作为TTX-S阻断剂的吡唑并吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及吡唑并吡啶衍生物，其为钠通道阻断剂并且具有多种治疗用途，尤其在疼痛治疗中具有多种治疗用途。
背景技术
本发明的吡唑并吡啶衍生物为钠通道阻断剂并且具有多种治疗用途，尤其在疼痛治疗中具有多种治疗用途。更具体而言，本发明的吡唑并吡啶衍生物为选择性河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻断剂。在后述的讨论中，本发明通过关于对作为TTX-S通道的NaV1.3或NaV1.7通道的抑制来举例说明。它们显出对NaV1.3或NaV1.7通道的亲和性显著大于它们对作为河豚毒素-抵抗型(TTX-R)钠通道的NaV1.5通道的亲和性。与NaV1.5通道相比，本发明的吡唑并吡啶衍生物对NaV1.3或NaV1.7通道显出更良好的选择性。
大鼠NaV1.3通道和人NaV1.3通道分别于1988年、1998年及2000年被克隆(非专利文献1、非专利文献2及非专利文献3)。以往NaV1.3通道被称为脑III型钠通道。NaV1.3在大鼠胚胎的神经系统中以相对高的水平存在，但在成体大鼠中几乎未被检测出。NaV1.3在脊神经结扎(SNL)、慢性压迫损伤(CCI)及糖尿病性神经病变模型中轴突切断之后被上调(非专利文献4、非专利文献5、非专利文献6及非专利文献7)。NaV1.3通道的上调有助于在小型背根神经节(DRG)神经元中迅速再引发(repriming)钠电流(非专利文献3)。此观察结果暗示着NaV1.3可对神经元的过兴奋作出主要贡献。
为了证实在疼痛状态下NaV1.3钠通道的贡献，在动物疼痛模型中使用了特定反义寡核甘酸(ASO)。NaV1.3钠通道的ASO处理使CCI 术后疼痛相关行为显著减少(非专利文献8)。此发现暗示着NaV1.3钠通道拮抗剂对神经病变性疼痛病症的治疗有效。
Nav1.7通道看起来是“经证实的”最佳疼痛靶点。有关Nav1.7的最激动人心的发现来自人基因研究。Cox等人(非专利文献9)从巴基斯坦的3个家族中发现了导致Nav1.7功能丧失的SCN9A突变。他们的发现将Nav1.7功能丧失与先天性无痛症关联起来，这也为说明Nav1.7通道是人痛觉的必不可少的参与要素增加了证据。
相反，还发现了诱发疼痛增加的功能获得性突变，例如，一个病例是原发性红斑肢痛症(Primary Erythermalgia)及另一病例是阵发性剧痛症。患者中的这些功能获得性突变在Nav1.7钠电流中产生不同类型的门控变化，而且有趣的是，这导致特定钠通道阻断药发挥不同程度的疗效。此发现蕴含着选择性Nav1.7阻断剂将会是对人的疼痛有效的治疗对策。
众所周知，局部麻醉剂利多卡因及挥发性麻醉剂氟烷对TTX-R及TTX-S钠通道均以较差选择性及较低效力发挥作用(IC50值为50μM至10mM范围)。这些麻醉剂在较高的全身作用浓度下有可能导致破坏性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低浓度全身给药利多卡因对慢性疼痛的治疗是有效的(非专利文献10)。在大鼠中，若对L5脊神经的损伤节段的DRG应用极低剂量的TTX，则显著减少机械异常性疼痛行为(非专利文献11)。此结果暗示着钠通道的TTX-S亚型在维持神经病变性疼痛动物模型中的异常性疼痛行为方面发挥重要作用。
NaV1.5通道还是TTX-抵抗型钠通道的一员。NaV1.5通道几乎只在心脏组织表达，并已表现出构成各种心律失常及传导失调的基础。
以往技术文献
非专利文献
{非专利文献1}FEBS Lett.,228(1),187-194,1988。
{非专利文献2}J.Mol.Neurosci.,10(1),67-70,1998。
{非专利文献3}Eur.J.Neurosci.,12(12),4281-4289,2000。
{非专利文献4}J Neurophysiol,82,2776-2785,1999.J.A.Black等人。
{非专利文献5}Ann Neurol,52,786-792,2002.M.J.Cranner等人。
{非专利文献6}J Biol Chem,279,29341-29350,2004.S.Hong等人。
{非专利文献7}Mol Brain Res,95,153-161,2001.C.H.Kim等人。
{非专利文献8}J.Neurosci.,24,4832-4839,2004,Hains,B.C.等人。
{非专利文献9}Nature 444,894-898,2006。
{非专利文献10}Trends in Pharm.Sci,22,27-31,2001,Baker,M.D.等人。
{非专利文献11}Brain Res,871,98-103,2000,Lyu,Y.S.等人。
发明的概要
发明要解决的技术课题
本发明的目的在于提供作为良好的备选药物的新的TTX-S阻断剂。优选的化合物必须对其他钠通道不显出亲和性，尤其对NaV1.5通道几乎不显出亲和性，而会强力结合在TTX-S(NaV1.3和/或NaV1.7)通道。它们必须从胃肠道被良好地吸收，代谢稳定且具有良好的药物动力学特性，另一方面，它们必须为无毒性，副作用少。而且，理想的备选药物需以稳定、非吸收性、容易制剂化的物理形态存在。
尤其，与NaV1.5通道相比，本发明的吡唑并吡啶衍生物对TTX-S通道显出较高的选择性，诱导改善副作用谱。
因此，本发明的吡唑并吡啶衍生物在治疗各种病症，尤其在治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎症性疼痛、内脏痛、包括术后疼痛在内的伤害感受性疼痛、以及包括癌痛、背痛、口腔颌面部疼痛及化疗诱发的疼痛在内的、涉及内脏、胃肠道、颅结构、骨骼肌系统、脊柱、泌尿生殖系统、心脏血管系统及CNS的混合疼痛类型方面是有效的。
能够用本发明的吡唑并吡啶衍生物治疗的其他病情包括多发性硬化症、神经退化性病症、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性病症、功能性肠病、炎性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、双极性忧郁症、快速性心律失常、心境障碍、双极性障碍、精神疾病例如焦虑症和忧郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、发作性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症及灼痛等。
该化合物对NaV1.3或NaV1.7通道显出活性。此外，与NaV1.5通道相比，它们对NaV1.3或NaV1.7通道显出选择性。
用于解决技术课题的手段
相对于本领域中公开的其他化合物，本发明的化合物可显出更少的毒性、良好的吸收与分布、良好的溶解度、更少的血浆蛋白质结合、更少的药物-药物相互作用、良好的代谢稳定性、HERG通道中的减少的抑制活性和/或减少的QT延长。
[1]本发明提供一种下述化学式(I)的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐：
{化学式1}
![]()
上述式中：
A为芳基；优选的芳基为吡啶基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、或异喹啉基；更优选的芳基为吡啶基、苯基、吡嗪基、或哒嗪基；最优选的芳基为吡啶基或苯基；
B选自由化学键、-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-NR2-、-NR2-及-(C＝O)-构成的组；
C选自由化学键、-(C＝O)-及-NR2-构成的组；
R1独立地选自由以下构成的组；
(1)氢；(2)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(5)-S-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(6)-S-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(7)-NH-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(8)-NH-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
优选的R1独立地选自由以下构成的组；
(2)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(7)-NH-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于-On-；
R2独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)羟基；(4)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(5)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(6)-On-C2-4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，该苯基或萘基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(8)-On-杂环基，其中，该杂环基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(9)-(C＝O)-NR8R9；(10)-NR8R9；(11)-S(O)2-NR8R9；(12)-NR8-S(O)2R9；(13)-S(O)t-R9，其中，t为0、1或2；(14)-NR8(C＝O)R9；(15)-CN；以及(16)-NO2；
其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于-On-；优选的R2独立地选自由以下构成的组：(1)氢；(2)卤素；(3)C1-6烷基；以及(4)-O-C1-6烷基；更优选的R2独立地选自由以下构成的组：(1)氢；(2)卤素；(3)甲基；以及(4)甲氧基；
p为1、2、3或4；当p为2以上时，R2可相同或不同；优选的p为1；
R3和R4独立地为氢、或未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R3与可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的R4一起形成3-7元环，其中，该3-7元环被1至6个选自由以下构成的组中的取代基任意取代：(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C3-6环烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；优选的R3为氢；优选的R4为氢或C1-6烷基；更优选的R4为氢或甲基；
