体基质结合。
[0034]为了喷洒沉积，可以将抗孕激素(优选通式I的化合物)溶于非水溶剂或混合溶剂中，包括非水溶剂的混合物以及非水和含水溶剂的混合物。有用的非水溶剂包括但不限于：醇，卤代烷烃，二烷基酮和芳族溶剂。尤其有用的溶剂包括乙醇(优选95％乙醇)，异丙醇，二氯甲烷，氯仿，丙酮，甲乙酮和甲苯。合适的溶剂具有将抗孕激素(优选通式I的化合物)溶解至使用浓度的性能，其应该至少大约为0.5％(w/v)，优选至少大约2％(w/v)，更优选在5％至10％(w/v)范围内或大于10％(w/v)。典型地，抗孕激素(优选通式I的化合物)可以以足以低于其溶解度极限的浓度溶解。
[0035]抗孕激素(优选具有通式I的化合物)的喷洒沉积可以利用本领域已知的任何方法进行。喷雾器的设计与操作可以改变最终产品的许多特征，例如粒径和粒径分布，堆积和颗粒密度，空隙度，含湿量，流动性和易碎性。优选，喷雾器的设计与操作可以保证化合物的干燥颗粒具有小于或等于大约20微米的平均粒度。本领域普通技术人员可以调节参数，以达到与本领域可获得的喷雾器相类似的效果.例如，抗孕激素(优选具有通式I的化合物)的喷洒沉积可以利用静电喷射沉积来进行。在该方法中，将包含抗孕激素(优选通式I的化合物)和任选包含表面活性剂的溶液计量加入到装置中，该装置可射出细小的液滴雾，通过使用限定的区域静电场，液滴雾可以在基质的具体区域上聚集。
[0036]还使用的是可商购的流化床装置，其配备有用于顶部喷洒的嵌入物(液滴从顶部喷洒)或使用Wurster型柱的底部喷洒、或使用转盘的正切喷洒(液滴从底部的侧面喷洒)。在Wurster流化床装置中，在高速气体中携带载体基质颗粒，并且通过Wurster柱，在Wurster柱中，包含抗孕激素(优选通式I的化合物)和任选表面活性剂的溶液从喷嘴进行喷洒。加热气流，以便从喷洒的溶液中蒸发溶剂。结果，许多抗孕激素(优选通式I的化合物)(和任选表面活性剂)的颗粒沉淀到载体基质上。尤其有用的是Vector FL-M-1流化床系统，其配备6英寸Wurster柱。
[0037]为了获得本发明制剂，无论使用何种喷射法，在喷洒和干燥期间，应该控制所喷洒溶液的液滴直径和液滴与载体基质碰撞的速度，以便使所喷洒颗粒的聚集以及载体基质的聚集减到最小。
[0038]可以任选地选择用于喷洒的化合物、溶剂和任选表面活性剂的量，以使效果化合物颗粒具有所需要的粒径，优选不超过20微米，更优选小于或等于2微米，最优选小于或等于1微米。
[0039]可以使用本领域已知的任何技术进行粒度分析。例如，可以使用激光衍射技术(使用光子相关光谱(Nicomp C370))。结果用术语容重平均直径来报道。容重平均直径定义如下：(∑nd4)∑nd3)，其中n＝以直径“d”为特征的尺寸区间中的颗粒数目。Remington’sPharmaceutical Sciences，18th edition，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1990)。
[0040]所喷洒的溶液可以包含表面活性剂，例如聚乙二醇化的甘油酯。当以与聚乙二醇化的甘油酯的制剂形式给予哺乳动物化合物时，可以显著地提高喷洒沉积的抗孕激素(优选具有通式I的化合物)颗粒到哺乳动物血液中的吸收。由此，本发明提供了组合物，其包含载体基质，和在所述载体基质上的沉积物，其中所述沉淀包含抗孕激素(优选式I的化合物)和聚乙二醇化的甘油酯的颗粒.该组合物可以进一步包含聚乙二醇(PEG)，例如具有在200至35000范围分子量的聚乙二醇，或例如具有分子量400的PEG(PEG400)。或者，该组合物可以进一步包含Peceol，其是容易分散的增溶剂，主要包含油酸的单和二甘油酯的混合物，其与肠脂质分解的最终产物非常相似(Hauss等人1998.J.Pharm.Sci.87：164-169)。
[0041]“聚乙二醇化的甘油酯”可以是单、二和三酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)单酯和二酯的混合物，其分子量可以在200和600之间，适当时，混合物中还有游离的丙三醇和游离的PEG，其HLB(亲水亲油平衡)值可以由PEG链的长度来调节，其熔点可以由脂肪酸链长度、PEG链长度和脂族链的饱和度和起始油的饱和度来调节；这种混合物的例子是GELUCIRE。另一种合适的饱和聚乙二醇化甘油酯是LABRASOL，其是聚氧乙烯甘油基辛酸酯和聚氧乙烯甘油基己酸酯的混合物。
