西瓜霜眼用制剂及其制备方法 技术领域
本发明涉及用于预防和治疗眼部炎症、补充眼部营养和缓解眼疲劳、假性近视和眼不适的含西瓜霜的眼用制剂，还涉及该西瓜霜眼用制剂的制备方法。
背景技术
在人们的日常工作中，眼睛是接受外界信息最重要的器官。随着经济的发展，生活节奏的加快，人们平均每日用眼强度显著增大，过度的用眼，造成了眼部营养平衡失调，这更易造成眼的疲劳、假性近视和易患非感染性炎症，长期下去造成眼调节功能减退，视力下降。汽车司机、计算机工作者、学生、文字工作者，由于用眼过度，眼部营养又供应不上，更易造成眼部损伤，导致视力下降，而且极易引起精神状态不佳，注意力不易集中，眼睛干涩肿痛，视线模糊等症。对于这些长时间眼睛处于紧张状态下的人群，需要一种既能供给眼部营养又能迅速缓解眼部疲劳、消除炎症和假性近视的滴眼液问世。目前，还未有专门用于眼部既缓解症状又供给营养的滴眼液。
从葫芦科植物西瓜(Citrullus vulgaris Schrad)的成熟果皮中提取制成西瓜霜，是传统口病、喉病圣药，其性味咸寒，入心、胃、大肠经，具有清热泻火、消肿止痛的功效[民航医学2002，12(2)：19～20]。制成的喷剂、片剂，主要用于治疗急性咽炎、慢性咽炎、带状疱疹、疱疹性口腔炎、霉菌性阴道炎等，如应用桂林西瓜霜喷剂，治疗带状疱疹30例，治愈率100％[中医药学报2002，30(2)：34]。
冰片通诸窍、散郁火，退翳明目，消肿止痛。可退火，润涩、止痛。其芳香性，可通诸窍散秽恶，去滞留，与其他药物相伍，其应用更为广泛，常用于治疗视疲劳的滴眼液中。
菊花具有疏风清热，益阴平肝，明目退翳的作用，现代研究表明，菊花还具有保护视力，缓解视疲劳的作用。密蒙花清肝热，养肝血、明目退翳，用于肝火上炎，目赤肿痛。
发明内容
本发明的任务是提供一种西瓜霜眼用制剂，该制剂用于预防和治疗各种眼部炎症、补充眼部营养、缓解眼疲劳和假性近视等症。
本发明涉及的滴眼液剂，主要含有西瓜霜、冰片，以100份重量计，其中：西瓜霜1份～10份、冰片0.005份～0.05份，其余为注射用水。
本发明涉及的滴眼液剂含西瓜霜、菊花提取物、冰片，以100份重量计，其中：西瓜霜1份～10份、菊花提取物0.5份～4份、冰片0.005份～0.05份，其余为注射用水。
本发明涉及的滴眼液剂含西瓜霜、密蒙花提取物、冰片，以100份重量计，其中：西瓜霜1份～10份、密蒙花提取物0.5份～4份、冰片0.005份～0.05份，其余为注射用水。
本发明涉及的滴眼液剂含西瓜霜、菊花提取物、密蒙花提取物、冰片，以100份重量计，其中：西瓜霜1份～10份、菊花提取物0.5份～4份、密蒙花提取物0.5份～4份、冰片0.005份～0.05份，其余为注射用水。
制备本发明滴眼液剂的最佳重量配比为，以100份重量计：西瓜霜5份、冰片0.015份，其余为注射用水。
本发明涉及的眼用凝胶制剂，含有效量的西瓜霜、凝胶基料、pH调节剂和注射用水，以100份凝胶重量计，其中：西瓜霜1份～10份，凝胶基料为0.2份～2.0份，以硼砂、硼酸为pH调节剂，调节pH值5.0～7.0，其余为注射用水。
制备本发明制剂的生产方法是：
(1)将西瓜皮切碎，加芒硝，搅拌均匀，装入黄砂罐内盖好，挂于阴凉通风处，待砂罐外面有白霜冒出，用干净毛笔刷下。用适量水将白霜溶解，过滤，滤液加热至水份完全蒸干，即得纯净的西瓜霜，装入瓶中备用；
(2)取菊花，加入8倍～10倍量的水，浸泡30min，煎煮二次，每次1h，合并两次滤液，浓缩至相对密度为1.17±2(70℃)，充分搅拌，静置12h，滤取上清液，回收乙醇于无醇味，加4倍量的水，静置12h，滤取上清液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(80℃)地浸膏，冷却至40℃，加入乙醇，使含醇量达85％，静置12h，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，得到菊花提取物；
