本申请是申请号为200480034568.X(PCT/US2004/033238)、申请日为2004年10月8日、发明名称为“丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3-NS4A蛋白酶的抑制剂”的中国专利申请的分案申请。
发明内容
本发明通过提供式I的化合物：
或其药学可接受的盐来满足这种需要，其中各变量如本文所定义。
本发明还提供了式(II)的化合物
或其药学可接受的盐来满足这种需要，其中各变量如本文所定义。
本发明还提供了式IV的化合物：
或其药学可接受的盐或混合物，其中各变量如本文所定义。
本发明还涉及包含上述化合物的组合物及其用途。这种组合物可以将嵌入到患者中的侵入性元件进行预处理，在给予患者之前处理生物样品例如血液，并且用于直接给予患者。在每种情况下，该组合物可用于抑制HCV复制，并减轻HCV感染的危险或严重度。
本发明还涉及制备式I化合物的方法。
发明的详细描述
本发明提供了式I的化合物：
或其药学可接受的盐或混合物，其中：
V是-C(O)-，-S(O)-，-C(R′)2-或-S(O)2-；
R是-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R8)-，-O-，或一条键；
T是：
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)杂芳基，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
其中T中至多3个脂族基团的碳原子可以任选被-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-、或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；
其中每个T可以任选被至多3个J取代基取代；
J是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)，其中；
两个R′基团与它们所键合的原子一起形成具有至多3个杂原子的3至10元芳香或非芳香环系，杂原子独立地选自N、NH、O、S、SO或SO2，其中环任选与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，并且其中任一环具有至多3个独立地选自J2的取代基；
每个R′独立地选自：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中R′具有至多3个独立选自J2的取代基；
J2是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)；或
T是
其中：
R10是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团，
K是一条键，(C1-C12)-脂族基团，-O-，-S-，-NR9-，-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或(C1-C12)-脂族基团；
n是1-3；或
T选自N(R17)2；
W是：
其中每个R17独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-或环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基-或环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)杂芳基-，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或
其中与同一氮原子键合的两个R17基团与该氮原子一起任选地构成(C3-C10)-元饱和或部分不饱和的、除该氮之外具有至多2个选自N、NH、O、S、SO和SO2的其他杂原子的杂环系，其中所述环任选被至多3个J取代基取代；
其中R17任选被至多3个J取代基取代；
R5和R5’独立地是氢或(C1-C12)-脂族基团，其中任一氢任选被卤素代替，其中任一末端碳原子任选被巯基或羟基取代，其中至多两个脂族基团的碳原子可以被选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子替代；或
R5和R5’与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；
R1，R1′，R11，R11′，R13和R13’独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中每个R1、R1′、R11、R11′、R13和R13’独立且任选被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中任一环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中每个R1、R1′、R11、R11′、R13和R13’中的至多3个脂族基团碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所替代；或
R1和R1′与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环系具有至多2个独立选自J的取代基；或
R11和R11′与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；或
R13和R13’与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；
R2，R4，R8和R12独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中每个R2、R4、R8和R12独立且任选被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R2、R4、R8和R12中的至多两个脂族基团碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子所替代；或
R11和R12与它们所键合的原子一起形成3至20元单环、4至20元双环、或5至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R12和R13与它们所键合的原子一起形成4至20元单环、5至20元双环、或6至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R11和R13与它们所键合的原子一起形成5至20元单环、6至20元双环、或7至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R11、R12和R13与它们所键合的原子一起形成5至20元双环、或6至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R13’和R2与它们所键合的原子一起形成3至20元单环、4至20元双环、或5至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R5和R13与它们所键合的原子一起形成18至23元单环、19至24元双环、或20至25元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基；或
R1和R12与它们所键合的原子一起形成18至23元单环、19至24元双环、或20至25元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物：
或其药学可接受的盐或混合物，其中：
X1是-N(R20)-，-O-，-S-，或-C(R′)2-；
X2是-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，或-S(O)2-；
W是：
每个R17独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)杂芳基-，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或
与同一氮原子键合的两个R17基团与该氮原子一起构成(C3-C10)-元、除该氮之外具有至多2个选自N、NH、O、S、SO和SO2的其他杂原子的杂环；
其中R17任选被至多3个J取代基取代；
每个R18独立地是-OR′；或两个OR′基团与硼原子一起形成具有除硼之外的至多3个选自N、NH、O、S、SO和SO2的其他杂原子的(C5-C20)元杂环，其中环是单环或双环，其中如果存在双环，其线性地稠合、桥接或形成螺环。
R5是(C1-C12)-脂族基团，其中任一氢任选地被卤素取代，且其中R5的任一末端碳原子任选被巯基或羟基代替；
R5’是氢或(C1-C12)-脂族基团，其中任一氢任选地被卤素取代，且其中R5的任一末端碳原子任选被巯基或羟基代替；或
R5和R5’与它们所键合的原子一起形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；
R1，R1′，R11，R11′，R13和R13’独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；或
R1和R1′与它们所键合的原子一起形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；或
R11和R11′与它们所键合的原子一起形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；或
R13和R13’与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；
其中每个R1、R1′、R11、R11′、R13和R13’独立且任选被至多3个独立选自J的取代基取代；其中任一环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中每个R1、R1′、R11、R11′、R13和R13’中的至多3个脂族基团碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所替代；
R2，R4，R12和R20独立地是
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烷基-(C1-C12)-脂族基团-，或
(C6-C10)芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中每个R2、R4、R12和R20独立且任选被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R2、R4、R12和R20中的至多两个脂族基团碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子所替代；或