R5独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(4)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；以及(5)-On-C2-4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；
其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于-On-；优选的R5为氢或C1-6烷基；更优选的R5为氢或甲基；
R5可在吡唑并吡啶环上的任意位置；
q为1、2或3；当q为2以上时，R5可相同或不同；优选的q为1；
R6独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7环烷基、-NR8R9、杂环基、芳基、芳基-C1-6烷基、或杂环基-C1-6烷基，其中，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基-C1-6烷基、或杂环基-C1-6烷基未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、羟基-C1-6烷氧基、-CN、-NR8R9、-(C＝O)-R8、-(C＝O)-NR8R9、-NR8-(C＝O)-R9、-NR8-(C＝O)-NR9R10、-NR8-(C＝O)-OR9、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2-NR9R10及-S(O)2-R8的取代基取代；
当B为-NR2-且C为-(C＝O)-时，R6可与R2形成4-7元环；
优选的R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、或芳基，其中，该C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、或芳基未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-NR8R9及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代；更优选的R6选自由未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN的取代基取代的甲基、乙基、异丙基及环丙基、杂环基或芳基构成的组；
更优选的R6还选自由未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-NR8R9及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代的甲基、乙基、丙基及环丙基构成的组；
R7选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)羟基；(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基， 其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基；(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，该苯基或萘基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，该杂环基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(10)-(C＝O)-NR8R9；(11)-NR8R9；(12)-S(O)2-NR8R9；(13)-S(O)t-R8，其中，t为0、1或2；(14)-CO2H；(15)-CN；以及(16)-NO2；
其中，l为0或1，m为0或1；当l为0或者m为0时，化学键存在于-Ol-或-(C＝O)m-，当l为0且m为0时，化学键存在于-(C＝O)m-Ol-；
优选的R7为氢；
R8、R9及R10独立地为氢、未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；或者，R8与可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的R9一起形成4-7元环，其中，该4-7元环被1至6个独立地选自由以下构成的组中的取代基任意取代：(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C3-6环烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
优选的R8、R9及R10独立地为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R11独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的卤素取代的-C1-6烷基；(5)-C3-6环烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的卤素取代；(7)-O(C＝O)-C1-6烷基；(8)-NH-C1-6烷基；(9)苯基；(10)杂环基；(11)-CN；以及(12) -Si(C1-6烷基)3；优选的R11为卤素或-C3-6环烷基；
k为1或2；优选的k为1；
r为0或1，当r为0时，化学键存在于-[O]r-；优选的r为0。
[2]本发明提供[1]中所述的由上述化学式(I)表示的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐，其中：
k为1；
r为0。
[3]本发明的优选的化合物或其前提药物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下述化学式(II)表示：
{化学式2}
![]()
上述式中：
A为芳基；优选的芳基为吡啶基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、或异喹啉基；更优选的芳基为吡啶基、苯基、吡嗪基、或哒嗪基；最优选的芳基为吡啶基或苯基；
R1独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(5)-S-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(6)-S-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(7)-NH-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及 (8)-NH-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
优选的R1独立地选自由以下构成的组：
(2)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(7)-NH-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于-On-；
R2独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)羟基；(4)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(5)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(6)-On-C2-4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，该苯基或萘基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(8)-On-杂环基，其中，该杂环基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(9)-(C＝O)-NR8R9；(10)-NR8R9；(11)-S(O)2-NR8R9；(12)-NR8-S(O)2R9；(13)-S(O)t-R9，其中，t为0、1或2；(14)-NR8(C＝O)R9；(15)-CN；以及(16)-NO2；
其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于-On-；
优选的R2独立地选自由以下构成的组：(1)氢；(2)卤素；(3)C1-6烷基；以及(4)-O-C1-6烷基；更优选的R2独立地选自由以下构成的组：(1)氢；(2)卤素；(3)甲基；以及(4)甲氧基；
p为1、2、3或4；当p为2以上时，R2可相同或不同；优选的p为1；
R3和R4独立地为氢、或未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R3与可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的R4一起形成3-7元环，其中，该3-7 元环被1至6个独立地选自由以下构成的组中的取代基任意取代：(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C3-6环烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
优选的R3为氢；优选的R4为氢或C1-6烷基；更优选的R4为氢或甲基；
R5独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(4)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；以及(5)-On-C2-4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；
其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于-On-；
优选的R5为氢或C1-6烷基；更优选的R5为氢或甲基；
R5可在吡唑并吡啶环上的任意位置；
q为1、2或3；当q为2以上时，R5可相同或不同；
优选的q为1；
