降胆固醇剂的应用 本发明涉及降胆固醇剂的应用，更具体来说涉及特定剂量或剂量范围的HMG CoA还原酶抑制剂(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸及其可药用盐的使用，该抑制剂在下文中称为“该治疗剂”，并且在下文的式I中对其作了说明(作为钙盐进行了说明)。本发明还涉及该治疗剂的剂量范围、起始剂量和剂型。
该治疗剂作为胆固醇生物合成中的主要限速酶-3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂公开在第0521471号欧洲专利申请，和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中。其中指出该治疗剂可用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。HMG-CoA还原酶抑制剂是使用最广泛的治疗高胆固醇血症的处方药物。有多种市售的HMG-CoA还原酶抑制剂，即洛伐他汀、帕伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀(atorvastatin)和cerivastatin，它们统称为“他汀类药物(statins)”。尽管使用他汀类药物的治疗能带来有益效果，但是由于在目前市售的他汀类药物的推荐剂量下所达到的效力和安全性水平，在患者中很少能够获得最佳结果。因此，找到另外的他汀类药物的剂量是很重要的，其中与目前使用的他汀类药物的类似剂量相比，这种剂量能在更大程度上有益地改变脂质水平，并且该剂量具有类似或提高了的安全性。
令人惊奇的是，现在已经发现，当以特定剂量或特定剂量范围给高胆固醇血症患者口服施用时，该治疗剂能在料想不到的程度上降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，同时没有显著的不良副作用。当以该相同剂量或相同剂量范围给药时，该治疗剂还在料想不到且有益程度上改变其它脂蛋白水平(例如增加高密度脂质胆固醇(HDL-C)水平、降低甘油三酯(TG)水平和降低载脂蛋白B-100(Apo-B)水平)，同时没有显著的不良副作用。据报道，其它HMG-CoA还原酶抑制剂会增加丙氨酸转氨酶(ALT)肝脏酶水平。令人惊奇的是，现在已经发现，当以本文所述剂量或剂量范围施用该治疗剂时，临床上很少观察到这些水平明显升高。
因此，本发明一个方面包括将患者中LDL-C水平降低40％或更多、和/或将总胆固醇水平降低30％或更多、和/或将甘油三酯水平降低10％或更多、和/或将载脂蛋白B-100水平降低30％或更多、和/或将HDL-C水平提高5％或更多地方法，所述方法包括每天施用5-80mg该治疗剂。
本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来治疗患者中高胆固醇血症的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低40％或更多的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用10-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低45％或更多的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用10-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低50％或更多的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用20-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低55％或更多的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用40-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低60％或更多的方法。
本发明优选的特征包括如上所述的治疗方法，其中在用该治疗剂治疗前，当禁食(容许摄取水)12小时后测定时，患者LDL-C水平为4.1mmol/升或更高。
