三环二羰基衍生物 本发明涉及下列通式所示的三环二羰基衍生物以及它们的可药用盐：
式中
R1和R2相互独立地表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、卤原子、氰基或R3R4NS(O)2-，其中的R3和R4表示低级烷基；
R2还可以是吗啉基或硫代吗啉基，具有1-3个N原子并可被低级烷基、羟基、氨基或-CH2NHCH3取代的5或6元杂环，具有1-3个N原子的双环杂环，或者-NR5R6或-OR5，其中的R5和R6可相同或不同，表示氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基或者低级烷氨基-低级烷基，以及
式II中的X表示-CH＝CH-、-CH＝N-、-NH-、-CO-或-O-。
除了2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮以外，这些化合物及其盐是新的，并且发现它们具有作为非竞争性和/或AMPA/KA-R拮抗剂的药理性能，因此它们可以用作神经保护剂，特别是用于治疗和预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、损伤、出血、感染(病毒性、细菌性、阿米巴属、prional)、癫痫发作、自免疫性疾病、戒除综合症、早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、享延顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊髓损伤、精神分裂症、精神抑郁症、焦虑、依赖、病痛、孤独症和精神发育不全。
本发明目的是上述化合物及其可药用盐以及它们用作药理活性物质的用途，制备这些新颖化合物及盐的方法，含有该化合物或其盐的药物及其制备方法，上述化合物和盐用作神经保护剂，特别是用于治疗和预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、损伤、出血、感染(病毒性、细菌性、阿米巴属、prional)、癫痫发作、自免疫性疾病、戒除综合症、早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、享延顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊髓损伤、精神分裂症、精神抑郁症、焦虑、依赖、病痛、孤独症和精神发育不全的用途，以及上述化合物和盐用于制备药物的用途。
术语“低级”意指具有至多7个、优选至多4个碳原子的化合物或基团。
术语“烷基”意指直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基等。
术语“烷氧基”意指通过氧原子与主结构相连的上述烷基。
“卤原子”意指氟、氯、溴和碘原子。
“5元或6元杂环”意指环状饱和或不饱和环体系，例如吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基等，这些环体系可被低级烷基、羟基、氨基或-CH2NHCH3取代。
“双环杂环”意指由两个相互稠合的环组成的环体系，其中的一个环是杂环，而另一个环尤其是苯环，例如喹喔啉基。
“可药用盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，以及与无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成地盐。根据待转化成盐的具体化合物，本领域普通技术人员很容易制备这些盐。
本发明式Ia、Ib和II化合物还可以互变异构体的形式存在，因此本发明还包括所有这些异构体以及它们的混合物。
在式Ia中，优选R1和R2各自表示氢原子、卤原子、硝基、甲基或甲氧基，特别是下列化合物：
8，9-二氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；
9-氯-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；
9-溴-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；
8，10-二氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；
8，9-二甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；
8-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；
8-碘-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；
8-氯-9-氟-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；
8，9-二硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；
8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮。
此外，优选式中R1表示硝基和R2表示比咯烷基或二甲氨基的式Ia化合物，特别是下列化合物：
9-二甲氨基-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；
8-硝基-9-(吡咯烷-1-基)-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮。
特别优选下列式Ib化合物：
9-氯-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮；和
9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮；
在式II中，优选R1和R2各自表示氢原子、卤原子或硝基，特别是下列化合物：
7-氯-2，3，4，5-四氢-异噁唑并〔4，5-c〕喹啉-3，4-二酮；
7-硝基-2，3，4，5-四氢-异噁唑并〔4，5-c〕喹啉-3，4-二酮；
7，8-二氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮；和
7-氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮。
式Ia、Ib和II的化合物可由以下方法制备：
a)将下式化合物
式中，R1和R2如前所述，R7为低级烷基环化成式Ia化合物，或者
b)在质子溶剂中，用适宜碱使式Ia化合物重排成式Ib化合物，或者
c)使式III化合物(式中，R1为NO2，R2为F)与相应的杂环反应，得到式Ia化合物(式中，R1为NO2，R2表示带有1-3个N原子并可被低级烷基、羟基、氨基或-CH2NHCH3取代的5元或6元杂环)或者
d)将下式化合物
式中R1、R2和R7的意义如前所述环化成式中X为-CH＝CH-的式II化合物，或者
e)使下式化合物
式中R1和R2的意义如前所述与水合肼反应，得到式中X为-CH＝N-的式II化合物，或者
f)将下式化合物
式中R1、R2和R7的意义如前所述在催化剂存在下氢化，环化并同时用氧气氧化，得到式中X为-CO-的式II化合物，或者
g)将下式化合物
式中R1、R2和R7的意义如前所述环化成式中X表示-NH-的式II化合物，或者
h)将下式化合物
式中R1和R2的意义如前所述环化成式中X表示-O-的式II化合物，以及
i)如需要，将制得的式Ia、Ib或II化合物转化成可药用盐。
式Ia化合物可根据方法a)制备，其中将式中R1和R2的意义如前所述的式III化合物环化。这可通过在适宜溶剂如二甲基甲酰胺中加热回流而方便地进行。
式Ib化合物可根据方法b)、将式Ia化合物进行Dimroth重排而制备。这可通过在质子溶剂如二甲基亚砜中在强碱如NaOH存在下方便地进行。
式中苯环被杂环和NO2取代的式Ia化合物根据方法c)制备。起始原料为式中R1为NO2和R2为F的式III化合物，该反应通过在溶剂如醇中与相应的杂环一起煮沸数小时而进行。
式中X为-CH＝CH-并且R1和R2如前所述的式II化合物可根据方法d)、将式IV化合物环化而制备。这可通过在酸性含水反应混合物中在回流条件下煮沸而方便地进行，在这种情况下，特别优选硫酸、乙酸与水的混合物。
式中X为-CH＝N-并且R1和R2如前所述的式II化合物可根据方法e)制备。其中，在保护性气体气氛中将式V化合物溶于溶剂如二甲基亚砜中，加入水合肼之后，在室温下长时间搅拌。
式中X为-CO-并且R1和R2如前所述的式II化合物可根据方法f)制备。这可在催化剂存在下将式IV所示叠氮化物氢化而方便地进行。可使用铂或钯催化剂。将式IV化合物溶于由醇(如甲醇)和二甲基甲酰胺组成的溶剂混合物中后，在室温下在氢气流中进行催化氢化。将二甲基甲酰胺溶液在氧气流中氧化后得到所需的式II化合物。
式中X为-NH-的式II化合物可根据方法g)、以类似于方法a)的方式进行制备。在适宜溶剂如二甲基甲酰胺中在回流温度下煮沸，可方便地将式VII化合物环化成式II化合物。
此外，式中X为-O-并且R1和R2如前所述的式II化合物通过将式VIII化合物环化而制备。这可根据方法h)，将相应的式VIII化合物悬浮于四氢呋喃中、随后用亚硫酰氯处理而进行。在加入碱如三乙胺后，得到本发明式II化合物。
根据方法i)，可将Ia、Ib和II化合物转化成可药用盐。不仅可与无机酸成盐，而且还可与有机酸和无机碱成盐。这些盐的示例有盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及钠盐或钾盐等。这些盐可根据本领域公知方法制备。
用作起始原料的化合物例如可根据下列反应方案以及其后的说明制备。
方案1
R1、R2和R17的意义如前所述。
制备本发明式Ia化合物的原料可根据方案1制备。
将被R1和R2取代的2-氨基苯甲酸与脲一起加热数小时进行反应，可方便地制得式X化合物。随后，通过将反应混合物在回流温度下搅拌数小时，用卤化试剂、优选用磷酰氯将得到的式X所示喹唑啉二酮转化成式XI化合物。在二甲基亚砜中使式XI化合物与肼基甲酸烷基酯反应，得到式IIIa化合物。根据取代基R1/R2的性质，这一步可直接进行(例如R1为烷基或烷氧基)，或者经过式XII进行(例如R1为卤原子)。反应温度为70℃-95℃。然后，根据前述方法a)，将得到的式III化合物转化成本发明式Ia化合物。
方案2
R1、R2和R7的意义如前所述。
制备式中X为-CH＝CH-的本发明式II化合物的原料可根据方案2制备。
将式XIII所示(2-氨基苯基)·烷基酮与氰基乙酸烷基酯一起加热搅拌数小时，将其转化成式XIV化合物。然后，根据常规方法，例如用磷酰氯将得到的式XIV所示2-羟基喹啉-3-腈氯化，得到式XV化合物，随后将其悬浮于醇中，用钠处理并在回流条件煮沸数小时。然后，在回流温度下使得到的式XVI化合物与N，N-二甲基甲酰胺缩二烷醇反应几小时，得到式IV化合物。然后根据前述方法d)，将制得的式IV中间体环化成相应的本发明式II化合物。
方案3
R1和R2的意义如前所述。
制备式中X为-CH＝N-的本发明式II化合物的原料根据方案3制备。
优选在保护性气体气氛中，将钠溶于甲醇中，在加入相应的3，3-二氯-喹啉二酮衍生物在甲醇中的溶液之后，将式XVII化合物转化为式XVIII化合物。然后，将该化合物悬浮于丙二酸二乙酯中，并在回流条件下搅拌数小时。随后将得到的式XIX所示羧酸酯用盐酸处理，得到式V化合物。
另一种制备式V化合物的方法是：将式XVIII化合物溶于溶剂、优选二氯甲烷中，用三乙胺与丙二酸单乙酯酰氯处理该溶液，并在冷却下搅拌几分钟。随后，将得到的式XX化合物在由乙酸、水和硫酸组成的混合物中、在回流条件下搅拌几小时，得到式V化合物。
式V化合物在方法e)中用作制备本发明式II化合物的原料。
方案4
R1、R2和R7的意义如前所述。
制备式中X为-CO-的本发明式II化合物的原料可根据方案4制备。
将根据“Helv.Chem.Acta，1937，20，913”制备的式XXI硝基化合物在约50℃、溶剂中，在金属如铜粉存在下用硫酸还原成式XXII氨基化合物。随后按常规方法用叠氮化钠的甲醇溶液处理。在保护性气体气氛中，将得到的式XXIII化合物在溶剂如二氯甲烷中用三乙胺处理，并在0℃用丙二酸单烷基酯酰氯处理。在室温、随后在回流条件下搅拌后，得到式VIa化合物。它可根据前述方法f)被转化成相应的本发明式II化合物。
方案5
R1、R2和R7的意义如前所述。
制备式中X为-NH-的本发明式II化合物的原料可根据方案5制备。
为制备式XXV化合物，在保护性气体气氛中，用乙醇/四氯化碳混合物处理镁屑，随后加入丙二酸二烷基酯、乙醇和醚的溶液，直至混合物微沸。滴加入适宜取代的2-硝基苯甲酰氯在适宜溶剂混合物如乙醚/四氢呋喃中的溶液后，得到式XXV化合物。随后用重氮甲烷溶液处理这些化合物，得到式XXVI化合物。将式XXVI化合物的乙醇溶液与水合肼反应，得到式XXVII化合物。随后将该硝基化合物氢化成式VII所示氨基化合物。这通常使用金属催化剂如钯催化剂在室温下、氢气流中进行。
式VII化合物是根据前述方法g)制备本发明式II化合物的原料。
方案6
R1和R2的意义如前所述。
制备式中X为-O-的本发明式II化合物的原料可根据方案6制备。
将式XXVIII化合物(优选)在丙酮中的溶液用三乙胺、随后用丙二酸单甲酯酰氯处理。在室温下反应几小时后，浓缩后的溶液用乙醇钠处理，随后将得到的式XXIX所示喹啉化合物用三甲基甲硅烷基羟胺处理，将其转化成式VIII化合物。
得到的化合物是根据方法h)制备本发明式II化合物的原料。
如前所述，本发明式Ia、Ib和II所示化合物具有作为非竞争性HMDA和/或AMPA/KA-R拮抗剂的药理性能。基于这一活性，本发明式Ia、Ib和II所示化合物质及其可药用盐可以用作神经保护剂，特别是用于治疗和预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、损伤、出血、感染(病毒性、细菌性、阿米巴属、prional)、癫痫发作、自免疫性疾病、戒除综合症、早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、享延顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊髓损伤、精神分裂症、精神抑郁症、焦虑、依赖、病痛、孤独症和精神发育不全。
上述物质竞争性地抑制3H-DCKA(3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸)与NMDA受体的结合以及3H-AMPA(DL-(3H)-氨基-3-羟基-5-甲基-异噁唑-4-丙酸)与红藻氨酸盐/AMPA-受体的结合。3H-DCKA和3H-AMPA分别是NMDA受体上甘氨酸结合点和HMDA受体上谷氨酸结合点的专一配体。结合试验类似于下述文献进行：3H-DCKA结合试验：B.M.Baron等人，Eur.J.Phar-macol.206(1991)149-154；3H-AMPA结合试验：D.E.Murphy等人，Neurochem.Res.12(1987)775-782。
源于鼠脑的仔细洗涤过的膜用于结合试验。3H-DCKA和3H-AMPA分别使用20nM和10nM的放射性配体。
为确定非专一性结合，分别加入对应于1mM甘氨酸和1mM谷氨酸的相应配体。用离心(15分钟，40000kg；3H-DCKA)或过滤(Whatmann GF/C和GF/B滤器组合；3H-AMPA)从未结合的配体中分离与膜结合的放射性配体。
在结合试验中，上述物质以不同浓度使用。根据抑制相应放射性配体的结合的剂量-活性曲线，确定抑制50％的结合时的浓度。表1-3中给出这些数据结果(1C50，单位nM)。
表1式Ia化合物在甘氨酸HMDA-R和AMPA/KA-R上的活性实施例编号R1 R2 [3H]-DCKA IC50(nM) [3H]-AMPA IC50(nM) 38-Cl H 432 1750 68-F H 710 8160 88-Br H 322 1170 98-1 H 189 1480 108-Cl 9-F 202 1250 118-Cl 9-Cl 31 660 128-Cl 10-Cl 79 620 148-CH3 9-CH3 132 2310 178-OCH3 H 180 2370 218-NO2 H 690 243 238-CF3 H 379 1010 248-Cl 9-NO2 359 362 258-NO2 9-C 50 50 278-NO2 9-F 360 189 298-Cl 9-NH2 1320 8590 308-NO2 9-N(CH3)2 342 47 328-NO2 9-(吡咯 烷-1-基) 3600 163 348-NO2 9-(吗啉 -4-基) 8540 296 378-NO2 9-NO2 640 117 388-NO2 9-Br 68 71
表2式Ib化合物在甘氨酸HMDA-K和AMPA/KA-R上的活
性实施例编号R1 R2 [3H]-DCKA IC50(nM) [3H]-AMPA IC50(nM) 268-NO2 9-Cl 43 8 338-NO2 9-(吡咯烷 -1-基) 3060 336 368-NO2 9-(咪唑 -1-基) 2560 16
表3 式Ⅱ化合物在甘氨酸NMDA-R上的活性 实施例 编号 X R1 R2〔3H〕-DCKA IC50(nM)〔3H〕-AMPA IC50(nM) 43 -cH＝N- 8-cl H 909 ＞100 48 -NH- 7-cl H 193 7310 49 -NH- 7-cl 8-cl 73 1370 55 -O- 7-NO2 H 459 421 56 -O- 7-cl H 266 20.000
式Ia、Ib和II所示化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药剂的形式。这些药剂可以胃肠道内服用，如口服(例如以片剂、糖衣片剂、糖衣丸、硬或软明胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式)、经鼻咽施药(例如鼻咽喷液形式)或经直肠施药(如以栓剂形式)。也可经胃肠道外施药，例如皮下、肌内或静脉注射，例如以注射液的形式。在制备片剂、糖衣片剂、糖衣丸和硬明胶囊时，可将本发明化合物及其可药用盐与药理惰性的无机或有机赋形剂一起加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸镁或其盐等可用作赋形剂(如用于制备片剂、糖衣丸和硬明胶囊)。适用于软明胶囊的赋形剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体聚醇等。适于制备溶液和糖浆的赋形剂例如是水、聚醇、多糖、转化糖、葡糖等。适于制备注射液的赋形剂例如是水、醇、聚醇、甘油、植物油等。适于制备栓剂的赋形剂例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体聚醇等。这些药剂另外还可含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、色料、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、糖衣剂或抗氧剂。它们还可含有其它药理活性成分。
本发明式I和II所示化合物及其可药用盐可用作神经保护剂，特别是用于治疗和预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、损伤、出血、感染(病毒性、细菌性、阿米巴属、prional)、癫痫发作、自免疫性疾病、戒除综合症、早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、享延顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊髓损伤、精神分裂症、精神抑郁症、焦虑、依赖、病痛、孤独症和精神发育不全。剂量可在很宽范围内变化，当然应根据具体情况而定。口服时，日服剂量为约50-500mg，但是必要时也可超过上述上限。
下列实施例用于更详细地举例说明本发明，但它们不限制本发明的范围。实施例中给出的温度均是摄氏温度。
式Ia和Ib所示化合物的制备
实施例1
2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将1.2g(7.4mmol)1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于10ml(74mmol)磷酰氯中，并在120℃加热24小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。将棕色沉淀物干燥，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到331mg(22％)2，4-二氯喹唑啉，为白色晶体，MS：me/e＝198，200(M+)。
b)向360mg(1.80mmol)2，4-二氯喹唑啉在5ml二甲基亚砜中的溶液中加入281mg(2.7mmol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在80℃搅拌4小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物并干燥。将得到的棕色晶体悬浮于20ml正丁醇中，并将该悬浮液在90℃加热2小时。使该混合物冷却至室温，过滤出晶体并在真空下干燥，得到140mg(31％)2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为白色晶体，MS：me/e＝248(M+)。