R6独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7环烷基，-NR8R9、杂环基、芳基、芳基-C1-6烷基、或杂环基-C1-6烷基，其中，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基-C1-6烷基、或杂环基-C1-6烷基未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、羟基-C1-6烷氧基、-CN、-NR8R9、-(C＝O)-R8、-(C＝O)-NR8R9、-NR8-(C＝O)-R9、-NR8-(C＝O)-NR9R10、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2-NR9R10及-S(O)2-R8的取代基取代；
优选的R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、或芳基，其中，该C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、或芳基未被取代或被一个以 上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-NR8R9及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代；更优选的R6选自由未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN的取代基取代的甲基、乙基、异丙基及环丙基、杂环基或芳基构成的组；
R7选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)羟基；(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基；(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，该苯基或萘基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，该杂环基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(10)-(C＝O)-NR8R9；(11)-NR8R9；(12)-S(O)2-NR8R9；(13)-S(O)t-R8，其中，t为0、1或2；(14)-CO2H；(15)-CN；以及(16)-NO2；
其中，l为0或1，m为0或1；当l为0或者m为0时，化学键存在于-Ol-或-(C＝O)m-，当l为0且m为0时，化学键存在于-(C＝O)m-Ol-；
优选的R7为氢；
R8、R9及R10独立地为氢、未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；或者，R8与可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的R9一起形成4-7元环，其中，该4-7元环被1至6个独立地选自由以下构成的组中的取代基任意取代：(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C3-6环烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
优选的R8、R9及R10独立地为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R11独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的卤素取代的-C1-6烷基；(5)-C3-6环烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的卤素取代；(7)-O(C＝O)-C1-6烷基；(8)-NH-C1-6烷基；(9)苯基；(10)杂环基；(11)-CN；以及(12)-Si(C1-6烷基)3；
优选的R11为卤素或-C3-6环烷基。
[4][3]中所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐进一步优选如下：
R2独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)甲基；以及(4)甲氧基；
p为1；
R3为氢；
R4为氢或甲基；
R6选自由未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN的取代基取代的甲基、乙基、异丙基及环丙基、杂环基或芳基构成的组。
[5]本发明优选的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下述化学式(III)表示：
{化学式3}
![]()
上述式中：
A为芳基；优选的芳基为吡啶基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑 基、三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、或异喹啉基；更优选的芳基为吡啶基、苯基、吡嗪基、或哒嗪基；最优选的芳基为吡啶基或苯基；
R1独立地选自由以下构成的组；
(1)氢；(2)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(5)-S-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(6)-S-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(7)-NH-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(8)-NH-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
优选的R1独立地选自由以下构成的组；
(2)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(7)-NH-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于-On-；
R2独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)羟基；(4)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(5)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(6)-On-C2-4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，该苯基或萘基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(8)-On-杂环基，其中，该杂环基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(9)-(C＝O)-NR8R9；(10)-NR8R9；(11) -S(O)2-NR8R9；(12)-NR8-S(O)2R9；(13)-S(O)t-R9，其中，t为0、1或2；(14)-NR8(C＝O)R9；(15)-CN；以及(16)-NO2；
其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于-On-；优选的R2独立地选自由以下构成的组：(1)氢、(2)卤素、(3)C1-6烷基及(4)-O-C1-6烷基；更优选的R2独立地选自由以下构成的组：(1)氢、(2)卤素、(3)甲基及(4)甲氧基；
p为1、2、3或4；当p为2以上时，R2可相同或不同；优选的p为1；
R3和R4独立地为氢、或未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R3与可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的R4一起形成3-7元环，其中，该3-7元环被1至6个独立地选自由以下构成的组中的取代基任意取代：(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C3-6环烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
优选的R3为氢；优选的R4为氢或C1-6烷基；更优选的R4为氢或甲基；
R5独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)-On-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；(4)-On-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；以及(5)-On-C2-4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R7的取代基取代；
其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于-On-；
优选的R5为氢或C1-6烷基；更优选的R5为氢或甲基；
R5可在吡唑并吡啶环上的任意位置；
q为1、2或3；当q为2以上时，R5可相同或不同；优选的q为 1；
R6独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基-C1-6烷基、或杂环基-C1-6烷基，其中，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基-C1-6烷基、或杂环基-C1-6烷基未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、羟基-C1-6烷氧基、-CN、-NR8R9、-(C＝O)-R8、-(C＝O)-NR8R9、-NR8-(C＝O)-R9、-NR8-(C＝O)-NR9R10、-NR8-(C＝O)-OR9、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2-NR9R10及-S(O)2-R8的取代基取代；优选的R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、或芳基，其中，该C1-6烷基、C3-7环烷基、杂环基、或芳基未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-NR8R9及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代；更优选的R6选自由未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-NR8R9及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代的甲基、乙基、丙基及环丙基构成的组；
