前列腺素组合物和治疗男性勃起功能障碍的方法 相关申请
本申请是2001年9月6日递交的，申请序列号为09/947,617的未决申请的部分继续申请，该申请的内容列于此以作参考。
发明的技术领域
本发明涉及治疗勃起功能障碍的组合物和方法，更具体地涉及对患者的舟状窝进行舟状骨内(intranavicular)血管扩张药物给药的方法和药物组合物。
【发明背景】
术语“阳痿”是指男性无力达到和保持进行满意性交的阴茎充分勃起。“勃起功能障碍”是更精确的术语来表达“是指男性无力达到阴茎勃起，而阴茎勃起是整个男性性功能的多方面过程的一部分”，参见Droller，M.J.等.Impotence.Consensus Development Conference Statement，National Insititutes ofHealth(1993)。
勃起功能障碍可能是由心理原因(心理性勃起功能障碍)或器质性原因(organic causes)或两者联合的原因导致地。器质性原因包括生理的，神经系统的，血管的和激素病理学的或这些原因的组合。
勃起的正常生理学包括发出信号使某些肌肉放松的神经刺激。这些肌肉在收缩时限制血液流过阴茎内的动脉。而在放松时，这些肌肉允许血流明显增加。增加的血流使阴茎内的三组勃起组织充血，阴茎的松弛性降低。阴茎充血的勃起组织和肌肉结构压低邻近的静脉，限制血液流出阴茎。对流出阴茎的血液限制增加并维持勃起。
某些激素如睾丸激素的缺乏，或其它激素如催乳激素的增加都会导致勃起障碍。许多药物如利尿剂，抗高血压药，抗惊厥药，麻醉剂，酒精和精神治疗药物由于副作用都可能会导致勃起功能障碍。参见Murray，F.T.等.Amer.J.Medical Sci.309：99-109(1995)。
神经和血管受到的损伤也可成为勃起功能障碍的器质性原因。疾病的发展也可能牵涉一些。例如，引起神经和血管损伤的糖尿病，可能会导致勃起功能障碍。有相当部分百分比的糖尿病男性患者将患有勃起功能障碍。
建议用于治疗勃起功能障碍的方法包括外用器械，性疗法，内部修补物的外科移植，阴茎直接注射药物，以及局部用药。这些方法中没有一个是完全有效的。
外用器械包括止血带(参见US专利No.2,818,855)和外用的真空勃起辅助设备。虽然一些临床医生认为使用外用的勃起辅助设备是治疗首选，但一些病人不愿使用此类器械。参见O’Keefe，M.，等，Medical Clinics of NorthAmeric 79：415-434(1995)。
Masters和Johnson最早发现了症状性性疗法是有效的，但随后的研究并未显示出具有不平常的结果。弗洛伊德精神分析法治疗对病人来说并不具有吸引力。参见Vickers，M.A.，等，J.Urology 149：1258-1261(1993)。
外科移植的机械器具，如铰链和实心棒以及可充气的，弹簧驱动的或液压的修补物已经使用了一段时间。
实现和增强勃起的药物的给药方式在LaTorre的美国专利No.4,127,118中有所揭示。该专利公开了通过对阴茎注射合适的血管舒张剂，特别是类肾上腺素阻断剂或光滑肌弛缓剂以实现和增强勃起，从而治疗男性阳痿的方法。
更近的是，Voss等的美国专利No.4,801,587教导了用油膏减轻阳痿的方法。该油膏由血管舒张剂罂粟碱，肼苯哒嗪，硝普酸钠，苯氧苯扎明，或酚妥拉明和帮助主要试剂经皮吸收的载体组成。E1-Rashidy的美国专利No.5,256,652教导了采用血管舒张剂如罂粟碱和羟丙基-β-环糊精的水性局部组合物。
前列腺素E1是前列腺烷酸，一种20个碳原子的脂类酸的衍生物，由下列结构式表示
且可从商业途径获得，如以名称为“Alprostadil USP”的ChinoinPharmaceutical and Chemical Works Ltd.(Budapest，Hungary)公司购买。
前列腺素E1是一种血管舒张剂，用于保持血管张开并因此治疗其它疾病中伴随的外周血管病。当人们很早以前就认识到前列腺素E1的经皮传输具有潜在效果时，以前为发展用于传输前列腺素E1的局部组合物所作的努力还未完全取得成功。
在一种商业上可利用的形式(MUSE，Vivus，Menlo Park CA)，前列地尔采用具有3.2cm长和3.5mm直径空管的施药器对置于尿道的小球给药(Padma-Nathan，H.，等，N.Engl.J.Med.，336：1-7(1997)，尤其参见图1)。在Padma-Nathan等研究的家庭治疗部分中，接受MUSE的病人中有32.7％(给药的10.8％)抱怨阴茎疼痛，5.1％有较小的尿道损伤，而接受安慰剂治疗的病人的对照比例分别是3.3％和1.0％。这些副作用发生的报道频率在随后的研究中已经改变：MUSE在7-23.6％的接受给药者中导致了阴茎疼痛，而接受安慰剂给药者的对照比例是1.7％，4.8％的病人汇报发生了较小的尿道出血(Peterson，C.A.，等，J.Urol.，159：1523-1528(1998))。对欧洲人群的研究中，31％MUSE病人有阴茎疼痛或烧灼感，4.8％有尿道出血，2.9％有严重的睾丸疼痛(Porst，H.，Int.J.Impot.Res.，9：187-192(1997))。病人对MUSE治疗起反应(至少一次实现被认为是充分适于性交的勃起)的百分比是43％(Porst，1997)，65.9％(Padma Nathan等，1997)和70.5％(Peterson等，1998)，尽管出版的编辑评语建议后两项研究病人起反应的百分比应更恰当地为30-40％(Benson，G.，J.Urol.，159：1527-1528(1998)。
尤其，没有如贴、粘合带等支承装置也适用的局部半固体制剂尚无商业来源。例如，Wendel等的美国专利No.5,380,760涉及到包括聚异丁烯压敏胶粘片的前列腺素局部制剂。
大多数药物，包括前列腺素制剂在单独使用时不会充分地渗入皮肤以提供与其它药物输送途径相当的药物浓度水平。为了克服这个问题，局部药物制剂通常包括皮肤渗透增强剂。皮肤渗透增强剂也可称为吸收增强剂、促进剂、助剂、增溶剂、吸附作用促进剂等。无论名字如何，这类试剂有助于改善药物经过皮肤的吸收。理想的渗透增强剂不仅增强药物经过皮肤的流量，而且不会刺激、致敏和损伤皮肤。此外，理想的渗透增强剂不会对可利用剂型(例如膏或凝胶)的物理性质，或者对局部组合物的美容质量产生负面影响。
人们评估了大量化合物对提高药物经过皮肤的渗透速率的效果。参见，例如，Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach H.I.and Smith H.E.(eds.)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F.L.(1995)，其综述了各种皮肤渗透增强剂的用途和试验，以及Büyüktimkin等，Chemical Means of TransdermalDrug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug DeliverySystems，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(Eds.)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，I.L.(1997)。