c)将150mg(0.6mmol)2-羟基-4-喹唑啉肼基甲基乙酯在5ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。得到66mg(54％)2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为白色晶体，MS：me/e＝202(M+)。
实施例2
7-氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将5.0g(0.03mol)2-氨基-3-氯-苯甲酸与3.5g(0.06mol)脲的混合物在140℃加热2小时，并在180℃再加热24小时。将形成的棕色物与50ml水和50ml乙酸乙酯一起搅拌，从而形成沉淀。将其滤出，在真空下干燥，得到米色晶体。将其在甲醇中重结晶，得到3.5g(63％)8-氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为白色晶体，m.p为224-225℃。
b)将3.6g(0.018mol)8-氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于16.8ml(0.18mol)磷酰氯中，并在回流条件下煮沸17小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。棕色沉淀物用二氯甲烷萃取，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯，并在二异丙基醚中重结晶，得到2.26g(53％)2，4，8-三氯-喹唑啉，为黄色晶体，m.p.155-156℃。
c)向2.26g(0.009mol)2，4，8-三氯-喹唑啉在95ml二甲基亚砜中的溶液中加入1.5g(0.014mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出黄色沉淀物，干燥并在甲醇中重结晶，得到1.56g(54％)2，8-二氯-喹唑啉-4-基-肼基酸乙酯，为白色晶体，m.p.为213-215℃。
d)将1.56g(0.0052mol)2，8-二氯-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在47ml二甲基亚砜中的溶液在95℃加热6小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。过滤出白色沉淀物并干燥，得到0.86g(59％)8-氯-2-羟基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.为348-350℃。
e)将1.27g(0.0045mol)8-氯-2-羟基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在75ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，在真空中干燥并在甲醇/四氢呋喃中重结晶，得到0.66g(62％)7-氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为浅黄色晶体，m.p.为348-350℃。
实施例3
8-氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将18g(0.105mol)2-氨基-4-氯苯甲酸与12g(0.20mol)脲的混合物在160℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物用200ml甲醇研制，过滤并在真空下干燥。得到12.2g(59％)7-氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为浅黄色晶体，MS：me/e＝196(M+)。
b)将10.5g(0.053mol)7-氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于35ml(0.48mol)磷酰氯中，并在120℃加热24小时，使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。抽滤出棕色沉淀物，干燥并用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到7.2g(58％)2，4，7-三氯喹唑啉，为黄色晶体，MS：me/e＝232，234(M+)。
c)向0.95g(4.07mol)2，4，7-三氯喹唑啉在40ml二甲基亚砜中的溶液中加入0.845g(8.13mmol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物并干燥。将棕色晶体悬浮于20ml正丁醇中，并将悬浮液在90℃加热2小时。使该混合物冷却至室温，过滤出晶体，并在真空中干燥，得到0.45g(39％)7-氯-2-羟基-4-喹唑啉-肼基甲酸乙酯，为白色晶体，MS：me/e＝282(M+)。
d)将0.45g(1.59mmol)7-氯-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲基乙酯在10ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。得到0.18g(48％)8-氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为白色晶体，MS：me/e＝236(M+)。
实施例4
9-氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将2.0g(11.6mmol)2-氨基-5-氯-苯甲酸与3.48g(58mmol)脲的混合物在160℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物用200ml甲醇，过滤并真空干燥。得到1.48g(65％)6-氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为白色晶体。
b)将1.4g(7.13mmol)6-氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于7ml(96mmol)磷酰氯中，并在120℃加热24小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物，干燥并用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯，并在二异丙基醚中重结晶，得到1g(60％)2，4，6-三氯喹唑啉，为白色晶体，MS：me/e＝232，234(M+)。
c)向500mg(2.1mmol)2，4，6-三氯喹唑啉20ml二甲基亚砜中的溶液中加入334mg(3.2mmol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时。然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀并干燥。将该棕色晶体悬浮于20ml正丁醇中，并将该悬浮液在90℃加热2小时。将该混合物冷却至室温，过滤出晶体并在真空中干燥。得到285mg(47％)6-氯-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体，MS：me/e＝281(M-H)+。
d)将0.16g(0.68mmol)6-氯-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在15ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲酰洗涤并在真空中干燥，得到35mg(26％)9-氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为白色晶体，MS：me/e＝236(M+)。
实施例5
10-氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将2.0g(11mmol)2-氨基-6-氯-苯甲酸与1.4g(23mmol)脲的混合物在160℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物用甲醇研制，过滤并在真空下干燥，得到1.2g(53％)5-氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为白色晶体，MS：me/e＝196(M+)。
b)将0.5g(2.54mmol)5-氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于7ml(96mmol)磷酰氯中，并在120℃加热24小时，使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物，干燥并用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯，得到260mg(44％)2，4，5-三氯喹唑啉，为白色晶体，MS：me/e＝232,234(M+)。
c)向200mg(0.85mmol)2，4，5-三氯喹唑啉在5ml二甲基亚砜中的溶液中加入134mg(1.28mmol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物并干燥。将该棕色晶体体悬浮于20ml正丁醇中，并将该悬浮液在90℃加热2小时。将该混合物冷却至室温，过滤出晶体并在真空中干燥，得到80mg(37％)5-氯-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为白色晶体，MS：me/e＝282(M+)。
d)将80mg(0.28mmol)5-氯-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在5ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥，得到38mg(57％)10-氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为白色晶体，MS：me/e＝236(M+)。
实施例6
8-氟-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将0.2g(1.3mmol)2-氨基-4-氟苯甲酸与1.16g(20mmol)脲的混合物在160℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物用200ml甲醇研制，过滤并在真空下干燥，得到167mg(70％)7-氟-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为黄色晶体，MS：me/e＝180(M+)。
b)将160mg(0.9mmol)7-氟-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于3.5ml(48mmol)磷酰氯中，并在120℃加热24小时，使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。抽滤出棕色沉淀物，干燥并用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到130mg(67％)2，4-二氯-7-氟喹唑啉，为橙黄色晶体，MS：me/e＝216,218(M+)。
c)向780mg(3.6mmol)2，4-二氯-7-氟喹唑啉在10ml二甲基亚砜中的溶液中加入562mg(5.4mmol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物并干燥。将该棕色晶体悬浮于20ml正丁醇中，并将悬浮液在90℃加热2小时。将该混合物冷却至室温，过滤出晶体并在真空中干燥，得到0.58g(61％)7-氟-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为浅橙色晶体，MS：me/e＝266(M+)。
d)将30mg(0.11mmol)7-氟-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在2ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后到入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。得到10mg(41％)8-氟-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为白色晶体，MS：me/e＝220(M+)。
实施例7
9-氟-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将7.2g(0.046mol)2-氨基-5-氟-苯甲酸与16.7g(0.28mol)脲的混合物在180℃加热3小时。将形成的棕色物在研钵中研磨，在水中悬浮过夜，用水、随后用丙酮洗涤，在真空下干燥。得到5.1g(61％)6-氟-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为棕色晶体，m.p.：335-340℃(分解)
b)将5.1g(0.028mol)6-氟-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于39ml(0.425mol)磷酰氯中，并在105℃加热18小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。棕色沉淀物用二氯甲烷萃取，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到5.0g(81％)2，4-二氯-6-氟-喹唑啉，为白色晶体，m.p.：133-136℃
c)向5.5g(0.025mol)2，4-二氯-6-氟-喹唑啉在220ml二甲基亚砜中的溶液中加入3.43g(0.033mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，干燥并悬浮于200ml丙酮中。过滤出晶体并在真空下干燥，得到3.7g(55％)6-氟-2-羟基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝220(C9H5FN4O2+，100)，163(23)，136(26)，135(18)，121(23)，108(21)，43(23)。
d)将3.7g(0.014mol)6-氟-2-羟基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在75ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用丙酮洗涤并在真空中干燥。得到1.7g(56％)9-氟-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为黄色晶体，m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝220(C9H5FN4O2+，100)，163(23)，136(26)，135(18)，121(23)，108(21)，43(23)。
实施例8
8-溴-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
在0℃，向210mg(0.83mmol)8-氨基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮盐酸盐在5ml浓度为48％的氢溴酸的悬浮液中，加入63.8mg(0.92mml)亚硝酸钠。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后滴加入132mg(0.99mmol)2ml水中的溴化铜(I)。在室温搅拌16小时后，过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并真空干燥。得到57mg(24％)8-溴-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为黄色晶体。MS：me/e＝280,282(M+)。
实施例9
8-碘-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
在0℃，向210mg(0.83mmol)8-氨基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮在10ml乙酸和10ml硫酸的悬浮液中，加入63.8mg(0.92mmol)亚硝酸钠。将反应混合物在0℃搅拌1小时。之后，滴加入10ml水中的2.49g(16.6mmol)碘化钠，并将混合物在室温再搅拌1小时。过滤出沉淀物，将棕色晶体悬浮于10ml浓度为5％的硫代硫酸钠溶液中，过滤并在真空下干燥。得到145(53％)8-碘-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为棕色晶体。MS：me/e＝328(M+)。
实施例10
8-氯-9-氟-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将8.9g(0.047mol)2-氨基-4-氯-5-氟-苯甲酸(R.kr-ishnan，S.A.Lang Jr.，M.M.Siegel，J.Het.Chem.1986，23，1801)与17g(0.28mol)脲的混合物在180℃加热3小时。将形成的棕色物在研钵中研磨，在水中悬浮过夜，过滤，用水、随后用丙酮洗涤，在真空下干燥。得到7.9g(78％)7-氯-6-氟-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为棕色晶体，m.p.：320-345℃(分解)。MS：me/e(％基峰)＝214(C8H4ClFN2O2+，76)，171(100)，144(52)，143(30)，116(16)，108(17)，81(35)。
b)将1.5g(0.0070mol)7-氯-6-氟-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于9.6ml(0.10mol)磷酰氯中，并在105℃加热84小时，使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。棕色沉淀物用二氯甲烷萃取，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到1.45g(82％)2，4，7-三氯-6-氟-喹唑啉，为黄色晶体。m.p.：90-92℃。
c)向4.0g(0.016mol)2，4，7-三氯-6-氟-喹唑啉在160ml二甲基亚砜中的溶液中加入2.16g(0.021mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用乙醇冲洗并在真空下干燥，得到1.6g(34％)7-氯-6-氟-2-羟基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，为黄色晶体：m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝300(C11H10ClFN4O3+，18)，254(100)，227(14)，197(20)，170(27)，45(22)，31(50)，29(50)。
d)将1.6g(0.0053mol)7-氯-6-氟-2-羟基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在30ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒和冰水中。过滤出沉淀物，用丙酮洗涤并在真空下干燥。得到0.45g(33％)8-氯-9-氟-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为黄色晶体，m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝254(C9H4ClFN4O2+，100)，197(12)，170(16)，155(11)，142(8)，58(6)。
实施例11
8，9-二氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将0.3g(1.5mmol)2-氨基-4，5-二氯-苯甲酸与875mg(15mmol)脲的混合物在160℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物用200ml甲醇研制，用丙酮洗涤并在真空下干燥。得到230mg(68％)5，6-二氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为白色晶体，MS：me/e＝230,232(M+)。
b)将200mg(0.9mmol)5，6-二氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于3.5ml(48mmol)磷酰氯中，并在120℃加热24小时，使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。抽滤出棕色沉淀物，干燥并用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到110mg(47％)2，4，6，7-四氯-喹唑啉，为白色晶体。MS：me/e＝268(M+)。
