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1、10申请公布号CN101993450A43申请公布日20110330CN101993450ACN101993450A21申请号201010528892422申请日20101103C07D501/46200601C07D501/0620060171申请人湖南欧亚生物有限公司地址410000湖南省浏阳市浏阳生物医药园山地街72发明人林开朝54发明名称一种硫酸头孢噻利的制备方法57摘要本发明公开了一种硫酸头孢噻利的制备方法同时公布了重要中间体7叔丁氧酰氨基3【3甲酰氨基2甲酰氧乙基1吡唑嗡基】甲基3头孢烯4甲酸盐V及其制备方法；同时也公开了以V为原料，与2甲氧亚氨基22氨基4噻唑基Z硫代乙酸苯并噻唑。
2、酯反应，然后与硫酸成盐，制备硫酸头孢噻利的合成方法。本发明采用的合成方法反应条件温和，原料易得，收率较高，适合工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书11页CN101993453A1/2页21一种硫酸头孢噻利的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1将化合物加入到四氢呋喃和三乙胺的溶液中，冰水浴冷却下滴加BOC2O，滴加完毕，室温搅拌反应，反应完全后，蒸除大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水依次洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩后，加入石油醚冷却结晶得到化合物2将化合物甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中，用。
3、PD/C催化，脱除4位保护基，反应结束后，反应液倾入异丙醚中，结晶得到化合物所述的化合物II与乙酸乙酯的质量体积比优选为108010100，PD/C与乙酸乙酯的质量体积比优选为35；3将化合物加入四氢呋喃中，然后加入碳酸氢钠和催化量的四丁基溴化铵TBAB，与5甲酰氨基12甲酰氧乙基吡唑反应，反应液浓缩至一定体积后，加入二氯甲烷，析出固体，得到中间体权利要求书CN101993450ACN101993453A2/2页34化合物在甲醇的盐酸溶液中同时脱除C7位氨基和C3位侧链保护基，得到中间体5把化合物和化合物在MEOH溶液中滤液用硫酸调节PH1，然后将反应液倾入2000ML冰丙酮中，类白色固体析出。
4、，过滤，滤饼用300ML冰丙酮洗涤，干燥，所得粗品用水和异丙醇重结晶，得到化合物即为硫酸头孢噻利。2根据权利要求1所述的一种硫酸头孢噻利的制备方法，其特征在于，所述的化合物与BOC2O的摩尔比优选为100105100110。3根据权利要求1所述的一种硫酸头孢噻利的制备方法，其特征在于，所述化合物与四丁基溴化铵的摩尔比优选为2001025010。权利要求书CN101993450ACN101993453A1/11页4一种硫酸头孢噻利的制备方法技术领域0001本发明涉及一种头孢类抗生素的合成领域，具体涉及一种硫酸头孢噻利的制备方法。背景技术0002硫酸头孢噻利CEFOSELISSULFATE由日本藤。
5、泽药品公司和美国JOHNSON公司共同研制开发，1998年首次在日本上市，其化学名称是6R，7R32，3二氢3亚氨基22羟乙基2H吡唑1基甲基7Z22氨基4噻唑基2甲氧亚氨基乙酰氨基8氧代5硫杂1氮杂双环420辛2烯3甲酸硫酸盐。作为第四代头孢类抗生素的典型代表，硫酸头孢噻利与第三代头孢菌素相比，它增强了抗G菌，G菌，厌氧菌的活性及对内酰胺酶的稳定性，显著改善了对金葡球菌核绿脓肝菌等活性。临床研究表明，静脉注射硫酸头孢噻利后，血药浓度高，半衰期长，在人体内分布广泛，不良反应发生率低，表明硫酸头孢噻利在治疗全身感染方面是一个非常有效地抗菌药。0003硫酸头孢噻利的制备方法主要有以下四条合成路线0。
6、004路线一【OHKIHETAL，JOURNALOFANTIBIOTICS，1993，462359】00050006说明书CN101993450ACN101993453A2/11页50007路线二【PANDURANGBDETAL，US20040132995A1，20040908】00080009说明书CN101993450ACN101993453A3/11页60010路线三【TAKAYATETAL，EP0261615，19880320】00110012说明书CN101993450ACN101993453A4/11页70013路线四【孟红，ETAL，CN1616860A，20050511】001。
7、40015说明书CN101993450ACN101993453A5/11页80016路线一原料需由7ACA经过五步反应得到，增加了反应步骤，第一步反应得到的中间体在TFA脱保护基产物很不稳定，需立即进行下一步操作，而且使用树脂HP20过柱步骤麻烦，产物损失较大；路线二其中一步用PCL5脱除保护基时，使用温度为25，反应条件苛刻，不适宜放大生产；路线三7位侧链不是直接接噻唑，分两步进行，而且也使用了刺激性很大的PCL5；路线四虽然做了很大的改进，使用了三氟乙酸脱除其中一个保护基，三氟乙酸是一种强刺激性的发烟液体。发明内容0017本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高，绿色环保的一种。