[0042]在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含抗孕激素(优选通式I的化合物)的微粉化颗粒，其中平均粒径小于20微米。优选，平均粒径在0.5和20微米之间。例如，平均粒径可以是0.5、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5微米，或可以在0.5和20微米范围内的任何地方。更优选，至少90％的颗粒具有小于10微米的直径。
[0043]具有通式I的化合物的微粉化可以利用本领域已知的任何方法进行。例如，具有通式I的化合物的微粉化可以在辐射式碾磨(空气喷射式微粉磨机)中进行。还可以使用转盘销钉式碾磨或锤式碾磨。美国专利Nos.2,032,827和4,018,388公开了微粉化技术和机械，在此结合其整体作为参考。碾磨或粉碎的时间可以随所使用装置的生产能力和类型而变。
[0044]在本发明中使用的其它微粉化方法包括气溶胶溶剂提取系统(ASES)，例如在下列中所描述的：Steckel，等人Micronizing Steroidsfor Pulmonary Delivery by Supercritical Carbon Dioxide”，Int.J.ofPharmaceutics，(1997)，Vol.152，No.1，pp.99-110(结合到本文中作为参考)，其描述了用包含1％(w/w)药物(在有机溶剂例如二氯甲烷、甲醇或两者的混合物中)的喷洒溶液中的许多甾体的制备。将喷洒溶液喷洒到超临界的二氧化物中，测定的中值粒径在大多数情况下低于5微米。加入到喷洒溶液中的表面活性剂可以导致更大尺寸的颗粒。这种微粉化颗粒可以通过任何合适的给药途径来给予。
[0045]制备本发明的微粉化药物的其它优选方法描述在美国专利Nos.7,148,212、7,029,700、5,952,008、5,855,913、5,851,453、5,874,064、5,874,029、5,833,891、5,043,280和4,384,975中，将其全部整体结合到本文中作为参考。
[0046]可以使用本领域已知的任何技术进行粒度分析。例如，可以使用库尔特计数器Model TA 2，其是分析粉末的粒度分布的自动装置。该装置可以对与颗粒的形态、密度或颜色无关的颗粒进行检测，尺寸的测量数据是其体积和其质量的正函数。
[0047]微粉化可以在表面活性剂例如聚乙二醇化的甘油酯的存在下进行。当以含表面活性剂的制剂形式给予哺乳动物化合物时，可以显著地提高具有通式I的化合物的微粉化颗粒到哺乳动物的血液中的吸收。由此，在相关的实施方案中，本发明提供了组合物，其包含通式I化合物、聚乙二醇化的甘油酯和任选可药用载体的微粉化颗粒。该组合物可以进一步包含聚乙二醇(PEG)，例如具有在200至35000范围分子量的PEG，或例如具有分子量400的PEG(PEG400)。或者，组合物可以进一步包含乙醇或Peceol。在油性赋形剂例如聚乙二醇化的甘油酯的存在下，微粉化可以比在干燥或水相中更容易进行，这是由于可避免对化合物的过度加热，从而在微粉化过程期间避免冷却和润滑。
[0048]该组合物具有有效的抗妊娠活性和最小抗糖皮质激素活性，同时提高了吸收，从而使本组合物适合于口服。
[0049]可以特别优选使用该组合物，用于拮抗内原性的黄体酮；诱导经血；治疗子宫内膜异位；治疗痛经；治疗内分泌激素依赖性肿瘤；治疗脑膜瘤；治疗子宫肌瘤、治疗子宫纤维瘤；抑制子宫内膜增殖；诱导分娩；诱导子宫颈的成熟，用于激素治疗；和用于避孕。
[0050]具有抗妊娠活性的组合物的特点还在于拮抗黄体酮的效果。因此，在月经周期中，该组合物在控制激素不规则方面具有特别价值，用于控制子宫内膜异位和痛经，用于诱导经血。另外，在绝经后女性中，或在卵巢激素产物低下的女性中，该组合物可以用作提供激素治疗的方法，可以单独或与雌激素物质组合使用。
[0051]此外，该组合物可以在整个生殖周期期间用于控制生育力。为了长期避孕，根据剂量，可以连续或周期性地给予该组合物。另外，作为性交后的避孕用品，该组合物具有特别价值，其可以使得子宫不利于着床，并且可以作为“一月一次”的避孕剂。
[0052]该组合物的进一步的重要应用在于，其具有延迟激素依赖性肿瘤和/或存在于激素响应性组织中的肿瘤的生长能力。这种肿瘤包括但不局限于：肾脏、乳房、子宫内膜、卵巢和前列腺肿瘤，例如癌，其以具有孕酮受体为特征。另外，这种肿瘤包括脑膜瘤。该组合物的其它应用包括治疗乳房和子宫的纤维性囊肿病。
[0053]可以将该组合物给予任何温血的哺乳动物，例如人、家庭宠物和农畜。家庭宠物包括狗、猫，等等。农畜包括牛、马、猪、羊，等等。
[0054]可以与最佳载体结合来制备单一剂型的活性组分量，将根据所治疗疾病、温血动物物种和给药的具体模式而改变。例如，单位剂量可以包含0.1毫克和1克之间的活性组分，或在0.001和0.5克之间。然而，对于任何具体患者，具体剂量水平将取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性；所治疗个体的年龄、体重、常规健康情况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄速度；先前给予的其它药物；和所治疗具体疾病的严重程度。
