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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410827830.1(22)申请日 2014.12.25C07D 401/12(2006.01)(71)申请人 北京华禧联合科技发展有限公司地址 102206 北京市海淀区丰惠中路 7 号新材料创业大厦 5 层 508A 室(72)发明人 张家亮 丁继军 毕华(54) 发明名称一种埃索美拉唑镁关键中间体的纯化方法(57) 摘要本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁关键中间体的纯化方法。该方法通过纯化溶剂和溶剂比例等条件的控制，纯化用不对称氧化方法制备的埃索美拉唑镁关键中间体，化学名 (S)-5- 甲氧基 -2-(4-。
2、 甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠盐，即埃索美拉唑的钠盐。使该关键中间体中残留的磺酰基“砜”杂质含量降低到0.1以下，收率超过80。再经过成镁盐可直接得到高纯度的埃索美拉唑镁。本发明所提供的纯化方法，具有收率高，除杂效果好，工艺简便，适合工业化等特点。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页(10)申请公布号 CN 104478856 A(43)申请公布日 2015.04.01CN 104478856 A1/1 页21.一种埃索美拉唑镁关键中间体的纯化方法，其特征在于按照以下工艺步骤进行操作 ：向。
3、埃索美拉唑镁的关键中间体 - 埃索美拉唑钠盐粗品中按比例加入甲醇与乙酸乙酯的混合液，10-40下搅拌溶解后过滤得滤液。滤液中滴加一定量乙酸乙酯，控温10-30析晶8-24h。2.如权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醇与乙酸乙酯的混合液中，甲醇与乙酸乙酯的体积比例为 1 ：2-4。3.如权利要求1至2所述的制备方法，其特征在于，所述的比例指的是埃索美拉唑钠盐粗品与甲醇的质量体积比例为 1 ：0.7-1。4.如权利要求1至3所述的制备方法，其特征在于，滤液中滴加的乙酸乙酯的量为埃索美拉唑钠粗品的 20-30 倍质量体积比。权 利 要 求 书CN 104478856 A1/3 页3一。
4、种埃索美拉唑镁关键中间体的纯化方法技术领域0001 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁关键中间体的纯化方法。背景技术0002 埃索美拉唑是奥美拉唑的 S- 异构体，其化学名称为 (S)-5- 甲氧基 -2-4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 亚磺酰基 -1H- 苯并咪唑。埃索美拉唑是新一代异构体质子泵抑制剂 (PPI)，是治疗消化性溃疡、胃食管反流病 (GERD)、十二指肠溃疡等疾病的首选用药。0003 目前，有关埃索美拉唑镁的制备主要是通过将优菲拉唑不对称氧化成埃索美拉唑，后经成钠盐或钾盐，再通过与镁盐发生离子交换制得埃索美拉唑镁。其中，杂质 5- 。
5、甲氧基 -2-(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 磺酰基 -1H- 苯并咪唑，简称“砜”，与埃索美拉唑结构类似，性质相似，难以去除。埃索美拉唑镁相关专利文献中，大多是直接精制的埃索美拉唑镁盐，但我们在试验中发现，如果将砜杂质超标的埃索美拉唑钠盐或钾盐直接制成镁盐，虽然经过成镁盐和镁盐精制，可以得到纯度合格的埃索美拉唑镁，但是埃索美拉唑镁的镁含量和含水量很难达到要求。因此考虑先将关键中间体钠盐或钾盐进行精制，使钠盐或钾盐纯度合格后再转化成镁盐。0004 经过对现有技术检索，关于埃索美拉唑钠盐或钾盐的纯化专利文献较少，且收率普遍较低。其中在 WO2007129961 及 。