R7选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)羟基；(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基；(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，该苯基或萘基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，该杂环基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；(10)-(C＝O)-NR8R9；(11)-NR8R9；(12)-S(O)2-NR8R9；(13)-S(O)t-R8，其中，t为0、1或2；(14)-CO2H；(15)-CN；以及(16)-NO2；
其中，l为0或1，m为0或1；当l为0或者m为0时，化学键存在于-Ol-或-(C＝O)m-，当l为0且m为0时，化学键存在于-(C＝O)m-Ol-；
优选的R7为氢；
R8、R9及R10独立地为氢、未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7环烷基及-O-C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、或芳基；或者，R8与可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的R9一起形成4-7元环，其中，该4-7元环被1至6个独立地选自由以下构成的组中的取代基任意取代：(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代的C3-6环烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R11的取代基取代；
优选的R8、R9及R10独立地为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R11独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的卤素取代的-C1-6烷基；(5)-C3-6环烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的卤素取代；(7)-O(C＝O)-C1-6烷基；(8)-NH-C1-6烷基；(9)苯基；(10)杂环基；(11)-CN；以及(12)-Si(C1-6烷基)3；
优选的R11为卤素或-C3-6环烷基。
[6][5]中所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐进一步优选如下：
R2独立地选自由以下构成的组：
(1)氢；(2)卤素；(3)甲基；以及(4)甲氧基；
p为1；
R3为氢；
R4为氢或甲基；
R6选自由未被取代或被一个以上的独立地选自羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-CN及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代的甲基、乙基、异丙基、丙基或丁基构成的组，其中，R8和R9分别具有与上述 的含义相同的含义。
[7]本发明的合适的独立化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐如下：
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-噁唑-5-羧酰胺；
1,1-二甲基-3-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)脲；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺；
3-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-噁唑烷-2-酮；
(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-氨基甲酸乙酯；
N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；
4-甲氧基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺；
N-(2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；
N-(2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-三甲基乙酰胺(Pivalamide)；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-烟酰胺；1-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吡咯烷-2-酮；
1-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-咪唑啶-2-酮；
4-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吗啉；
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(嘧啶-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-胺；
N-(2-((6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺；
3-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-1,1-二甲基脲；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-三甲基乙酰胺；
N-(2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
N-(2-((6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-环丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-环丁基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)-甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-(1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-(2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)异丁酰胺；
(S)-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
(S)-N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-烟酰胺；
(R)-2-羟基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
(S)-2-羟基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酰胺；
1-乙酰基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)哌啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-异丁基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙氧基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(氰基甲基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)-甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
(R)-N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-((1-羟基环己基)甲基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(7-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(7-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
1-异丁酰基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)哌啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-羧酰胺；
(S)-1-乙酰基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-羧酰胺；
(R)-1-乙酰基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-羧酰胺；
N-甲基-N-(2-((2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺；
(S)-2-甲氧基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
(S)-N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-甲氧基丙酰胺；
(R)-N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；
(S)-N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；