(3)取密蒙花，加入8倍～l0倍量的水，浸泡30min，煎煮二次，每次1h，合并两次滤液，浓缩至相对密度为1.17±2(70℃)，充分搅拌，静置12h，滤取上清液，回收乙醇于无醇味，加4倍量的水，静置12h，滤取上清液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(80℃)的浸膏，冷却至40℃，加入乙醇，使含醇量达85％，静置12h，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，得到密蒙花提取物；
(4)西瓜霜滴眼液剂的制备方法：西瓜霜用水800ml溶解，另将溶解后的冰片加入上述西瓜霜溶液中，或加菊花提取物和/或密蒙花提取物，搅拌均匀，滤过，加水至全量，用G4垂熔玻璃漏斗滤过，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，冷却，分装即得西瓜霜滴眼液剂。
(5)西瓜霜凝胶剂的制备方法：将有效量的西瓜霜用约80％注射用水溶解，然后将适量的卡波姆(凝胶基料)浸泡其中12小时，取适量的pH值调节剂：硼砂、硼酸加入其中，调节pH5.0～7.0，搅拌均匀，补水至全量，充分搅拌，用220目筛布过滤，得透明凝胶，热压灭菌，冷却，分装，既得西瓜霜凝胶剂。
本发明的积极效果在于：
本发明为眼用制剂，采用西瓜霜与冰片的合理组分，或采用西瓜霜、冰片、菊花提取物和/或密蒙花提取物的科学合理配伍，或制成可在眼内停留时间较长的凝胶制剂，可有效预防和治疗眼部炎症、补充眼部营养和缓解眼疲劳、假性近视、眼不适等症。
用法：1ml/支的本发明眼用滴剂，滴入眼睑内，1次1～2滴，一日4次。
1g/支的本发明眼用凝胶剂，滴入眼睑内，1次1滴，一日2次。
本发明制成的西瓜霜滴眼液，小鼠腹腔注射的LD50＞0.6g/kg，小鼠静脉注射给药的LD50＞5.0g/kg，分别相当临床人用滴眼日剂量的3529倍和2941倍，表明临床用药安全，预示着很好的药用前景。
西瓜、菊花、密蒙花等原料来源丰富、价廉、毒副作用低，制备工艺简单，可制成常用的滴眼剂和凝胶制剂，使用方便。
本发明制成的西瓜霜滴眼液药理作用：西瓜霜滴眼液可使家兔眼角膜化学烧伤的斑痕面积明显减小，表明其对角膜化学烧伤具有显著治疗作用；另可使巴豆油所致急性虹膜角膜炎症的评分明显降低，表明它对家兔眼急性炎症具有显著治疗作用；能补充眼球营养，使眼睫状肌张力降低，对疲劳眼睛起调节作用，防治假性近视；对睫状机处于痉挛状态具有调节作用。
本发明详细说明
人眼的调节作用主要靠睫状肌来完成，当人眼长时间处于紧张状态时，睫状肌始终处于收缩状态，长期下去，造成睫状肌调节失调，导致视力下降。人眼长时间暴露在各种射线下时，如计算机操作、汽车驾驶、看电视、电焊、锅炉工等，易造成眼睛的结膜、虹膜、晶状体轻度充血、红肿、混浊，引起眼部不适。
西瓜霜是由西瓜和芒硝制备而得，具有清热泻火，消肿退赤，退翳明目的功能。治疗热邪所致赤脉下垂、血翳包睛、暴风客热、金疳、火疳等，可用于预防和治疗眼部炎症，如目赤肿痛、角膜炎、结膜炎等，并可缓解用眼过度造成的视力疲劳。为配制滴眼液的理想药母，配入清热解毒药，可用于治疗眼部炎症等。
西瓜霜眼用制剂采用西瓜中提取的天然有效成分和营养物质，辅以适量的能使眼睛感觉清新且有抗菌作用的冰片，科学配制而成，具有消除眼部炎症、补充眼部营养和缓解眼疲劳、眼不适的功能；辅以菊花提取物和/或密蒙花提取物，以达到疏风清热、清肝热，养肝血、明目退翳的目的，为治疗眼部炎症、缓解视疲劳、预防假性近视等提供新的有效途径。
本发明产品采用天然有效成分，含有多种氨基酸和多种微量元素，对人体眼部组织细胞有营养及促进新陈代谢的作用，对睫状肌有松驰其紧张状态的功能，并能保持眼部湿润，防止眼干，减轻由于微小刺激引起的眼部炎症、充血。因此它对计算机工作者、汽车司机、青少年学生、电焊工、炼钢工、锅炉工等因用眼过度、强光刺激及紫外线辐射造成的眼部炎性损伤有良好的预防及恢复作用。
本发明制剂的药物学试验：
通过试验证明西瓜霜滴眼液对家兔眼角膜化学烧伤和巴豆油引起炎症的具有明显的治疗作用。
西瓜霜滴眼液，含量为2.5％和5％。
溶剂为不含主药成分的溶液。
地塞米松滴眼液(0.025％)，武汉市武警制药厂产品，批号为971012。