R11和R12与它们所键合的原子一起形成3至20元单环、4至20元双环、或5至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R12和R13与它们所键合的原子一起形成4至20元单环、5至20元双环、或6至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R11和R13与它们所键合的原子一起形成5至20元单环、6至20元双环、或7至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R11、R12和R13与它们所键合的原子一起形成5至20元双环、或6至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R13’和R2与它们所键合的原子一起形成3至20元单环、4至20元双环、或5至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；
R14是-H，-S(O)R′，-S(O)2R′，-C(O)R′，-C(O)OR′，-C(O)N(R′)2，-N(R′)C(O)R′，-N(COR′)COR′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)；
R15和R16独立地是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，1，2-亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-CN，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)；
Z2是＝O，＝NR′，＝NOR′，或＝C(R′)2；
R19是-OR′，-CF3，-OCF3，-R′，-N(R′)2，-SR′，-C(O)R′，-COOR′-CON(R′)2，-N(R′)COR′，或-N(COR′)COR′；
J是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO 2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-CN，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)；
其中：
两个R′基团与它们所键合的原子一起形成具有至多3个独立地选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至10元芳香或非芳香环，其中环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，且其中任一环具有至多3个独立选自J2的取代基；或
每个R′独立地选自：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；
其中R′具有至多3个独立选自J2的取代基；并且
J2是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-CN，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)。
在另一个实施方案中，本发明提供了式IV的化合物：
或其药学可接受的盐或混合物，
其中：
V是-C(O)-，-S(O)-，-C(R′)2-，或-S(O)2-；
R是-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R8)-，-O-，或一条键；
T是：
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)杂芳基，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
其中T中至多3个脂族基团的碳原子可以任选被-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-、或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；
其中每个T可以任选被至多3个J取代基取代；
J是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)，其中：
两个R′基团与它们所键合的原子一起形成具有至多3个独立地选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至10元芳香或非芳香环系，其中环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，且其中任一环具有至多3个独立选自J2的取代基；
每个R′独立地选自：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团-
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中R′具有至多3个独立选自J2的取代基；
J2是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO 2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)；或
T是：
其中：
R10是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团，
K是一条键，(C1-C12)-脂族基团，-O-，-S-，-NR9-，-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或(C1-C12)-脂族基团；
n是1-3；或
T选自N(R17)2；
W是：
每个R17独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-或环烯基-
[(C3-C10)-环烷基-或环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)杂芳基-，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或
其中与同一氮原子键合的两个R17基团可以与氮原子一起任选地构成(C3-C10)-元饱和或部分不饱和的、除该氮之外具有至多2个选自N、NH、O、S、SO和SO2的其他杂原子的杂环系，且其中所述环任选被至多3个J取代基取代；
其中R17任选被至多3个J取代基取代；
R5和R5’独立地是氢或(C1-C12)-脂族基团，其中任一氢任选被卤素代替，其中任一末端碳原子任选被巯基或羟基取代，其中至多两个脂族基团的碳原子可以被选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子替代；或
R5和R5’与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；
R11，R11′，R13和R13’独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中每个R11、R11′、R13和R13’独立且任选被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中任一环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中每个R11、R11′、R13和R13’中的至多3个脂族基团碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所替代；或
R11和R11′与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环系具有至多2个独立选自J的取代基；或
R13和R13’与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；
R4，R8和R12独立地是
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中每个R4、R8和R12独立且任选被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R4、R8和R12中的至多两个脂族基团碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子所替代；或
R11和R12与它们所键合的原子一起形成3至20元单环、4至20元双环、或5至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R12和R13与它们所键合的原子一起形成4至20元单环、5至20元双环、或6至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R11和R13与它们所键合的原子一起形成5至20元单环、6至20元双环、或7至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R11、R12和R13与它们所键合的原子一起形成5至20元双环、或6至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R13’和R8与它们所键合的原子一起形成3至20元单环、4至20元双环、或5至20元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或
R5和R13与它们所键合的原子一起形成18至23元单环、19至24元双环、或20至25元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基；或
当R5和R5’与它们所键合的原子一起形成任选被取代的、具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环时，则在所述环中的一个取代原子与R13和R13所键合的原子一起形成14至19元单环、19至24元双环、或20至25元三环的碳环或杂环系；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基。
在另一个实施方案中，本发明提供了不是式II化合物的式I化合物。
定义