c)向100mg(0.4mmol)2，4，6，7-四氯-喹唑啉在2ml二甲基亚砜中的溶液中加入53mg(0.6mmol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物并干燥。将该棕色晶体悬浮于20ml正丁醇中，并将悬浮液在90℃加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤出晶体并在真空下干燥。得到55mg(47％)6，7-二氯-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为白色晶体，MS：me/e＝316(M+)。
d)将50mg(0.11mmol)6，7-二氯-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在2ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空下干燥。得到20mg(46％)8，9-二氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为白色晶体。MS：me/e＝270(M+)。
实施例12
8，10-二氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将2g(10mmol)2-氨基-4，6-二氯-苯甲酸与1.6g(30mmol)脲的混合物在160℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物用200ml甲醇研制，过滤并在真空下干燥。得到880mg(40％)5，7-二氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为米色晶体。MS：me/e＝230,232(M+)。
b)将0.5g(2mmol)5，7-二氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于3.5ml(48mmol)磷酰氯中，并在120℃加热24小时，使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。将棕色沉淀物干燥，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到276mg(43％)2，4，5，7-四氯喹唑啉，为白色晶体。MS：me/e＝268(M+)。
c)向200mg(0.75mmol)2，4，5，7-四氯喹唑啉在5ml二甲基亚砜中的溶液中加入116mg(1.1mmol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物并干燥。将该棕色晶体悬浮于20ml正丁醇中，并将悬浮液在90℃加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤出晶体并在真空下干燥。得到90mg(38％)5，7-二氯-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为白色晶体。MS：me/e＝316(M+)。
d)将90mg(0.28mmol)5，7-二氯-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在2ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。得到15mg(20％)8，10-二氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为白色晶体。MS：me/e＝270,272(M+)。
实施例13
7，8-二甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将5.96g(0.036mol)2-氨基-3，4-二甲基-苯甲酸与4.33g(0.072mol)脲的混合物在140℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物与100ml水和100ml乙酸乙酯一起搅拌，从而形成沉淀，将其滤出，在真空下干燥，得到浅棕色晶体。将其在二甲基甲酰胺/甲醇中重结晶。得到4.26g(62％)7，8-二甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为米色晶体。m.p.：305-307℃。
d)将7.96g(0.042mol)7，8-二甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于40ml(0.43mol)磷酰氯中，并在回流条件下煮沸16小时，使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。棕色沉淀物用乙酸乙酯萃取，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯，并在乙酸乙酯/正己烷中重结晶。得到5.9g(62％)2，4-二氯-7，8-二甲基-喹唑啉，为白色晶体。m.p.：145-146℃。
c)向5.83g(0.025mol)2，4-二氯-7，8-二甲基-喹唑啉在140ml二甲基亚砜中的溶液中加入5.40g(0.051mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌5小时，然后倒入冰水中。过滤出黄色沉淀物。将溶液浓缩，并把残余物于乙腈中搅拌过夜，从而分离出白色晶体。抽滤出晶体，并在真空下干燥。得到3.21g(45％)2-羟基-7，8-二甲基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，为白色晶体。m.p.：370-372℃。
d)将3.88g(0.012mol)2-羟基-7，8-二甲基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在220ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，并在真空中干燥。将得到的白色晶体在二甲基甲酰胺中重结晶。得到1.62g(50％)7，8-二甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为浅黄色晶体。m.p.：380-382℃。
实施例14
8，9-二甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3，-c〕喹唑啉-3，5-二酮。
a)将7.0g(0.042mol)2-氨基-4，5-二甲基-苯甲酸与5.07g(0.084mol)脲的混合物在140℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物与50ml水和50ml乙酯乙酯一起搅拌，从而形成沉淀。将其滤出，在真空下干燥，得到浅棕色晶体，将其在甲醇/四氢呋喃中重结晶。得到4.5g(56％)6，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为米色晶体。m.p.：327-329℃。
b)将4.5g(0.023mol)6，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于25ml(0.27mol)磷酰氯中，并在回流条件下煮沸16小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。棕色沉淀物用二氯甲烷萃取，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯，并在乙酸乙酯/正己烷中重结晶。得到2.48g(46％)2，4-二氯-6，7-二甲基-喹唑啉，为白色晶体。m.p.：140-142℃。
c)向2.48g(0.010mol)2，4-二氯-6，7-二甲基-喹唑啉在60ml二甲基亚砜中的溶液中加入2.33g(0.020mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌5小时，然后倒入冰水中。过滤出黄色沉淀物。干燥并在二甲基甲酰胺/甲醇中重结晶。得到1.24g(41％)2-羟基-6，7-二甲基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，为白色晶体。m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝276(C13H16N4O3+，16)，230(100)，203(20)，174(34)，146(43)，131(22)，31(31)。
d)将1.0g(0.0030mol)2-羟基-6，7-二甲基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在57ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，在真空中干燥。将得到的白色晶体在二甲基甲酰胺/甲醇中重结晶。得到0.43g(52％)8，9-二甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为浅黄色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝230(C11H10N4O2+，100)，215(5)，186(3.5)，173(25)，146(32)，131(14)，116(13)。
实施例15
9，10-二甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将11.8g(0.070mol)2-氨基-5，6-二甲基-苯甲酸与8.52g(0.14mol)脲的混合物在140℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物与50ml水和50ml乙酸乙酯一起搅拌，从而形成沉淀。将其滤出，在真空下干燥。得到3.11g(23％)5，6-二甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为棕色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝190(C10H10N2O2+，73)，147(100)，120(20)，118(24)，104(16)，91(19)。
b)将3.69g(0.019mol)5，6-二甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于17.7ml(0.194mol)磷酰氯中，并在回流条件下煮沸16小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。棕色沉淀物用二氯甲烷萃取，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯，并在乙酸乙酯/正己烷中重结晶。得到2.37g(54％)2，4-二氯-5，6-二甲基-喹唑啉，为白色晶体。m.p.：121-123℃。
c)向2.37g(0.010mol)2，4-二氯-5，6-二甲基-喹唑啉在60ml二甲基亚砜中的溶液中加入2.2g(0.020mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌5小时，然后倒入冰水中。过滤出黄色沉淀物并干燥。得到0.71g(29％)5，6-二甲基-2-羟基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，为黄色晶体。m.p.：358-360℃。
d)将0.67g(0.0020mol)5，6-二甲基-2-羟基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在38ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，在真空中干燥。将得到的白色晶体在甲醇/二甲基甲酰胺中重结晶。得到0.41g(74％)9，10-二甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为浅黄色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝230(C11H10N4O2+，100)，187(27)，172(42)，145(25)。
实施例16
7-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将4.7g(0.028mol)2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸与3.37g(0.056mol)脲的混合物在140℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物与100ml水和100ml乙酸乙酯一起搅拌，从而形成沉淀。将其滤出，并在真空下干燥。得到3.28g(61％)8-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为米色晶体。m.p.：266-268℃。
b)将3.28g(0.017mol)8-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于15.6ml(0.17mol)磷酰氯中，并在回流条件下煮沸16小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。棕色沉淀物用二氯甲烷萃取，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯，并在二异丙基醚中重结晶。得到2.38g(61％)2，4-二氯-8-甲氧基-喹唑啉，为白色晶体。m.p.：161-162℃。
c)向2.38g(0.010mol)2，4-二氯-8-甲氧基-喹唑啉在60ml二甲基亚砜中的溶液中加入1.59g(0.015mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌3小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物。将黄色溶液浓缩，残余物于室温下在乙腈/乙醇(4∶1)混合物中搅拌过夜。从而分离出白色沉淀物。抽滤出沉淀物，在真空下干燥并在甲醇/醚中重结晶。得到1.06g(61％)2-羟基-8-甲氧基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，为白色晶体。m.p.：314-316℃。
d)将1.02g(0.0036mol)2-羟基-8-甲氧基-喹唑啉-4-基-肼基甲基乙酯在65ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，在真空中干燥。将得到的白色晶体在甲醇中重结晶。得到0.52g(61％)7-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为黄色晶体。m.p.：308-310℃。
实施例17
8-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)在70℃、10分钟内，向1.7g(0.010mol)2-氨基-4-甲氧基-苯甲酸在17ml乙酸的悬浮液中，滴加1.0g(0.015mol)氰酸钠在10ml水中的溶液。继续搅拌10分钟后，将得到的白色悬浮液冷却至室温，用水稀释，随后抽滤。将得到的晶体在15ml浓度为37％的盐酸中加热回流30分钟，冷却，用75ml水稀释，抽滤，用水中洗，在真空中干燥，得到0.73g(37％)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为白色晶体。m.p.320-323℃。
b)将10g(0.052mol)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于72ml(0.78mol)磷酰氯中，并在105℃加热4小时。使反应混合物冷却至室温，用甲苯处理，小心地倒入冰水中，并用Dicalite过滤。水相用乙酸乙酯萃取，将有机相合并和浓缩，残余物用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析。得到10.8g(91％)2，4-二氯-7-甲氧基-喹唑啉，它为白色晶体。m.p.：123-124℃。
c)向4.0g(0.0175mol)2，4-二氯-7-甲氧基-喹唑啉在160ml二甲基亚砜中的溶液中加入2.72g(0.026mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，将溶液浓缩，将残余物悬浮于甲醇中。抽滤该悬浮液，用少量甲醇洗涤并在真空下干燥。得到1.65g(34％)2-羟基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，为白色晶体。m.p.330-332℃。
d)将1.65g(0.0059mol)2-羟基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在30ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。将得到的白色晶体在甲醇中重结晶。得到0.58g(42％)8-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为白色晶体。m.p.344-346℃。
实施例18
9-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将12.5g(0.075mol)2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸溶于60ml 2N盐酸中，10秒钟后形成不能搅拌的物质，将其用120ml水稀释，形成一悬浮液。然后在室温下、10分钟内，向其中滴加6.8g(0.105mol)氰酸钠在70ml水中的溶液。继续搅拌16小时后，将得到的悬浮液抽滤，用水、随后用醚洗涤，并真空干燥。将得到的晶体在75ml浓度为37％的盐酸中加热回流60分钟，冷却，用300ml水稀释，抽滤，用水冲洗，在真空中干燥。得到8.6g(60％)5-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为米色晶体。m.p.：330-340℃。
b)将7.3g(0.038mol)5-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于52ml(0.57mol)磷酰氯中，并在105℃加热18小时。使反应混合物冷却至室温，用甲苯处理，小心地倒入冰水中，并用Dicalite过滤。水相用乙酸乙酯萃取，将有机相合并和浓缩，残余物用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析，得到8.0g(92％)2，4-二氯-6-甲氧基-喹唑啉，它为浅黄色晶体。m.p.：175-177℃。
c)向8.0g(0.035mol)2，4-二氯-6-甲氧基-喹唑啉在320ml二甲基亚砜中的溶液中加入4.8g(0.046mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。抽滤出沉淀物，用水洗涤并悬浮于50ml甲醇中。抽滤该悬浮液，用少量甲醇洗涤并在真空下干燥。得到3.0g(31％)2-羟基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，为白色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝278(C12H14N4O4+，7.5)，232(100)，217(19)，205(7.5)，191(9)，176(30)，148(22)，133(26)，45(25)，31(43)，29(38)。
d)将3.0g(0.011mol)2-羟基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在70ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。将得到的白色晶体在甲醇/丙酮中重结晶。得到1.16g(46％)9-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为米色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝232(C10H8N4O3+，100)，217(26)，190(6.5)，176(36)，161(14)，148(42)，133(64)。
实施例19