家兔，日本大耳白种，体重2.0kg～2.6kg，雌雄兼用，由沈阳药科大学动物室提供，动物合格证为辽实动字第033号。
1、对家兔眼角膜化学烧伤的治疗作用
取健康无眼疾家兔40只，将每兔一侧眼进行人为化学烧伤(用直径0.5mm无菌滤纸片醮取1mol/L NaOH溶液，放置兔眼角膜上灼烧20秒)，形成白色圆形斑痕，另侧眼作对照正常眼。测量动物各眼化学烧伤斑痕面积，并均衡分成五组，每组8眼(8兔)，分别给予0.025％也塞米松，2.5％、5％西瓜霜滴眼液，溶剂及生理盐水，每次3滴(0.15ml)，每日5次，连续给药11天，于给药后第6和第11天分别测量烧伤斑痕面积，并进行统计学处理，用t检验法进行比较，试验结果见表1。
表1：西瓜霜滴眼液对家兔眼角膜化学烧伤的治疗作用
眼数 烧伤斑痕面积(mm2，X±SD)
组别
(只) 给药前 第6天 第11天
生理盐水 8 29.6±4.2 23.3±3.9 19.2±2.8
溶剂 8 30.8±3.6 23.4±3.8 19.1±3.0
西瓜霜2.5％ 8 30.2±3.6 22.4±4.5 16.3±2.3*
5％ 8 30.8±4.6 19.3±3.1* 14.3±1.7**
地塞米松 8 29.6±4.2 22.6±3.7 16.2±2.7*
*P＜0.05，**P＜0.01，与生理盐水组比较。
由表1可见，溶剂对照组与生理盐水组相比较无显著性差异，而西瓜霜滴眼液和地塞米松均使家兔眼角膜烧伤斑痕面积显著地减小(P＜0.05～0.01)，表明两者对家兔眼角膜化学烧伤均具有明显治疗作用。
2、对巴豆油引起急性角膜虹膜炎症的影响
取健康无眼疾家兔40只，用注射器将0.05ml巴豆油乳液经角膜注入家兔一侧眼前房内，造成急性角膜虹膜炎症，然后按表2进行评分并均衡分成5组，每组8眼(8兔)，另侧眼作为正常对照眼。分别给予0.025％地塞米松滴眼液，2.5％、5％西瓜霜滴眼液，溶剂及生理盐水，每次3滴，每日5次，连续给药10天，于给药后第5天及第10天分别按表2评分一次，并进行统计学处理，用t检验法进行组间比较，试验结果见表3。
表2家兔眼角膜炎和虹膜炎评分标准
项目 分值
对光反应
睁眼 0
半睁眼 1
闭眼 2
分泌物
无分泌物 0
少量分泌物 1
分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着 2
角膜混浊
无混浊 0
半透明区易分辨，虹膜模糊不清 1
出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉 2
强看清
虹膜
正常 0
皱褶明显加深充血 1
皱褶肿胀、变形、紫红色充血，肉眼可见坏死(不规 2
则，粘连一起)
前房液内凝固物大小
无 0
小 1
中 2
大 3
表3西瓜霜滴眼液对巴豆油引起家兔眼角膜虹膜炎的影响
眼数 炎症评分(X±SD)
组别
(只) 给药前 第5天 第10天
生理盐水 8 9.50±0.93 7.50±1.60 5.75±1.98
溶剂 8 9.50±0.93 7.63±1.60 5.50±1.93
西瓜霜2.5％ 8 9.38±0.74 5.38±1.60* 3.25±2.38*
5％ 8 9.62±0.92 4.75+2.38* 2.75±2.49*
地塞米松 8 9.50±0.93 5.13±1.81* 3.50±1.93*
*P＜0.05，与生理盐水组比较
由表3可见，溶剂组与生理盐水组相比较无显著性差异，而西瓜霜滴眼液和地塞米松滴眼液均使家兔眼炎症评分显著地降低(P＜0.05)，表明两者对巴豆油引起的家兔眼虹膜炎和角膜炎具有明显治疗作用。
药效试验表明，西瓜霜滴眼液可使家兔眼角膜化学烧伤的斑痕面积明显减小，表明其对角膜化学烧伤具有显著治疗作用；另可使巴豆油所致急性虹膜角膜炎症的评分明显降低，表明它对家兔眼急性炎症具有显著治疗作用。
3、西瓜霜滴眼液对家兔眼睫状肌的调节作用
(1)、对正常家兔眼睫状肌张力的影响
对照药：珍视明滴眼液江西抚州制药厂批号：980617