本文使用的术语“芳基”是指单环或双环的碳环芳香环系。苯基是单环芳香环系的例子。双环芳香环系包括其中两个环是芳香的环系，例如萘基，和两个环中只有一个是芳香环的环系，例如四氢萘。很清楚，本文中使用的术语“(C6-C10)-芳基-”包括C6、C7、C8、C9和C10单环或双环的碳环芳香环系中的任一项。
本文中使用的术语“杂环基”是指单环或双环非芳香环系，其在每个环中具有化学稳定排列方式的1至3个杂原子或杂原子基团，杂原子选自O、N、NH、S、SO或SO2。在“杂环基”的双环非芳香环系实施方案中，一或两个环可以含有所述杂原子或杂原子基团。很清楚，本文中使用的术语“C5-C10)-杂环基-”包括：在每个环中具有化学稳定排列方式的1至3个选自O、N、NH和S的杂原子或杂原子基团的5、6、7、8、9和10个原子的单环或双环非芳香环系。
杂环包括，但不局限于，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢苯硫基，3-四氢苯硫基，2-吗啉代，3-吗啉代，4-吗啉代，2-硫吗啉代，3-硫吗啉代，4-硫吗啉代，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氢哌嗪基，2-四氢哌嗪基，3-四氢哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，1-吡唑啉基，3-吡唑啉基，4-吡唑啉基，5-吡唑啉基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-噻唑烷基，3-噻唑烷基，4-噻唑烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并硫杂戊烷(benzothiolane)，苯并二噻烷，和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
本文中使用的术语“杂芳基”是指单环或双环非芳香环系，其在每个环中具有化学稳定排列方式的1至3个杂原子或杂原子基团，杂原子选自O、N、NH、或S。在“杂芳基”的这种双环芳香环系实施方案中：
-一或两个环可以是芳香的；并且
-一或两个环可以含有所述杂原子或杂原子基团。很清楚，本文中使用的术语“C5-C10)-杂芳基-”包括：在每个环中具有化学稳定排列方式的1至3个选自O、N、NH和S的杂原子或杂原子基团的5、6、7、8、9和10个原子的单环或双环芳香环系。
杂芳基环包括，但不局限于：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(例如，3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如，5-四唑基)，三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(例如，2-吲哚基)，吡唑基(例如，2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(例如，1-异喹啉基，3-异喹啉基，或4-异喹啉基)。上述每个芳基、杂环基或杂芳基可以含有至多3个独立地选自例如卤素、-OR′、-NO2、-CF3、-OCF3、-R′、氧代、-OR′、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲基二氧基、1，2-亚乙基二氧基、-N(R′)2、-C(O)R′、-COOR′或-CON(R′)2的取代基，其中R′独立地选自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基或炔基。
本文中使用的术语“脂族基团”是指直链或支链烷基、烯基或炔基。很清楚，本文中使用的术语“(C1-C12)-脂族基团-”包括碳原子的C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12直链或支链烷基系列中的任一项。很清楚，烯基或炔基实施方案需要在脂肪链中具有至少两个碳原子。术语“环烷基或环烯基”是指单环或稠合或桥接的双环碳环系，其不是芳香环。环烯基环具有一个或多个不饱和单元。还应当理解，本文中使用的术语“(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10单环或稠合或桥接双环碳环中的任一项。环烷基包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，降冰片基(nornbornyl)，金刚烷基和十氢化萘-基。
本文中使用的碳原子符号可以具有标明的整数和任何介于其间的整数。例如，在(C1-C4)-烷基中的碳原子数目是1、2、3或4。应该理解，这些符号指的是合适基团中的原子总数。例如，在(C3-C10)-杂环基中，碳原子和杂原子的总数是3(如在氮丙啶中)、4、5、6(如在吗啉中)、7、8、9或10。
本文所用的短语“化学上稳定的排列方式”表示这样一种化合物结构，它赋予该化合物足以允许借助本领域已知的方法制造和对哺乳动物给药的稳定性。通常，这类化合物在40℃或以下的温度下、在没有水分或其他化学反应条件的存在下稳定至少一周。
在另一个实施方案中，本发明提供了式III的化合物，其中P1、P2、P3、P4表示本领域技术人员已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂的残基，m是1或2，U是一条键或NR17，V、R、T和R17如本文任一实施方案中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了式IIIa的化合物，其中P1、P2和P3表示本领域技术人员已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂的残基，m是1或2，U是一条键或NR17，且V、R、T和R17如本文任一实施方案中的定义。
因此，所有的化合物具有：
1)丝氨酸蛋白酶抑制剂的结构单元；并且2)酰基磺酰胺-部分，这些被认为是本发明的部分。
具有丝氨酸蛋白酶抑制剂的结构单元的化合物包括但不局限于下列出版物中的化合物：WO 97/43310，US 20020016294，WO 01/81325，WO02/08198，WO 01/77113，WO 02/08187，WO 02/08256，WO 02/08244，WO03/006490，WO 01/74768，WO 99/50230，WO 98/17679，WO 02/48157，US 20020177725，WO 02/060926，US 20030008828，WO 02/48116，WO01/64678，WO 01/07407，WO 98/46630，WO 00/59929，WO 99/07733，WO00/09588，US 20020016442，WO 00/09543，WO 99/07734，US 6,018,020，WO 98/22496，US 5,866,684，WO 02/079234，WO 00/31129，WO 99/38888，WO 99/64442，WO 2004072243，和WO 02/18369，在此引入作为参考。
因此，可以改进上述出版物中的任何化合物或它们的衍生物，以具有酰基磺酰胺部分。任何这种化合物属于本发明范围。例如，在WO 02/18369(p.41)中的化合物A：
可以经过改进，以提供下列的本发明化合物：
其中m是1或2，U是一条键或NR17，且R17如本文实施方案中的任一项所定义。
按照式I、式II或式IV的化合物的实施方案，
R11是H；并且
R12是
(C1-C6)-烷基，
(C3-C10)-环烷基，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R12是异丁基、环己基、环己基甲基、苄基或苯乙基。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
R11是：
(C1-C6)-烷基，
(C3-C10)-环烷基，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；并且
R12是H。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R11′和R12是H。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
其中n是0或1，且Z和Z′是S或O。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
其中每个B独立地形成3至20元碳环或杂环系；
其中每个环B既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选被至多3个独立地选自J的取代基取代。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，环系是：
其中每个环C、D和E如以上环B的定义，Z3是碳原子，-CHR′-N-，-HN-CR′-或-CHR′-CHR′-，-O-CHR′-，-S-CHR′-，-SO-CHR′-，-SO2-CHR′-，或-N-。在另一个实施方案中，R′是(C1-C12)-脂族基团、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C12)-脂族基团或(C3-C10)-环烷基。在另一个实施方案中，R′是(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，环C选自：
其中R是：
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
(C6-C10)-芳基-，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，环C选自：
其中R是：
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
(C6-C10)-芳基-，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，环D选自：
其中R是：
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
(C6-C10)-芳基-，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，环D选自：
其中R是：
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
(C6-C10)-芳基-，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，环A和B与其所连接的环一起包括：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
其中每个B独立地形成3至20元碳环或杂环系；
