一种治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法.pdf

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法。本发明所提供的药物组合物，包括如下组分：桂枝、穿山甲、鳖甲、威灵仙、三棱、白术、天花粉、知母。本发明药物组合物在治疗子宫肌瘤方面疗效好，可显著性降低模型大鼠的子宫系数，同时能显著降低血液粘滞度，改善血液循环。

1.  一种治疗子宫肌瘤的药物组合物，其特征在于，它由以下重量份的原料制得：桂枝5-10份、穿山甲5-20份、鳖甲9-15份、威灵仙6-9份、三棱1-10份、白术10-20份、天花粉5.5-15份、知母5-15份。

2.  如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它由以下重量份的原料制得：桂枝7份、穿山甲13份、鳖甲12份、威灵仙7.5份、三棱6份、白术15份、天花粉10.5份、知母10份。

3.  如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，它是口服制剂。

4.  如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂为颗粒剂、片剂或胶囊剂。

5.  一种如权利要求3所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的8倍水浸泡30min后煎煮两次，时间分别为2-3h，合并两次煎液，滤过取上清液，浓缩至相对密度为1.31-1.35(75℃测)，放凉后，加乙醇使含醇量达40-85％，静置过夜，回流提取三次，回流时间为1～3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，加入适量辅料混匀，按常规制剂工艺制成临床所需剂型。