本发明另一方面包括通过每天施用10-80mg该治疗剂来将患者中总胆固醇水平降低30％或更多的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用10-80mg该治疗剂来将患者中总胆固醇水平降低35％或更多的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用40-80mg该治疗剂来将患者中总胆固醇水平降低40％或更多的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来治疗高胆固醇血症患者，以使所述患者达到推荐的NCEP指标(或其它公认指标的)的方法。推荐的NCEP指标是指National Cholesterol EducationProgram-Adult Treatment Panel(NCEP-ATP) II的目标LDL-C水平，将它们引入本发明以作参考。这些指标的总结描述在JAMA，June16，1993-Vol 629，No.23，第3015-3023页，特别是附图1，第3018-3019页中。对于在临床上表现出明显冠心病(CHD)例如确诊的动脉粥样硬化的患者，用滴定法测定的推荐NCEP指标是，LDL-C浓度低于或等于100 mg/dl。其它公认的指标包括European Atherosclerosis Society(EAS)指标，其推荐了在这类患者中目标LDL-C水平为115mg/dl的积极脂质控制。对于在临床上没有表现出明显CHD、但是具有2个或更多个患有这类疾病的危险因素的患者，用滴定法测定的推荐NCEP指标是，LDL-C浓度低于130mg/ml。对于在临床上没有表现出明显CHD、并且具有1个或没有任何危险因素的患者，该目标NCEP指标是低于160mg/dl。
本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来治疗高甘油三酯血症的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来提高患者中高密度脂质(HDL)水平的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来提高或维持患者中HDL水平、同时降低LDL-G水平的方法。在维持或提高HDL水平的同时，LDL-C水平降低的优选程度包括在上述方法中给出的LDL-C下降的百分比程度。
本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来降低患者中载脂蛋白B水平的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来治疗患者中混合高脂血症的方法。
本发明另一方面包括通过每天施用5-80mg该治疗剂来治疗患者中动脉粥样硬化的方法。
当在本文中提及5-80mg/天、10-80mg/天、20-80mg/天或40-80mg/天的剂量范围时，作为本发明另外的独立方面的其它特定剂量范围包括(视情况而定)10-80mg/天、10-60mg/天、10-40mg/天、5-40mg/天、5-20mg/天、10-20mg/天、20-60mg/天、20-40mg/天和40-60mg/天。
因此，为了避免引起疑问，本发明的特定独立方面包括：(1)降低患者中LDL-C水平的方法，
(i)通过每天施用5-20mg该治疗剂来将LDL-C水平降低40％或更多的方法；
(ii)通过每天施用10-20(优选10)mg该治疗剂来将LDL-C水平降低45％或更多的方法；
(iii)通过每天施用10-20(优选10)mg该治疗剂来将LDL-C水平降低50％或更多的方法；
(iv)通过每天施用20-40mg该治疗剂来将LDL-C水平降低55％或更多的方法；或
(v)通过每天施用40-80mg该治疗剂来将LDL-C水平降低60％或更多的方法；(2)降低患者中总胆固醇水平的方法，
(i)通过每天施用5-10mg该治疗剂来将总胆固醇水平降低30％或更多的方法；
(ii)通过每天施用10-20mg该治疗剂来将总胆固醇水平降低35％或更多的方法；
(iii)通过每天施用20-40mg该治疗剂来将总胆固醇水平降低40％或更多的方法；或
(iv)通过每天施用40-80mg该治疗剂来将总胆固醇水平降低45％或更多的方法；(3)提高患者中HDL-C水平的方法，
(i)通过每天施用5-80mg(特别是每天5-40mg、更特别是每天10-20mg、尤其是每天10mg)该治疗剂来将HDL-C水平提高5％或更多的方法；
(ii)通过每天施用5-20mg该治疗剂来将HDL-C水平提高8％或更多的方法；或
(iii)通过每天施用5-10mg(尤其是每天10mg)该治疗剂来将HDL-C水平提高10％或更多的方法；(4)降低患者中载脂蛋白B-100水平的方法，
(i)通过每天施用5-80mg(特别是每天5-40mg、更特别是每天10-20mg、尤其是每天10mg)该治疗剂来将载脂蛋白B-100水平降低30％或更多的方法；
(ii)通过每天施用5-80mg(特别是每天5-40mg、更特别是每天10-20mg、尤其是每天10mg)该治疗剂来将载脂蛋白B-100水平降低35％或更多的方法；