6、CN102813651A 中，均使用了毒性较大的乙腈做精制溶剂，且收率较低。发明内容0005 本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种埃索美拉唑镁关键中间体的纯化方法，解决现有纯化溶剂毒性大及收率较低的技术问题。0006 本发明所采用的技术方案如下 ：0007 步骤a向埃索美拉唑镁的关键中间体-埃索美拉唑钠盐粗品中按比例加入甲醇与乙酸乙酯的混合液，10-40下搅拌溶解后过滤得滤液。0008 步骤 b 滤液中滴加一定量乙酸乙酯，控温 10-30析晶 8-24h。0009 步骤 a 中所述的甲醇与乙酸乙酯的混合液中，甲醇与乙酸乙酯的体积比例为 1 ：2-4，优选比例为1 ：2-3。埃索美拉唑钠盐。
7、粗品与甲醇的质量体积比例为1 ：0.7-1，优选比例为 1 ：0.8-1。0010 步骤b中所述的滤液中滴加的乙酸乙酯的量为埃索美拉唑钠盐粗品的20-30倍质量体积比，优选 22-26 倍质量体积比。0011 本发明所涉及的纯化数据是经过大量实验优选出的，经过本发明方法的纯化，最大收率可以达到 86，埃索美拉唑钠盐中杂质砜的含量可以大大降低。具体情况可参见下表：说 明 书CN 104478856 A2/3 页40012 0013 本发明的有益效果为 ：通过本发明的方法，可以更简便的纯化埃索美拉唑镁关键中间体，并且溶剂更安全，纯化效果好，收率高，更适合工业化生产。具体实施方式0014 根据下述实。
8、施例，可以更好的理解本发明。实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。0015 用于实施例实验的纯化前埃索美拉唑钠盐粗品中砜杂质含量为 0.58。0016 实施例 1 ：0017 称取埃索美拉唑钠盐粗品 36g 于 1L 三口瓶中，加入甲醇与乙酸乙酯的混合液130ml( 比例约为甲醇 ：乙酸乙酯 1:2.6，甲醇约为埃索美拉唑钠盐粗品的 1.0 倍 )。25搅拌 10min，溶解后过滤。滤液中滴加乙酸乙酯 865ml( 约为埃索美拉唑钠盐粗品的 24 倍 )于反应瓶中，20析晶 18h。抽滤，滤饼用 145ml 乙酸乙酯淋洗。
9、。40真空干燥 2h，得类白色固体粉末 29.1g，收率 81。砜杂质含量 0.03。0018 实施例 2 ：0019 称取埃索美拉唑钠盐粗品 36g 于 1L 三口瓶中，加入甲醇与乙酸乙酯的混合液162ml( 比例约为甲醇 ：乙酸乙酯 1:4，甲醇约为埃索美拉唑钠盐粗品的 0.9 倍 )。25搅拌 10min，溶解后过滤。滤液中滴加乙酸乙酯 936ml( 约为埃索美拉唑钠盐粗品的 26 倍 ) 于反应瓶中，20析晶 18h。抽滤，滤饼用 145ml 乙酸乙酯淋洗。40真空干燥 2h，得类白色固体粉末 31g，收率 86。砜杂质含量 0.0860020 实施例 3 ：0021 称取埃索美拉唑钠。
10、盐粗品 36g 于 1L 三口瓶中，加入甲醇与乙酸乙酯的混合液115ml( 比例约为甲醇 ：乙酸乙酯 1:3，甲醇约为埃索美拉唑钠盐粗品的 0.8 倍 )。25搅拌 10min，溶解后过滤。滤液中滴加乙酸乙酯 865ml( 约为埃索美拉唑钠盐粗品的 24 倍 ) 于反应瓶中，20析晶 18h。抽滤，滤饼用 145ml 乙酸乙酯淋洗。40真空干燥 2h，得类白色说 明 书CN 104478856 A3/3 页5固体粉末 29.5g，收率 82。砜杂质含量 0.06。0022 实施例 4 ：0023 称取埃索美拉唑钠盐粗品 36g 于 1L 三口瓶中，加入甲醇与乙酸乙酯的混合液76ml( 比例约为。
11、甲醇 ：乙酸乙酯 1:2。甲醇约为埃索美拉唑钠盐粗品的 0.7 倍 )。25搅拌 10min，溶解后过滤。滤液中滴加乙酸乙酯 720ml( 约为埃索美拉唑钠盐粗品的 20 倍 ) 于反应瓶中，20析晶 18h。抽滤，滤饼用 145ml 乙酸乙酯淋洗。40真空干燥 2h，得类白色固体粉末 27.2g，收率 75.6。砜杂质含量 0.05。0024 实施例 5 ：0025 称取埃索美拉唑钠盐粗品 36g 于 1L 三口瓶中，加入甲醇与乙酸乙酯的混合液110ml( 比例约为甲醇 ：乙酸乙酯 1:2.4。甲醇约为埃索美拉唑钠盐粗品的 0.9 倍 )。25搅拌10min，溶解后过滤。滤液中滴加乙酸乙酯1080ml(约为埃索美拉唑钠盐粗品的30倍)于反应瓶中，10析晶 18h。抽滤，滤饼用 145ml 乙酸乙酯淋洗。40真空干燥 2h，得类白色固体粉末 29.9g，收率 83。砜杂质含量 0.07。说 明 书CN 104478856 A。