方法：取健康家兔，摘出眼球放于K-H营养液中，除去晶状体和玻璃体，于巩膜和睫状肌间剥离，游离睫状肌，但肌韧带与巩膜相连，将睫状肌连同巩膜纵向剪成约4mm宽肌条，在距睫状肌下端约3mm处的巩膜剪断，去掉多余的巩膜。将两条睫状肌条用丝线串连，上下两端串线，下固定于盛有K-H液的麦氏浴管底部，上连于换能器杠杠上，加负荷100mg，恒温30℃，通氧气，睫状肌收缩活动记录于记录仪上。温育约1小时，待张力稳定后，麦氏浴管中放19ml K-H营养液，加西瓜霜滴眼液或对照药珍视明滴眼液1ml，终浓度即为原滴眼液被稀释20倍的浓度。观察在药物作用下，睫状体张力的变化，以给药前肌张力为零，记录给药后10分钟内张力最低值为给药后张力。
试验结果表明：给西瓜霜滴眼液后，睫状肌张力逐渐降低，10分钟内最大下降12mm，见表4，显见该药能显著降低家兔睫状肌张力，其作用显著强于珍视明滴眼液(P＜0.01)。在该药物作用下睫状肌张力降低时加入乙酰胆碱，仍能产生痉孪性收缩作用。表明西瓜霜滴眼液能使眼睫状肌张力降低，对疲劳眼睛起调节作用，并有预防假性近视的作用，但不影响睫状肌的收缩功能，即不影响收缩性调节作用。
表4对家兔眼睫状肌张力的影响
药物稀释 张力下降值
组别 实验例数
倍数 (X±SD，mm)
珍视明滴眼液 20 6 5.20±1.16
西瓜霜滴眼液 20 6 11.59±2.75**
**P＜0.01与珍视明滴眼液比较。
(2)、对兔眼睫状肌的解痉作用
方法同前，向麦氏浴管中加乙酰胆碱终浓度为5×10-5，睫状肌呈稳定的痉挛状态。待致痉作用稳定后加入眼药，观察对抗乙酰胆碱的致痉作用。测定乙酰胆碱的致痉高度，测定乙酰胆碱致痉后加入药物作用10分钟内最低高度，其差值为解痉程度，以该差值进行统计比较。
试验结果表明：兔眼睫状肌在乙酰胆碱致痉状态下，两药均有解痉作用(见表5)，西瓜霜滴眼液解痉作用显著强于珍视明滴眼液(P＜0.05)，表明该药对睫状肌处于痉挛状态时具有显著调节作用。
表5西瓜霜滴眼液对家兔眼睫状肌的解痉作用
药物稀释 乙酰胆碱致 药物作用下高度 抑制率
组别
倍数 痉高度(mm) 降低值(mm) (％)
珍视明滴眼液 20 14.26±0.90 7.51±3.25* 52.6
25.0
西瓜霜滴眼液 20 14.30±0.89 3.57±1.29
*P＜0.05与珍视明滴眼液比较。
具体实施方案
实施例1：西瓜霜滴眼液1
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜25克，冰片0.08克，注射用水加至1000ml。
实施例2：西瓜霜滴眼液2
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜50克，冰片0.10克，注射用水加至1000ml。
实施例3：西瓜霜滴眼液3
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜50克，冰片0.15克，注射用水加至1000ml。
实施例4：西瓜霜滴眼液4
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜70克，冰片0.25克，注射用水加至1000ml。
实施例5：西瓜霜滴眼液5
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜25克，菊花提取物10克，密蒙花提取物15克，冰片0.08克，注射用水加至1000ml。
实施例6：西瓜霜滴眼液6
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜50克，菊花提取物15克，密蒙花提取物15克，冰片0.15克，注射用水加至1000ml。
实施例7：西瓜霜滴眼液7
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜75克，菊花提取物40克，密蒙花提取物25克，冰片0.25克，注射用水加至1000ml。
实施例8：西瓜霜滴眼液8