人们并未识别出完全成功的前列腺素E1局部或经粘膜(transmucosal)制剂，且这类制剂在商业上不可获得。不利的是，前列腺素E1通过重整和其它反应易于发生转化。这种相对不稳定性使人们对配制适于舟状骨内输送的组合物的工作变得复杂。
本发明通过提供了在舟状骨内输送半固体、抗分离和化学稳定的组合物，从而相对较快和持续地输送血管舒张剂(优选前列腺素E1)的方法和组合物，解决了这些问题，
发明概述
本发明通过向哺乳动物阴茎舟状骨内施用药物组合物提供适于治疗勃起功能障碍的方法和组合物。另一方面，本发明提供了用于制备治疗勃起功能障碍的药物组合物的组合物，该药物组合物施用于阴茎舟状骨内，可治疗勃起功能障碍。
本发明提供的治疗勃起功能障碍的方法，包括在病人的舟状窝内放置有效勃起诱导量的、半固体稠度的前列腺素E1组合物的步骤。这种组合物包括血管舒张剂，优选前列腺素E1，渗透增强剂，剪切变稀的多糖，亲脂性化合物和酸性缓冲体系。渗透增强剂是烷基-2-(N-取代氨基)-链烷酸酯，(N-取代氨基)-链烷醇链烷酸酯，或其混合物。亲脂性化合物可为脂肪族C1-C8醇，脂肪族C2-C30酯，脂肪族C8-C30酯或其混合物。该组合物包括缓冲体系，其为所述组合物提供范围为约3-约7.4的缓冲pH值。优选的pH值是约3.0-约7.4，更优选约3.0-约6.5，最优选约3.5-约6。
与在阴茎皮肤表面放置这些组合物或者在更邻近的尿道＂海绵体部＂部分内放置组合物相比，在舟状骨内放置本发明血管舒张剂组合物，即在舟状窝内给药，具有许多优点。舟状窝是天然展开的腔，恰好适合于接受和保留半固体药剂。当半固体药剂例如本发明的组合物放置于窝内时，对在该腔、口和尿道的狭窄出口处的流动具有较高的阻抗。对流动的阻抗与通道横截面积和通道长度的乘积成比例。
舟状窝的衬层是非角质化层状的鳞状上皮，因此与阴茎外表面皮肤的角质化上皮相比，具有增强的可渗透性。
使用尖端终止于舟状窝的解剖学界限内的短施药器，与使用较长的施药器穿过几厘米直至(或接近)进入尿道海绵体部本体(penile urethra proper)相比，前者侵袭性较小。Yeager等的美国专利No.6,224,573中描述了合适的施药器，将该文献列于此作为相关参考。优选地，施药器包括装有勃起诱导量的半固体前列腺素E1组合物的储存器。更优选地，施药器是一次性使用器械，并装有单次剂量的半固体前列腺素E1组合物。
在一种实施方式中，在单剂量的半固体前列腺素E1组合物和施用器的尖端之间的位置，充有一定量缺少活性成分的本发明组合物。在这种实施方式中，这种施药器的使用导致缺少活性成分的组合物在接近的舟状窝内和在阴茎尿道海绵体部本体的远侧处发生沉积，限制了单剂量的半固体前列腺素E1组合物到达舟状窝。
施药器通常与说明书一起使用，说明书位于以下的全部或某些部位：在包装施药器的包装物上，在包装插入物中和在施药器本身的外表面上。
舟状窝内相对较高的糖原含量和菌落导致腔内pH值自然较低，这使得提高前列腺素E1溶解性的、酸性范围内较低pH的组合物能够更容易地被忍受，不会过度刺激组织。
与阴茎尿道海绵体部本体邻近部分海绵体区域相比，舟状窝也是免疫学上更受保护的位置。将施药器的尖端放置在舟状窝解剖学范围内，减少了人为传播污染物引起的疾病绕过天然障碍，例如从阴茎表面直接进入尿道海绵体部本体的风险。
适于舟状骨内施用的药物组合物包括前列腺素E1、渗透增强剂、改性的多糖树胶、亲脂性化合物和酸性缓冲体系。渗透增强剂是烷基-2-(N-取代氨基)-链烷酸酯，(N-取代氨基)-链烷醇链烷酸酯，或其混合物。亲脂性化合物是脂肪族C1-C8醇，脂肪族C8-C30酯或其混合物。该组合物包括缓冲体系，其为所述组合物提供约3-约7.4范围内的缓冲pH值。如果需要，也可含有稳定剂、防腐剂和乳化剂。
本发明的组合物可采用适于舟状骨内施用的半固体形式。在作为舟状骨内药剂的用途中，这些组合物表现出较高的渗入龟头的前列腺素渗透性和生物可利用率，而不需要浪费的、过载的前列腺素浓度。该组合物进一步表现出对局部组织的刺激、致敏性和损伤减少。在优选的实施方式中，该组合物采用适当的单剂量施药器输送至舟状窝。
通过本说明书和附上的权利要求书，本领域技术人员将认为本发明其它的和进一步的目标、目的、特征、优点、实施方式等是显而易见的。
附图简要说明
在附图中，
图1是人类阴茎纵向剖面图的解剖学结构图；
图2是人类阴茎远侧部分纵向剖面的解剖学示意图；
图3是根据本发明制备的七种前列腺素E1组合物穿透脱落蛇皮时前列腺素E1累积渗透量的曲线图；和
图4是根据本发明制备的两种前列腺素E1组合物和两种对照组合物穿透脱落蛇皮时前列腺素E1累积渗透量的比较曲线图。
优选实施方式的详细说明
人们意外地发现适于治疗勃起功能障碍的半固体前列腺素E1组合物可有益地置于直接邻近于阴茎口的自然扩展的腔，舟状窝内。
舟状窝适于施用药物组合物的理想部位是有限的。该腔有非角质化层状的鳞状上皮作为衬层，因此区别于覆盖于龟头和阴茎其余部分的表皮以及尿道本体衬层的层状柱状上皮。已经发现，本发明组合物的舟状窝内给药具有意想不到的高效用，且局部副作用的发生率低。
舟状窝具有适于施用和保留药物组合物的天然腔。半固体药剂，例如本发明的组合物，当置于窝内时对该腔、该口和尿道的狭窄出口处的流动具有更高阻抗。因此，具有适当选定粘度的半固体药剂自然地留存于窝内，促进活性剂如血管舒张剂的吸收。
舟状窝是保护身体抗感染的天然防御系统的一部分。与尿道海绵体部本体邻近部分的海绵体区域相比，舟状窝是免疫学上更受保护的部位。在舟状窝解剖学区域内放置半固体药剂，减少了人为传播污染物引起的疾病绕过天然障碍例如从阴茎表面直接进入尿道海绵体部本体的风险。如上所述，舟状窝自然供养保持酸性pH的菌落。
参照图1，其通过图解说明了人类阴茎的基本结构。龟头130内的舟状窝110是男性尿道内腔的自然增大，其远侧延伸至尿道口(urethralmeatus)128，近侧至尿道的悬垂区112(亦称为尿道的＂海绵体＂区域)，即通过海绵本体134的尿道部分。球形尿道114接近尿道的悬垂区，并且通过球海绵体肌140。更近处，可见尿道球腺(Cowper氏腺)的尿道壁的开口148。更近处，尿道穿过前列腺160，此处可见位于尿道壁中的射精管156和前列腺囊158。
参照图2，其通过图解说明了舟状窝110的详细结构。尿道口128的外孔是舟状窝的远侧界限。龟头外皮由角质化层状鳞状上皮186覆盖(Pudney，J.，和Anderson，D.J.，(1995)Immunobiology of the human penileurethra，Amer.J.Path.，147：155-165)，它在近侧由明显的过渡(虚线)区别于不含糖原的非角质化层状鳞片状上皮184(这是远侧舟状窝衬层的特征)。
舟状窝近侧加宽，衬层变为含有糖原的非角质化层状鳞状上皮182。此区域内的糖原供养降低该区域pH值的菌落，并且有助于抗感染的天然防御。参见Holstein，A.F.，等，(1991)Different epithelia in the distal humanmale urethra，Cell Tiss.Res.264：23-32。含糖原的非角质化层状鳞状上皮受激素控制，随雌激素水平的增长而增加(Holstein，等，1991)。近侧的舟状窝宽度变窄，衬层为层化柱状上皮180。