其中每个环B既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中，在环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选被至多3个独立地选自J的取代基取代。
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
其中B形成3至20元碳环或杂环系；
其中每个环B既可以是芳香环也可以是非芳香环；
其中杂环系中的每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中，在环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中，在碳环或杂环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；并且
其中每个环任选被至多3个独立地选自J的取代基取代。
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，
原子团是：
在上述原子团中，R11变量是H。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
R11和R12与它们所键合的原子一起形成6至10元单或双环碳环或杂环系；
其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基。
任一环系可以是被取代的，如本文所列。在式I、式II或式IV的化合物的一个实施方案中，环取代基是氧代、氟、二氟(尤其是相邻的二氟)和羟基。在另一个实施方案中，下列环系：
任选被氧代、氟、二氟(尤其是相邻的二氟)和羟基取代；且其中环B是5元碳环，任选具有一个不饱和键。
在式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案中，杂原子选自N、NH、O、SO和SO2。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R5’是H，且R5是(C1-C6)-烷基，其中烷基任选被氟或-SH取代。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，(C1-C6)-烷基被1至3个氟基团取代。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R5和R5’独立地是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R5’是H，且R5是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R5和R5’是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，
R13是：
(C1-C6)-烷基，
(C3-C10)-环烷基，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；
其中R13任选被至多3个独立地选自J的取代基取代；并且
其中R13中的至多3个脂族基团的碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所替代。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R13’是氢，且R13是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R13是：
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，
R1是：
(C1-C6)-烷基，
(C3-C10)-环烷基，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；
其中R1任选被至多3个独立地选自J的取代基取代；并且
其中R1中的至多3个脂族基团的碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所替代。
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，R1′是氢，且R1是：
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，R1是：
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，T选自：
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)杂芳基，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团，
其中每个T可以任选被至多3个J取代基取代。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，T是(C5-C10)杂芳基，其中T任选被至多3个J取代基取代。
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，T是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，T是：
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，T是：
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，T是：
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，T含有至少一个选自-NH2、-NH-、-OH和-SH的氢键供体部分。
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，T是：
其中：
T任选被至多3个J取代基取代，其中J如在权利要求1中所定义；
Z独立地是O、S、NR10、C(R10)2，其中R10如权利要求1中所定义；
n独立地是1或2；并且
独立地是单键或双键。
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，T是：
其中：
T任选被至多4个J取代基取代，其中J如在权利要求1中所定义；
Z独立地是O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2，其中R10如权利要求1中所定义；
n独立地是1或2；并且
独立地是单键或双键。
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，T是：
其中：
T任选被至多4个J取代基取代，其中J如在权利要求1中所定义；并且
Z独立地是O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2，其中R10如权利要求1中所定义。
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，T是：
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，V-R-T选自：
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，V-R-T是：
其中：
一个R17是氢；并且
一个R17是：
(C1-C12)-脂族基团-；
(C1-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，或
(C6-C10)-环烷基或-环烯基-；
其中R17中的至多3个脂族基团的碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所替代；并且
其中R17任选被至多3个独立地选自J的取代基取代。
按照式I或式IV的化合物的另一个实施方案，V-R-T是：
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R2如果存在，且R4和R8每个独立地是H或(C1-C3)-烷基。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R2如果存在，且R4和R8每个是H。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R8是氢，V是-C(O)-，R是一条键，且T如本文实施方案中的任一项所定义。
按照式IV的化合物的一个实施方案，R8是氢，W如本文实施方案中的任一项所定义，V是-C(O)-，R是氧，且T选自：
(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，或
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团。
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，W是：
其中R17是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-或环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基-或环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)杂芳基-，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或
其中与同一氮原子键合的两个R17基团可以与氮原子一起任选地构成(C3-C10)-元饱和或部分不饱和的、除该氮之外具有至多2个选自N、NH、O、S、SO和SO2的其他杂原子的杂环系；
其中R17任选被至多3个J取代基取代。
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，W是：
其中R17是：
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-或环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基-或环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)杂芳基-，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或
其中与同一氮原子键合的两个R17基团与该氮原子一起任选地构成(C3-C10)-元饱和或部分不饱和的、除该氮之外具有至多2个选自N、NH、O、S、SO和SO2的其他杂原子的杂环系，其中所述环任选被至多3个J取代基取代；并且