[0055]可以通过各种方法给予该组合物。例如，可以通过口服途径给予该组合物，以溶液、悬浮液、乳化液、片剂(包括舌下和颊内片剂)、软胶囊(包括在软胶囊中使用的溶液)、水或油悬浮液、乳化液、丸剂、糖锭、锭剂、片剂、浆液或酏剂等等形式。
[0056]该组合物还可以以植入片形式给予，包括SILASTIC和可生物降解的植入片，或通过肌内和静脉注射形式给予。
[0057]该组合物可以包含一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。在包含活性组分与非毒性的可药用赋形剂(其适合于制备片剂)的混合物的片剂是可接受的。赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠，造粒和崩解剂，例如玉米淀粉，或海藻酸；胶结剂，例如淀粉，凝胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸和滑石粉。片剂可以是无涂层的，或者，可以用已知的方法将它们涂渍，以在胃肠道中延迟崩解和吸附，由此提供较长周期的持续作用。例如，可以使用时间延迟，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与石蜡一起使用。
[0058]口服制剂还可以以硬胶囊形式提供，在硬胶囊中，沉积在载体基质上的活性组分颗粒与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软胶囊形式提供，在软胶囊中，沉积在载体基质上的活性组分颗粒与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
[0059]水悬浮液可以包含活性物质，其在与适合于制备水悬浮液的赋形剂混合。这种赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶，和分散或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)，氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水悬浮液还可以包含一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一或多种着色剂，一或多种调味剂和一或多种甜味剂，例如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。
[0060]通过将沉积在载体基质上的活性组分颗粒悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性悬浮液。油性悬浮液还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，提供适口的口服制品。通过加入抗氧化剂例如抗环血酸，可以保存这些组合物。
[0061]适于(通过加入水)制备水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒可以用活性组分与分散、悬浮和/或润湿剂和一或多种防腐剂的混合物来配制。通过上述公开的那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
[0062]药物组合物还可以是水包油乳化剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐单油酸酯，和这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。
[0063]浆液和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
[0064]药物组合物可以是无菌注射制剂形式，例如无菌可注射的水或油悬浮液。使用上述那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂，可以配制这种悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在非毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。在可接受的载体和溶剂之中，可以使用的有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，可以使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油脂。此外，也可以在注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。