本发明的半固体组合物具有合适选择的粘度，以使组合物自然保留在舟状窝内。半固体的组合物可表现出牛顿或非牛顿的流变学特性，在某些优选的实施方案中，本发明的半固体组合物表现出非牛顿流变学性质，即其中的表观粘度依赖于施加在组合物上的剪切速率。优选组合物具有“剪切变稀”的流变学特性。本发明中所采用的“剪切变稀”是指随着剪切速率的增长，表观粘度(剪切力和剪切速率的比值)变小，无论表观粘度是不依赖时间的(假塑性流体)，依赖于时间的(触变的)，或者是与屈服应力相关的，屈服应力定义为流动开始前必须超过的应力(Bingham plastics andgeneralized Bingham plastics)。通常参见Parker，S.P.版本的McGraw-HillEncyclopedia of Physics，第二版.plasti Harris，New York，1993，856-858页Harris，J.，& Wilkinson，W.L.，“Non-newtonial Fluid”。合适的粘度范围为约5,000厘泊(cps)-约20,000cps，优选从7,000cps-13,000cps。
本发明的方法也提供相对非侵袭性的施药器。当用于在舟状窝内放置勃起诱导量的前列腺素E1组合物时，施药器的尖端不伸到超出舟状窝解剖学范围。优选地，施药器的尖端伸入阴茎不超过开口外2厘米，更优选不超过约1厘米，最优选不超过约0.5厘米。优选地，施药器包括装有勃起诱导量的半固体组合物的存储器，该半固体组合物含至少一种血管舒张剂，优选前列腺素E1组合物。更优选地，施药器是一次性使用装置，并且装有单次剂量的半固体血管舒张剂组合物。施药器通常与说明书一起使用，说明书位于以下的全部或某些部位上：在装有施药器的包装物上，在包装插入物中和在施药器本身的外表面上。
本发明的组合物包括至少一种血管舒张剂，优选前列腺素E1(N-取代氨基)烷基酯，剪切变稀的多糖，亲脂性化合物，和酸性缓冲体系。
合适的血管活性剂包括但不限于硝酸盐，例如硝化甘油、硝酸异山梨酯、丁四硝酯、硝酸戊酯、硝普酸钠、吗多明(molsidomine)、林西多明氯化水合物(linsidomine chlorhydrate)(＂SIN-1＂)和S-亚硝基-N-乙酰基-d，1-青霉胺(＂SNAP＂)；氨基酸，例如L-精氨酸；长效和短效α-阻断剂，例如苯氧基苯沙明、双卞胺(dibenamine)、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、酚妥拉明、苯甲唑啉(tolazoline)、哌唑嗪(prazosin)、曲马唑嗪(trimazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、坦索罗辛(tamsulosin)和吲哚拉明(indoramin)；血管舒张的天然草药组合物和其生物活性提取物，例如gosyajinki-gan，Satureja obovata，白花前胡(bai-hua qian-hu)，lipotab，saiboku-to，长春乙酯(vinpocetine)，银杏叶(Gingko biloba)，虎耳草(bacopa)，绞股蓝七叶胆(Gynostemma pentaphyllum)，绞股蓝总皂甙(gypenosides)，吴茱萸(Evocia rutaecarpa)，吴茱萸次碱(rutaecarpine)，去氢吴茱萸碱(dehydroevodiamine)，丹参(dan-shen)，丹参根(salviae miltiorrhizae radix)，柴胡(shosaikoto)，大枣(Zizyphi fructus)，人参以及它们的混合物(美国专利6,007,824)；麦角生物碱类，如麦角胺和麦角胺类似物，例如，乙酰二氢麦角胺(acetergamine)，巴西麦角林(brazergoline)，溴麦角脲(bromerguride)，氰麦角林(cianergoline)，德勒够腈(delorgotrile)，地舒勒近(disulergine)，麦角新碱马来酸盐(ergonovine maleate)，麦角胺酒石酸盐，乙舒麦角(etisulergine)，麦角腈(lergotrile)，麦角酸酰二乙胺，美舒麦碱(mesulergine)，甲麦角林(metergoline)，甲基麦角胺(metergotamine)，尼麦角林(nicergoline)，培高利特(pergolide)，普罗麦角(propisergide)，丙麦角脲(proterguride)和特麦角脲(terguride)；抗高血压药，如二氮嗪，肼苯哒嗪(hydralazine)和米诺地尔(minoxidil)；血管舒张剂，例如尼莫地平(nimodepine)，吡那地尔(pinacidil)，环扁桃酯，双嘧达莫(dipyridamole)和异克舒令(isoxsuprine)；盐酸氯丙嗪(chlorpromazine)；氟哌啶醇(haloperidol)；育亨宾(yohimbine)；氯哌三唑酮(trazodone)；天然存在的前列腺素，例如PGE1，PGA1，PGB1，PGF1α，19-羟基-PGA1，19-羟基-PGB1，PGE2，PGA2，PGB2，19-羟基-PGA2，19-羟基-PGB2，PGE3，PGF3α；天然前列腺素半合成的或合成的衍生物，包括碳前列缓血酸胺(carboprost tromethamine)，地诺前列缓血酸胺，地诺前列酮，脂前列腺素(lipoprost)，吉美前列素(gemeprost)，甲烯前列素，硫前列酮和噻前列素；和血管活性肠肽。哌唑嗪，前列腺素E1和前列腺素E2是特别优选的与本方法联合使用的血管活性剂。
另外，两种或多种血管活性剂的同时给药是理想的，并且在某些情形下显示出协同作用。已经发现哌唑嗪和前列腺素E1的组合在这点上是特别有益的；后一药物显示出起到了哌唑嗪渗透增强剂的作用，即它增加了哌唑嗪经皮肤或粘膜组织渗透并进入血流的速率。
本领域技术人员对前列腺素E1是公知的。它的药理学活性、副作用和正常的剂量范围可以参考各种参考文献。例如参见，Physician′s DeskReference，51st Ed.(1997)，The Merck Tndex，12th Ed.，Merck & Co.，N.J.(1996)，和Martindale The Extra Pharmacopoeia，28th Ed.，London，ThePharmaceutical Press(1982)。前列腺素E1以及其它本文参考的化合物包括药学上可接受的衍生物，如生理学上兼容的盐和酯衍生物。
本发明的药物组合物中前列腺素E1的量是治疗有效量，并且根据预期的剂量、剂型(例如，栓剂或局部试剂)和使用前列腺素E1的具体形式作必要地变化。本文一般使用的术语＂前列腺素＂指前列腺素游离酸和其药学上可接受的衍生物，包括前列腺素E1(PGE1)，其药学上可接受的盐和低级烷基酯(本文使用的术语＂低级烷基＂指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基)。以组合物的总重为基准，这种组合物一般包含约0.001％-1％的前列腺素E1，通常包含约0.05％-1％的前列腺素E1，优选约0.1％-0.5％。