(iii)通过每天施用10-80mg(特别是每天5-40mg、更特别是每天10-20mg、尤其是每天10mg)该治疗剂来将载脂蛋白B-100水平降低40％或更多的方法；
(iv)通过每天施用20-80mg该治疗剂来将载脂蛋白B-100水平降低45％或更多的方法；或
(v)通过每天施用40-80mg该治疗剂来将载脂蛋白B-100水平降低50％或更多的方法；(5)降低患者中甘油三酯水平的方法，
(i)通过每天施用5-80mg(特别是每天5-40mg、更特别是每天10-20mg、尤其是每天10mg)该治疗剂来将甘油三酯水平降低10％或更多的方法；或
(ii)通过每天施用20-40mg该治疗剂来将甘油三酯水平降低20％或更多的方法；
本发明其它独立方面包括：(1)通过每天施用1-5mg、更特别是每天施用2.5-5mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低30％或更多的方法；(2)通过每天施用2.5-5mg该治疗剂来将患者中总胆固醇水平降低30％或更多的方法；(3)通过每天施用2.5-5mg该治疗剂来将患者中HDL-C水平提高5％或更多的方法；(4)通过每天施用2.5-5mg该治疗剂来将患者中载脂蛋白B-100水平降低30％或更多的方法；或(5)通过每天施用2.5-5mg该治疗剂来将患者中甘油三酯水平降低10％或更多的方法。
本发明其它方面包括：(1)通过每天施用1-5mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低30％或更多并且将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多的方法；(2)通过每天施用2.5-10mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低40％或更多并且将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多的方法；(3)通过每天施用5-20mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低45％或更多并且将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多的方法；(4)通过每天施用10-20mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低50％或更多并且将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多的方法；(5)通过每天施用20-40mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低55％或更多并且将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多的方法；或(6)通过每天施用40-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低60％或更多并且将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多的方法。
本发明其它方面包括：(1)通过每天施用1-5mg该治疗剂来将LDL-C水平降低30％或更多并且将载脂蛋白B-100水平降低25％或更多的方法；(2)通过每天施用5-20mg(特别是每天5-10mg)该治疗剂来将LDL-C水平降低45％或更多并且将载脂蛋白B-100水平降低35％或更多的方法；(3)通过每天施用10-20mg该治疗剂来将LDL-C水平降低50％或更多并且将载脂蛋白B-100水平降低40％或更多的方法；(4)通过每天施用20-40mg该治疗剂来将LDL-C水平降低55％或更多并且将载脂蛋白B-100水平降低45％或更多的方法；或(5)通过每天施用40-80mg该治疗剂来将LDL-C水平降低60％或更多并且将载脂蛋白B-100水平降低50％或更多的方法。
本发明其它方面包括：(1)通过每天施用1-5mg该治疗剂来将LDL-C水平降低30％或更多并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(2)通过每天施用5-20mg(更特别是每天5-10mg)该治疗剂来将LDL-C水平降低45％或更多并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(3)通过每天施用10-20mg该治疗剂来将LDL-C水平降低50％或更多并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(4)通过每天施用20-40mg该治疗剂来将LDL-C水平降低55％或更多并且将甘油三酯水平降低10％(更尤其是20％)或更多的方法；或(5)通过每天施用40-80mg该治疗剂来将LDL-C水平降低60％或更多并且将甘油三酯水平降低10％(更尤其是20％)或更多的方法。