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜25克，菊花提取物15克，冰片0.08克，注射用水加至1000ml。
实施例9：西瓜霜滴眼液9
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜50克，菊花提取物20克，冰片0.15克，注射用水加至1000ml。
实施例10：西瓜霜滴眼液10
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜75克，菊花提取物40克，冰片0.25克，注射用水加至1000ml。
实施例11：西瓜霜滴眼液11
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜20克，密蒙花提取物15克，冰片0.08克，注射用水加至1000ml。
实施例12：西瓜霜滴眼液12
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜50克，密蒙花提取物40克，冰片0.15克，注射用水加至1000ml。
实施例13：西瓜霜滴眼液13
制备本发明滴眼液剂的配方：西瓜霜75克，密蒙花提取物40克，冰片0.25克，注射用水加至1000ml。
实施例14：西瓜霜凝胶剂1
制备本发明凝胶剂的配方：西瓜霜50克，卡波姆10克，硼砂20.0g，硼酸8.0g，注射用水加至1000ml，PH值为6.5。
实施例15：西瓜霜凝胶剂2
制备本发明凝胶剂的配方：西瓜霜20克，卡波姆8克，硼砂8.0g，硼酸6.0g，注射用水加至1000ml，PH值为6.3。
实施例16：西瓜霜凝胶剂3
制备本发明凝胶剂的配方：西瓜霜10克，卡波姆6克，硼砂4.0g，硼酸4.0g，注射用水加至1000ml，pH值为6.1。
实施例17：
制备本发明西瓜霜滴眼液剂的生产方法是：
(1)西瓜霜的制备：将西瓜皮切碎，取10公斤，加芒硝3公斤，搅拌均匀，装入黄砂罐内盖好，挂于阴凉通风处，待砂罐外面有白霜冒出，用干净毛笔刷下。用适量水将白霜溶解，过滤，滤液加热至水份完全蒸干，即得纯净的西瓜霜。
(2)菊花提取物的制备：取菊花，加入8倍～10倍量的水，浸泡30min，煎煮二次，每次1h，合并两次滤液，浓缩至相对密度为1.17±2(70℃)，充分搅拌，静置12h，滤取上清液，回收乙醇于无醇味，加4倍量的水，静置12h，滤取上清液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(80℃)的浸膏，冷却至40℃，加入乙醇，使含醇量达85％，静置12h，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，得到菊花提取物；
(3)菊花提取物的制备：取密蒙花，加入8倍～10倍量的水，浸泡30min，煎煮二次，每次1h，合并两次滤液，浓缩至相对密度为1.17±2(70℃)，充分搅拌，静置12h，滤取上清液，回收乙醇于无醇味，加4倍量的水，静置12h，滤取上清液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(80℃)的浸膏，冷却至40℃，加入乙醇，使含醇量达85％，静置12h，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，得到密蒙花提取物；
(4)1000ml西瓜霜滴眼液剂的制备：取配比量的西瓜霜用水800ml溶解，将配比量的冰片溶解后，加入上述西瓜霜溶液中，滤过，加水至全量，用G4垂熔玻璃漏斗滤过，100℃流通蒸汽灭菌30min，冷却，分装成1ml一支的西瓜霜滴眼液。
实施例18：
制备本发明西瓜霜凝胶剂1000g的生产方法是：
(1)～(3)步同上；
(4)1000g西瓜霜凝胶剂：取配比量的西瓜霜，用约80％注射用水溶解，然后将配比量的凝胶基料卡波姆浸泡其中12小时，取适量的pH值调节剂：硼砂、硼酸加入其中，调节pH5.0～7.0，搅拌均匀，补注射用水至全量，充分搅拌，用220目筛布过滤，得透明凝胶，热压灭菌，冷却，分装成1g一支的西瓜霜凝胶剂。