本发明一个重要的组分是渗透增强剂。渗透增强剂是烷基-2-(N-取代氨基)-链烷酸酯，(N-取代氨基)链烷醇链烷酸酯，或其混合物。为便于参考，烷基-2-(N-取代氨基)-链烷酸酯和(N-取代氨基)链烷醇链烷酸酯组合成组，标记为烷基(N-取代氨基)酯。
适于本发明的烷基-2-(N-取代氨基)链烷酸酯如下所示：
其中n是约4-约18范围内的整数；R是由氢、C1-C7烷基、苄基和苯基组成的组中的成员；R1和R2是由氢和C1-C7烷基组成的组中的成员；R3和R4是由氢、甲基和乙基组成的组中的成员。
优选的是(N，N-二取代氨基)链烷酸烷基酯，如(N，N-二取代氨基)-乙酸C4-C18烷基酯和(N，N-二取代氨基)-丙酸C4-C18烷基酯和其药学上可接受的盐和衍生物。烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯包括2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)；
和2-(N，N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯(DDAA)；
烷基-2-(N，N-二取代氨基)链烷酸酯是已知的。例如，2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)得自Steroids，Ltd.(Chicago，IL)。此外，如Wong等的美国专利No.4,980,378中所描述的，烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯可由更易得到的化合物合成，该文献以并非不一致的程度列于此以作参考。如其介绍，烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯易于经两步合成而制备。在第一步中，长链氯代乙酸烷基酯通常在合适的溶剂(如氯仿)中，通过相应的长链烷醇与氯甲酸氯甲基酯等在存在合适的碱(如三乙胺)的条件下反应制备。反应描述如下：
其中R，R3，R4和n如上定义。反应温度选自约10℃至-200℃或者回流，优选室温。溶剂的使用是非强制性的。如果使用溶剂，可以选择宽范围的有机溶剂。碱的选择同样不是重要的。优选的碱包括叔胺，例如三乙胺、吡啶等。反应时间一般从约1小时-3天。
在第二步中，长链氯代乙酸烷基酯与合适的胺根据如下路线缩合：
其中n，R，R1，R2，R3和R4如前定义。过量的胺反应物一般用作碱，反应在合适的溶剂(如醚)中容易进行。尽管温度可以改变，但第二步优选在室温下进行。反应时间通常从约1小时-几天。可以采用常规的纯化技术，很容易得到用于药物化合物的酯。
适当的(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯通过以下化学式表示：
其中n是约5至约18范围内的整数；y是0至约5范围内的整数；R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7是由氢、C1-C8烷基和C1-C8芳基组成的组中的成员；R8是由氢、羟基、C1-C8烷基和C1-C8芳基组成的组中的成员。
优选(N-取代氨基)-链烷醇链烷酸酯，如C5-C18羧酸酯和其药学上可接受的盐。示范性特殊的(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯包括1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇月桂酸酯(DAIPD)；
1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇肉豆蔻酸酯(DAIPM)；
1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇油酸酯(DAIPO)；
(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯易于通过相应的氨基链烷醇和月桂酰氯在三乙胺存在的条件下反应制备。溶剂例如氯仿是非强制性地，但是优选有溶剂。例如在氯仿中在三乙胺存在的条件下，1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇可与月桂酰氯反应生成1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇月桂酸酯(DAIPD)。
在适于本发明的合适渗透增强剂中，DDAIP一般是优选的。
渗透增强剂的量足以增强前列腺素E1向组织中的渗透。具体量根据预期的释放速率和使用的前列腺素E1的具体剂型作必要变化。一般地，以组合物的总重为基准，该量从约0.5％-约10％。优选地，渗透增强剂约是组合物重量的5％。
天然和改性的多糖树胶也是本组合物的重要组分。合适的代表性树胶是天然和改性的半乳甘露聚糖树胶类。半乳甘露聚糖树胶是含D-半乳糖和D-甘露糖单元的糖类聚合物，或者这类聚合物的其它衍生物。半乳甘露聚糖树胶的存在数量相当大，它们在组合物中的变化取决于它们的来源。半乳甘露聚糖树胶的特征在于(1→4)连接为直链结构的β-D-甘露吡喃糖单元。和主链发生(1→6)连接的单一成员α-D-甘露吡喃糖基(manopyranosyl)单元作为侧链存在。半乳甘露聚糖树胶包括瓜尔胶，其是两种豆科植物(Cyamposis tetragonalobus和psoraloids)之一的种子的粉碎胚乳；和刺槐豆胶，其发现于刺槐(ceratonia siliqua)种子胚乳中。
合适的改性多糖树胶包括天然或取代的多糖树胶的醚，例如羧甲基醚、羟丙基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。示范性取代的多糖树胶是甲基纤维素。优选的改性多糖树胶是改性的瓜尔胶。
合适的剪切变稀的多糖包括但不限于瓜尔胶，改性的瓜尔胶，刺槐豆胶，黄原胶羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟基，羟乙基纤维素(hydroxygethylcellulose)，以及羟丙基纤维素(hydrocypropylcellulose)。优选的剪切变稀多糖是天然和改性的半乳甘露聚糖树胶，包括改性的瓜尔胶。
其它合适的代表性树胶包括琼脂胶、角叉菜胶、茄替胶、刺梧桐树胶、鼠李糖胶(rhamsan gum)和黄原胶。本发明的组合物可包含各种树胶的混合物，或者树胶和酸性聚合物的混合物。
树胶，特别是半乳甘露聚糖树胶，是已知的材料。例如参见IndustrialGums：Polysaccharides & Their Derivatives，Whistler R.L.and BeMiller J.N.(eds.)，3rd Ed.Academic Press(1992)and Davidson R.L.，Handbook ofWater-Soluble Gums & Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大部分树胶可在商业上以各种形式得到，一般是粉剂，备用于食品和局部组合物中。例如，粉剂形式的刺槐豆胶得自Tic Gums Inc.(Belcam，MD)。