本发明其它方面包括：(1)通过每天施用1-5mg该治疗剂来将患者中HDL-C水平提高5％(特别是8％、更特别是10％)或更多并且将载脂蛋白B-100水平降低25％或更多的方法；或(2)通过每天施用5-80mg(特别是每天5-40mg、更特别是每天10-20mg、尤其是每天10mg)该治疗剂来将患者中HDL-C水平提高5％(特别是8％、更特别是10％)或更多并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法。
本发明其它方面包括：(1)通过每天施用1-5mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低30％或更多、将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(2)通过每天施用2.5-10mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低40％或更多、将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(3)通过每天施用5-20mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低45％或更多、将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(4)通过每天施用10-20mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低50％或更多、将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法；(5)通过每天施用20-40mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低55％或更多、将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法；或(6)通过每天施用40-80mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低60％或更多、将HDL-C水平提高5％(更特别是8％)或更多并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法。
本发明其它方面包括：(1)通过每天施用1-5mg该治疗剂来将患者中HDL-C水平提高5％(特别是8％、更特别是10％)或更多、将载脂蛋白B-100水平降低25％或更多、并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法；或(2)通过每天施用5-80mg(特别是每天5-40mg、更特别是每天10-20mg、尤其是每天10mg)该治疗剂来将患者中HDL-C水平提高5％(特别是8％、更特别是10％)或更多、将载脂蛋白B-100水平降低25％或更多、并且将甘油三酯水平降低10％或更多的方法。
本发明其它方面包括：(1)通过每天施用1-5mg该治疗剂来将患者中LDL-C/HDL-C脂质比例降至2.2以下的方法；(2)通过每天施用5-10mg该治疗剂来将患者中LDL-C/HDL-C脂质比例降至2.0以下的方法；(3)通过每天施用20-40mg该治疗剂来将患者中LDL-C/HDL-C脂质比例降至1.5以下的方法；(4)通过每天施用80mg该治疗剂来将患者中LDL-C/HDL-C脂质比例降至1.2以下的方法；(5)通过每天施用1-5mg该治疗剂来将患者中非HDL-C/HDL-C脂质比例降至2.6以下的方法；(6)通过每天施用5-10mg该治疗剂来将患者中非HDL-C/HDL-C脂质比例降至2.2以下的方法；(7)通过每天施用20-40mg该治疗剂来将患者中非HDL-C/HDL-C脂质比例降至2.0以下的方法；(8)通过每天施用1-5mg该治疗剂来将患者中非HDL-C/HDL-C脂质比例降至1.5以下的方法；(9)通过每天施用1-5mg该治疗剂来将患者中TC/HDL-C脂质比例降至3.6以下的方法；(10)通过每天施用5-10mg该治疗剂来将患者中TC/HDL-C脂质比例降至3.3以下的方法；(11)通过每天施用20-40mg该治疗剂来将患者中TC/HDL-C脂质比例降至3.0以下的方法；或(12)通过每天施用80mg该治疗剂来将患者中TC/HDL-C脂质比例降至2.5以下的方法。