2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-环丙基-2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-吗啉代乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
N-异丙基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-环丙基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
N-(氰基甲基)-2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(氧杂环丁烷(oxetan)-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-(吡啶-4-基)-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-甲基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-乙基-2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-氨基-3-氧代丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(4-羟基丁基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-乙酰胺基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺酰胺基)丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
(S)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2-羟基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2-羟基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并 [4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(2-((5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-异丁酰胺；
N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N,6-二甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4- 羧酰胺；
N-异丙基-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-甲基-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-(4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-4-羟基-1-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮；
2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苄基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-(2-(3-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-(3-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-甲基-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑 并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-(2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(3-(三氟甲基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-(3-(三氟甲基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-甲基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苄基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苄基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-((S)-2-羟基丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基丙 基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2,3-二羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2,3-二羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-(2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑 并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-甲基-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-丙酰氨基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-异丁酰氨基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(环丙烷羧酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(2-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基甲酸乙酯；
N-(2-苯甲酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-丁酰氨基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(环丁烷羧酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(环己烷羧酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 -3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(3-乙基脲基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(吡啶酰胺基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(烟酰胺基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(异烟酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(1-羟基环己烷羧酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-甲基-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-(2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
(R)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2,3-二羟基 丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2,3-二羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)噁唑-5-羧酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑 并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基苄基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基苄基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苄基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苄基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；及
2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苄基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺。
[8]本发明的更合适的独立化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐如下：