当存在多糖树胶时，以组合物总重为基准，它的含量是约0.1％-约5％，优选的范围是0.5％-3％。在一种优选的实施方式中，含有重量百分比为2.5％的多糖树胶。以下实施例给出了作例证的组合物。
多糖树胶可选择的替换物是聚丙烯酸聚合物。一个通常种类的聚丙烯酸聚合物一般称为＂卡波母(carbomer)＂。卡波姆是与聚烯基聚醚轻度交联的聚丙烯酸聚合物，其在商业上得自B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)，名为＂CARBOPOLTM＂。特别优选种类的卡波姆是＂CARBOPOL 940＂。
其它适用于实践本发明的聚丙烯酸聚合物是商业上可得到的名为＂PemulenTM＂(B.F.Goodrich Company)和＂POLYCARBOPHILTM＂(A.H.Robbins，Richmond，VA)的商品。PemulenTM聚合物是丙烯酸C10至C30烷基酯和一个或多个丙烯酸、甲基丙烯酸单体或者它们与蔗糖烯丙醚或季戊四醇烯丙醚交联的简单酯的共聚物。POLYCARBOPHILTM聚合物是与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。
当存在聚丙烯酸聚合物时，以组合物总重为基准，它们的含量是组合物的约0.5％-约5％。适宜的剪切变稀的巨丙烯酸聚合物包括假塑性聚丙烯酸聚合物及共聚物。
本发明另一重要的组分是亲脂性化合物。在一种实施方式中，本文使用的亲脂性化合物指既亲脂又亲水的试剂。C1-C8脂肪族醇、C2-C30脂肪族酯和其混合物可用作亲脂性化合物。作例证的合适的醇是乙醇、正丙醇和异丙醇。合适的酯是乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。如本文使用的，术语＂脂肪醇＂包括多元醇，例如甘油、丙二醇和聚乙二醇。优选醇和酯的混合物，尤其优选乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
在一种实施方式中，C2-C30脂肪族酯和其包含亲脂性化合物的混合物包括C8-C30脂肪族甘油酯，所述C8-C30脂肪族甘油酯选自单酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯及其混合物。合适的脂肪族酯包括饱和脂肪酸甘油酯、不饱和脂肪酸甘油酯及其混合物。合适的饱和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸和木蜡酸(lignoceric acid)。合适的不饱和脂肪酸包括油酸、亚油酸和亚麻酸。合适的甘油酯包括单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯，和三硬脂酸甘油酯，优选三肉豆蔻酸甘油酯。
所需要的亲脂性化合物的浓度根据其它因素例如预期的半固体稠度和预期的皮肤渗透促进作用而发生必要的变化。合适的亲脂性化合物的浓度以组合物的总重为基准，是0.5wt％-40wt％。优选的局部组合物，以组合物的总重为基准，包含7wt％-40wt％的亲脂性化合物。
采用脂肪醇和脂肪族酯混合物时，醇的合适量是约0.5％-约10％。在一种优选的实施方式中，醇用量是约5％-约15％，而脂肪族酯的用量是2％-约15％(也以组合物的总重为基准)。另一优选的实施方式中，醇用量是0.5％-10％，而脂肪族酯的用量是0-10％(也基于组合物的总重)。
本发明一种任选的，但是优选的组分是乳化剂。尽管不是决定性因素，合适的乳化剂一般显示大于10的亲水-亲脂平衡值。蔗糖酯，特别是硬脂酸蔗糖酯，可用作适于本发明局部组合物的乳化剂。硬脂酸蔗糖酯是公知的乳化剂，可以从许多商业来源得到。当使用乳化剂时，以组合物的总重为基准，优选硬脂酸蔗糖酯含量最多约2％。硬脂酸蔗糖酯乳化剂的优选量也可表示为乳化剂与多糖树胶的重量比。乳化剂与树胶1-6的比例是优选的，最优选1-4，可以产生预期的半固体稠度和分层阻力。
其它的乳化剂同样适合，包括聚氧乙烯山梨醇酐酯、长链醇(优选鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)和脂肪酸甘油酯。合适的聚氧乙烯山梨醇酐酯包括单月桂酸酯(Tween20，Span20)单棕榈酸酯(Tween40)，单硬脂酸酯(Tween60)，和单油酸酯(Tween80)和它们的混合物。优选的脂肪酸甘油酯包括单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
本发明包括酸性缓冲体系。酸性缓冲体系有助于维持或缓冲组合物的pH落在预期的范围内。本文使用的术语＂缓冲体系＂或＂缓冲剂＂指溶质试剂或试剂，当它们溶于水溶液时，能够稳定该溶液，使溶液中加入酸或碱时pH值(或者氢离子浓度或活度)不发生大的变化。阻止pH值离开上述范围内的起始缓冲pH值发生变化的上述溶质试剂或试剂是公知的。尽管有许多其它合适的缓冲剂，例如醋酸缓冲剂，但已经证明了磷酸钾一水合物对本发明的组合物具有有效的作用。合适的缓冲剂浓度范围为约0.005M-约1.0M。优选的缓冲剂浓度范围为0.05M-0.2M。在几种优选的实施方式中，缓冲剂的浓度为0.1M。
本发明药物组合物的最终pH值可在生理学上兼容的范围内变化。必要地，最终pH值不刺激人皮肤。在不违反此限制的条件下，在需要时可选择pH值以改善前列腺素E1的稳定性并调整稠度。在一种实施方式中，优选的pH值是约3.0-约7.4，更优选约3.0-约6.5，最优选约3.5-约6.0。
组合物中剩余的组分是水，其必需是纯化的水。以组合物的总重为基准，组合物含有约50％-90％的水。水的具体含量并不是决定性的，然而可对其进行调节以获得预期的稠度和/或其它组分的浓度。
此外，如果需要，也可加入已知经皮渗透增强剂。示例是二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-m-甲苯酰胺(DEET)、1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮(AzoneTM，Nelson Research的注册商标)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、巯基乙酸钙、唑烷酮、二氧戊环衍生物、月桂氮卓酮(laurocapram)衍生物，和大环增强剂，例如大环酮。
在不会过度地限制前列腺素E1皮肤渗透性或对预期的半固体稠度造成负面影响的范围内，可以加入前列腺素E1稳定剂、着色剂、流变剂和防腐剂。
本发明半固体药物组合物预期的剂型是膏剂、凝胶、油膏、胶体悬浮液等，也包括但不限制于适用于与皮肤贴片和类似装置一起使用。
以上列出的组分可以以产生含均匀分散在半固体制剂各处的前列腺素E1的稳定组合物的任意顺序和方式混合。一种制备这种组合物的可利用方法包括在预混合的水/缓冲溶液中均匀分散多糖树胶(或丙烯酸)，然后使所得的混合物完全匀化(即，混合)，标记为＂A部分＂。含乳化剂时，将乳化剂在分散多糖树胶之前加入水/缓冲溶液。可以采用任何合适的方法调整A部分pH值至预期水平，例如，加入浓磷酸或氢氧化钠。