在本文所提及的方法中，该治疗剂特别合适的开始剂量是5-10mg/天，尤其是10mg/天。开始和/或滴定测定该治疗剂后，可分析脂质水平并因此调节剂量。因此，本发明另一方面是其中该治疗剂以5-10mg/天的开始剂量施用的如上所述的方法，例如通过每天施用5或10mg该治疗剂来将患者中LDL-C水平降低40％或更多。本发明另一方面包括给药方案，其中包括给需要治疗的患者施用5或10mg/天开始剂量的该治疗剂，所述患者是例如LDL-C水平为160mg/dl或更高、没有任何慢性心脏病(CHD)或外周血管性疾病(PVD)、并且有一个或没有任何危险因素的患者，LDL-C水平大于130mg/dl、没有任何CHD或PVD、并且具有2个或更多个危险因素的患者，或LDL-C水平大于100mg/dl、有明显的CHD或PVD临床表现的患者。可通过施用5或10mg/天开始剂量的该治疗剂得以有效治疗的另一类特定患者包括，例如LDL-C水平＞4mmol/升的患者和/或TC水平＞5mmol/升的患者和/或HDL-C水平＜1mmol/升的患者和/或TG水平＞2mmol/升的患者。对于该治疗剂，5或10mg/天的开始剂量具有出乎意料的优良效力，并且其安全性与其它他汀类药物的开始剂量不相上下或者具有更佳的安全性，因此具有特别优点。
在实施本发明方法时，将该治疗剂以药物组合物形式给药。因此，本发明另一方面是药物组合物，其中含有5-80mg该治疗剂和可药用赋形剂或稀释剂。作为本发明另外独立方面的特定组合物含有例如5mg、10mg、20mg、40mg和80mg该治疗剂以及可药用赋形剂或稀释剂。本发明药物组合物可呈常规剂量单位剂型例如片剂或胶囊的形式。因此，本发明另一方面包括含有上述量该治疗剂的片剂或胶囊。本发明组合物可使用本领域众所周知的常规药物赋形剂通过常规方法制得。该治疗剂优选以单剂量每天给药1次。
应当理解，对于上文中提及的每一治疗方法，本发明另一方面都包括所指定量的该治疗剂在制备用于所述治疗方法的药物中的应用。
该治疗剂优选为二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。其中在本文中，5mg、10mg、20mg、40mg或80mg剂量的该治疗剂(或含有所述剂量治疗剂的药物组合物)是指分别包括5.2mg、10.4mg、20.8mg、41.6mg和83.2mg式1钙盐(或含有所述剂量钙盐的药物组合物)的剂量。在给药时，计算这样的剂量或(组合物)以分别提供等价量的5mg、10mg、20mg、40mg和80mg游离酸形式。药物组合物
下述实施例举例说明但不限制适用于本发明的药物剂型：胶囊 mg该治疗剂 5.0乳糖 42.5玉米淀粉 20.0微晶纤维素 32.0预凝胶化淀粉 3.3合成水滑石 1.1硬脂酸镁 1.1
可通过类似方式制得含有1、2.5或10mg该治疗剂的胶囊，其中视情况而定使用更多或更少乳糖以维持105mg的总填充重量。
优选的这类制剂是其中该治疗剂为二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的制剂。
为了举例说明本发明，用二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(在下文中称为ZD4522)和阿伐他汀(ATORV)在原发性高胆固醇血症患者中进行随机的剂量反应平行-组试验。主要目标
该试验的主要目标是评价ZD4522剂量与LDL-C下降百分比(相对于使用无效对照剂所获得的基准值)之间的剂量-反应关系。次要目标
该试验的次要目标包括：评价10和80mg剂量的阿伐他汀对LDL-C水平的影响；评价ZD4522与阿伐他汀对HDL-C、TG、TC、载脂蛋白A-l、载脂蛋白Lp(a)、载脂蛋白B-100水平和LDL-C的影响(通过间接方法)；确定在6周治疗期间1、2.5、5、10、20、和40mg口服剂量的ZD4522(胶囊制剂)的药物动力学；和确定与无效对照剂相比ZD4522的耐受性和安全性。试验设计
6周的饮食适应后，让受试者随机接受阿伐他汀剂量(10或80mg)(以对受试者公开的方式供给)、无效对照剂、或1或6 ZD4522剂量(以盲方式供给)。分析试验的盲部分以实现主要目标。将公开的阿伐他汀组包括在内，以获得关于在该患者群体中已证实的降胆固醇剂的开始和高剂量的另外数据。试验方案
每一临床试验作总共10次检查。其中3次是在无效对照剂对照的饮食适应期间进行(第-6、-2和-1周)，5次在治疗期间进行(第0周＝随机检查、第+1、+2、+4和+6周)和2次跟踪检查(第+8和+10周)。受试者数目
样本量所基于的主要终点是相对于基准的LDL-C(LDL胆固醇)值下降百分比。使用具有0.05双侧显著性水平的2组t-检验，假定一般标准偏差为15％，每组9名受试者的样本量对于检查2组间的差异(平均25％)有90％效率。为了适应与无效对照剂的组间多重比较，同时将保持至少90％(基于模拟)的效率，将样本量增加到每组12名受试者。该样本量还使得对于大部分剂量范围，能够以低于10％的置信带宽度评价关于LDL-C下降百分比的剂量-反应曲线。包括标准