8、硫酸头孢噻利的制备方法。0018本发明一方面提供了7叔丁氧酰氨基3【3甲酰氨基2甲酰氧乙基1吡唑嗡基】甲基3头孢烯4甲酸盐的制备方法，具体如下00190020说明书CN101993450ACN101993453A6/11页90021一种硫酸头孢噻利的制备方法，包括以下步骤00221将化合物加入到四氢呋喃和三乙胺的溶液中，冰水浴冷却下滴加BOC2O，滴加完毕，室温搅拌反应，反应完全后，蒸除大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水依次洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩后，加入石油醚冷却结晶得到化合物所述的化合物与BOC2O的摩尔比优选为100105100。
9、110；说明书CN101993450ACN101993453A7/11页1000232将化合物甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中，用PD/C催化，脱除4位保护基，反应结束后，反应液倾入异丙醚中，结晶得到化合物所述的化合物II与乙酸乙酯的质量体积比优选为108010100，PD/C与乙酸乙酯的质量体积比优选为35；00243将化合物加入四氢呋喃中，然后加入碳酸氢钠和催化量的四丁基溴化铵TBAB，与5甲酰氨基12甲酰氧乙基吡唑反应，反应液浓缩至一定体积后，加入二氯甲烷，析出固体，得到中间体所述化合物与四丁基溴化铵的摩尔比优选为2001025010；00254化合物在甲醇的盐酸溶液中同时脱除C7位氨基和C3位。
10、侧链保护基，得到中间体00265把化合物和化合物说明书CN101993450ACN101993453A8/11页11在MEOH溶液中滤液用硫酸调节PH1，然后将反应液倾入2000ML冰丙酮中，类白色固体析出，过滤，滤饼用300ML冰丙酮洗涤，干燥，所得粗品用水和异丙醇重结晶，得到化合物即为硫酸头孢噻利；0027在本发明中，其制备方法用化学方程式表示为0028说明书CN101993450ACN101993453A9/11页120029有益效果0030本发明中化合物收率比现有技术高，本发明与现有技术相比，其优势在于相比以前技术收率提高；合成采用了PD/C催化的方法，避免了使用强挥发性的三氟乙酸，绿。
11、色环保，收率高达94，而且催化剂可以循环使用。具体实施方式0031为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。0032说明书CN101993450ACN101993453A10/11页1300330034化合物II的合成0035反应瓶中，加入化合物I810克020MOL，四氢呋喃400ML，三乙胺243克，降温至05，滴加BOC2O480克022MOL，滴加完毕，恢复至室温搅拌反应8小时，反应液浓缩至150ML，加入乙酸乙酯500ML至残余物，依次用1M盐酸20ML，饱和食盐水200ML洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥；过。
12、滤，滤液浓缩至干，加入石油醚6090冷冻结晶，得到白色固体818克，收率8721以化合物I计算。00361HNMR300MHZ，CDCL3146S，9H，348D，1H，368D，1H，380S，3H，0037445D，1H，455D，1H，497D，1H，523S，2H，562Q，1H，688693M，说明书CN101993450ACN101993453A11/11页142H，0038735740M，2H。0039化合物III的合成0040反应瓶中，加入化合物II469克010MOL，乙酸乙酯450ML，甲醇30ML，搅拌下加入10PD/C135克，升温回流反应4小时，TLC监测反应完全，过。
13、滤回收PD/C，滤液倾入1200ML冷的异丙醚中，搅拌结晶，得类白色固体327克，收率9369摩尔收率，以化合物II计算；00411HNMR300MHZ，CDCL3143S，9H，307D，1H，319S，1H，402S，2H，0042501D，1H，548D，1H，1106B，1H。0043化合物IV的合成0044反应瓶中，加入化合物III209克006MOL，四氢呋喃300ML，搅拌溶解，加入四丁基溴化铵10克3MMOL，碳酸氢钠101克012MOL，5甲酰氨基12甲酰氧乙基吡唑165克009MMOL，室温搅拌反应2小时，过滤，滤液浓缩至约100ML，倾入500ML二氯甲烷中，有黄色固体析。
14、出，过滤，干燥，得312克收率979，以化合物III计算；0045化合物V的合成0046反应瓶中，加入化合物IV312克，甲醇100ML，搅拌，加入37盐酸20ML，室温搅拌反应4小时，将反应液倾入500ML冷丙酮中，低速搅拌，得到浅黄色固体，过滤，滤饼用100ML冷丙酮洗涤，干燥，得浅黄色固体207克收率920。0047化合物VI的合成0048反应瓶中，加入化合物V20克，水80ML，甲醇100ML，搅拌下，加入AE活性酯187克，室温反应4小时，反应过程中用碳酸氢钠调节反应液为中性，反应完全后，过滤，滤液用2M硫酸调节PH1，然后将反应液倾入2000ML冰丙酮中，类白色固体析出，过滤，滤饼用300ML冰丙酮洗涤，干燥；所得粗品用水和异丙醇重结晶，得到白色结晶性粉末264克收率8070049总收率5939以化合物I计算。0050以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。说明书CN101993450A。