单独地将前列腺素E1在搅拌下溶于本身是醇、酯或酯与醇的混合物的亲脂性化合物中。下一步，加入渗透增强剂。或者，当亲脂性化合物既包括醇又含有酯时，在加入渗透增强剂之前先将前列腺素E1溶于醇，之后加酯。任何一种情形下，所得的混合物都为包含前列腺素E1的混合物(“B部分”)。最后的步骤是连续混合下缓慢地将B部分加入(例如，滴加)至A部分。
所得的局部组合物，在比较时显示出上述优点，包括无须药物过载就具有改善的前列腺素E1渗透性和生物可利用率，减少了皮肤损伤和相关的炎症，以及增加了剂型设计的灵活性。这些组合物可以用于外周性血管疾病、男性阳萎和由前列腺素E1治疗的其它疾病的长期治疗，同时避免了与其它输送方法有关的低生物可利用率和快速化学分解。将本发明局部组合物内的前列腺素E1施用于病人皮肤，允许连续给予病人预定量的前列腺素E1并避免了一次或多次通过注射大剂量给药产生的不希望的作用。通过保持恒定的剂量率，病人目标器官中前列腺素E1水平可更好地维持在最优的治疗范围内。
在一种实施方式中，以组合物和酸性缓冲剂的重量为基准，本发明提供含有约0.01％-约5％的改性多糖树胶；约0.001％-约1％的前列腺素，其选自PGE1、其药学上可接受的盐、其低级烷基酯和它们的混合物；约0.5％-约10％DDAIP或其盐；约0.5％-约10％的低级醇，其选自乙醇、丙醇、异丙醇和它们的混合物；约0.5％-约10％的酯，其选自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯和它们的混合物，和酸性缓冲剂。优选地，该组合物还包括最多约2％的硬脂酸蔗糖酯。
任选地，组合物还包括最多约5％的乳化剂。优选为最多约2％的乳化剂。合适的乳化剂包括单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。优选的乳化剂是三肉豆蔻酸甘油酯。
以下实施例论证了本发明的实践性。这些实施例意图说明本发明而不是限制其范围。不会负面影响前列腺素E1效力的治疗组合物的变化，对本领域技术人员来说是显而易见的，并且包含在本发明的范围之内。例如，本发明的组合物中可包括如着色剂、抗微生物防腐剂、乳化剂、香料、前列腺素E1稳定剂等额外的组分，只要所得的组合物保留上述的理想性质。含防腐剂时，防腐剂的常规用量是约0.05-约0.30％。合适的防腐剂包括尼泊金甲酯(methylparabens)(甲基PABA)、尼泊金丙酯(propylparabens)(丙基PABA)和丁羟基甲苯(BHT)。合适的香料和香味剂是本领域公知的；以组合物的总重为基准，合适的香味剂最多为约5％的桃金娘烯醇，优选约2％的桃金娘烯醇。如果需要，本发明组合物也包括少量、约0.01-约4wt％的局部麻醉剂。典型的局部麻醉剂包括利多卡因(lidocaine)、达克罗宁(dyclonine)、地布卡因(dibucaine)、其药学上可接受的盐和混合物。在以中优选的实施方式中，以组合物的总重为基准，局部麻醉剂为约0.5％的达克罗宁。
除非另外指明，每种组合物是采用常规方法混合指明的各个组分制备而得。
实施例1：局部前列腺素E1组合物A
组合物A制备如下。通过在5重量份乙醇中溶解0.4重量份的前列腺素E1(前列地尔USP)制备组合物的A部分。接下来，将5重量份2-(N，N二甲氨基)-丙酸十二烷基酯混入醇-前列腺素E1溶液中，然后加入5重量份月桂酸乙酯。
从pH5.5的水/缓冲液开始制备B部分。水/缓冲液通过将足量的磷酸钾一水合物加入到纯水中制备得到0.1M溶液来制备水/缓冲液。水/缓冲液pH以强碱溶液(1N氢氧化钠)和强酸(1N磷酸)调节至5.5。缓冲液占总的组合物的80份。本发明特指的所有份数都是重量份。
向缓冲液加入0.5重量份月桂酸乙酯。接下来，使刺槐豆胶(粉剂形式)分散入缓冲液并采用均质器匀化。下面的表1包含了组分的列表。
所得的组合物是可铺展的、半固体制剂，适于施用于皮肤，不需要如贴片和粘合带等支承装置。这种组合物外观均匀并且抗分层。
采用表l中所列的成分以相同方式制备其他实施例组合物B-H。如上所述，在另一种实施方式中，例如组合物H，该组合物可包括改性的多糖树胶，合适改性的半乳甘露聚糖，如瓜尔胶。作为一种选择，可采用丙烯酸聚合物代替多糖树胶。
采用脱落的蛇皮作为模型屏障以评价组合物A的皮肤渗透性。脱落蛇皮得自Kansas大学动物护理机构(Animal Care Unit)。除去头和尾部分，皮肤随机分成试验片断，然后通过浸渍进行水合。
然后采用Franz-型扩散池(表面是1.8cm2)评估样品。具体地，将蛇皮片固定在垂直扩散池装置的接受池上部，扩散池中插入小的磁棒并充满等渗缓冲剂。在蛇皮片的上方放一封条，再放上给样池。将两池夹紧在一起。将已知量的制剂涂在有盖小瓶(重0.5克)的底部，小瓶正好与给样池匹配，以保证均匀分布。将小瓶放在给样池中的蛇皮上。为了减少各成分的蒸发，用防水胶带将给样池和小瓶粘贴在一起。将整个池转移到搅拌水浴中(32℃)。每小时从给样池中抽出样品，共抽4小时，分析前列腺素E1的浓度，浓度的变化说明渗透量。以多个蛇皮试样进行试验，平均所得的结果。
为了讨论评价药物渗透中脱落蛇皮的应用，参见Higuchi的美国专利No.4,771,004，将该专利相关的内容列于此以作参考。
4小时中前列腺素E1以相对恒定的速率迅速地渗透。渗透研究的结果记载于下表2和图3中。
实施例2：局部前列腺素E1组合物B
采用表1所列成分制备组合物B。组合物B比组合物A含有更多的前列腺素E1。尽管增加了药物用量，组合物B表现出相似的半固体稠度和均匀的外观。根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1的渗透性。组合物B提供了前列腺素E1相对迅速和持续恒定的输送。结果列于下表2和图3中。
实施例3：局部前列腺素E1组合物C
采用表1所列成分制备组合物C。组合物C比组合物A或B含有更多的前列腺素E1。增加的药物用量对于稠度和外观影响很小或没有影响，其稠度和外观实际上和组合物A或B相当。仍然根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1的渗透性。根据该试验，组合物C也提供了前列腺素E1的相对迅速和持续恒定的输送，结果列于下表2和图3中。
实施例4：局部前列腺素E1组合物D
采用表1所列成分制备组合物D。再增加前列腺素E1的含量，实际上并不影响良好的稠度和抗分层性。仍然根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1的渗透性。结果列于下表2和图3中。
实施例5：局部前列腺素E1组合物E
使用表1所列的成分制备组合物E。为了评价本发明组合物的重现性，组合物E再次采用组合物D的配方。组合物E良好的半固体稠度和抗分离性实际上证实了其重现性。仍然根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1的渗透性。组合物E中前列腺素E1的输送仍然相当迅速和持续恒定，结果列于以下的表2和图3中。
实施例6：局部前列腺素E1组合物F
组合物F中的前列腺素E1的水平再次增加。具体组分列于表1。良好的稠度和抗分层性没有降低，渗透分析结果列于以下表2和图3中。
实施例7：局部前列腺素E1组合物G