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)三甲基乙酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-甲基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-乙基-2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(4-羟基丁基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-乙酰胺基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺酰胺基)丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲 基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2-羟基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N,6-二甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-乙基-2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-(2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基) 甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苄基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苄基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-((S)-2-羟基丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙 基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-异丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑 并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；
N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；
2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羟基丙 基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((R)-2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((S)-2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基苄基)-N-(2-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((S)-2-羟基丙 基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
(R)-2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基苄基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；
2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苄基)-N-(3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；及
2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苄基)-N-异丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺。
[9]本发明提供一种包含[1]至[8]中任一项所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[10]本发明提供还包含另一药理活性剂的[9]中所述的药物组合物。
[11]本发明提供一种用于治疗包括人在内的动物中的TTX-S通道阻断剂参与的病情或病症的方法，其包含将治疗有效量的[1]至[8]中任一项所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐给药于需要这种治疗的动物。
[12]本发明提供[11]中所述的方法，其中，所述病情或病症选自由以下构成的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎症性疼痛、内脏痛、伤害感受性疼痛、多发性硬化症、神经退化性病症、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性病症、功能性肠病、炎性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、双极性忧郁症、快速性心律失常、心境障碍、双极性障碍、精神疾病例如焦虑症和忧郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、发作性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛及化疗诱发的疼痛以及其组合。
[13]本发明提供[1]至[8]中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物或组合物在制备用于治疗TTX-S通道阻断剂参与的病情或病症的药物中的用途。
[14]本发明提供[13]中所述的用途，其中，所述病情或病症选自由以下构成的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎症性疼痛、内脏痛、伤害感受性疼痛、多发性硬化症、神经退化性病症、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性病症、功能性肠病、炎性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、双极性忧郁症、快速性心律失常、心境障碍、双极性障碍、精神疾病例如焦虑症和忧郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或 颈痛、严重或顽固性疼痛、发作性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛及化疗诱发的疼痛以及其组合。
[15]本发明提供[1]至[8]中任一项所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐用于治疗TTX-S通道阻断剂参与的病情或病症。
[16]本发明提供一种制备药物组合物的方法，其包含将[1]至[8]中任一项所述的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体或赋形剂进行混合。
发明效果
本发明的吡唑并吡啶衍生物为钠通道阻断剂并且具有多种治疗用途，尤其在疼痛治疗中具有多种治疗用途。
更具体而言，本发明的吡唑并吡啶衍生物为选择性河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻断剂。在后述的讨论中，本发明通过关于对作为TTX-S通道的NaV1.3或NaV1.7通道的抑制来举例说明。
它们显出对NaV1.3或NaV1.7通道的亲和性显著大于它们对作为河豚毒素-抵抗型(TTX-R)钠通道的NaV1.5通道的亲和性。
与NaV1.5通道相比，本发明的吡唑并吡啶衍生物对NaV1.3或NaV1.7通道显出更良好的选择性。
尤其，与NaV1.5通道相比，本发明的吡唑并吡啶衍生物对TTX-S通道显出较高的选择性，诱导改善副作用谱。
因此，本发明的吡唑并吡啶衍生物在治疗各种病症，尤其在治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎症性疼痛、内脏痛、 包括术后疼痛在内的伤害感受性疼痛、以及包括癌痛、背痛、口腔颌面部疼痛及化疗诱发的疼痛在内的、涉及内脏、胃肠道、颅结构、骨骼肌系统、脊柱、泌尿生殖系统、心脏血管系统及CNS的混合疼痛类型方面是有效的。
能够用本发明的吡唑并吡啶衍生物治疗的其他病情包括多发性硬化症、神经退化性病症、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性病症、功能性肠病、炎性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、双极性忧郁症、快速性心律失常、心境障碍、双极性障碍、精神疾病例如焦虑症和忧郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、发作性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症以及灼痛等。
具体实施方式
由TTX-S通道介导的病情或病症的例子包括但不限定于TTX-S通道相关疾病。本发明的化合物显出TTX-S通道阻断活性。本发明的化合物可显出更少的毒性、良好的吸收与分布、良好的溶解度，除TTX-S通道以外可显出更少的蛋白质结合亲和性、更少的药物-药物相互作用、良好的代谢稳定性、HERG通道中的减少的抑制活性和/或减少的QT延长。
如同本领域技术人员领会到的那样，本申请中所使用的术语“卤素”或”卤代”意在包括氟代、氯代、臭代及碘代。类似地，如在C1-6烷基中所示，1-6定义为被认定具有1、2、3、4、5或6个。例如，如在C1-6烷基中所示，就C1-6而言，C1-6烷基定义为被认定具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。类似地，C2-6烯基定义为被认定具有2、3、 4、5或6个碳原子的烯基。被指定为被取代基独立地取代的基团可独立地被多个所述取代基取代。
本申请中所使用的术语“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3-6个碳原子的分支的饱和一价烃基，例如指甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形态)、戊基(包括所有异构形态)等。
本申请中所使用的术语“烷氧基”是指-O-烷基，例如非限定地指甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、丁氧基(包括所有异构形态)等。
本申请中所使用的术语“烷硫基”是指-S-烷基，例如非限制性地指甲硫基、乙硫基等。
本申请中所使用的术语“烷基氨基”是指-NH-烷基，例如非限定性地指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、2-丙基氨基等。
本申请中所使用的术语“烯基”是指可为E-或Z-排列的、具有至少一个双键的烃基，包括但不限定于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本申请中所使用的术语“环烷基”是指单环或双环，例如非限定性地指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烯基、金刚烷基等。