10-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)在室温下、40分钟内，向14.2g(0.085mol)2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸在150ml 2N盐酸的溶液中，滴加16.6g(0.255mol)氰酸钠在170ml水中的溶液。2小时后，再滴加100ml 2N盐酸，随后滴加8.3g(0.13mol)氰酸钠在85ml水中的溶液。继续搅拌67小时后，将得到的白色悬浮液抽滤，用水、随后用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥。将得到的晶体在80ml浓度为37％的盐酸中加热回流30分钟，冷却，用500ml水稀释，抽滤，用水、随后用丙酮冲洗，在真空中干燥，得到8.35g(51％)5-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为白色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝192(C9H8N2O3+，74)，174(11)，163(100)，149(27)，146(36)，122(48)，119(57)，107(65)。
b)将9.7g(0.50mol)5-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于70ml(0.76mol)磷酰氯中，并在105℃加热20小时。使反应混合物冷却至室温，用甲苯处理，小心地倒入冰水中，并用Dicalite过滤。水相用乙酸乙酯萃取，将有机相合并和浓缩，残余物用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析，得到8.9g(77％)2，4-二氯-5-甲氧基-喹唑啉，它为白色晶体。m.p.：169-170℃。
c)向5.0g(0.22mol)2，4-二氯-5-甲氧基-喹唑啉在200ml二甲基亚砜中的溶液中加入3.0g(0.29mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，将溶液浓缩，将残余物悬浮于乙腈/乙醇(7∶3)混合物中。抽滤该悬浮液，将残余物在热甲醇中重结晶。得到2.0g(33％)2-羟基-5-甲氧基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，为浅黄色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝278(C12H14N4O4+，13)，232(100)，203(29)，190(45)，175(26)，161(40)，145(19)，118(34)，45(40)，3l(84)。
d)将2.4g(0.0086mol)2-羟基-5-甲氧基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在50ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸3小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。将得到的白色晶体在二甲基甲酰胺中重结晶。得到0.32g(16％)10-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为白色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝232(C10H8N4O3+，100)，203(34)，161(43)，145(23)，118(29)。
实施例20
7-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将10.7g(0.059mol)2-氨基-3-硝基-苯甲酸与21.6g(0.35mol)脲的混合物在180℃加热5小时。将形成的棕色物在研钵中研磨，并在水中悬浮过夜，过滤，用水、随后用丙酮洗涤，在真空下干燥。得到7.70g(63％)8-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为浅黄色晶体。m.p.＝272-276℃(分解)。
b)将7.70g(0.037mol)8-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于51ml(0.56mol)磷酰氯中，并在105℃加热40小时。使反应混合物冷却至室温，用250ml甲苯处理，抽滤，小心地倒入0.5升水中。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并浓缩，残余物用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到4.50g(50％)2，4-二氯-8-硝基-喹唑啉，为黄色晶体。m.p.：155-157℃。
c)向4.40g(0.018mol)2，4-二氯-8-硝基-喹唑啉在160ml二甲基亚砜中的溶液中加入2.44g(0.023mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物并干燥。将溶液完全浓缩，残余物收集于甲醇中，抽滤出沉淀物，并与先前的沉淀物合并。得到1.54g(29％)2-羟基-8-硝基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯，为橙色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝293(C11H11N5O5+，25)，221(18)，220(17)，174(30)，146(19)，29(100)。
d)将2.20g(0.0075mol)2-羟基-8-硝基-喹唑啉-4-基-肼基甲酸乙酯在50ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，在甲醇中悬浮过夜，抽滤并在真空中干燥。将得到的白色晶体在甲醇中重结晶。得到1.1g(59％)7-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为黄色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝247(C9H5N5O4+，100)，207(9)，174(9)，144(12)，130(14)，117(19)，90(14)。
实施例21
8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将5g(0.027mol)2-氨基-4-硝基-苯甲酸与16.5g(0.27mol)脲的混合物在160℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物用200ml甲醇研制，过滤并在真空下干燥。得到4.8g(80％)7-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为白色固体。MS：me/e＝207(M+)。
b)向3.5g(0.017mol)7-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉和6.5ml(0.051mol)可力丁在60ml乙腈中的溶液中加入18.6ml(0.204mol)磷酰氯，随后将该混合物加热回流4小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂，将残余物在300ml水和300ml乙酸乙酯之间分配。有机相用200ml饱和NaHCO3溶液和2×200ml饱和氯化钠溶液洗涤，最后用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，用二氯甲烷作洗脱液将残余物在Florisil上层析。得到2.46g(60％)2，4-二氯-7-硝基喹唑啉，它为黄色晶体。MS：me/e＝243,245(M+)。
c)向2.45g(0.01mol)2，4-二氯-7-硝基-喹唑啉在100ml二甲基亚砜中的溶液中加入1.574g(0.015mol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物并干燥。将该棕色晶体悬浮于20ml正丁醇中，将悬浮液在90℃加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤出晶体，在真空下干燥。得到1.77g(60％)7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体。
d)将1.7g(5.4mmol)7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在20ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。得到1.15g(77％)8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为黄色晶体。MS：me/e＝247(M+)。
实施例22
9-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将2.0g(10mmol)2-氨基-5-硝基-苯甲酸与6.6g(110mmol)脲的混合物在160℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物用200ml甲醇研制，过滤并真空干燥。得到2g(78％)5-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为浅棕色晶体。MS：me/e＝207(M+)。
b)将1g(5mmol)5-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于7ml(96mmol)磷酰氯中，并在120℃加热24小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。滤出棕色沉淀物并干燥，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到754mg(63％)2，4-二氯-6-硝基-喹唑啉，为白色晶体。MS：me/e＝243，245(M+)。
c)向750mg(3.1mmol)2，4-二氯-6-硝基-喹唑啉在15ml二甲基亚砜中的溶液中加入480mg(4.6mmol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物并干燥。将该棕色晶体悬浮于20ml正丁醇中，将悬浮液在90℃加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤出晶体，并在真空下干燥。得到640mg(71％)2-羟基-7-硝基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体。MS：me/e＝293(M+)。
d)将620mg(2.1mmol)2-羟基-7-硝基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在15ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。得到460mg(88％)9-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为黄色晶体。MS：me/e＝247(M+)。
实施例23
8-三氟甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将1.0g(0.005mol)2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸与2.64g(0.044mol)脲的混合物在160℃加热2小时，并在180℃再加热2小时。将形成的棕色物用200ml甲醇研制，过滤并在真空干燥。得到0.7g(62.5％)7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-1，4-二酮，为浅黄色晶体。MS：me/e＝230(M+)。
b)将200mg(0.87mmol)7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-1，4-二酮悬浮于3.5ml(48mmol)磷酰氯中，并在120℃加热24小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。抽滤出棕色沉淀物并干燥，用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到142mg(58％)2，4-二氯-7-三氟甲基-喹唑啉，为红色晶体。MS：me/e＝266,286(M+)。
c)向630mg(2.37mmol)2，4-二氯-7-三氟甲基-喹唑啉在20ml二甲基亚砜中的溶液中加入500mg(4.8mmol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物并干燥。将该棕色晶体悬浮于20ml正丁醇中，并将悬浮液在90℃加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤出晶体并真空干燥。得到0.46g(61％)2-羟基-7-三氟甲基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为白色晶体。MS：me/e＝316(M+)。
d)将0.35g(1.11mmol)2-羟基-7-三氟甲基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在10ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。得到0.11g(38％)8-三氟甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为白色晶体。MS：me/e＝270(M+)。
实施例24
8-氯-9-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将20g(101.7mmol)7-氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮溶解于100ml浓硫酸中，并用7ml浓硝酸处理。将该混合物在100℃加热10分钟。冷却后将反应混合物倒入冰水中。滤出沉淀物，在高真空下干燥并在乙酸中重结晶。得到13.3g(54％)7-氯-6-硝基-1，2，3，4-四氯喹唑啉-2，4-二酮，为米色晶体。MS：me/e＝241(M+)。
b)将2.2g(9.1mmol)7-氯-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于15ml乙腈中，并与10ml(110mmol)磷酰氯和3.6ml(27.3mmol)可力丁一起加热回流3小时。除去溶剂后，将残余物悬浮于二氯甲烷中，用Florisil过滤并真空干燥。得到1.4g(55％)6-硝基-2，4，7-三氯喹唑啉，为白色晶体。MS：me/e＝277,279(M+)。
c)向1.0g(3.6mmol)6-硝基-2，4，7-三氢喹唑啉在25ml二甲基亚砜中的溶液中加入0.54g(5.2mmol)肼基甲酸乙酯。将该反应混合物在室温搅拌2小时，随后在70℃搅拌1小时，然后倒入冰水中。过滤出棕色沉淀物并干燥。将该棕色晶体悬浮于20ml正丁醇中，并将悬浮液在90℃加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤出晶体并真空干燥。得到660mg(56％)7-氯-6-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体。MS：me/e＝327(M+)。
d)将550mg(1.68mmol)7-氯-6-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在5ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸2小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。过滤出沉淀物，用甲醇洗涤并在真空中干燥。得到327mg(69％)8-氯-9-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为橙色晶体。MS：me/e＝281(M+)。
实施例25
9-氯-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将6.0g(27.7mmol)2-氨基-5-氯-4-硝基-苯甲酸与10.0g(0.166mol)脲的混合物在180℃加热2.5小时。将形成的棕色物与200ml水一起煮沸。随后过滤，用水、随后用丙酮洗涤，真空干燥。得到4.35g(65％)6-氯-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，为暗棕色粉末。MS：me/e＝243(M+)，241(M+)。
b)将4.35g(18.0mmmol)6-氯-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮悬浮于40ml磷酰氯中，并在140℃加热48小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。随后将该混合物用二氯甲烷萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物干燥并用二氯甲烷作洗脱液在硅胶上层析提纯。得到2.535g(50％)2，4，6-三氯-7-硝基-喹唑啉，为黄色晶体。MS：me/e＝277(M+)，279(M+)，281(M+)。
c)向2.535g(9.1mmol)2，4，6-三氯-7-硝酸-喹唑啉在40ml二甲基亚砜中的溶液中加入1.23g(11.8mmol)肼基甲酸乙酯。1小时后，将该反应混合物倒入冰水中。过滤出黄色沉淀物，干燥并在用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脱液在硅胶上层析。得到2.61g(83％)2，6-二氯-7-硝基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体，MS：me/e＝345(M+)，347(M+)。
d)将2.6g(7.5mmol)2，6-二氯-7-硝基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在50ml无水二甲基亚砜中的溶液在100℃加热1.5小时。之后将反应混合物倒入冰水中。过滤出黄色沉淀物并干燥。得到2.35g(95％)6-氯-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体。MS：me/e＝327(M+)，329(M+)。
e)将2.33g(7.11mmol)6-氯-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在100ml二甲基甲酰胺中在回流条件下煮沸1.5小时。使反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物用50ml丙酮研制，过滤出浅黄色沉淀物，用少量丙酮洗涤并真空干燥。得到1.284g(64％)9-氯-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为米色晶体；MS：me/e＝281(M+)，283(M+)。
实施例26
9-氯-8-硝基-1-基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕喹唑啉-2，5-二酮的钠盐
向150mg(0.533mmol)9-氯-8-硝基-1-基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮和10ml二甲基甲酰胺的溶液中加入5.33ml0.1 M的NaOH，并将混合物在室温搅拌30分钟。之后将混合物过滤，浓缩至干，用去离子水处理3次并再次浓缩。残余物在高真空下干燥。得到142mg(74％)9-氯-8-硝基-1-基-2，3，5，6-四氯-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮的钠盐，为红棕色粉末。MS：me/e＝280(M-Na)-。
实施例27
9-氟-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将3.8g(19mmol)2-氨基-5-氟-4-硝基-苯甲酸溶于190ml乙酸乙酯中，并在0℃用重氮甲烷酯化。将溶液浓缩并将残余物干燥。得到4.0g(98％)2-氢基-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯，为黄色晶体。MS：me/e＝214(M+)。
b)将4.0g(18.7mmol)2-氨基-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯溶于250ml甲醇并在-40℃用氨饱和。之后将该混合物在室温搅拌过夜。将溶液浓缩，并将残余物用CH2Cl2研制。抽滤出沉淀物并干燥。得到3.17g(85％)2-氨基-5-氟-4-硝基-苯甲酰胺，为黄色晶体。MS：me/e＝214(M+)。