其中R17任选被至多3个J取代基取代。
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，W是：
其中R17是：
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C5-C10)杂芳基-，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中R17任选被至多3个J取代基取代。
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，W是：
其中R17是：
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C5-C10)杂芳基-，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
且R17是未取代的。
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，W是：
其中R17是：
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
其中R17任选被至多3个J取代基取代。
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，W是：
其中R17是：
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
且R17是未取代的。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，J是卤素，-OR′，-NO2，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，1，2-亚甲基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-C(O)R′，-COOR′-CON(R′)2，-N(R′)COR′，-N(COR′)COR′，-CN，或-SO2N(R′)2。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，J2是卤素，-OR′，-NO2，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，1，2-亚甲基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-C(O)R′，-COOR′-CON(R′)2，-N(R′)COR′，-N(COR′)COR′，-CN，或-SO2N(R′)2。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，在J和J2中，卤素是氯或氟。在另一个实施方案中，卤素是氟。
按照式I或式II的化合物的另一个实施方案，R1′是H。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R13’是H。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R11′是H。
按照式I、式II或式IV的化合物的另一个实施方案，R12是H。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备本发明化合物的方法。这些方法描述在反应路线和实施例中。
按照式I化合物的另一个实施方案，该化合物是：
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并因此可以以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。很明显，这些化合物的所有这类异构形式包括在本发明范围内。每个立体异构的碳可以是R或S构型。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有化合物1-3中所描述的结构和立体化学。
上述列举的实施方案中的任一项，包括上述种类中的那些实施方案，可以组合产生本发明的另一种实施方案。
随后用于反应路线、制备和实施例中的缩写是：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
AcOH：乙酸
NMM：N-甲基吗啉
NMP：N-甲基吡咯烷酮
EtOH：乙醇
t-BuOH：叔丁醇
Et2O：乙醚
DMSO：二甲亚砜
DCCA：二氯乙酸
DIEA：二异丙基乙胺
MeCN：乙腈
TFA：三氟乙酸
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DEAD：氮杂二羧酸二乙酯
HOBt：1-羟基苯并三唑水合物
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐
Boc：叔丁氧羰基
Boc2O：二碳酸二叔丁基酯
Cbz：苄氧羰基
Cbz-Cl：氯甲酸苄基酯
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
Chg：环己基甘氨酸
t-BG：叔丁基甘氨酸
mCBPA：3-氯过苯甲酸
DAST：三氟化(二乙基氨基)硫
TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基
PyBOP：三(吡咯烷基)溴化磷鎓六氟磷酸盐
TBTU或HATU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
AIBN：2，2′-偶氮二异丁腈
DMEM：杜尔贝科(Dulbecco’s)最低必需培养基
PBS：磷酸缓冲盐水
rt或RT：室温
ON：过夜
ND：不确定
MS：质谱
LC：液相色谱
常规合成方法：
通常，本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的反应路线1-19举例说明了本发明化合物的合成路线。，可以利用对于普通熟练的有机化学工作者来说显而易见的其它同等的反应路线合成各种分子部分，如下面常规反应路线和随后的制备实施例所举例说明的那样。
反应路线1：
上述反应路线1提供了用于制备式I、式II或式IV的化合物的常规途径，其中T、R1、R3、R17和环B如本文实施方案中的任一项所定义。本领域技术人员可以理解，按照反应路线1可以制备式IV的化合物，其中在化合物组装期间偶联了一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
反应路线2：
上述反应路线2提供了用于制备式I、式II或式IV化合物的另一种常规途径，其中T、R1、R3、R17和环B如本文实施方案中的任一项所定义。本领域技术人员可以理解，按照反应路线2可以制备式IV的化合物，其中在化合物组装期间偶联了一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
反应路线3：
与上述反应路线3组合，反应路线1或2提供了另一种用于制备式I、式II或式IV化合物的一般方法。
反应路线4：
与上述反应路线4相组合，反应路线1或2提供了另一种用于制备式I、式II或式IV化合物的一般方法。
反应路线5：
与上述反应路线5相组合，反应路线1或2提供了另一种用于制备某些式I、式II或式IV化合物的一般方法。
反应路线6：
与上述反应路线6相组合，反应路线1或2提供了另一种用于制备式I、式II或式IV化合物的常规途径。
反应路线7：
与上述反应路线7相组合，反应路线1或2提供了另一种用于制备某些式I、式II或式IV化合物的一般方法。
反应路线8：
与上述反应路线8相组合，反应路线1或2提供了又一个用于制备式I、式II或式IV化合物的一般方法。
反应路线9：
与上述反应路线9相组合中，反应路线1或2提供了一种用于制备式I、式II或式IV化合物的一般方法。
反应路线10：
与上述反应路线10相组合，反应路线1或2提供了一种用于制备式I、式II或式IV化合物的一般方法。
反应路线11：
与上述反应路线11相组合，反应路线1或2提供了一种用于制备式I、式II或式IV化合物的一般方法。
反应路线12：
反应路线12描述了使人感兴趣的另一种P2的合成路线。与上述反应路线12相组合，反应路线1或2提供了一种用于制备式I、式II或式IV化合物的一般方法。
反应路线13：
上述反应路线13提供了一种使用Bioorg.& Med.Chem.，11，pp.2551-2568(2003)中所描述的方法来制备氨基磺酰胺6a的合成反应路线。
反应路线14：
上述反应路线14提供了一种用于制备化合物的常规途径，化合物中V-R-T如上所述，且R17如本文实施方案的任一项中所述。其中，可商业购买的胺与磺酰氯缩合，然后在碱性条件下水解，形成中间体酸。使用反应路线1或2列出的方法，酸可以进一步转变为式I或式IV的化合物。
反应路线15：
上述反应路线15提供了制备式I化合物的常规途径，其中V-R-T如上所述，R17和R1如本文实施方案中的任一项所述。其中，按照Kempf，D.J.等人J.Med.Chem.，pp.320-330(1993)所描述的方法，可商业购买的氨基酸酯30转变为相应的N-氯磺酰基酯31。31与可商业购买的肼32偶联，而后水解得到酸34。使用上述反应路线1和2列出的方法，酸34可以转变为式I的化合物。本领域技术人员可以理解，式IV的化合物可以按照这种方法和在反应路线1和2中所描述的方法、使用合适的原料来制备。例如，在上述反应路线中，化合物30中的R1被R13替代，其中R13如本文实施方案中的任一项所述。
反应路线16：
上述反应路线16提供了制备化合物的常规途径，其中V-R-T如上所述，且R17和R1如本文实施方案中的任一项所述。氯代酯37是按照J.Org.Chem.，pp.2624-2629(1979)所描述的方法制备的。可商业购买的氨基叔丁基酯36与氯化物37偶联得到磺酰胺38。混合酯38的碱性水解、而后与可商业购买的胺39偶联，得到中间体酯40。用一当量的mCBPA氧化得到亚砜41，其中V是-S(O)1-。
或者，用两个当量的mCBPA氧化得到砜41，其中V是-S(O)2-。叔丁基酯40的酸性水解得到酸41，可以按照上述反应路线1和2列出的方法进一步将其加工为式I或式II的化合物。本领域技术人员可以理解，式IV的化合物可以按照这种方法和在反应路线1和2中所描述的方法、使用合适的原料来制备。例如，在上述反应路线中，化合物36中的R1被R13替代，其中R13如本文实施方案中的任一项所述。
反应路线17：
上述反应路线17提供了一种由可商业购买的起始原料(6b)制备化合物2的途径。
反应路线18：