本申请中所使用的术语“亚烷基”如没有特别提及，是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3-6个碳原子的分支的饱和二价烃基，例如非限定性地指亚甲基、乙烯基、丙烯基、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、亚戊基等。
本申请中所使用的术语“环亚烷基”是指单环或双环，例如非限制性地指环丙烯基、环丁烯基、环亚戊基、环己烯基、环庚烯基等。
本申请中所使用的术语“芳基”是指可含有0至4个选自O、N及S的杂原子的单碳环或双碳环或者单杂环或双杂环，例如非限制性地指苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑并吡啶基、异噁唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、2-氧代吲哚基、酞嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1,4-二氢喹啉基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、4-氧代-1,4-二氢嘧啶基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基及它们的N-氧化物。
本申请中所使用的术语“杂环基”包括不饱和及饱和杂环部分这两者，其中，该不饱和杂环部分(即，“杂芳基”)包括但不限定于苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪 唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基(indolazinyl)、吲哚啉基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑并吡啶基、异噁唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、2-氧代吲哚基、氧代异吲哚基、酞嗪基、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1,4-二氢喹啉基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、4-氧代-1,4-二氢嘧啶基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基及它们的N-氧化物，其中，该饱和的杂环部分包括但不限定于氮杂环丁基、1,4-二氧杂环己基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、三唑并嘧啶基、四氢噻吩基、吡咯烷酮基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊吡啶基、4,5,6,7-四氢-吲唑基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基以及它们的N-氧化物及它们的S-氧化物。
本申请中所使用的术语“C0”是指直接键合。
本申请中所使用的术语“保护基”是指选自下述文献中所记载的典型的羟基保护基或氨基保护基中的羟基保护基或氨基保护基：Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene等人编辑(John Wiley&Sons,2007)。
本申请中所使用的术语“治疗的”及“治疗”包括阻止、限制、缓解、停止或逆转症状或病症的进展或严重程度。本申请中所使用的术语“预防的”及“用于预防”包括阻止、限制或抑制症状或病症的发生率或发生。
如果没有特别提及，本申请中所使用的冠词“a”或“an”是指其冠词所提及的对象的单数形和复数形这两者。
“本发明的化合物”的范围包括化学式(I)的化合物的所有盐、溶剂化物、水合物、错合物、多形体、前体药物、放射性-标记衍生物、立体异构体及光学异构体。
化学式(I)的化合物可形成其酸加成盐。为了在药物中使用，可领会化学式(I)的化合物的盐需在药学上可接受。合适的药学上可接受的盐对本领域技术人员来讲是周知的，包括如文献：J.Pharm.Sci,1977,66,1-19中所记载的由无机酸(例如非限定性地为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有机酸(例如非限定性地为琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。化学式(I)的特定化合物还可与1当量以上的该酸形成酸加成盐。本发明包括其范围内所有可能的化学计量及非化学计量形态。并且，含有羧基之类的酸性官能基的特定化合物可分离为抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等以及有机碱的它们的无机盐形态，该有机碱例如为胆碱、精胺酸、苄星(benzathine)、二乙胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺(olamine)、2-氨基-2-甲基丙-1-醇、苯乙苄胺、叔丁胺、吡咯乙醇(epolamine)、乙二胺、哈胺(hydrabamine)、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三异丙醇胺及氨丁三醇(tromethamine)。
另外，化学式(I)的化合物的所谓的“前体药物”也包括在本发明的范围内。因此，其本身可能几乎或完全不具有药理活性的化学式(I)的化合物的特定衍生物当给药于体内或体表时，例如可通过水解性断裂而转化为具有目标活性的化学式(I)的化合物。这种衍生物以“前体药物”提及。关于前体药物用途的详细信息可查看下述文献：Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)。
本申请中所使用的术语“动物”包括哺乳动物对象或非哺乳动物对象。合适的哺乳动物对象的例子没有限制，可包括人、啮齿类、伴侣动物、家畜及灵长类。合适的啮齿类可包括但不限定于小鼠、大鼠、地鼠、沙鼠及豚鼠。合适的伴侣动物可包括但不限定于猫、狗、兔及雪貂。合适的家畜可包括但不限定于马、山羊，羊、猪、牛、美洲驼及羊驼。合适的灵长类可包括但不限定于黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猴、蜘蛛猴、松鼠猴及长尾猴。合适的非哺乳动物对象的例子没有限制，可包括鸟类、爬虫类、两栖类及鱼类。鸟类的非限制性例子包括鸡、火鸡、鸭及鹅。优选的哺乳动物对象为人。
基于本发明的前体药物例如可通过将化学式(I)的化合物中存在的合适的官能基作为例如文献：Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所记载的“前体部分(pro-moiety)”，由本领域技术人员周知的特定部分取代而进行制备。基于本发明的前体药物的一部分例子包括以下：
(i)当化学式(I)的化合物中含有醇官能基(-OH)时，羟基被在体内可转化为羟基的部分取代的化合物。所述在体内可转化为羟基的部分是指，例如通过水解和/或酶例如酯酶在体内可变换为羟基的部分。所述部分的例子包括但不限定于在体内可容易水解的酯基及醚基。优选为用酰氧基烷基、1-(烷氧基胺甲酰基氧基)烷基、酞基及酰氧基烷氧基胺甲酰基(例如叔戊酰氧基甲氧基胺甲酰基)取代羟基的氢的部分。
(ii)当化学式(I)的化合物中含有氨基时，将通过与合适的酸性卤化物或合适的酸酐的反应而制备的吡唑并吡啶衍生物作为前体药物来举例说明。作为前体药物，最优选的吡唑并吡啶衍生物为-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
基于所述例子的取代基的另一例子及其他前体药物类型的例子可 查看所述参照文献。
化学式(I)的化合物及其盐可制备成晶质或无定形形态，晶质时可任意被水化或溶剂化。本发明在其范围内包括化学计量水合物或溶剂化物及含有可变数量的水和/或溶剂的化合物。
具有非药学上可接受的抗衡-离子或相关溶剂的盐及溶剂化物包括在本发明的范围内，例如在制备化学式(I)的其他化合物及其药学上可接受的盐时用作中间体。
化学式(I)的化合物可以以晶质形态具备多形体，其包括在本发明的范围内。
此外，化学式(I)的化合物能够以前体药物来给药。本申请中所使用的术语，化学式(I)的化合物的“前体药物”为给药于患者时终究在体内释放化学式(I)的化合物的化合物功能性衍生物。当以前体药物给药化学式(I)的化合物时，本领域技术人员可实施下列中的一种以上：(a)变更所述化合物的体内起效时间；(b)变更所述化合物的体内作用持续时间；(c)变更所述化合物的体内输送或分布；(d)变更所述化合物的体内溶解度；以及(e)克服所述化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前体药物的典型的功能性衍生物包括在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包括磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的制备的这些变体对本领域技术人员来讲是周知的。
特定的化学式(I)的化合物中可存在一个以上的手性碳原子。在该情况下，化学式(I)的化合物以立体异构体存在。本发明包括对映异构体、非对映异构体及其混合物例如包括外消旋体在内，还扩展到化学式(I)的化合物的立体异构体形态之类的所有光学异构体。不同的立体异构体形态可通过通常方法相互分离或分解，或者任意给定的 异构体可通过通常的立体选择性或非对称合成来获得。
本申请中，特定化合物可以以多种互变异构体形态存在，且应理解为本发明包括所有这种互变异构体形态。
并且，虽然本发明还与记载于本申请的化合物相同，但包括一个以上的原子被具有不同于在自然中普遍发现的原子质量或原子序数的原子质量或质量序数的原子取代的同位素-标记化合物。可掺入于本发明的化合物中的同位素的例子包括2H、3H、11C、13C、14C、18F、123I及125I之类的氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有所述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物包括在本发明的范围内。本发明的同位素-标记化合物，例如掺入了例如3H和14C之类的放射性同位素的化合物对药物和/或基质组织分布分析是有用的。从制备的容易性及检测性的观点考虑，最优选氚(即3H)及碳-14(即14C)放射性同位素。11C及18F同位素尤其对PET(positron emission tomography：正电子发射断层摄影)有用，123I同位素尤其对SPECT(single photon emission computerized tomography：单光子发射计算机断层摄影)有用，这些均对脑成像法有用。并且，由重氢(即2H)之类的更重的同位素进行的取代可带来源自更大代谢稳定性的特定治疗方面的优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需要，因此根据情况这可以是优选的。本发明的同位素-标记化合物一般可通过进行公开于下述反应式和/或实施例的流程，接着使用可立即利用的同位素-标记试剂代替非同位素-标记试剂来进行制备。