使用表1所列成分制备组合物G。对于组合物G，除了酯成分(月桂酸乙酯)被省略和增加乙醇相应用量以外，重复组合物F的配方。所得到的组合物也是能铺展的半固体，具有均匀的外观和抗分层性，渗透分析结果列于表2和图3。结果仍然很好，该结果反映了由于使用包括酯类组分和醇类组分的亲脂性化合物，本发明的组合物具有相应的优点。
表1：局部前列腺素E1组合物
成分(Wt％) A B C D E F G H
A 预水合的刺槐豆胶 3 3 3 3 3 3 3 -
部 预水合的改性瓜尔胶 - - - - - - - 3
份 水/缓冲液(pH5.5) 81 81 81 81 81 81 81 81
：
硬脂酸蔗糖酯 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 -
B 前列腺素E1 0.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4 0.3
部 DDAIP 5 5 5 5 5 5 5 2.5
份 乙醇 5 5 5 5 5 5 10 5
月桂酸乙酯 5 5 5 5 5 5 3
实施例8：渗透图的比较
表2表示本发明各实施例的组合物于4小时期间中每小时前列腺素E1渗透的累积量。这些数据说明了本发明组合物经皮肤输送前列腺素E1药物的能力。
图3是从表1表示的数据得到的图形。显著地以图形方式显示出本发明的组合物能够以相对迅速和持续恒定的速度有效地渗透皮肤。累积渗透随着组合物中的前列腺素E1用量的增加而增加。
表2：前列腺素E1累积渗透量(μg/cm2)
小时 A B C D E F G
1 1.96 3.37 5.47 7.20 7.09 10.38 3.03
2 5.49 9.72 18.06 21.26 16.6 25.03 8.17
3 11.25 18.18 30.34 35.53 28.24 42.18 12.93
4 13.98 23.48 38.49 47.98 41.1 52.13 18.71
为了进一步评价本发明组合物的有效性，制备了比较实施例组合物。除了省略使用DDAIP渗透增强剂以外，第一个比较实施例(比较例1)以和组合物D及E相同的配方制备。比较实施例2(比较例2)也省略DDAIP，但是乙醇的用量增加了相应量，使用的具体成分列于以下表3。
表3：比较实施例
成分(重量份) 对照组合物1 对照组合物2
A部份： 预水合的刺槐豆胶 3 3
水/缓冲液(pH5.5) 86 81
硬脂酸蔗糖酯 0.5 0.5
B部份： 前列腺素E1 0.4 0.4
乙醇 5 10
月桂酸乙酯 5 5
根据实施例1所述的方法评价前列腺素E1的渗透性能，结果列于以下表4。
表4：对照实施例
前列腺素E1的累积渗透量(μg/cm2)
小) 对照组合物1 对照组合物2
1 2.64 1.56
2 4.46 3.69
3 6.59 6.63
4 9.67 11.05
表4的数据以图形的方式和相同前列腺素E1含量的图4的组合物D和E进行比较，渗透数据说明本发明的组合物的优点主要是由于存在DDAIP渗透增强剂的结果。
实施例9：唯一用途双盲和开放标示的临床试验
在总数143个男性中于三个试验点评价0.4wt％前列腺素E1(前列腺素E1或前列地尔)局部组合物(实施例4和上表1的组合物D)的安全性和功效。这项研究包括双盲、安慰剂对照和交叉部分以及开放标示的部分。
这项研究的双盲安慰剂对照部分由64个男性开始和完成(下表5)。七十九(79)各男性开始和完成这项研究的开放标示部分(下表5)。以下的概要就是对研究结果的讨论。
包括的标准
1.男性，包括的年龄为21-70岁。
2.有文件记载的勃起功能障碍病史，其定义为由于精神性、神经性或血管基因原因，在先前6个月期间发生的无力达到和保持适于性交的充分硬度的勃起。这包括可能仍然具有一些充分适于性交但不始终如一勃起的病人，它们是年龄上升的典型病人，是轻度至中度阳萎的男性。勃起功能障碍的诊断基于病历和体格检查。
排除的标准
1.尿道狭窄或梗阻史
2.来自于病史、体格检查或筛选研究的任何发现组合，这些研究表明已经存在心脏、肝和/或肾功能损害(例如充血性心力衰竭、不稳定心绞痛或最近的急性心肌梗塞、未控制住的糖尿病，激素起因的勃起功能障碍)，在研究人员的意见里这些病症会影响研究的结果，
3.阴茎手术史，包括阴茎移植、前列腺切除术或前列腺癌、阴茎创伤包括截瘫或四肢麻痹。
4.可能预先引起阴茎异常勃起的任何病症，例如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病。
5.高血压(坐舒张压＞90或心脏收缩压＞150)，需要进行除血管紧缩素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)之外的药物治疗。
6.体格检查确定存在性传染病的。
7.在参加此项研究之前的4周内，使用过阴茎海绵体(cavernosal)注射或外部勃起装置。
8.佩罗尼氏病或者阴茎上任何明显的纤维性疤痕或斑，肿胀期弯曲症状和硬度刺激，或者阴茎皮肤或龟头粘膜异常。
9.任何已知干扰性活动的伴随性药物治疗，例如抗抑郁剂、某些抗高血压药、镇静剂、激素和某些敏感反应药物。
10.在参加这项研究30天之内接受任何研究治疗。
11.不能或不情愿给予明达的同意。
这项研究中病人群体包括年龄在49-70岁范围内的男性。
表5.试验点病人登记
试验点登记的病人
部分 No.1 No.2 No.3 总数
双盲 30 34 0 64
开放标示 32 8 39 79
由病史和在药物治疗之前和之后采用六点分类等级(表6)病人评价调查表评价临床功效。在本研究的双盲部分以具有5至7天清除期的交叉方式给予每名病人一份(1)安慰剂和一份(1)有效剂量。在开放标示部分，仅给予病人一份(1)活性剂量。临床用药包装在单剂量的容器内，每个含有250mg(净重)乳膏和1.0mg前列腺素E1。
测定疗效有效率，其为总人数中发生充分适于性交勃起的人数。在剂量给药后必须达到8至10的记分，或者病人必须能性交，就可被认为是成功的。
采用成对的t-检验进行统计学分析法比较反应之前和之后的记分。对于每组接受活性药物治疗的病人，无论是研究的双盲部分，还是研究的开放标示部分，发现在所有给药前和后的记分之间存在统计学上显著的差异(P＜0.001)。同样，每个试验点活性药物和安慰剂组之间也存在显著的差异。
表6.评定男性勃起功能障碍(阳萎)严重性的六点分类等级
分类等级 定义
0 无功能的严重阳萎
2 功能非常小的严重阳萎
4 具有一些功能的阳萎
6 轻度至中度阳萎
8 不阳萎但有一些功能丧失
10 不阳萎，功能完全
表7.进行阳痿分类的病人登记
严重 轻度至中度 非阳萎
双盲 39 25 0 64
开放标示 63 16 0 79
病人总数 102 41 0 143
局部前列腺素E1组合物对患有中度至严重阳萎的病人是安全和有效的。对患有严重阳萎的病人的有效率是64.7％(66/102病人)，对患有轻度至中度阳萎的病人的有效率是100％(41/41病人)。这项研究的临床总有效率是如下表8所示的74.8％(107/143病人)。
表8.临床总有效率
双盲部分 开放标示部分 组合的总有效率
安慰剂 4.7％(3/64) - 4.7％(3/64)
活性药物 87.5％(56/64) 64.6％(51/79) 74.8％(107/143)
P＜0.001 P＜0.001