为了包括在饮食适应期，受试者必须符合所有下述标准：(1)禁食LDL胆固醇(＞4.14但是＜6.21mmol/L)；(2)禁食甘油三酯水平(＜3.39mmol/L)；(3)男性受试者年龄18-70岁，女性受试者年龄50-70岁；(4)绝经至少2年，并且促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)和雌二醇在绝经后范围内(使用当地检验室范围)；(5)体重指数≤30kg/m2。
为了包括在该试验的随机治疗期，受试者必须符合所有下述标准：(6)随机分配前，在第-2和-1周测定的禁食LDL胆固醇＞4.14mmol/L但是＜5.69mmol/L，同时较小值在较大值的15％范围内；(7)随机分配前，在第-6、-2和-1周的禁食TG＜3.39mmol/L；(8)随机分配前，在第-2和-1周的Food Record Rating Score(FRR)≤15，以证明符合美国心脏协会第1阶段(American Heart AssociationStep-1)饮食。排除标准
任一下述标准都视为从该试验中排除的标准：(1)试验降胆固醇药物的患者(该治疗必须在开始饮食适应期之前至少4周停止。服用普罗布考的受试者必须在参加该试验之前12个月停止使用该药物)。(2)对其它HMG-CoA还原酶抑制剂有严重或过敏性反应的病史。(3)具有活性动脉疾病例如不稳定的心绞痛、心肌梗塞、暂时性局部缺血发作(TIA)、脑血管意外(CVA)或在试验前6个月内进行过冠状动脉旁路移植(CABG)或者在3个月内进行过血管成形术的患者。(4)有恶性肿瘤病病史的患者，但是其仅有的恶性肿瘤是基底或鳞状细胞皮肤癌的受试者除外。有子宫颈发育异常病史的女性受试者，除非在试验前报告有3个连续的正常子宫颈涂片，否则排除在外。(5)失控的高血压(舒张压≥95mmHg)。服用噻嗪类利尿剂和β阻断剂的受试者只要在开始该试验前3个月和整个试验期间能维持稳定剂量就可以不被排除在外。(6)糖尿病和/或已知与血浆脂质水平改变有关的其它代谢性内分泌性疾病(失控的甲状腺功能减退，且定义为在第-6周TSH＞ULN的1.5倍，肾病综合征患者)。(7)已知的纯合型家族性高胆固醇血症或已知的III型高脂蛋白血症(家族性血β脂蛋白异常)。(8)使用如下详述的伴行药物治疗：不允许的药物治疗 药物类别 通用名 抗生素/杀真菌剂 红霉素碱 琥乙红霉素 乙酰基磺胺二甲基异噁唑 利福平 氟康唑 Ketaconazole 伊曲康唑 抗癫痫剂/抗抑郁剂 苯妥英 苯巴比妥 氟西汀 Carbemazepine 痤疮治疗 异维甲酸 抗溃疡药物 西咪替丁 西沙必利 系统类固醇 曲安奈德 二乙酸曲安西龙 磷酸钠倍他米松 乙酸倍他米松 氢化可的松 乙酸氢化可的松 磷酸钠氢化可的松 丁二酸钠氢化可的松 乙酸可的松 地塞米松 乙酸地塞米松 地塞米松钠 抗心律失常药 地高辛 抗凝血剂 华法令 抗组胺药 息斯敏 特非那定 系统类固醇 磷酸泼尼松龙 甲泼尼龙 乙酸甲泼尼龙 甲泼尼龙丁二酸钠 泼尼松龙叔丁基乙酸酯 泼尼松龙磷酸钠 甲睾酮 氟甲睾酮 任何激素替代治疗(HRT) 口服降血糖剂 甲苯磺丁脲 脂质调节 烟酸/烟碱酸 普罗布考 欧车前制剂 氯贝丁酯 消胆胺 盐酸降胆宁 吉非贝齐 洛伐他汀 帕伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 免疫抑制剂 淋巴细胞免疫球蛋白 Rho(D)免疫球蛋白 硫唑嘌呤钠(Azathiopane Sodium) 鼠单克隆抗体-CD3 环孢菌素(9)酒精和/或药物滥用史。(10)患有活性肝脏疾病或者肝机能障碍的患者，肝机能障碍定义为在第4次检查的随机分配前任何时间，肝脏酶(ALT，AST，γGT，ALP)或胆红素＞＝ULN的1.5倍。(11)在随机分配前血清肌酸酐＞180μmol/L的受试者。(12)在参加饮食适应期之前不到3个月时间内参加了另一试验。(13)在第-6和-1周(第1和3次检查)时血清CK＞ULN的3倍。(14)临床显著的眼睛异常，单纯的屈光误差可以允许。(15)已经接受了随机治疗的受试者不能再参与该试验。(16)已经患有严重或不稳定身体或心理病症的受试者，按研究人员的意见，这将危害受试者的安全性或成功参与该试验。(17)正在接受激素替代治疗(HRT)的受试者。(18)正在接受地高辛和/或香豆素抗凝血剂的受试者。试验方法概述
要求受试者每天服用一次试验药物，在晚餐后至少3小时服用。在第1、2、3、4、6、7、8、9和10次检查时，受试者在禁食(容许摄取水)12小时后向临床报告，并抽血以测定禁食脂质水平。受试者提供尿样、和用于血液学与临床生化评价的血样。当脂质和临床生化测定在相同检查时间进行时，则仅取一个样本。在第4、6、7和8次检查时，收集药代动力学样本。在所有各次检查时，都测定体重、血压和心率。在第1和10次检查时进行ECG。