反应路线18提供了由中间体8a制备化合物1的常规途径。中间体8a是按照列于反应路线17中的方法、使用合适的Boc保护的氨基酸代替Cbz保护的氨基酸来制备的。
反应路线19：
上述反应路线19提供了一种使用J.Med.Chem.，33(9)pp.2437-2451(1990)中所描述的方法来制备氨基亚磺酰胺中间体44的合成反应路线。使用反应路线1或2列出的方法，中间体44可以进一步转变为式I、式II或式IV的化合物。
通过上述反应路线1和2制备各种其它任选被取代的多环氮杂杂环基中间体来制备式I、式II或式IV的化合物，可以通过PCT出版物WO02/18369(引用作为参考)中描述的方法来完成。
各种3、4和5-取代的脯氨酸类似物，既可以商业购买、也可以按照已知的文献方法制备。例如，某些使人感兴趣的3-取代的脯氨酸类似物，可以按照Holladay，M.W.等人，J.Med.Chem.，34，pp.457-461(1991)的方法来制备。另外，各种3，4-二取代的脯氨酸类似物可以按照Kanamasa，S.等人，J.Org.Chem，56，pp.2875-2883(1991)的方法来制备。在涉及3、4或5-取代的脯氨酸或3，4-二取代的脯氨酸的每个合成法中，可以通过上述在制备式I、式II或式IV化合物的反应路线1或2中所定义的途径，将中间体进一步进行加工。
尽管在下面描绘和描述了某些实施方案，应理解，本发明的化合物可以按照通常上面描述的方法、使用通常对于普通技术人员可获得的起始原料进行制备。
本发明的另一个实施方案提供了一种包含式I、式II或式IV化合物或其药学可接受的盐或其盐的混合物的药物组合物。按照另一个实施方案，式I、式II或式IV的化合物，以有效减少加载到样品或在患者中的病毒的量存在，其中所述病毒将病毒生活周期所必需的丝氨酸蛋白酶编码，以及可药用载体。
如果在这些组合物中使用本发明化合物的药学可接受的盐，优选那些盐衍生自无机或有机酸和碱。包括在这种酸性盐之中的是下列：乙盐酸，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷-丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基-丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐例如钠和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱成的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等成的盐。
同样，含有碱性氮的基团可以用低级烷基卤化物类试剂进行季铵化，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯、溴和碘，芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴及其它。从而得到水或油溶的或可分散的产物。
在本发明的组合物和方法中使用的化合物，也可以通过添加合适的官能团来进行改进，这样可以增加有选择性的生物学特性。这种改进在本领域是已知的，并且包括那些可提高对于所给予的生物学体系(例如血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透、提高口服有效率、提高溶解性以便通过注射给药、改变新陈代谢和改变排泄速率的改进。
可以在这些组合物中使用的药学可接受的载体包括，但不局限于：离子交换树脂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解液，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素-基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，石蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
按照另一个实施方案，将本发明的组合物进行配制，用于哺乳动物的药学给药。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人。
本发明的这种药物组合物可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾剂、局部、直肠、鼻、含服、阴道或通过嵌入式储库进行给予。本文中使用的术语“肠胃外的”包括皮下的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、滑液内的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、损害内的和颅内的注射或输液技术。优选，组合物以口服或静脉内的方式给予。
本发明组合物的无菌注射形式可以是水性的或油性的悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域已知的技术、使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油包括合成的单-或二酸甘油酯。脂肪酸，例如油酸和其甘油脂衍生物可有效用于注射剂的制备，例如天然的药学-可接受的油类，比如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用在药学可接受的剂型包括乳剂和悬浮液的制剂中。为制剂的目的也可以使用其它通常使用的表面活性剂，例如Tweens、Spans及其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制备药学可接受的固体、液体，或其它剂型。
在一个实施方案中，每天大约0.01和大约100mg/kg体重之间的本文描述的蛋白酶抑制剂化合物的剂量水平，可有效用于抗病毒的预防和治疗的单疗法，尤其是抗HCV介导的疾病。在另一个实施方案中，每天大约0.5mg/kg和大约75mg/kg体重之间的本文描述的蛋白酶抑制剂化合物的剂量水平，可有效用于抗病毒的预防和治疗的单疗法中，尤其是抗HCV介导的疾病。典型地，本发明的药物组合物每天给药约1到约5次，或者连续输液。这样的给药方式可用于慢性的或急性的疗法。可以与载体材料结合以制备单一剂型的活性组分的量可根据所治疗的宿主和具体的给药方式加以改变。典型的制剂将含有约5％到约95％的活性化合物(w/w)。在一个实施方案中，这样的制剂含有约20％到约80％的活性化合物。
当本发明的组合物包括式I、式II或式IV化合物与一种或多种另外的治疗剂或预防剂的联用时，化合物和另外的药剂两者的剂量水平应该在单一疗法给药方案通常给药剂量的约10％到100％之间。在另一个实施方案中，另外的药剂应该以单疗法方案中通常给药剂量的约10至80％之间的剂量水平存在。
本发明的药物组合物可以以任一口服可接受的剂型包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液剂的形式口服给药。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可典型地加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊的形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服使用水悬浮液时，活性组分与乳化剂和悬浮剂相结合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者本发明的药物组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过将试剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此能在直肠中融化以释放药物。这种材料包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物也可以局部给予，特别是当治疗的靶位包括通过局部施用易达到的部位或器官的时候，包括眼病、皮肤疾病或下部肠道疾病。可容易地制备对于每个这些部位或器官的合适的局部制剂。
用于下部肠道的局部施用可以以直肠栓制剂(参见上面)或合适的灌肠制剂的形式来实施。也可以使用局部-透皮贴片。
就局部施用而言，药物组合物可以配制成含有悬浮于或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适油膏形式。用于本发明化合物的局部给药的载体包括但不局限于矿物油，液体矿脂，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，可以将药物组合物配制成含有悬浮于或溶于一种或多种药学可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏剂。合适的载体包括但不局限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酸酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
就眼科用途而言，不论是否有防腐剂例如苯扎氯铵存在，药物组合物可以在等渗的、pH值调节的无菌的生理盐水中配制成微粉化悬浮液，优选在等渗的、pH值调节的无菌生理盐水中配制成溶液。或者，对于眼科用途，可以将药物组合物在油膏比如石蜡油中配制。
本发明的药物组合物也可以通过鼻用气雾剂或吸入剂的方式给予。这样的组合物是按照药物制剂领域所熟知的技术来制备的，并且可以制成生理盐水溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规的增溶或分散剂。
在一个实施方案中，将药物组合物配制成口服的形式。
在另一个实施方案中，本发明的组合物另外包括另一种抗病毒药剂，优选抗HCV药剂。这种抗病毒药剂包括，但不局限于：免疫调节剂，例如α-、β-、和γ-干扰素，聚乙二醇化衍生的干扰素-α化合物，和胸腺素；其它抗病毒药剂，例如病毒唑，氨基三环癸烷，和汰比夫定(telbivudine)；其它丙型肝炎蛋白酶的抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生活周期中的其它靶的抑制剂，包括螺旋酶和聚合酶抑制剂；内部核糖体通道抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如，美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331中的化合物，和霉酚酸和它们的衍生物，包括但不限于VX-497，VX-148，和/或VX-944)；或上述任一项的联用。参见W.Markland等人，Antimicrobial &Antiviral Chemotherapy，44，p.859(2000)和美国专利6,541,496.