c)将3.1g(15.6mmol)2-氨基-5-氟-4-硝基-苯甲酰胺溶于130ml THF中并在0℃用3.1g(10.4mmol)三光气处理。将该混合物加热至室温，继续搅拌1.5小时。然后将溶液浓缩并用水研制。抽滤出沉淀物并干燥。得到2.09g(60％)2，4-二氧代-6-氟-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉，为浅黄色晶体。MS：me/e＝225(M+)。
d)将7.2g(9.3mmol)2，4-二氧代-6-氟-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉悬浮于12ml磷酰氯中，并在140℃加热72小时。将反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。之后，将该混合物用CH2Cl2提取，有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物干燥，和CH2Cl2作洗脱液在硅脱上层析。得到1.69g(69％)2，4-二氯-6-氟-7-硝基喹唑啉，为黄色晶体。MS：me/e＝261(M+)，263(M+)，265(M+)。
e)向2.0g(7.7mmol)2，4-二氯-6-氟-7-硝基喹唑啉在44ml无水二甲基亚砜中的溶液中加入0.98g(9.2mmol)肼基甲酸乙酯。15分钟后，将该混合物倒入冰水中。过滤出黄色沉淀物并干燥。得到2.13g(84％)2-氯-6-氟-7-硝基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体。MS：me/e＝329(M+)，331(M+)。
f)将2.13g(6.5mmol)2-氯-6-氟-7-硝基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在50ml无水二甲基亚砜中的溶液在100℃加热1小时。之后将该混合物倒入冰水中，过滤出黄色沉淀物并干燥。得到1.90g(94％)6-氟-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体。MS：me/e＝311(M+)。
g)将404mg(1.3mmol)6-氟-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉在20ml无水二甲基甲酰胺中加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物用少量丙酮研制，过滤出橙色沉淀物并真空干燥。得到240mg(70％)9-氟-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为橙色晶体。MS：me/e＝265(M+)。
实施例28
8-氨基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮盐酸盐。
在80℃，将1.98g(8.8mmol)二氯化锡溶于10ml浓盐酸中。向其中分批加入494mg(2mmol)8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮。加热回流2小时后，过滤出沉淀物，用水洗涤并真空干燥。得到315mg(62％)8-氨基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮盐酸盐，为白色晶体。MS：me/e＝217(M-HCl)+。
实施例29
9-氨基-8-氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
在80℃，将672mg(2.98mmol)二氯化锡溶于3.4ml浓盐酸中。向其中分批加入200mg(0.71mmol)8-氯-9-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮。加热回流2小时后，过滤出沉淀物，用水洗涤并真空干燥。得到137mg(67％)9-氨基-8-氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮盐酸盐，为白色晶体。
实施例30
9-二甲氨基-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将500mg(1.6mmol)6-氟-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯与50ml浓度为33％的二甲胺的乙醇溶液的混合物在室温搅拌24小时。之后蒸去溶剂，残余物收集于20mlCH2Cl2中。过滤出沉淀物并干燥。得到360mg(67％)(6-二甲氨基-7-硝基-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-4-基)-肼基甲酸乙酯，为橙色粉末。MS：me/e＝337(M+H)+。
b)将350mg(1.04mmol)(6-二甲氨基-7-硝基-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-4-基)-肼基甲酸乙酯在30ml无水二甲基甲酰胺中加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物用少量丙酮研制，过滤出红色沉淀物并真空干燥。得到195mg(65％)9-二甲氨基-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为红色粉末。MS：me/e＝291(M+H)+。
实施例31
9-二甲氨基-8-硝基-1-基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕喹唑啉-2，5-二酮的钠盐
向150mg(0.52mmol)9-二甲氨基-8-硝基-1-基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮和20ml二甲基甲酰胺中加入8.05ml0.1M的NaOH，并将该混合物在室温搅拌30分钟。之后将混合物浓缩至干，用去离子水处理3次并再次浓缩。将残余物高真空干燥。得到123mg(76％)9-二甲氨基-8-硝基-1-基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮的钠盐，为红棕色粉末。MS：me/e＝289(M-Na)-。
实施例32
8-硝基-9-(吡咯烷-1-基)-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将500mg(1.6mmol)6-氟-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯、50ml吡咯烷的混合物在室温搅拌4小时。之后除去溶剂，将残余物用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)作洗脱液在硅胶上层析。得到512mg(88％)(7-硝基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基)-1，2-二氢-喹唑啉-4-基)-肼基甲酸乙酯，为红色粉末。MS：me/e＝363(M+H)+。
b)将500mg(1.38mmol)(7-硝基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基)-1，2-二氢-喹唑啉-4-基)-肼基甲酸乙酯在30ml无水二甲基甲酰胺中加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发仪中除去溶剂。残余物用少量丙酮研制，过滤出红色沉淀物并真空干燥。得到342mg(78％)8-硝基-9-(吡咯烷-1-基)-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为红色粉末。MS：me/e＝317(M+H)+。
实施例33
8-硝基-9-(吡咯烷-1-基)-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮的钠盐
向200mg(0.63mmol)8-硝基-9-(吡咯烷-1-基)-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮和20ml二甲基甲酰胺的溶液中加入9.86ml0.1M的NaOH，并将该混合物在室温搅拌30分钟。之后将混合物浓缩至干，用去离子水处理3次并再次浓缩。将残余物高真空干燥。得到193mg(90％)8-硝基-9-(吡咯烷-1-基)-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉，为红棕色粉末。MS：me/e＝315(M-Na)-。
实施例34
9-(吗啉-4-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将500mg(1.6mmol)6-氟-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯和10ml吗啉的混合物在室温搅拌4小时。之后除去溶剂，残余物收集于20mlCH2Cl2中。过滤出沉淀物并干燥。得到360mg(59％)(6-(吗啉-4-基)-7-硝基-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-4-基)-肼基甲酸乙酯，为橙色粉末。MS：me/e＝378(M)+。
b)将145mg(0.38mmol)(6-(吗啉-4-基)-7-硝基-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-4-基)-肼基甲酸乙酯在20ml无水二甲基甲酰胺中加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物用少量丙酮研制，过滤出红色沉淀物并真空干燥。得到76mg(60％)9-(吗啉-4-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为红棕色粉末。MS：me/e＝333(M+H)+。
实施例35
9-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将150mg(0.48mmol)6-氟-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯与5mlN-甲基哌嗪的混合物在室温搅拌3小时。之后除去溶剂，残余物收集于20mlCH2Cl2中。过滤出沉淀物并干燥。得到90mg(48％)3-〔6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7-硝基-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-4-基〕-肼基甲酸乙酯，为橙色粉末。MS：me/e＝392(M+1)+。
b)将73mg(0.19mmol)3-〔6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7-硝基-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-4-基〕-肼基甲酸乙酯在3ml无水二甲基甲酰胺中在150℃加热2小时。之后除去溶剂，残余物用少量丙酮研制。过滤出沉淀物并真空干燥。得到49mg(73％)9-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为橙棕色粉末。MS：me/e＝346(M+H)+。
实施例36
a)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮的咪唑(1∶1)的盐
将500mg(1.6mmol)6-氟-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯与7.5g(110mmol)咪唑的混合物在100℃加热3小时。之后，加入80ml甲醇，过滤出黄色沉淀物并干燥。得到547mg(89％)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮与咪唑(1∶1)的盐
MS：me/e＝314(M+H)+。
b)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮 盐酸盐(1∶1)
向200mg(0.52mmol)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮与咪唑(1∶1)的盐和40ml二甲基甲酰胺中加入5.3ml0.1M的NaOH，并将该混合物在室温搅拌30分钟。之后，将混合物浓缩至干，用去离子水处理3次并浓缩。将残余物高真空干燥。得到134mg(76％)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮的钠盐，为橙色粉末。
MS：me/e＝314(M-Na+H)+。
c)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮
向300mg(0.84mmol)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮和20ml水的溶液中滴加2M的HCl，直至溶液的pH达到1。抽滤出沉淀物并干燥。得到242mg(91％)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮，为橙色粉末。MS：me/e＝314(M+H)+。
d)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
向100mg(0.32mmol)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮和10mlDMF的溶液在80℃加热30分钟，之后浓缩至干。用丙酮研制后，抽滤出残余物。得到84mg(84％)9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮。MS：me/e＝314(M+H)+。
实施例37
8，9-二硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)在0℃，向32ml发烟硝酸中分批加入10g(48.3mmol)7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-2，4-二酮。之后将该混合物在室温再搅拌5小时。将反应混合物倒入冰中，抽滤出沉淀物，用65％的硝酸、稀硝酸、最后用水洗涤。得到7.15g(59％)6，7-二硝基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-2，4-二酮，为黄色粉末。MS：me/e＝252(M+)。
b)将2g(7.9mmol)6，7-二硝基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-2，4-二酮悬浮于12ml磷酰氯中，并在140℃加热96小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干。残余物用CH2Cl2作洗脱液在硅胶上层析。得到1.11g(48％)2，4-二氯-6，7-二硝基喹唑啉，为黄色晶体。MS：me/e＝288(M+)，290(M+)，292(M+)。
c)向1.1g(3.8mmol)2，4-二氯-6，7-二硝基喹唑啉在25ml无水二甲基亚砜的溶液中加入0.475g(4.57mmol)肼基甲酸乙酯。1 5分钟后，将该混合物倒入冰水中。过滤出橙色沉淀物并干燥。 得到1.12g(83％)2-氯-6，7-二硝基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为橙色晶体。MS：me/e＝356(M+)。
d)将1.1g(3.1mmol)2-氯-6，7-二硝基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯和25ml无水二甲基亚砜的溶液在100℃加热1小时。之后，将该混合物倒入冰水中，过滤出黄色沉淀物并干燥。得到0.82g(79％)6，7-二硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体。
e)将810mg(2.39mmol)6，7-二硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯在30ml无水二甲基甲酰胺中加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物用少量丙酮研制，过滤出橙色沉淀物并真空干燥。得到560mg(80％)8，9-二硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为橙色晶体。MS：me/e＝292(M+)。
实施例38
9-溴-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮
a)将25.8g(93.8mmol)2-氨基-5-溴-4-硝基-苯甲酸甲酯溶于800ml甲醇中，并在-40℃用氨饱和。之后将该混合物在室温搅拌过夜。将溶液浓缩，残余物用CH2Cl2研制。抽滤出沉淀物并干燥。得到18.3g(75％)2-氨基-5-溴-4-硝基-苯甲酰胺，为橙色晶体。MS：me/e＝259(M+)，261(M+)。
b)将17.3g(66.5mmol)2-氨基-5-溴-4-硝基-苯甲酰胺溶于500ml THF中，并在0℃用13g(10.4mmol)三光气处理。将该混合物冷却至室温，再搅拌1.5小时。然后将溶液浓缩，用水研制。抽滤出沉淀物并干燥。得到8.6g(45％)2，4-二氧代-6-溴-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉，为淡黄色晶体。MS：me/e＝285(M+)，287(M+)。
c)将8.6g(30.1mmol)2，4-二氧代-6-溴-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹唑啉悬浮于42ml磷酰氯中，并在140℃加热96小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干。用CH2Cl2作洗脱液在Florisil上层析。得到2.8g(29％)2，4-二氯-6-溴-7-硝基喹唑啉，为淡黄色晶体。MS：me/e＝321(M+)，323(M+)，325(M+)，327(M+)。
d)将2.6g(8.1mmol)2，4-二氯-6-溴-7-硝基喹唑啉在45ml无水二甲基亚砜的溶液中加入1.0g(9.6mmol)肼基甲酸乙酯。15分钟后，将该混合物倒入冰水中。过滤出黄色沉淀物并干燥。得到2.88g(91％)2-氯-6-溴-7-硝基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体。MS：me/e＝389(M+)，391(M+)，393(M+)。
e)将2.88g(7.37mmol)6-溴-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯和55ml无水二甲基亚砜的溶液在100℃加热1小时。之后，将混合物倒入冰中，过滤出黄色沉淀物并干燥。得到2.47g(90％)6-溴-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯，为黄色晶体。MS：me/e＝372(M+H)+，374(M+H)+。
f)将2.45g(6.6mmol)6-溴-7-硝基-2-羟基-4-喹唑啉肼基甲酸乙酯和150ml无水二甲基甲酰胺中加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物用少量丙酮研制，过滤出橙色沉淀物并真空干燥。得到1.3g(61％)9-溴-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮，为橙色粉末。MS：me/e＝325(M+)，327(M+)。式II化合物的制备
实施例39
5-羟基-3，4-二氢-吡啶并〔3，4-c〕喹啉-4-酮
a)将4.34g(0.022mol)2-甲氧基-4-甲基-喹啉-3-腈与7.8g(0.066mol)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇在氩气中加热回流65小时。将该混合物冷却，并用CH2Cl2作洗脱液在硅胶上层析。将产物在甲醇中重结晶。将母液再次层析，随后重结晶又得到一些产品。得到4.22g(76％)(E)-4-(2-二甲氨基-乙烯基)-2-甲氧基-喹啉-3-腈，为黄色晶体。m.p.101-103℃。
b)将3.33g(0.013mol)(E)-4-(2-二甲氨基-乙烯基)-2-甲氧基-喹啉-3-腈在4.6ml硫酸、29ml乙酸和9.6ml水的溶剂混合物中加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入115ml冰水中。过滤出沉淀物，用水洗涤，真空干燥，在二甲基甲酰胺/甲醇中重结晶。得到1.83g(65％)5-羟基-3，4-二氢-吡啶并〔3，4-c〕喹啉-4-酮，为浅黄色晶体。m.p.312-327℃(升华。)
实施例40
8-氯-5-羟基-3，4-二氢-吡啶并〔3，4-c〕喹啉-4-酮