按照疾病控制和预防中心(Centres for Disease Control andPrevention)和国家心脏、肺和血液学会(National Heart，Lung andBlood Institute)的标准纲要所详细说明的标准，所用的分析实验室被证明能用于标准脂质分析。分析(a)脂质
测定下述脂质的浓度：LDL-C、HDL-C、TG、TC、apo A-I、apo A-II、Lp(a)、apo B、LDL-C(通过Friedewald等式和β-定量法)。(b)生化
测定下述生化浓度：AST、ALT、CK1、γGT、ALP和总胆红素、钠、钾、钙、氯化物、磷酸盐、碳酸氢盐、肌酸酐、禁食血糖和血清甲状腺素(T4)和促甲状腺激素(TSH)。
除非手术绝育，否则通过在第1次检查时测定FSH、LH和雌二醇来证实女性受试者处于绝经后状态。血液学
进行全血计数，并包括：红细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、白细胞计数、血小板、红细胞分布宽度、分化的白细胞计数百分比(包括大的未染色细胞的百分比)、平均小体体积、平均小体血红蛋白、平均小体血红蛋白浓度。仅在第1和10次检查时筛选血凝。尿分析
在第1、3、4、5、6、7、8、9和10次检查时，用10ml中间流出的尿样来进行尿分析，并使用labstix/dipstix测定下述临床指标：pH、葡萄糖、血、酮、蛋白、和胆红素。结果1 试验Arm 在第6周LDL-C降低的平均％(Friedewald方法)无效对照剂 8ZD4522 1mg 36ZD4522 2.5mg 43ZD4522 5mg 45ZD4522 10mg 52ZD4522 20mg 59ZD4522 40mg 63阿伐他汀10mg 44阿伐他汀80mg 592试验Arm 脂质参数(在第6周与基准相比的平均％改变)
TC TG HDL-C Apo-B无效对照剂 -5.3 -1.7 +2.8 -2.8ZD4522 1mg -25.3 -16.9 +8.8 -28.8ZD4522 2.5mg -30.8 -12.3 +8.8 -34.6ZD4522 5mg -32.9 -34.8 +13.2 -37.6ZD4522 10mg 36.7 -12.0 +13.7 -42.3ZD4522 20mg -41.9 -26.2 +9.2 -48.9ZD4522 40mg 46.1 -25.5 +9.4 -54.6阿伐他汀10mg -32.0 -13.6 +6.8 -36.4阿伐他汀80mg -46.1 -30.7 -3.2 -50.2注释：在2中，正值是指脂质参数的平均增加％，负值是指脂质参数的平均降低％。3试验Arm 脂质比例(在第6周的平均值)
非HDL-C/HDL-C TC/HDL-C LDL-C/HDL-C无效对照剂 4.3 5.3 3.8ZD4522 1mg 2.5 3.5 2.2ZD4522 2.5mg 2.5 3.5 2.1ZD4522 5mg 2.2 3.2 1.9ZD4522 10mg 2.2 3.2 1.8ZD4522 20mg 1.8 2.8 1.4ZD4522 40mg 1.5 2.5 1.3阿伐他汀10mg 2.5 3.5 2.1阿伐他汀80mg 2.1 3.1 1.74 每一试验arm对总胆固醇水平相对于基准的％改变的作用如附图1所示。按照上述临床方案，在最初的6周饮食适应后，在基线开始给药治疗。在基线后的第6周停止给药治疗。5 每一试验arm对LDL胆固醇水平(Friedewald等式计算)相对于基准的％改变的作用如附图2所示。按照上述临床方案，在最初的6周饮食适应后，在基线开始给药治疗。在基线后的第6周停止给药治疗。6 每一试验arm对HDL胆固醇水平相对于基准的％改变的作用如附图3所示。按照上述临床方案，在最初的6周饮食适应后，在基线开始给药治疗。在基线后的第6周停止给药治疗。7 每一试验arm对载脂蛋白B-100水平相对于基准的％改变的作用如附图4所示。按照上述临床方案，在最初的6周饮食适应后，在基线开始给药治疗。在基线后的第6周停止给药治疗。8. 每一试验arm对甘油三酯水平相对于基准的％改变的作用如附图5所示。按照上述临床方案，在最初的6周饮食适应后，在基线开始给药治疗。在基线后的第6周停止给药治疗。
应当理解，可用该治疗剂进行供选择的或其它更短或更长的试验以证实本发明，例如其它随机双盲、任选无效对照剂对照的试验，这样的试验使用所选剂量的该治疗剂和所选剂量的市售他汀类药物(例如阿伐他汀、帕伐他汀、辛伐他汀)作为比较物，在具有或不具有CHD或PVD病史或其危险因素的高胆固醇血症受试者中进行试验，以测定LDL-C和其它脂质或脂蛋白部分的变化，以及该治疗剂的安全性、例如血清转氨酶水平。式I