本文中使用下列定义(到本申请的申请日期为止，关于产品的商标是存在的)。
″Peg-Intron″是指PEG-peginteferonα-2b，得自于Schering Corporation，Kenilworth，NJ；
″Intron″是指INTRON-干扰素α-2b，得自于ScheringCorporation，Kenilworth，NJ；
“病毒唑”是指利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，得自于ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA；描述在Merck Index，entry 8365，Twelfth Edition中；也可以以得自于Schering Corporation，Kenilworth，NJ，或以的商标得自于Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ；
″Pagasys″是指聚乙二醇干扰素α-2a，得自于Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ；
″Roferon″是指重组体干扰素α-2a，得自于Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ；
″Berefor″是指干扰素α2，得自于BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT；
一种天然α干扰素例如Sumiferon的纯净混合物，得自于Sumitomo，Japan；
干扰素αn1，得自于Glaxo_Wellcome LTd.，GreatBritain；
由Interferon Sciences制备的天然α干扰素的混合物，得自于Purdue Frederick Co.，CT；
本文中使用的术语“干扰素”是指高度同源种特异性蛋白质的家族成员，其可以抑制病毒复制和细胞增殖，并调节免疫反应，例如干扰素α、干扰素β或干扰素γ。The Merck Index，entry 5015，TwelfthEdition。
按照本发明的一个实施方案，干扰素是α-干扰素。按照另一个实施方案，本发明的联合治疗采用天然的α干扰素2a。或本发明的联合治疗采用天然的α干扰素2b。在另一个实施方案中，本发明的治疗联合治疗采用重组体α干扰素2a或2b。在又一个的实施方案中，干扰素是聚乙二醇化α干扰素2a或2b。适合于本发明的干扰素包括：
(a)INTRON-(干扰素-α2B，Schering Plough)，
(b)PEG-
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)共有α干扰素，得自于Amgen，Inc.，Newbury Park，CA，
(i)
(j)
(k)
正如熟练的技术人员所认识到的那样，优选口服给予蛋白酶抑制剂。一般干扰素不能口服给药。然而，本文对于本发明方法或组合物的任何具体剂型或方式没有限制。因此，按照本发明的联合应用中的每个组份可以以分别、一起或其任一组合的形式给予。
在一个实施方案中，蛋白酶抑制剂和干扰素是在分离的剂型中给予的。在一个实施方案中，任一另外的药剂是作为单一剂型的一部分与蛋白酶抑制剂一起给予的，或作为分开的剂型给予。因为本发明涉及化合物的联合应用，每个化合物的具体量可以取决于组合物中的每个其它化合物的具体量。正如熟练的技术人员所认识到的那样，干扰素的剂量一般按IU计量(例如大约4百万IU至大约12百万IU)。
相应地，可以在组合物中与本发明的化合物一起使用的药剂(不论是否充当免疫调节剂或者其它)包括，但不局限于：干扰素-α2B(INTRON-Schering Plough)；(Schering Plough，干扰素-α2B+病毒唑)；聚乙二醇化的干扰素α(Reddy，K.R.等人，″Efficacy and Safety of Pegylated(40-kd)interferon alpha-2acompared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients withchronic hepatitis C(Hepatology，33，pp.433-438(2001)；复合干扰素(Kao，J.H.，等人，Efficacy of Consensus Interferon in theTreatement of Chronic Hepatitis″J.Gastroenterol.Hepatol.15，pp.1418-1423(2000)，interferon-alpha 2A(Roferon A；Roche)，lymphoblastoid or″natural″interferon；interferon tau(Clayette，P.等人，″IFN-t au，A New Interferon Type I with Antiretroviralactivity″Pathol.Biol.(Paris)47，pp.553-559(1999)；白介素2(Davis，G.L.等人，″Future Options for the Management ofHepatitis C.″Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)；白介素6(Davis等人，″Future Options for the Management ofHepatitis C.″Seminars in Liver Disease 19，pp.103-112(1999)；白介素12(Davis，G.L.等人，″Future Options for the Managementof Hepatitis C.″Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)；病毒唑；并且增加1型辅助性T细胞应答进展的那些化合物(Davis等人，″Future Options for the Management of Hepatitis C.″Seminarsin Liver Disease，19，pp.103-112(1999)。干扰素可以通过产生直接的抗病毒效果和/或通过调整对感染的免疫应答来改善病毒感染。干扰素的抗病毒效果常常通过抑制病毒渗透或脱壳、病毒RNA的合成、病毒蛋白质的转译和/或病毒装配和释放来介导。