一种治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法。
背景技术
子宫肌瘤(myoma of uterus，UM)是女性生殖系统中最常见的良性肿瘤，由平滑肌及结缔组织组成因此又称子宫平滑肌瘤(leiomyoma of uterus)。子宫肌瘤发病率为20％～30％，常见于30～50岁的育龄期妇女，育龄期妇女发病占总发病率的1/3。
现代医学认为子宫肌瘤为激素依赖性肿瘤。是雌孕激素共同作用的产物，协同促进肌瘤生长。主要机制可能是卵泡期雌激素上调了子宫平滑肌上的雌孕激素受体，随后孕激素在黄体期促进肌瘤增殖、增加肌瘤的有丝分裂活动，从而刺激了肌瘤的生长。此外，子宫肌瘤中有多种生长因子及其受体表达水平升高，它们被认为是子宫肌瘤形成过程中卵巢性激素上调的介质或效应器，子宫肌瘤通常含有过多的细胞外介质，其中主要含有成纤维细胞等，肌瘤细胞与成纤维细胞以及各种生长因子发生相互作用，为肌瘤形成和生长提供了适宜的微环境。总之，子宫肌瘤的发生、生长可能是雌孕激素和局部生长因子间的复杂相互作用的结果。
子宫肌瘤的处理方法主要包括：非手术治疗(包括药物、射频、聚焦超声等)、手术治疗。当今西医治疗子宫肌瘤的方法甚多，比如米非司酮、促性腺激素释放激素激动剂等药物已成为过去治疗子宫肌瘤的必选品，据研究，上述药物副作用大，反弹效果明显，并不推荐长期使用此类药品，因此，子宫肌瘤还是以手术为主，可以达到立竿见影的效果，直接切除病灶，免受药物带来的困苦。但手术治疗对于患者也有一定的影响，并发症甚多，严重可丧失生育能力，许多患者心理上对此产生抵触。
子宫肌瘤此病名在中医古代文献中曾未出现过，根据其临床表现属于“瘾瘕”，“积聚矽”，“石瘕”等范畴。病机主要以瘀血内阻为主，忿怒伤肝，肝郁气滞，气血运行受阻，或经期、产后血室正开，胞脉空虚，贼邪入侵胞宫，或房室所伤，瘀阻胞中，或脾失健运，湿聚成痰，壅滞经脉而发为此病，现代医学解释本病的主要病因为机体免疫力下降，PR水平升高刺激肌瘤细胞生长以及细胞凋亡能力受抑制所致，中药治疗子宫肌瘤具有广阔的前景，中医药治疗该病显示出疗效显著，毒副作用小，不易复发。
发明内容
本发明公开了一种治疗子宫肌瘤的药物组合物，该药物组合物疗效好，副作用小，它由以下原料制得：桂枝5-10份、穿山甲5-20份、鳖甲9-15份、威灵仙6-9份、三棱1-10 份、白术10-20份、天花粉5.5-15份、知母5-15份。
本发明针对子宫肌瘤的发病机理，主要以活血化瘀、软坚散结、气血运行为治疗标准，本发明药物组合物组合后具有显著的降低肿瘤重量及改善血液循环的效果。本方组成科学合理，简单有效，全方合用相互协同，共奏活血化瘀、软坚散结、气血运行之功效，恰合子宫肌瘤之病机，达到治疗子宫肌瘤的目的。本发明对上述诸味中药的重量份数进行了优选，优选的条件是中药配伍使用后药物对子宫肌瘤治疗效果的增强。优选的是，本发明药物组合物由以下重量份的原料制得：桂枝7份、穿山甲13份、鳖甲12份、威灵仙7.5份、三棱6份、白术15份、天花粉10.5份、知母10份。
为了更好地表达本发明的药物组合物，本发明的药物组合物可以制备成临床上常用的剂型。优选的是，本发明的药物组合物可以制备成口服制剂。比如，粉状制剂、散剂、丸剂、丹剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等。更优选地，本发明药物组合物按照常规制备工艺制备成颗粒剂、片剂或胶囊剂。
本发明还提供了一种上述所述药物组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的8倍水浸泡30min后煎煮两次，时间分别为2-3h，合并两次煎液，滤过取上清液，浓缩至相对密度为1.31-1.35(75℃测)，放凉后，加乙醇使含醇量达40-85％，静置过夜，回流提取三次，回流时间为1～3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，加入适量辅料混匀，按常规制剂工艺制成临床所需剂型。如颗粒剂、片剂或胶囊剂等。
本发明药物组合物在治疗子宫肌瘤时，具有显著的降低肿瘤重量及改善血液循环的效果。通过本发明药效实施例9显示，1)本发明药物组合物对大鼠子宫系数的结果显示，模型组大鼠的子宫重量与空白组比较明显增加，有显著性差异，P<0.01；本发明中、高剂量组大鼠的子宫重量与模型组相比，有显著性差异，P＜0.01；本发明低剂量组大鼠的子宫重量与模型组比较，有差异，P＜0.05；本发明高、中剂量组与模型组相比，子宫系数显著降低，且有显著性差异，P<0.01。由此可知子宫肌瘤模型大鼠的子宫系数较正常大鼠升高，本发明的高、中、低剂量组可极显著性或显著性地降低模型大鼠的子宫系数，即本发明药物组合物组合后可明显抑制子宫肌瘤模型大鼠的子宫增大，同时本发明对治疗子宫肌瘤方面存在明显量效关系。2)本发明药物组合物对大鼠血瘀模型血流变的结果显示，模型组与正常对照比较，全血高切粘度、全血低切粘度、血浆粘度和红细胞聚集指数均有显著增高(P<0.01)。与模型组比较，本发明药物组合物低、中、高各个剂量组均显著或极显著地降低了全血高切粘度、全血低切粘度、血浆粘度和红细胞聚集指数，降低幅度存在量效关 系，其中高剂量有显著差异(P<0.01)。同样实验条件下，阳性对照组也显著降低了全血高切指数、全血低切指数、血浆粘度和红细胞聚集指数(P<0.01)。此说明本发明药物组合物能显著降低血液粘滞度，改善血液循环。
本发明药物组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，且本发明药物组合物作用全面，药物治疗效果更佳，显著提高了子宫肌瘤患者的用药依从性，提高了患者的生活质量。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1 颗粒剂的制备
处方：桂枝7份、穿山甲13份、鳖甲12份、威灵仙7.5份、三棱6份、白术15份、天花粉10.5份、知母10份。
制备方法：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的8倍水浸泡30min后煎煮两次，时间分别为2.5h，合并两次煎液，滤过取上清液，浓缩至相对密度为1.32-1.33(75℃测)，放凉后，加乙醇使含醇量达65％，静置过夜，回流提取三次，回流时间为2h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，加入适量辅料混匀，按常规制剂工艺制成颗粒剂。
实施例2 胶囊剂的制备
处方：桂枝7份、穿山甲13份、鳖甲12份、威灵仙7.5份、三棱6份、白术15份、天花粉10.5份、知母10份。
制备方法：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的8倍水浸泡30min后煎煮两次，时间分别为2.5h，合并两次煎液，滤过取上清液，浓缩至相对密度为1.32-1.33(75℃测)，放凉后，加乙醇使含醇量达65％，静置过夜，回流提取三次，回流时间为2h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，加入适量辅料混匀，按常规制剂工艺制成胶囊剂。
实施例3 片剂的制备
处方：桂枝7份、穿山甲13份、鳖甲12份、威灵仙7.5份、三棱6份、白术15份、天花粉10.5份、知母10份。
制备方法：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的8倍水浸泡30min后煎煮两 次，时间分别为2.5h，合并两次煎液，滤过取上清液，浓缩至相对密度为1.32-1.33(75℃测)，放凉后，加乙醇使含醇量达65％，静置过夜，回流提取三次，回流时间为2h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，加入适量辅料混匀，按常规制剂工艺制成片剂。
实施例4 片剂的制备
处方：桂枝5份、穿山甲5份、鳖甲9份、威灵仙6份、三棱1份、白术10份、天花粉5.5份、知母5份。
制备方法：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的8倍水浸泡30min后煎煮两次，时间分别为3h，合并两次煎液，滤过取上清液，浓缩至相对密度为1.31-1.32(75℃测)，放凉后，加乙醇使含醇量达85％，静置过夜，回流提取三次，回流时间为3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，加入适量辅料混匀，按常规制剂工艺制成片剂。
实施例5 片剂的制备
处方：桂枝10份、穿山甲20份、鳖甲15份、威灵仙9份、三棱10份、白术20份、天花粉15份、知母15份。
制备方法：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的8倍水浸泡30min后煎煮两次，时间分别为2h，合并两次煎液，滤过取上清液，浓缩至相对密度为1.34-1.35(75℃测)，放凉后，加乙醇使含醇量达40％，静置过夜，回流提取三次，回流时间为1h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，加入适量辅料混匀，按常规制剂工艺制成片剂。
实施例6 片剂的制备
处方：桂枝10份、穿山甲5份、鳖甲15份、威灵仙6份、三棱1份、白术20份、天花粉5.5份、知母15份。
制备方法：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的8倍水浸泡30min后煎煮两次，时间分别为3h，合并两次煎液，滤过取上清液，浓缩至相对密度为1.32-1.33(75℃测)，放凉后，加乙醇使含醇量达55％，静置过夜，回流提取三次，回流时间为1.5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，加入适量辅料混匀，按常规制剂工艺制成片剂。
实施例7 片剂的制备
处方：桂枝5份、穿山甲20份、鳖甲9份、威灵仙9份、三棱10份、白术10份、天花粉 15份、知母5份。
制备方法：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的8倍水浸泡30min后煎煮两次，时间分别为2h，合并两次煎液，滤过取上清液，浓缩至相对密度为1.34-1.35(75℃测)，放凉后，加乙醇使含醇量达75％，静置过夜，回流提取三次，回流时间为2.5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，加入适量辅料混匀，按常规制剂工艺制成片剂。
实施例8 片剂的制备
处方：桂枝10份、穿山甲20份、鳖甲15份、威灵仙9份、三棱1份、白术10份、天花粉5.5份、知母5份。
制备方法：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的8倍水浸泡30min后煎煮两次，时间分别为2.5h，合并两次煎液，滤过取上清液，浓缩至相对密度为1.32-1.33(75℃测)，放凉后，加乙醇使含醇量达70％，静置过夜，回流提取三次，回流时间为2h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏，加入适量辅料混匀，按常规制剂工艺制成片剂。
实施例9 本发明药物组合物的药效学实验
取SD大鼠72只，体重180-200g，适应性的饲养7d后，分6组，12只/组，即正常对照组、模型组、阳性对照组(桂枝茯苓胶囊组)、本发明药物组合物(按实施例1所述中药组合物处方和制备工艺制得)低剂量组(5g/kg，以生药量计)、中剂量组(10g/kg，以生药量计)和高剂量组(20g/kg，以生药量计)。SD大鼠肌肉注射苯甲酸雌二醇注射液0.15mg/只，每天1次，共8周；第7周后加肌注黄体酮注射液1.0mg/只，每天1次，连续4周。空白组大鼠肌注等体积生理盐水。
于造模过程中的第6周开始每只ig给药1次/d，给药8周，末次药后禁食24h，称重后用10％水合氯醛0.36ml/100g腹腔注射麻醉。颈动脉取血，后断颈处死，剖腹，观察子宫大体形态，色泽、质地，沿子宫膀胱连接处剪取子宫，精密称重，计算子宫系数，子宫系数为用解剖后所取大鼠的子宫重量除以禁食后大鼠的净体重乘以100％，即(子宫重量/大鼠体重)×100％，给药量及实验结果见表1。动脉血液加入一次性肝素化的定量采血管中，进行血液流变学检测，给药量及实验结果见表2。
表1 本发明药物组合物对大鼠子宫系数的影响(n＝12)