[0065]该化合物还可以以栓剂形式给予，用于药物的直肠给予。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂(其在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中溶解，以释放药物)混合来制备。这种物质是可可脂和聚乙二醇。
[0066]它们还可以通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内的途径给予，包括栓剂、吹入剂、粉末和气雾剂。
[0067]通过局部途径给予的化合物可以以敷药棒、溶液、悬浮液、乳化液、凝胶剂、乳膏、油膏、软膏、胶体、涂剂、粉末和气溶胶的形式给予。
[0068]通过下列具体但非限制性实施例，可以更详细地描述本发明。
实施例1.制备包含通式I化合物与乳糖混合物的颗粒的组合物
[0069]将生物有效量的通式I化合物(例如CDB-4124或CDB-2914)溶于合适溶剂例如乙醇中，同时轻微的升温至30℃。在例如VectorFL-M-1流化床系统(配备6英寸Wurster柱)中，将该溶液喷洒到1kg乳糖上。调节喷洒速度、静态入口压力和入口温度，以使通式I化合物的颗粒具有所需要的平均粒径，优选小于20微米，用例如使用光子相关光谱的激光衍射技术测定。
实施例2.制备包含通式I化合物与乳糖和GELUCIRE 44/14、PEG400混合物的颗粒的组合物
[0070]将生物有效量的通式I化合物(例如CDB-4124或CDB-2914)溶于合适溶剂例如乙醇中，同时轻微的升温至30℃。然后将PEG400和GELUCIRE 44/14加入到该溶液中，GELUCIRE 44/14与PEG400的比例为2.87∶1。在例如Vector FL-M-1流化床系统(配备6英寸Wurster柱)中，将该溶液喷洒到1kg乳糖上。调节喷洒速度、静态入口压力和入口温度，以使通式I化合物的颗粒具有所需要的平均粒径，优选小于20微米，用例如使用光子相关光谱的激光衍射技术测定。
实施例3.制备包含通式I化合物的微粉化颗粒的组合物
[0071]使用空气喷射粉碎机(例如，Schering，AG，West Germany生产的Spiral-Mill(液力碾磨))，将通式I的化合物例如CDB-4124或CDB-2914微粉化。由于进料在柱式磨的舱内被膨胀的氮气强烈地连续加速和减速，因而发生碾磨。在颗粒之间不断地发生撞击，导致粉碎。使用旋风分离器，在内部将物质分级。最细的颗粒通过中央出口脱离粉碎舱，而较大的颗粒继续在周围的主流中旋转。通过调节进料速度、粉碎气体压力和气体射流的角度，控制微粉化物质的粒度。在碾磨中的空气速度大约为300-500米/秒。由于高空气速度，化合物在碾磨中停留小于大约10秒钟的时间，这取决于起始原料的粒径。优选，由颗粒组成的微粉化化合物具有小于20微米的平均粒径，任选与可药用赋形剂组合。
实施例4.制备胶丸形式的包含GELUCIRE 44/14、PEG400和通式I化合物的微粉化颗粒的组合物
[0072]将PEG400加热至50℃，然后加入GELUCIRE 44/14，GELUCIRE 44/14与PEG400的比例为2.87∶1。然后加热该混合物，同时充分混合，直到GELUCIRE 44/14完成熔化为止。然后加入通式I化合物的微粉化颗粒，浓度达到3.42％。然后在50℃将溶液保持30分钟。然后将空的预先称重的胶丸用溶液装满，每个胶丸填充365mg的目标重量。
实施例5.使用ASES制备微粉化的抗孕激素组合物
[0073]使用气溶胶溶剂提取系统(ASES)，可以制备按照本发明的抗孕激素，例如在下列中所描述的：Steckel，等人Micronizing Steroids forPulmonary Delivery By Supercritical Carbon Dioxide”，Int.J.ofPharmaceutics，(1997)，Vol.152，No.1，pp.99-110，(结合到本文中作为参考)。用含有1％(w/w)药物(在有机溶剂例如二氯甲烷、甲醇或两者的混合物中)的喷洒溶液中制备本发明的化合物。其它合适的有机溶剂在本领域也是众所周知的。然后将喷洒溶液喷洒到超临界状态的二氧化碳中，测定中值粒径。在大多数情况下，预计粒径大约为5微米。加入到喷洒溶液中的表面活性剂可以导致更大尺寸的颗粒。