a)将6.5g(0.038mol)(2-氨基-4-氯苯基)·甲基酮和5.2g(0.046mol)氰基乙酸乙酯的混合物在200℃加热4小时，此间蒸出形成的水/果醇混合物。将反应混合物在210℃再搅拌2小时，冷却至室温，将得到的棕色物在研钵中研磨，在乙醇中悬浮过夜，过滤，用乙醇洗涤，真空干燥。得到7.29g(87％)7-氯-2-羟基-4-甲基-喹啉-3-腈，为浅棕色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝218(C11H7ClN2O+，100)，190(53)，189(35)，163(7.5)，155(13)，140(4)，128(11)，101(6)，77(20)。
b)将7.58g(0.035 mol) 7-氯-2-羟基-4-甲基-喹啉-3-腈悬浮于32ml(0.347 mol)磷酰氯中，并在105℃搅拌4小时。蒸去过量的磷酰氯。将残余物在1升乙酸乙酯和0.5升水之间分配，并用Dicalite过滤。用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产物在热甲醇中重结晶。得到7.4g(90％)2，7-二氯-4-甲基-喹啉-3-腈，为白色晶体。m.p.153-154℃。
c)将7.4g(0.035mol)2，7-二氯-4-甲基-喹啉-3-腈悬浮于600ml甲醇中。在40℃向其中分批加入6.3g(0.275mol)钠，并将该混合物加热回流16小时。将混合物冷却至40℃，向其中慢慢加入300ml水，并将混合物在冰浴中搅拌1/2小时。将得到的悬浮液过滤，用水洗涤并真空干燥。得到6.0g(83％)7-氯-2-甲氧基-4-甲基-喹啉-3-腈，为白色晶体。m.p.183-185℃。
d)将6.0g(0.026 mol)7-氯-2-甲氧基-4-甲基-喹啉-3-腈和30.7g(0.258mol)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇加热回流23小时(19小时后，再加入15.4g(0.129mol)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇)。将该混合物冷却，用CH2Cl2/正己烷(4∶1)作洗脱液在硅胶上层析。将产物在乙酸乙酯中重结晶。将母液再次重结晶又得到一些产品。得到4.0g(54％)(E)-7-氯-4-(2-二甲氨基-乙烯基)-2-甲氧基-喹啉-3-腈，为黄色晶体。m.p.174-175℃。
e)将2.5g(0.0087mol)(E)-7-氯-4-(2-二甲氨基-乙烯基)-2-甲氧基-喹啉-3-腈在3ml硫酸、19ml乙酸和6.3ml水的溶剂混合物中加热回流2小时。将反应混合物冷却至0℃，然后倒入80ml冰水中。过滤出沉淀物，用水洗涤，真空干燥，在二甲基甲酰胺/乙酸乙酯中重结晶。得到1.26g(59％)8-氯-5-羟基-3，4-二氢-吡啶并〔3，4-c〕喹啉-4-酮，为米色晶体。m.p.340-342℃。
实施例41
8，9-二氯-5-羟基-3，4-二氢-吡啶并〔3，4-c〕-喹啉-4-酮
a)将29.6g(0.145 mol)(2-氨基-4，5-二氯苯基)·甲基酮和19.7g(0.174mol)氰基乙酸乙酯的混合物在210℃加热6小时，此间蒸出形成的水/乙醇混合物。将反应混合物冷却至室温，将得到的棕色物在研钵中研磨，在乙醇中悬浮过夜，过滤，用乙醇洗涤，真空干燥。得到30.2g(87％)6，7-二氯-2-羟基-4-甲基-喹啉-3-腈，为浅棕色晶体。分析样品可在乙醇相中重结晶，m.p.310-315℃(分解)。
b)将15g(0.059mol)6，7-二氯-2-羟基-4-甲基-喹啉-3-腈悬浮于54ml(0.59mol)磷酰氯中，并在105℃搅拌3小时。蒸去过量的磷酰氯。将残余物在1升乙酸乙酯和0.5升水之间分配，并用Dicalite过滤。用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产物在热甲醇中重结晶。得到10.7g(66％)2，6，7-三氯-4-甲基-喹啉-3-腈，为白色晶体。m.p.195-197℃。
c)将10.7g(0.039mol)2，6，7-三氯-4-甲基-喹啉-3-腈悬浮于1000ml甲醇中。在40℃向其中，分批加入8.0g(0.35mol)钠，并将该混合物加热回流16小时。将混合物冷却至40℃，向其中慢慢加入500ml水。将得到的悬浮液过滤，用水洗涤并真空干燥。将粗产物在乙酸乙酯中重结晶。得到7.42g(71％)6，7-二氯-2-甲氧基-4-甲基-喹啉-3-腈，为白色晶体。m.p.179-181℃。
d)将7.42g(0.028mol)6，7-二氯-2-甲氧基-4-甲基-喹啉-3-腈和33.1g(0.278 mol)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇加热回流17小时。
并将残余物在热乙酸乙酯中重结晶。将母液再次重结晶又得到一些产品。得到6.63g(74％)(E)-6，7-二氯-4-(2-二甲氨基-乙烯基)-2-甲氧基-喹啉-3-腈，为浅绿色晶体。m.p.230-232℃。
e)将2.2g(0.0069mol)(E)-6，7-二氯-4-(2-二甲氨基-乙烯基)-2-甲氧基-喹啉-3-腈在2.4ml硫酸、15ml乙酸和5.0ml水的溶剂混合物中加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入150ml冰水中。过滤出沉淀物，用水洗涤，真空干燥，在二甲基甲酰胺中重结晶。得到1.36g(70％)8，9-二氯-5-羟基-3，4-二氢-吡啶并〔3，4-c〕喹啉-4-酮，为浅黄色晶体。m.p.＞350。MS：me/e(％基峰)＝280(C12H6Cl2N2O2+，90)，252(100)，223(14)，189(31)，162(18)，127(15)，111(16)，97(22)，81(29)，69(43)，55(44)，41(52)。
实施例42
5-羟基-3，4-二氢-哒嗪并〔4，5-c)喹啉-4-酮
a)将6.1g(0.021mol) 4-二甲氧基甲基-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯(E.Ziegler，T.Kappe，H.G.Foraita，Monatsh.Chem.1966，97,409)悬浮于60ml 6N盐酸中，并加热回流3分钟。将该混合物冷却至0℃，用150ml水处理，抽滤，用水、甲醇和乙酸乙酯洗涤。得到3.5g(77％)(RS)-1，4-二羟基-1，3-二氢-呋喃并〔3，4-c〕喹啉-3-酮，为浅绿色晶体。mp.295-302℃(分解)。
b)在通氩气的情况下，将0.54g(0.0025mol)(RS)-1，4-二羟基-1，3-二氢-呋喃并[3，4-c〕喹啉-3-酮溶于5ml二甲基亚砜中。向其中加入0.125g(0.0025mol)水合肼，将该混合物在室温搅拌4天。将得到的悬浮液抽滤，用乙酸乙酯洗涤。得到0.28g(53％)5-羟基-3，4-二氢-哒嗪并〔4，5-c〕喹啉-4-酮，为黄色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝213(C11H7N3O2+，100)，185(46)，157(18)，129(32)，102(17)，75(10)。
实施例43
8-氯-5-羟基-3，4-二氢-哒嗪并〔4，5-c〕喹啉-4-酮
a)将16g(0.083 mol)7-氯-喹啉-2，4-二醇/5-氯-喹啉-2，4-二醇(1∶2)的混合物(T.Kappe，A.S.Karem，W.Stadl-bauer，J.Heterocycl.Chem.1988，28，857)悬浮于80ml二噁烷中。在50℃、10分钟内，向其中滴加9.4g(0.17mol)磺酰氯，并将该混合物加热回流20分钟。将混合物冷却，倒入300ml冰水中，用乙酸乙酯萃取，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)作洗脱液在硅胶上层析。将两次产物都在乙醚/正己烷中重结晶。得到8，8g(40％)3，3，7-三氯-1，2，3，4-四氢-喹啉-2，4-二酮，为橙黄色晶体，m.p.235-236℃；以及10.7g(49％)3，3，5-三氯-1，2，3，4-四氢-喹啉-2，4-二酮，为黄色晶体，m.p.194-196℃。
b)在通氩气的情况下，将3.5g(0.15mol)钠溶于75ml甲醇中。在65℃、20分钟内，向其中滴加入13.4g(0.051mol)3，3，7-三氯-1，2，3，4-四氢-喹啉-2，4-二酮在140ml甲醇中的温热溶液。将该混合物加热回流15分钟，用150ml 2N的NaOH水溶液处理，蒸馏至内温达到100℃。将混合物冷却，用乙酸乙酯萃取，在乙醚/正己烷中重结晶，将母液用正己烷/乙酸乙酯(1∶2)作洗脱液在硅胶上层析。得到8.9g(77％)1-(2-氨基-4-氯-苯基)·二甲氧基甲基酮，为浅黄色晶体。m.p.81-82℃。
c)将8.9g(0.039mol)1-(2-氨基-4-氯-苯基)·二甲氧基甲基酮悬浮于31g(0.19mol)丙二酸二乙酯中，在170℃搅拌18小时。将混合物冷却，用50ml乙酸乙酯/正己烷(1∶1)稀释，过滤，浓缩，用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)作洗脱液在硅胶上层析。将产物在乙酸乙酯/正己烷中重结晶。得到6.63g(53％)7-氯-4-二甲氧基甲基-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.134-136℃。
d)将6.63g(0.020mol)7-氯-4-二甲氧基甲基-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯悬浮于70ml25％的盐酸中，并加热回流30分钟。将该混合物冷却至0℃，用200ml水处理，抽滤，用水和乙酸乙酯洗涤，真空干燥。将产物在二甲基甲酰胺/乙酸乙酯中重结晶。得到3.85g(75％)(RS)-7-氯-1，4-二羟基-1，3-二氢-呋喃并〔3，4-c〕喹啉-3-酮，为浅米色晶体，m.p.270-310℃(分解)。
MS：me/e(％基峰)＝251(C11H6ClNO4+，31)，223(45)，205(100)，179(80)，177(64)，151(43)，149(43)，114(44)。
e)在通氩气的情况下，将2.0g(0.0079mol)(RS)-7-氯-1，4-二羟基-1，3-二氢-呋喃并〔3，4-c〕喹啉-3-酮溶于20ml二甲基亚砜中。向其中加入0.40g(0.0062mol)水合肼，将该混合物在室温搅拌90小时。将得到的悬浮液抽滤，用乙酸乙酯洗涤。得到1.21g(61％)8-氯-5-羟基-3，4-二氢-哒嗪并〔4，5-c〕喹啉-4-酮，为黄色晶体，m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝247(C11H6N3O2+，100)，219(57)，191(15)，163(23)，128(22)，99(13)。
实施例44
8，9-二氯-5-羟基-3，4-二氢-哒嗪并〔4，5-c〕喹啉-4-酮
a)将169.8g(0.738 mol)6，7-二氯-喹啉-2，4-二醇/5，6-二氯-喹啉-2，4-二醇(1∶9)的混合物(T.Kappe，A.S.Karem，W.Stadlbauer，J.Heterocycl.Chem.1988，28,857)悬浮于700ml二噁烷中。在50℃、3/4小时内，向其中滴加274g(2.03mol)磺酰氯，并将该混合物在90℃搅拌15分钟。将混合物冷却，倒入4升冰水中，用乙酸乙酯萃取。得到204g(93％)粗品混合物，3，3，6，7-四氯-1，2，3，4-四氢-喹啉-2，4-二酮/3，3，5，6-四氯-1，2，3，4，-四氢-喹啉-2，4-二酮(～1∶9)，为黄色晶体。
b)在通氩气的情况下，将47.1g(2.05mol)钠溶于1升甲醇中。在65℃、20分钟内，向其中滴加入204g(0.68mol)3，3，6，7-四氯-1，2，3，4-四氢-喹啉-2，4-二酮/3，3，5，6-四氯-1，2，3，4-四氢-喹啉-2，4-二酮(～1∶9)粗品混合物在1.2升甲醇中的温热溶液。将该混合物加热回流10分钟，用2升2N的NaOH水溶液处理，蒸馏至内温达到100℃。将混合物冷却，用乙酸乙酯萃取，用正己烷/乙酸乙酯(4∶1)作洗脱液在硅胶上层析。两种产品均在乙醚/正己烷中重结晶。得到22.7g(13％)1-2(-氨基-4，5-二氯-苯基)·二甲氧基甲基酮，为浅黄色晶体，m.p.91-92℃；以及45.3g(25％)1-(2-氨基-5，6-二氯-苯基)·二甲氧基甲基酮，为黄色晶体，m.p.81-82℃。
c)将22.7g(0.086mol)1-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)·二甲氧基甲基酮悬浮于69g(0.43mol)丙二酸二乙酯中，在170℃搅拌15小时。将混合物冷却，用50ml乙酸乙酯稀释，用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)作洗脱液在硅胶上层析数次。将产物溶于热乙酸乙酯中并加入正己烷进行重结晶。得到7.6g(33％)橙色油状物。得到3.1g(15％)6，7-二氯-4-二甲氧基甲基-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.198-200℃。
d)将4.7g(0.013mol)6，7-二氯-4-二甲氧基甲基-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯悬浮于50ml 25％的盐酸中，并在100℃搅拌30分钟。将该混合物冷却至0℃，用150ml水处理，抽滤，真空干燥。将产物在二甲基甲酰胺/乙酸乙酯中重结晶。得到2.90g(78％)(RS)-7，8-二氯-1，4-二羟基-1，3-二氢-呋喃并〔3，4-c〕喹啉-3-酮，为米黄色晶体，m.p.～275℃(分解)。
e)在通氩气的情况下，将1.76g(0.0062mol)(RS)7，8-二氯-1，4-二羟基-1，3-二氢-呋喃并〔3，4-c〕喹啉-3-酮溶于18ml二甲基亚砜中。向其中加入0.31g(0.0062mol)水合肼，将该混合物在室温搅拌42小时。将得到的悬浮液抽滤，用乙酸乙酯洗涤。得到0.32g(18％)8，9-二氯-5-羟基-3，4-二氢-哒嗪并[4，5-c〕喹啉-4-酮，为黄色晶体。m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝281(C11H5Cl2N3O2+，100)，253(62)，225(16)，197(37)，162(39)，124(13)，99(19)。
实施例45
9，10-二氯-5-羟基-3，4-二氢-哒嗪并〔4，5-c〕喹啉-4-酮
a)将13.1g(0.050mol)1-(2-氨基-5，6-二氯-苯基)·二甲氧基甲基酮溶于250ml二氯甲烷中，用5.5g(0.055mol)三乙胺处理。在0℃、15分钟内滴加入8.2g(0.055mol)丙二酸单乙酯酰氯。将该混合物在0℃再搅拌15分钟，用150ml水处理，用CH2Cl2萃取，首先用CH2Cl2/正己烷(4∶1)、然后用甲醇作洗脱液在硅胶上层析。将甲醇级分浓缩，溶于热乙酸乙酯中，过滤并浓缩。残余物在乙醚/正己烷中重结晶。得到10.2g(54％)外消旋的(顺和/或反式)-5，6-二氯-4-二甲氧基甲基-2，4-二羟基-3，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.265-270℃(分解)。
b) 将5.0g(0.013mol)外消旋(顺和/或反式)-5，6-二氯-4-二甲氧基甲基-2，4-二羟基-3，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯悬浮于84ml乙酸、28ml水和14ml硫酸的混合物中，并在100℃搅拌16小时。将该混合物冷却，用400ml水处理，抽滤并真空干燥。将产物溶于热二甲基甲酰胺中，过滤并部分浓缩。加入乙酸乙酯重结晶。得到2.95g(78％)(RS)-8，9-二氯-1，4-二羟基-1，3-二氢-呋喃并〔3，4-c〕喹啉-3-酮。为浅黄色晶体，m.p.285-290℃(分解)。
c)在通氩气的情况下，将2.9g(0.010mol)(RS)-8，9-二氯-1，4-二羟基-1，3-二氢-呋喃并〔3，4-c〕喹啉-3-酮溶于60ml二甲基亚砜中。向其中加入0.51g(0.010 mol)水合肼，并将该混合物在室温搅拌50小时。得到一橙色溶液，用300ml乙酸乙酯处理。抽滤出沉淀的产物，用乙酸乙酯洗涤，并在二甲基甲酰胺/乙酸乙酯中重结晶。得到0.70g(25％)9，10-二氯-5-羟基-3，4-二氢-哒嗪并〔4，5-c〕喹啉-4-酮，为橙黄色晶体，m.p.约270℃。
MS：me/e(％基峰)＝281(C11H5Cl2N3O2+，100)，253(60)，239(19)，213(40)，185(15)，162(23)，148(16)，123(16)，45(58)。
实施例46
8，10-二氯-5-羟基-3，4-二氢-哒嗪并〔4，5-c〕喹啉-4-酮
a)将9.1g(0.040mol)5，7-二氯-喹啉-2，4-二醇(类似于T.Kappe，A.S.Karem，W.Stadlbauer，J.Heterocycl.Chem.1988，28，857中所述方法制备)悬浮于60ml二噁烷中。在50℃、10分钟内，向其中滴加14.7g(0.11 mol)磺酰氯，并将该混合物加热回流10分钟。将混合物冷却，倒入150ml冰水中，用乙酸乙酯萃取。分析样品在甲醇中重结晶。得到12.3g(～100％)3，3，5，7-四氯-1，2，3，4-四氢-喹啉-2，4-二酮，为黄色晶体，m.p.248-250℃(分解)。
b)在通氩气的情况下，将2.83g(0.123mol)钠溶于60ml甲醇中。在回流条件下、10分钟内，向其中滴加入12.3g(0.040mol)3，3，5，7-四氯-1，2，3，4-四氢-喹啉-2，4-二酮在300ml甲醇中的溶液。将该混合物加热回流10分钟，用100ml 2N的NaOH水溶液处理，蒸馏至内部温度达到100℃。将该混合物冷却，用乙酸乙酯萃取，并用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)作洗脱液在硅胶上层析。得到4.76g(43％)1-(2-氨基-4，6-二氯-苯基)·二甲氧基甲基酮，为桔红色粘稠油。
MS：me/e(％基峰)＝232(1.0)、200(6.4)、188(6.0)、160(2.0)，124(6.5)，75(100)。
c)将4.76g(0.018mol)1-(2-氨基-4，6-二氯-苯基)·二甲氧基甲基酮溶于50ml二氯甲烷中，并用2.2g(0.022mol)三乙胺处理。在0℃、10分钟内向其中滴加3.3g(0.022mol)丙二酸单乙酯酰氯。将该混合物在室温放置16小时，用50ml水处理并用CH2Cl2萃取。将粗产物溶于50ml乙醇中，在15分钟内回流条件下，将其滴加到1.24g(0.054mol)钠在60ml乙醇中的溶液中。将该混合物加热回流1小时，浓缩，用水处理，用乙酸乙酯萃取，用CH2Cl2/正己烷(9∶1)在硅胶上层析。将产物在乙醚/正己烷中重结晶。得到3.58g(55％)5，7-二氯-4-二甲氧基甲基-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.167-170℃。
d)将5.0g(0.014 mol)5，7-二氯-4-二甲氧基甲基-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯悬浮于84ml乙酸、28ml水和14ml硫酸的混合物中，并在100℃搅拌16小时。将该混合物冷却，用50ml水处理，抽滤并真空干燥。得到3.88g(98％)(RS)-7，9-二氯-1，4-二羟基-1，3-二氢-呋喃并[3，4-c〕喹啉-3-酮，为白色晶体，m.p.280-287℃(分解)。
e)在氩气保护下，将2.05g(0.0072mol)(RS)-7，9-二氯-1，4-二羟基-1，3-二氢-呋喃并〔3，4-c〕喹啉-3-酮溶于20ml二甲基亚砜中。向其中加入0.36g水合肼(0.0072 mol)，将混合物在室温搅拌89小时。得到的悬浮液用乙酸乙酯处理，抽滤并用乙酸乙酯洗涤。得到0.62g(31％)8，10-二氯-5-羟基-3，4-二氢-哒嗪并〔4，5-c〕喹啉-4-酮，为米色晶体，m.p.＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝281(C11H5Cl2N3O2+，100)，253(92)，213(14)，197(17)，162(29)，57(42)。
实施例47
4-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮
a)在氩气气氛中，用5ml甲醇与0.5ml CCl4的混合物处理5.35g(0.22mol)镁屑。反应开始后，向其中小心滴加75ml乙醚。然后滴加入35.2g(0.22 mol)丙二酸二乙酯、20ml乙醇和20ml乙醚的混合物，控制滴加速度使得反应混合物刚好保持微沸状态。在回流下再搅拌2.5小时后，向其中滴加130ml乙醚中的37.1g(0.20mol)硝基苯甲酰氯。将该混合物加热回流1小时，冷却至0℃，向其中慢慢滴加入250ml2N的硫酸水溶液，将该混合物搅拌20分钟，用乙醚萃取，浓缩，在120℃和高真空下干燥。得到53.7g(86％)2-(2-硝基-苯甲酰基)丙二酸二乙酯，为橙色液体。
MS：me/e(％基峰)＝309(C14H15NO7+，0.3)，264(2.5)，263(2.3)，217(3.7)，205(5.3)，189(8)，159(13)，150(100)，135(21)，104(19)，76(19)，51(22)，44(19)，29(46).