注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与空白组比较，^●P＜0.05，^●●P＜0.01。
表1结果显示，模型组和各给药组与空白组比较，大鼠的体重明显降低，有显著性差异(P＜0.01)。由此可知子宫肌瘤模型大鼠的体重较正常大鼠下降，造模成功。模型组大鼠的子宫重量与空白组比较明显增加，有显著性差异，P<0.01；本发明中、高剂量组大鼠的子宫重量与模型组相比，有显著性差异，P＜0.01；本发明低剂量组大鼠的子宫重量与模型组比较，有差异，P＜0.05。本发明高、中剂量组与模型组相比，子宫系数显著降低，且有显著性差异，P<0.01。由此可知子宫肌瘤模型大鼠的子宫系数较正常大鼠升高，本发明的高、中、低剂量组可极显著性或显著性地降低模型大鼠的子宫系数，即本发明药物组合物组合后可明显抑制子宫肌瘤模型大鼠的子宫增大，同时本发明对治疗子宫肌瘤方面存在明显量效关系。
表2 本发明药物组合物对大鼠血瘀模型血流变的影响(n＝12)

注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2结果显示，模型组与正常对照比较，全血高切粘度、全血低切粘度、血浆粘度和红细胞聚集指数均有显著增高(P<0.01)。与模型组比较，本发明药物组合物低、中、高各个剂量组均显著或极显著地降低了全血高切粘度、全血低切粘度、血浆粘度和红细胞聚集指数，降低幅度存在量效关系，其中高剂量有显著差异(P<0.01)。同样实验条件下，阳性对照组也显著降低了全血高切指数、全血低切指数、血浆粘度和红细胞聚集指数(P<0.01)。此说明本发明药物组合物能显著降低血液粘滞度，改善血液循环。