前列腺素E1局部组合物对患有轻度至中度阳萎的患者群极其有效(100％)。轻度至中度阳萎类是最普遍的类别，估计占所有勃起功能障碍疾病的70％。这种产品对患有严重阳萎的研究人群也是非常有效的(64.7％)。
在本研究的双盲部分，所研究的64名病人中仅仅有3名(4.7％)观察到安慰剂功效反应。这远低于其它临床研究中报道的约10％的预期有效率。这种低有效率可能归因于参加本研究双盲部分的病人的大多数(63％)归入严重阳萎类别。虽然64名病人中17名(26.6％)显示出安慰剂改善的情况，但仅有三(3)名发生了可被认为是有效的充分改善(分类等级为8或10)。
表9.阳萎分类试验点的临床有效率
部分 No.1 No.2 No.3 组合有效率
严重阳萎 双盲 85.7％(24/28) 63.6％(7/11) 无病人参加 79.5％(31/39)
开放标示 72.2％(13/18) 33.3％(2/6) 51.3％(20/39) 55.6％(35/63)
轻度至中 双盲 100％(2/2) 100％(23/23) 无病人参加 100％(25/25)
度阳萎
开放标示 100％(14/14) 100％(2/2) 无病人参加 100％(16/16)
开放标示的有效率低于双盲有效率(表9)。这主要是由于与双盲部分相比，较高数目的严重阳萎病人参加了开放标示部分的研究。(表8)在参加本研究的开放标示部分的病人中，79.7％(63/79)被评价为严重阳萎，而加入双盲部分的仅有60.9％(39/64)被评价为严重阳萎。在严重阳萎人群中的有效率预期较低，因为由定义出发，这些病人的功能很少或者无功能。实际上，阳萎类别从0，2或4改变至8或10预计是很困难的。大多数患有严重阳萎的病人显示明显改善的同时，36(36/102或35.3％)名病人没有发生被认为是有效的充分改善。
在此研究中观察到的不利结果是轻度的瞬间烧灼或者施药部位的麻刺感。未观察到全身的毒副反应。同样，参加此研究的夫妻没有报道不利结果。没有病人退出这项研究或者失去联系。
实施例10：多次使用开放标示临床试验
在另外总数为56名男性病人的研究中，于三个试验点评价0.4％前列腺素E1局部组合物(实施例4和上表1的组合物D)的安全性和有效性。五十六(56)名患有器质性勃起功能障碍的男性参加并完成这项研究。病人基于他们的勃起功能障碍国际指数(IIEF)和给药前性欲遭遇表(SexualEncounter Profile(SEP))分组。四十九(49)名病人分入患有轻度至中度勃起功能障碍组，7名病人分入患有严重勃起功能障碍组。要求每名病人在4周期间内，于在家研究中，以多次使用的方式使用3-10剂的药剂。轻度至中度组总有效率是75％。这项研究的结果与以上实施例9报道的组中合并的总有效率一致。没有病人退出这项多次使用研究，并且未观察到有严重的不利结果。
包含的标准
1.男性，包括的年龄为21-70岁
2.有文件记载的勃起功能障碍病史，其定义为由于精神性、神经性或血管基因的原因，在先前6个月期间发生的无力达到和保持适于性交的充分硬度的勃起。这包括可能仍然具有一些充分适于性交但不持续的勃起的病人，他们是年龄上升的典型病人，是轻度至中度阳萎的男性。勃起功能障碍诊断基于病历和体格检查。
排除的标准
1.尿道狭窄或梗阻史
2.来自病史、体格检查或筛选研究的任何发现组合，所述的研究表明已经存在心脏、肝和/或肾功能损害(例如充血性心力衰竭、不稳定心绞痛或最近的急性心肌梗塞、未控制住的糖尿病，激素起因的勃起功能障碍)，研究人员的意见里这些疾病会影响研究的结果。
3.阴茎手术史，包括阴茎移植、前列腺切除术或前列腺癌、阴茎创伤包含截瘫或四肢麻痹。
4.可能预先引起阴茎异常勃起的任何病症，例如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病。
5.高血压(坐舒张压＞90或心脏收缩压＞150)，需要进行除血管紧缩素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)之外的药物治疗。
6.体格检查确定存在性传染病的。
7.在参加此项研究之前的4周内，使用阴茎海绵体(cavemosal)注射或外部勃起装置。
8.佩罗尼氏病或者阴茎上任何明显的纤维性疤痕或斑，肿胀期弯曲症状和硬度刺激，或者阴茎皮肤或龟头粘膜异常。
9.任何已知干扰性活动的伴随性药物治疗，例如抗抑郁剂、某些抗高血压药、镇静剂、激素和某些敏感反应药物。
10.在参加这项研究30天之内接受任何研究治疗。
11.不能或不情愿给予明达的同意。
这项研究中病人群体包括年龄在49-70岁范围内的男性。
表10.试验点病人登记
试验点病人登记
No.1 No.2 No.3 总计
22 13 21 56
采用勃起功能国际指数(表11)和性欲遭遇表(SEP)六点分类等级(表12)，由病史和药物治疗之前和之后的病人评价调查表评价临床功效。给予每名病人10份活性剂量，要求在家里进行药物治疗，并且在4周内尽可能多次尝试性交。药物包装在专门设计的单剂量施药器中。
表11.勃起功能国际指数
分类等级 定义
＜12 无功能的严重阳萎
12-18 功能极小的轻度阳萎
18-24 具有一些功能的中度阳萎
24+ 无功能障碍
测定疗效有效率，其为尝试性交的总人数中性交成功的人数。在剂量给药后SEP记分必须达到8至10，或者病人必须能满意性交，就可被认为是成功的。采用Chi方差统计学方法进行统计学分析，从而比较反应之前和之后的记分。在接受活性药物的每组病人中发现给药前后的记分之间存在显著的统计学差异(P＜0.001)。
表12
性欲遭遇表(SEP)：评价男性勃起功能障碍(阳萎)严重性的六点分类等级
分类等级 定义
0 无功能的严重阳萎
2 功能极小的中度阳萎
4 具有一些功能的中度阳萎
6 轻度阳萎
8 不阳萎但具有一些功能丧失
10 不阳萎，功能完全
测定疗效有效率，其为尝试性交的总人数中性交成功的人数。在剂量给药后SEP记分必须达到8至10，或者病人必须能满意性交，就可被认为是成功的。采用Chi方差统计学方法进行统计学分析，从而比较反应之前和之后的记分。在接受活性药物的每组病人中发现给药前后的记分之间存在显著的统计学差异(P＜0.001)。
表13.阳萎分类病人登记
严重 轻度至中度 总计
病人 7 49 56
表14.每个病人组的疗效
病人疗效 尝试功效
轻度至中度 36/49(74％) 178/239(75％)
严重 4/7(57％) 16/36(44％)
如先前讨论的，对于轻度至中度阳萎病人群体，前列腺素E1局部组合物极其有效(75％)。轻度至中度阳萎级是最普遍的类别，占所有勃起功能障碍病人的70％。这种产品对严重阳萎研究人群的效果较差(44％)，然而，在该组治疗之前和之后的记分之间存在统计学上的显著差异。虽然严重组的所有男性在研究之前全部不具备任何勃起功能，采用10次剂量的至少3次，7人中的4人(57％)进行了成功的性交。
在这项研究中观察到的不利结果是轻的瞬间烧灼或者施药部位的麻刺感。未观察到全身的毒副反应。同样，参加此研究的夫妻没有报道不利结果。没有病人退出这项研究或者失去联系。
本临床结果表明使用本发明的0.4％前列腺素E1局部组合物治疗轻度、中度至严重阳萎是安全和有效的。
前述说明书的目的在于作为例证而非限制本发明。在本发明的精神和范围内作其他变化是可能的，且对本领域的技术人员是显而易见的。