b)在2分钟内、5℃，向9.90g(0.032mol)2-(2-硝基-苯甲酰基)丙二酸二乙酯在150ml乙醚的溶液中，滴加入新制的重氮甲烷溶液(～0.038mol在150ml乙醚中)。将该黄色溶液在室温放置2小时，用2g苯甲酸消耗掉过量的重氮甲烷，将该混合物浓缩，用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)作洗脱液在硅胶上层析。将产物在泡式管中蒸馏(b.p.210-220℃/0.005托)，并在-40℃的乙醚/正己烷中重结晶。得到9.0g(87％)(2-〔甲氧基-(2-硝基苯基)-亚甲基〕-丙二酸二乙酸，为白色晶体，m.p.73-74℃。
c)将3.23g(0.010mol)(2-〔甲氧基-(2-硝基苯基)-亚甲基〕-丙二酸二乙酸溶于70ml热乙醇中。向冷却后的溶液中滴加1.1g(0.22 mol)水合肼。将该混合物加热回流2小时，再向其中加入1.1g(0.022 mol)水合肼，将混合物加热回流2小时，浓缩。得到的油收集于100ml乙酸乙酯中，加热回流，冷却。将得到的悬浮液抽滤。滤饼收集于100ml水中，用～10ml1N的盐酸将pH调为2并抽滤出沉淀物，在乙醇/水中重结晶。得到1.93g(70％)5-(2-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.183-185℃。
d)将0.55g(0.002 mol)5-(2-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在40ml乙醇中的溶液用50mg的10％Pd/C处理，并在室温和常压下氢化1.5小时。滤出催化剂，将滤液浓缩，将残余物在乙酸乙酯/正己烷中重结晶。得到0.34g(69％)5-(2-氨基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝247(C12H13N3O3+，18)，201(100)，145(36)，144(33)，117(56)，89(30)。
e)将0.25g(0.001mol)5-(2-氨基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶于2.5ml二甲基甲酰胺中，并加热回流2小时。将混合物冷却，用20ml乙酸乙酯处理，抽滤并真空干燥。得到0.14g(79％)4-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮，为米色晶体，m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝201(C10H7N3O2+，100)，145(27)，144(32)，127(7)，117(33)，116(24)，89(21)，69(17)，57(21)，43(22).
实施例48
7-氯-4-羟基-2，3-二氢-1 H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮a)在氩气气氛中，用3.5ml乙醇与0.35ml CCl4的混合物处理3.52g(0.145mol)镁屑。反应开始后，向其中小心滴加50ml乙醚。然后滴加入23.3g(0.145mol)丙二酸二乙酯、15ml乙醇和15ml乙醚的混合物，此间控制滴加速度使反应混合物保持微沸状态，在回流下再搅拌3小时后，向其中滴加60ml乙醚中的25.8g(0.12mol)4-氯-2-硝基苯甲酰氯。将该混合物加热回流1小时，冷却至0℃，向其中慢慢滴加入150ml 2N的硫酸水溶液，将该混合物搅拌10分钟，用乙醚萃取，浓缩。将油状残余物在乙醚/正己烷(-78℃)中重结晶。得到36.6g(91％)2-(4-氯-2-硝基苯甲酰基)-丙二酸二乙酯，为白色晶体，m.p.43-45℃。
b)在2分钟内，5℃，向10.3g(0.030mol)2-(4-氯-2-硝基-苯甲酰基)丙二酸二乙酯在150ml乙醚的溶液中，滴加入新制的重氮甲烷溶液(～0.034mol在150ml乙醚中)。将该黄色溶液在5℃搅拌1小时，加热回流10分钟，浓缩至干。得到10.8g(100％)(2-〔(4-氯-2-硝基苯基)-甲氧基-亚甲基〕-丙二酸二乙酯，为浅黄色粘性油。
MS：me/e(％基峰)＝312(17)，297(5)，239(5)，237(13)，225(2)，186(10)，180(11)，154(13)，138(11)，125(19)，112(9)，99(5)，87(6)，75(9)，59(10)，29(100).
c)将10.7g(0.030mol)(2-〔(4-氯-2-硝基苯基)-甲氧基-亚甲基〕-丙二酸二乙酯溶于200 ml乙醇中，并用6.0g(0.12mol)水合肼处理。将该混合物加热回流1小时并浓缩至干。将残余油溶于400ml水中，用～30ml25％的盐酸将pH调为1，用1.5升乙酸乙酯处理，过滤，用乙酸乙酯萃取并浓缩。将产物在热乙酸乙酯中重结晶。得到5.2g(56％)5-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.230-235℃。
d)将5.2g(0.017mol)5-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在300ml THF中的溶液用520mg的10％Pd/C处理，并在室温和常压下氢化21小时。滤出催化剂，将滤液浓缩，将残余物在乙酸乙酯/正己烷中重结晶。得到3.1g(66％)5-(2-氨基-4-氯-苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-比唑-4-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝281(C12H12ClN3O3+，11)，235(100)，206(2)，178(24)，151(35)，123(12)，114(9)，89(12)，45(14)，31(27)。
e)将3.1g(0.011mol)5-(2-氨基-4-氯-苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶于30ml二甲基甲酰胺中，并加热回流2小时。将混合物浓缩，将残余物悬浮于150ml甲醇中回流，冷却，抽滤并真空干燥。得到1.1g(42％)7-氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮，为米色晶体，m.p＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝235(C10H6CIN3O2+，100)，201(2)，179(26)，178(34)，151(42)，123(17)，114(14)，89(15)。
实施例497，8-二氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮
a)用1.95ml乙醇与0.195ml CCl4的混合物处理1.95g(0.080mol)镁屑。反应开始后，向其中小心滴加30ml乙醚。然后滴加入1.28g(0.080mol)丙二酸二乙酯、8ml乙醇和9ml乙醚的混合物，此间控制滴加速度使反应混合物保持微沸状态，在回流下再搅拌2小时后，向其中滴加30ml乙醚中的19.5g(0.072mol)4，5-二氯-2-硝基苯甲酰氯。将该混合物加热回流1小时，冷却至0℃，向其中慢慢滴加入75ml2N的盐酸水溶液，将该混合物搅拌15分钟，用乙醚萃取，浓缩，将晶体残余物在热乙醇中重结晶。得到17.9g(65％)2-(4，5-二氯-2-硝基-苯甲酰基)丙二酸二乙酯，为浅白色晶体，m.p.93-94℃。
b)在2分钟内、5℃，向17.9g(0.047mol)2-(4，5-二氯-2-硝基-苯甲酰基)丙二酸二乙酯在350ml乙醚的溶液中，滴加入新制的重氮甲烷溶液(～0.052mol在乙醚中)。将该黄色溶液在5℃搅拌0.5小时，加热回流并浓缩至干。得到18.6g(100％)(2-〔(4，5-二氯-2-硝基苯基)-甲氧基-亚甲基〕-丙二酸二乙酯，为黄色粘性油。
MS：me/e(ISP)＝392.2(C15H15Cl2NO7.H+)。
c)将18.6g(0.047mol)(2-〔(4，5-二氯-2-硝基苯基)-甲氧基-亚甲基〕-丙二酸二乙酯溶于400ml乙醇中，并用9.5g(0.19mol)水合肼处理。将该混合物加热回流1小时，浓缩至干。将残余物悬浮于200ml乙酸乙酯中，抽滤，溶于2升水中。之后，用2N的盐酸将混合物的pH调为1，抽滤出沉淀物，将其溶于热乙酸乙酯中，加入0℃的正己烷使其重结晶。得到11.8g(72％)5-(4，5-二氯-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为浅米色晶体，m.p.156-158℃。
d)将5.0g(0.014mol)5-(4，5-二氯-2-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在200 ml乙酸乙酯的溶液用0.5g的10％Pd/C处理，并在室温和常压下氢化6小时。滤出催化剂，将滤液浓缩，将残余物在乙酸乙酯/正己烷中重结晶。得到3.55g(78％)5-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.170-175℃(分解)。
e)将0.63g(0.002mol)5-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶于10ml二甲基甲酰胺中，并加热回流0.5小时。将混合物冷却，用50ml乙醇处理，抽滤并真空干燥。得到0.18g(33％)7，8-二氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮，为米色晶体，m.p＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝269(C10H5Cl2N3O2+，100)，213(31)，185(36)，157(12)，150(15)，125(11)，73(48)，44(68)。
实施例50
4-羟基-7，8-二甲基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮
a)在氩气气氛中，用3ml乙醇与0.3ml CCl4的混合物处理2.96g(0.122mol)镁屑。反应开始后，向其中小心滴加90ml乙醚。然后滴加入19.5g(0.122mol)丙二酸二乙酯、11ml乙醇和14ml乙醚的混合物，此间控制滴加速度使反应混合物保持微沸状态。在回流条件下再搅拌2.5小时后，然后滴加入300ml乙醚/THF(2∶1)中的24.5g(0.106mol)4，5-二甲基-2-硝基苯甲酰氯〔用亚硫酰氯处理4，5-二甲基-2-硝基苯甲酸(A.Courtin，H.R.von Tobel，Helv.Chim.Acta 1980，63,385)制备〕。将该混合物加热回流1小时，冷却至0℃，向其中慢慢滴加入160ml2N的盐酸水溶液，将该混合物搅拌10分钟，用乙醚萃取，浓缩，将油状残余物在乙醚/正己烷(-20℃)中重结晶。得到32.7g(88％)2-(4，5-二甲基-2-硝基-苯甲酰基)丙二酸二乙酯，为米白色晶体，m.p.78-80℃。
b)在2分钟内，5℃，向20.3g(0.060mol)2-(4，5-二甲基-2-硝基-苯甲酰基)丙二酸二乙酯在250ml乙醚的溶液中，滴加入新制的重氮甲烷溶液(～0.070mol在乙醚中)。将该黄色溶液在5℃搅拌0.5小时，在室温放置16小时，并浓缩至干。得到21.5g(100％)(2-〔甲氧基-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)-亚甲基〕-丙二酸二乙酸，为橙色油状物。
MS：me/e(％基峰)＝306(C17H21NO7+，13)，231(38)，189(7)，188(7)，174(14)，158(8)，148(27)，119(47)，106(25)，91(21)，77(20)，29(100)。
c)将21.5g(0.06mol)(2-〔甲氧基-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)-亚甲基〕-丙二酸二乙酯溶于200ml乙醇中，并用12.3g(0.245mol)水合肼处理。将该混合物加热回流2小时，冷却至0℃，抽滤形成的悬浮液。将晶体溶于1升水中，之后，用1N的盐酸将混合物的pH调为1，抽滤出形成的沉淀物，得到15.8g(86％)5-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为米白色晶体，m.p.1 66-167℃。
d)将15.8g(0.051mol)5-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在450ml乙醇中的溶液用1.6g的10％Pd/C处理，并在室温和常压下氢化17小时。将该混合物加热回流，趁热滤出催化剂，将滤液浓缩，将残余物在乙酸乙酯/正己烷中重结晶。得到9.40g(66％)5-(2-氨基-4，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝275(C14H17N3O3+，12)，229(100)，214(14)，172(24)，158(16)，144(12)，130(9)，115(11)，69(13)，45(17)，31(32)。
e)将4.2g(0.015mol)5-(2-氨基-4，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶于50ml二甲基甲酰胺中，并加热回流0.5小时。将混合物冷却，用50ml乙醇处理，抽滤并真空干燥。得到3.0g(86％)4-羟基-7，8-二甲基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮，为白色晶体，m.p＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝229(C12H11N3O2+，100)，214(14)，172(27)，158(20)，144(14)，130(9)，115(12)。
实施例51
4-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮
a)在氩气气氛中，用3ml甲醇与0.3ml CCl4的混合物，处理3.07g(0.127mol)镁屑。反应开始后，向其中小心滴加100ml乙醚。然后滴加入20.3g(0.127mol)丙二酸二乙酯、11.5ml乙醇和14.5ml乙醚的混合物，此间控制加料速度使反应混合物保持微沸状态，在回流下再搅拌2.5小时后，向其中滴加100ml THF中的26.1g(0.12mol)4-甲氧基-2-硝基苯甲酰氯。将该混合物加热回流0.25小时，冷却至0℃，向其中慢慢滴加入160ml2N的盐酸水溶液，将该混合物搅拌15分钟，用乙醚萃取，浓缩，用CH2Cl2作洗脱液在硅胶上层析。得到33g(85％)2-(4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰基)丙二酸二乙酯，为深橙色液体。MS：me/e(％基峰)＝293(2)，247(8)，219(12)，180(65)，134(23)，106(43)，63(54)，29(100)。
b)在2分钟内、5℃，向33g(0.097mol)2-(4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰基)丙二酸二乙酯在200ml乙醚的溶液中，滴加入新制的重氮甲烷溶液(～0.10mol在乙醚中)。将该溶液在室温搅拌2小时并浓缩至干。得到34g(～100％)(2-〔4-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲氧基-亚甲基〕-丙二酸二乙酯，为橙色油。
MS：me/e(％基峰)＝353(C16H19NO8+，2)，308(21)，233(29)，189(14)，176(16)，150(24)，121(29)，106(22)，77(12)，63(14)，29(100)。
c)将34g(0.097mol)(2-〔(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲氧基-亚甲基〕-丙二酸二乙酯溶于400ml乙醇中，并用19.4g(0.387mol)水合肼处理。将该混合物加热回流1.5小时，冷却至0℃，浓缩至～200ml的体积。抽滤出冷却时结晶出晶体，并将其溶于0.75升水中。之后用1N的盐酸将该混合物的pH调节为2，抽滤出形成的沉淀，得到22.9g(77％)5-(4-甲氧基-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为浅黄色晶体，m.p.205-210℃。
d)将22.8g(0.074mol)5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在2升热乙醇中用2.2g10％Pd/C处理，在40℃和常压下氢化6小时。滤出催化剂，将滤液浓缩至干。得到19g(91％)5-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为浅黄色晶体，m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝277(C13H15N3O4+，13)，231(100)，188(18)，174(17)，147(10)，132(14)。
e)将5.8g(0.021 mol)5-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯悬浮于60ml二甲基甲酰胺中，并加热回流0.5小时。将混合物冷却，用120ml乙醇处理，抽滤并真空干燥。得到4.5g(93％)4-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮，为浅黄色晶体，m.p＞350℃。
MS：me/e(％基峰)＝231(C11H9N3O3+，100)，188(27)，174(20)，146(14)，132(18)，104(8)，77(11)，69(14)，43(16)。
实施例52
4-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，4-C〕喹啉-3-酮
a)在氩气保护下，用0.53g(0.0053mol)三乙胺处理1.03g(0.0058mol)1-(2-氨基苯基)·叠氮甲基酮(J.H.Boyer，D.Straw，J.Am.Chem.Soc.1953，75，1642，2683)在25ml CH2Cl2中的溶液。在0℃滴加入0.76g(0.005mol)丙二酸单乙酯酰氯，将该混合物在0℃搅拌5分钟、在室温搅拌0.5小时并在回流条件下搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，倒入稀盐酸中，用CH2Cl2萃取并浓缩至干。将残余物溶于30ml热甲苯中，向其中加入3滴哌啶，并将混合物加热回流2小时。将混合物冷却至0℃，抽滤形成的悬浮液。将产物在热乙酸乙酯中重结晶。得到0.88g(56％)4-叠氮甲基-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色晶体，m.p.195-197℃(分解)。
b)将0.27g(0.0010mol)4-叠氮甲基-2-羟基-喹啉-3-甲酸酯溶于20ml热二甲基甲酰胺中，并用14mg10％Pd/C处理。在1.5小时内慢慢通入氢气流。在氩气中将悬浮液过滤，在高真空下将滤液部分浓缩。将残余物用25ml脱气乙醇处理，过滤并真空干燥，得到～60mg(30％)4-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，4-C〕喹啉-3-酮，它为对空气敏感的灰色固体。将母液浓缩至干，残余物溶于75ml甲醇中，在2.5小时内慢慢通入氧气流。将该混合物过滤，浓缩，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)作洗脱液在硅胶上层析，产物在热乙酸乙酯中重结晶。得0.033g(15％)4-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，4-C〕喹啉-1，3-二酮，为黄色晶体，m.p.340-350℃(分解，升华)。MS：me/e(％基峰)＝214(C11H6N2O3+，100)，186(9)，171(18)，158(7)，143(33)，115(34)，88(14)，58(16).