可以促进干扰素在细胞中的合成的化合物(Tazulakhova，E.B.等人，Russian Experience in Screening，analysis，and ClinicalApplication of Novel Interferon Inducers″J.Interferon CytokineRes.，21pp.65-73)包括但不局限于：双链RNA，单独或与托普霉素和咪喹莫特相联合(3M Pharmaceuticals；Sauder，D.N.″Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod″J.Am.Aca d.Dermatol.，43pp.S6-11(2000)。
可以与本发明化合物联合使用的其它非免疫调节或免疫调节化合物包括但不限于：在WO 02/18369中详细说明的那些，将其引入到本文中作为参考(参见，例如，273页，9-22行和274页4行至276页11行)。
本发明也可以包括给予细胞色素P450单加氧酶抑制剂。CYP抑制剂可以有效提高被CYP抑制的化合物的肝浓度和/或提高血液水平。
如果本发明的实施方案包括CYP抑制剂，可以在本发明的方法中使用任何可以提高有关NS3/4A蛋白酶的药物动力学的CYP抑制剂。这些CYP抑制剂包括，但不局限于，利托那韦(WO 94/14436)，酮康唑，醋竹桃霉素，4-甲基吡唑，环孢菌素，氯美噻唑，西米替丁，伊曲康唑，氟康唑，咪康唑，伏氟沙明，氟西汀，奈法唑酮，舍曲林，茚地那韦，奈非那韦，安普那韦，福沙那韦，沙奎那维，洛匹那韦，地拉韦啶，红霉素，VX-944，和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦，酮康唑，三乙酰夹竹桃霉素，4-甲基吡唑，环孢菌素，和氯美噻唑。对于利托那韦的优选剂型，见美国专利6,037,157和下列引用的文献：美国专利5,484,801，美国申请08/402,690，和国际申请WO 95/07696和WO95/09614)。
测定化合物抑制细胞色素P450单加氧酶活性的性能的方法是已知的(参见US 6,037,157和Yun，等人，Drug Metabolism & Disposition，vol.21，pp.403-407(1993)。
为了改善病人病情，可以给予本发明的化合物、组合物或联合用药的维持剂量，如果需要的话。随后，可以将作为病征参数的给药的剂量或次数，或两者，降低至维持改善的状况的水平，当病征已经减轻到所需要的水平时，治疗应该停止。然而，在病征再发生的情况下病人可能需要以长期方式的间歇疗法。
还应该了解对于任一具体患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、常规健康状态、性别、饮食、给药的时间、排泄速度、药物组合、和治疗医师的判断和所治疗的具体的疾病的严重程度。活性组分的量还取决于组合物中的具体描述的化合物、和另外的抗病毒药剂是否存在和性能。
按照另一个实施方案，本发明通过给予所述患者本发明的药学可接受的组合物，提供了一种用于治疗感染上以病毒生活周期所必需的病毒编码丝氨酸蛋白酶为特征的病毒的患者的方法。在一个实施方案中，本发明的方法用来治疗患有HCV感染的患者。这种治疗可以完全根除该病毒感染或降低其严重度。在另一个实施方案中，患者是人。
在另一种实施方案中，本发明的方法另外包括给予所述患者抗病毒药剂优选抗HCV药剂的步骤。这种抗病毒药剂包括，但不局限于：免疫调节剂，例如α-、β-、和γ-干扰素，聚乙二醇化衍生的干扰素-α化合物，和胸腺素；其它抗病毒药剂，例如病毒唑，氨基三环癸烷，和汰比夫定；其它丙型肝炎蛋白酶的抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生活周期中的其它靶的抑制剂，包括但不局限于螺旋酶和聚合酶抑制剂；内部核糖体通道抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如，VX-497及公开在美国专利5,807,876和6,498,178中的其它IMPDH抑制剂，霉酚酸和它们的衍生物)；细胞色素P-450的抑制剂，例如利托那韦，或上述任一项的联用。
这种另外的药剂可以作为包含本发明化合物与另一种抗病毒药剂两者的单一剂型的一部分给予所述患者。或者，另一种药剂可以作为多剂型的一部分、与本发明的化合物分开给予，其中所述另一种药剂在给予包含本发明化合物的组合物之前、一起、或之后给予。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种预处理生物学物质的方法，所述物质是为给予患者设计的，包括将所述生物学物质与包含本发明化合物的药学可接受的组合物接触的步骤。这种生物学物质包括但不局限于：血液和其组分例如血浆、血小板、血细胞的亚群等等；器官例如肾脏、肝、心脏、肺等等；精液和卵细胞；骨髓和其组分，及注入到患者中的其它液体，例如生理盐水、葡萄糖等等。
按照另一个实施方案，本发明提供了处理材料的方法，所述材料可以潜在地接触到以病毒生活周期所必需的病毒编码丝氨酸蛋白酶为特征的病毒。该方法包括将所述物质与按照本发明的化合物接触的步骤。这种材料包括，但不局限于：手术器械和衣服(例如外套，手套，围裙，长袍，口罩，镜片，鞋袜，等等)；实验室用器械和衣服(例如外套，手套，围裙，长袍，口罩，镜片，鞋袜，等等)；血液收集装置和材料；并且植入元件，例如旁通管、支架等等。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用作实验室手段，来帮助分离病毒编码的丝氨酸蛋白酶。该方法包括下列步骤：提供附着于固体载体的本发明化合物；在引起所述蛋白酶与所述固体载体结合的条件下，将所述固体载体与含有病毒丝氨酸蛋白酶的样品接触；并且从所述固体载体中洗脱出所述丝氨酸蛋白酶。在一个实施方案中，通过该方法分离的病毒丝氨酸蛋白酶是HCV NS3-NS4A蛋白酶。