实施例53
7-氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，4-C〕喹啉-1，3-二酮
a)将8.9g(0.032mol)1-(4-氯-2-硝基苯基)·溴甲基酮〔类似于1-(2-硝基苯基)·溴甲基酮制备，参见P.Ruggli，H.Reich-wein，Helv.Chem.Acta 1937，20,913]在50℃溶于66ml硫酸中。向其中分批加入7.78g(0.12克原子)铜粉，此间温度保持为50℃。将该混合物在50℃搅拌15分钟，倒入冰中，加入水使体积达到510ml，混合物用乙醚萃取并浓缩。残余物在二异丙基醚中重结晶。得到6.26g(7.9％)1-(2-氨基-4-氯苯基)·溴甲基酮，为米色晶体，m.p.112-114℃。
b)在0℃，向1.98g(0.008mol)1-(2-氨基-4-氯苯基)·溴甲基酮在40ml甲醇中的溶液中，加入0.54g(0.0084mol)叠氮化钠在50ml甲醇中的溶液。将该混合物在0℃搅拌0.5小时、在室温搅拌0.5小时并在回流条件下搅拌1小时，冷却，倒入水中，并用乙醚萃取。将产物在乙醚/正己烷中重结晶。得到1.47g(87％)1-(2-氨基-4-氯苯基)·叠氮甲基酮，为米色晶体，m.p.107-108℃。
c)在通氩气的情况下，用3.76g(0.037 mol)三乙胺处理3.92g(0.018mol)1-(2-氨基-4-氯苯基)·叠氮甲基酮在150mlCH2Cl2中的溶液。在0℃滴加入4.2g(0.028mol)丙二酸单乙酯酰氯，将该混合物在0℃搅拌5分钟、在室温搅拌0.5小时并在回流条件下搅拌24小时。将该混合物浓缩至干，用环己烷/乙酸乙酯(2∶1)作洗脱液在硅胶上层析。将产物在乙醚中重结晶。得到2.26g(83％)4-叠氮甲基-7-氯-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯，为白色晶体。m.p.188-190℃。
d)将1.0g(0.0032 mol)4-叠氮甲基-7-氯-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯溶于80ml甲醇与20ml二甲基甲酰胺的混合物中，用46mg10％Pd/C处理。在1小时内慢慢通入氢气流。将悬浮液抽滤，将滤饼悬浮于二甲基甲酰胺中。将该悬浮液过滤，浓缩，将残余物悬浮于甲醇中并抽滤。将得到的产物(0.31g)悬浮于二甲基甲酰胺中，在4小时内慢慢通入氧气流。将该混合物浓缩，产物在二甲基甲酰胺/甲醇中重结晶。得到0.13g(18％)7-氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，4-C〕喹啉-1，3-二酮，为黄色晶体，m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝248(C11H5ClN2O3+，100)，205(23)，177(27)，149(18)，114(20)。
实施例54
7，8-二氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，4-C〕喹啉-1，3-二酮
a)将9.17g(0.030mol)1-(4，5-二氯-2-硝基苯基)·溴甲基酮〔类似于1-(2-硝基苯基)·溴甲基酮制备，参见P.Ruggli，H，Reichwein，Helv.Chem.Acta 1937，20,913]在50℃溶于100ml硫酸中。向其中分批加入7.13g(0.112克原子)铜粉，此间温度保持为约50℃。将该混合物在50℃搅拌15分钟，倒入冰中，加入水使体积达到470ml，混合物用乙醚萃取，浓缩，用甲苯作洗脱液在硅胶上层析。将残余物在二异丙基醚中重结晶。得到6.82g(54％)1-(2-氨基-4，5-二氯苯基)·溴甲基酮，为米色晶体，m.p.122-123℃。
b)在0℃，向5.75g(0.020mol)1-(2-氨基-4，5-二氯苯基)·溴甲基酮在110ml甲醇中的溶液中，加入1.38g(0.021mol)叠氮化钠在60ml甲醇液中的溶液。将该混合物在0℃搅拌0.5小时、在室温搅拌0.5小时并在回流条件下搅拌1.5小时。冷却，倒入水中，并用乙醚萃取。将产物在二异丙基醚中重结晶。得到4.94g(100％)1-(2-氨基-4，5-二氯苯基)·叠氮甲基酮，为浅绿色晶体，m.p.136-137℃。
c)在通氩气的情况下，用3.12g(0.030mol)三乙胺处理3.78g(0.015mol)1-(2-氨基-4，5-二氯苯基)·叠氮甲基酮在150mlCH2Cl2中的溶液。在0℃滴加入3.48g(0.023mol)丙二酸单乙酯酰氯，将该混合物在0℃搅拌5分钟、在室温搅拌0.5小时并在回流条件下搅拌48小时。将该混合物冷却至室温浓缩至干，用环己烷/乙酸乙酯(2∶1)作洗脱液在硅胶上层析。将产物在乙酸乙酯中重结晶。得到2.37g(55％)4-叠氮甲基-6，7-二氯-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯，为米色晶体。m.p.197-198℃。
d)将1.0g(0.003mol)4-叠氮甲基-6，7-二氯-2-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯溶于80ml甲醇与20ml二甲基甲酰胺的混合物中，用50mg10％Pd/C处理。在1.25小时内慢慢通入氢气流。将悬浮液抽滤，将滤饼悬浮于二甲基甲酰胺中。将该混合物过滤，浓缩，将残余物悬浮于甲醇中并抽滤。将得到的产物(0.31g)悬浮于二甲基甲酰胺中，在2小时内慢慢通入氧气流。将该混合物浓缩，产物在二甲基甲酰胺/甲醇中重结晶。得到0.27g(20％)7，8-二氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，4-C〕喹啉-1，3-二酮，为黄色晶体，m.p.＞350℃。MS：me/e(％基峰)＝282(C11H4ClN2O3+，100)，239(18)，211(29)，183(15)，148(24)，92(10)。
实施例55
7-硝基-2，3，4，5-四羟基-异噁唑〔4，5-c〕喹啉-3，4-二酮
a)将10.0g2-氨基-4-硝基苯甲酸乙酯的盐酸盐(4.3mmol)在100ml丙酮中的悬浮液中，滴加7.7ml三乙胺(55mmol)。随后加入6.55ml丙二酸单甲酯酰氯(52mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时，浓缩，然后用4.2g钠(183mmol)在110ml乙醇中的溶液处理。将反应混合物加热回流2.5小时。除去溶剂后，残余物收集于200ml水中，并在60℃加热1小时。之后将混合物用Dicalite过滤，之后用3N HCl将pH调为3.5。滤出形成的沉淀物，用水洗涤并在高真空下干燥。得到7.2g4-羟基-7-硝基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(60％)，为米色晶体。MS：me/e＝278(M+)
b)在室温下，向1.38g4-羟基-7-硝基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(5mmol)在40ml二噁烷的悬浮液中，喷入4ml三甲基甲硅烷基羟胺(30mmol)。加热到100℃后，反应混合物成为溶液。将该混合物在90℃搅拌20小时。冷却至室温并过滤出形成的絮状沉淀，用水洗涤并在真空下干燥。得到740mg4，N-二羟基-7-硝基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酰胺(65％)，为浅米色晶体。MS：me/e＝254(M+)
c)将200mg4，N-二羟基-7-硝基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酰胺(0.75mmol)悬浮于3ml四氢呋喃中并冷却至0℃。喷加入0.11ml亚硫酰氯(1.6mmol)，随后将该混合物温热至室温。搅拌16小时后，除去四氢呋喃，残余物用3ml二噁烷处理。冷却至0℃后喷加入0.32ml三乙胺(2.25mmol)。然后将该混合物温热至室温并搅拌2小时。抽滤出形成的棕色沉淀物，在甲醇中重结晶。得到30mg7-硝基-2，3，4，5-四氢-异噁唑〔4，5-c〕喹啉-3，4-二酮(16％)，为灰棕色晶体。
MS：me/e＝247(M+)
实施例56
7-氯-2，3，4，5-四羟基-异噁唑〔4，5-c〕喹啉-3，4-二酮
a)向10.0g2-氨基-4-氯苯甲酸乙酯的盐酸盐(45mmol)在100ml丙酮中的悬浮液中，滴加7.7ml三乙胺(55mmol)。随后加入6.8ml丙二酸单甲酯酰氯(54mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时，浓缩，然后用4.2g钠(183mmol)在110ml乙醇中的溶液处理。将反应混合物加热回流2.5小时。除去溶剂后，残余物收集于200ml水中，并在60℃加热1小时。之后，将混合物用Dicalite过滤，之后用3N HCl将pH调为3.5。滤出形成的沉淀物，用水洗涤并在高真空下干燥。得到6.94g7-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(58％)，为米色晶体。MS：me/e＝267(M+)
b)在室温下，向2.64g7-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(10mmol)在20ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，喷入2ml三甲基甲硅烷基羟胺(15mmol)。加热到100℃后，反应混合物成为溶液。将该混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温并搅拌过液。加入6ml水后，形成絮状沉淀，滤出沉淀物，用水洗涤并在高真空下干燥。得到1.48g4，N-二羟基-7-氯-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酰胺(58％)，为浅米色晶体。MS：me/e＝254(M+)
c)将1.48g4，N-二羟基-7-氯-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酰胺(5.8mmol)悬浮于10ml四氢呋喃中并冷却至0℃。喷加入0.85ml亚硫酰氯(11.6mmol)，随后将该混合物温热至室温。搅拌1小时后，除去四氢呋喃，残余物用20ml二噁烷处理。冷却至0℃后喷加入2.5ml三乙胺(17.4mmol)。然后将该混合物温热至室温并搅拌2小时。抽滤出形成的棕色沉淀物，将母液酸化又可得到一些产物。在甲醇中重结晶后，得到200mg7-氯-2，3，4，5-四羟基-异噁唑〔4，5-c〕喹啉-3，4-二酮(15％)，为灰棕色晶体。MS：me/e＝236(M+)
实施例A用常规方法制备具有下列组成的片剂： mg/片活性成分 100乳糖粉 95白玉米淀粉 35聚乙烯基吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2药片重量 250
实施例B用常规方法制备具有下列组成的片剂：
mg/片活性成分 200乳糖粉 100白玉米淀粉 64聚乙烯基吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4药片重量 400
实施例C制备具有下列组成的胶囊：
mg/胶囊活性成分 50乳糖晶体 60微晶纤维素 34滑石 5硬脂酸镁 1胶囊填充重量 150
将具有适宜粒径的活性成分、乳糖晶体和微晶纤维素混匀，过筛，然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终混合物填充入适当大小的硬明胶囊中。