关于本领域中公开的其他化合物，特定化合物显出诸如增加的代谢稳定性、增大的口服生物利用度或吸收率和/或减少的药物-药物相互作用等作用和/或关于代谢持续时间的预想不到的特性。
作为NaV1.3和/或NaV1.7通道阻断剂的化学式(I)的化合物在治疗各种疾病方面是潜在有用的。疼痛尤其是慢性疼痛、炎症性疼痛、神 经病变性疼痛、伤害感受性疼痛及内脏痛的治疗为优选用途。
生理学疼痛是被设计为警告来自外部环境的潜在有害刺激的危险的重要保护机制。该系统经特定的一对初级感觉神经元运作，通过末梢转导机制由有害刺激来激活(参考评论用的Millan,1999,Prog.Neurobiol.,57,1-164)。已知这些感觉纤维是伤害感受体，典型地是慢传导速度的小直径轴突。伤害感受体借助有害刺激的强度、持续时间与属性及这些向脊髓侧的局部解剖组织化的突出物(topographically organised projection)，锁定刺激位置。在伤害感受性神经纤维中发现伤害感受体，伤害感受性神经纤维的主要两种类型为A-delta纤维(有髓)和C纤维(无髓)。由伤害感受体的输入而生成的活性在髓背角(dorsal horn)中的复杂处理之后，直接或经脑干核团传递到丘脑腹侧基底部之后，接着传递到皮质，在此生成痛觉。
疼痛一般分类为急性或慢性。急性疼痛突然产生且持续时间较短(通常为12周以下)。通常与特定损伤之类的特定原因有关，时常剧烈疼痛。急性疼痛为由手术、牙科治疗、紧张或扭伤产生的特定损伤后有可能产生的一种疼痛。急性疼痛一般不导致持久性心理反应。与此相对，慢性疼痛为长期持续的疼痛，典型地持续3个月以上，导致显著的心理及情绪问题。慢性疼痛的通常例子有神经病变性疼痛(例如，疼痛性糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛)、腕管综合症、背痛、头痛、癌痛、关节痛及慢性术后疼痛。
当通过疾病或外伤对身体组织产生实质性损伤时，伤害感受体激活的特征会发生改变，在损伤周围局部地且在伤害感受体终止的部位支配性地产生致敏作用。这种结果导致痛觉提升。急性疼痛中，它们的机制在促进可使修复过程更容易产生的保护行为时可能是有效的。按正常的预测来讲，损伤一旦治愈，敏感性则会正常恢复。但是，在多数慢性疼痛状态下，超敏反应远远长于治愈过程，其时常起因于神经系统损伤。这种损伤时常导致与不适应及异常活性有关的感觉神经 纤维系统中的异常(Woolf&Salter,2000,Science,288，1765-1768)。
当患者症状的特征为不适和异常敏感性时，存在临床疼痛。患者会呈现极其异质化的倾向，会以多种疼痛症状存在。这种症状包括以下：1)可能成为钝痛、灼痛及刺痛的自发痛；2)对有害刺激的夸张的疼痛反应(痛觉过敏)；以及3)因无害刺激而正常产生的疼痛(异常性疼痛-Meyer等人,1994,Textbook of Pain,13-44)。虽然患有多种形式的急性疼痛及慢性疼痛的患者可具有类似的病状，但其潜在机制有可能相异，因此可能需要不同的治疗策略。因此，疼痛还可根据包括伤害感受性疼痛、炎症性疼痛及神经病变性疼痛的各不相同的病理生理学，细分为多种不同的子类型。
伤害感受性疼痛由组织损伤或由可能引起损伤的强烈刺激诱发。疼痛穿入神经因基于损伤部位的伤害感受体的刺激转导而被激活，并在它们的终止水平上激活脊髓内的神经元。接着，其在脊髓束传送至脑中，在此感觉到疼痛(Meyer等人,1994,Textbook of Pain,13-44)。伤害感受体的活化激活两种类型的穿入神经纤维。有髓A-delta纤维高速传导，产生激烈刺痛的痛觉，相反，无髓C纤维低速传导，传递钝痛或酸痛。适度乃至严重的急性伤害感受性疼痛是来自中枢神经系统外伤、紧张/扭伤、烧伤、心肌梗塞及急性胰腺炎、术后疼痛(任意类型的外科手术后伴随的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌痛及背痛的疼痛的显著性特征。癌痛可以是如肿瘤相关(例如，骨骼疼痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)或癌症治疗相关疼痛(例如，化疗法后综合症、慢性术后疼痛综合症或放射线疗法后综合症(post radiation syndrome))之类的慢性疼痛。癌痛还可能与化疗法、免疫疗法、激素疗法或放射线疗法对应地发生。背痛可能起因于椎间盘突出或椎间盘破裂、或者腰椎面关节、骶髂关节、脊旁肌或后纵韧带的异常。背痛可自然消失，但一部分患者中，当持续12周以上时，成为能够使其变得特别衰弱的慢性病症。
神经病变性疼痛目前被定义为神经体统中由原发性损害或功能障碍诱发或导致的疼痛。神经损伤可由外伤及疾病诱发，因此术语“神经病变性疼痛”包括各种病因的多种病症。这些包括但不限定于末梢神经病变、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌性神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕管综合症、中风后中枢性疼痛及慢性酒精中毒相关疼痛、甲状腺功能低下、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫及维生素缺乏病。神经病变性疼痛没有保护作用，因此是病理学疼痛。其时常在最初原因消失以后还存在，通常持续数年，显著降低患者生活质量(Woolf and Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。这是因为神经病变性疼痛的症状很难治疗，且其在相同疾病的患者间时常是不同的(Woolf&Decosterd,1999,Pain Supp.,6,S141-S147；Woolf and Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。其包括可持续的自发痛、和痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)及异常性疼痛(对正常无害刺激敏感)之类的阵发性或非正常诱发痛的自发痛。
炎症过程是对应组织损伤或异种物质存在而被激活的生化及细胞事件的一系列复杂过程(complex series)，其归结为膨胀及疼痛(Levine and Taiwo,1994,Textbook of Pain,45-56)。关节痛是最常见的炎症性疼痛。类风湿性疾病在发达国家中为最常见的慢性炎症病症之一，类风湿性关节炎的确切病因尚未被公知，但目前的假设暗示着遗传及微生物学因素均有可能是重要的(Grennan&Jayson,1994,Textbook of Pain,397-407)。估计有16,000,000的美国人患有症状性骨关节炎(OA)或退化性关节疾病，其中大部分为60岁以上，预测随着人口年龄增加会增加到40,000,000，随此成为重要的公共卫生问题(Houge&Mersfelder,2002,Ann Pharmacother.,36,679-686；McCarthy等人,1994,Textbook of Pain,387-395)。患有骨关节炎的大部分患者因相关疼痛而就医。众所周知，关节炎对社会心理及身体功能带来重大影响，成为今后生活中身体障碍的主要原因。强直性脊柱炎也是引起脊柱及骶髂关节的关节炎的类风湿性疾病。从一生中发生的背痛的间歇性发作到 攻击脊柱、末梢关节及其它身体器官的严重慢性疾病，多种多样。
炎症性疼痛的另一类型为包括炎性肠病(IBD)相关疼痛在内的内脏痛。内脏痛为与内脏相关的疼痛，所述内脏包括腹腔器官。这些器官包括性器官、脾脏及消化系统的一部分。内脏相关疼痛可细分为消化器官内脏痛及非消化器官内脏痛。引起疼痛的通常遇到的胃肠(GI)失调包括功能性肠病(FBD)和炎性肠病(IBD)。这种GI失调就FBD而言，包括胃食道逆流、消化不良、肠易激综合症(IBS)及功能性腹痛综合症(FAPS)，就IBD而言，包括克罗恩氏病、回肠炎及溃疡性结肠炎(这些都定期引起内脏痛)，目前包括仅仅被适度控制的各种疾病症状。内脏痛的其他类型包括月经引起的相关疼痛、膀胱炎与胰腺炎以及盆腔痛。
需注意的是，部分疼痛具有复合病因，据此可分类为一个以上的领域，例如背痛及癌痛都具备伤害感受性及神经病变性这两者的成分。
疼痛的其他类型包括以下：
(i)包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、抗肌萎缩蛋白病、糖原分解、多发性肌炎及脓性肌炎在内的、源自肌肉-骨骼失调的疼痛；
(ii)包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象、硬皮病及骨骼肌缺血诱发的疼痛在内的心脏痛及血管疼痛；
(iii)头痛，例如偏头痛(包括有预兆的偏头痛及没有预兆的偏头痛)、丛集性头痛、紧张型头痛、混合头痛及血管障碍相关头痛；及
(vi)包括牙齿疼痛、耳痛、灼口综合症及颞下颌关节肌筋膜疼痛在内的口腔颌面部疼痛。
化学式(I)的化合物还将会对多发性硬化症的治疗有效。
本发明还涉及用于治疗或缓解神经退化性病症的症状的化学式(I)的化合物的治疗用途。这种神经退化性病症例如包括阿兹海默氏病、亨丁顿氏舞蹈病、帕金森氏病及肌萎缩性侧索硬化症。本发明还涵盖被称为急性脑损伤的神经退化性病症的治疗。其包括但不限定于中风、头部外伤及窒息。中风是指脑血管疾病，还称脑血管意外(CVA)，包括急性缺血性中风。中风包括局部及全脑缺血这两种。另外，包括短暂性脑缺血发作及伴有脑缺血症的其他脑血管问题。这些血管疾病有可能在接受具体而言为颈动脉内膜切除手术或一般为其他脑血管或血管外科手术，或者接受包括脑血管造影术等的诊断血管手术的患者中发生。其他事件(incident)有头部外伤、脊髓损伤或来自一般缺氧症、低氧症、低血糖症、低血压的损伤及来自栓塞、过度灌注及低氧症的治疗过程中显出的类似损伤。本发明将会对多种事件，例如心脏搭桥手术、颅内出血事件、围产期窒息、心搏停止及癫痫持续状态有效。
本领域医生能够决定通过本发明方法给药的合适的情况，在所述情况中，患者易患上例如中风或者处于换上中风的危险中以及患有中风。
TTX-S钠通道与各种生物学功能有关。这样的事实暗示着这些受体在人或其他物种的各种疾病过程中具有潜在作用。本发明的化合物对治疗、预防、缓解、控制或减少与TTX-S钙通道相关的各种神经学及精神病学失调风险有效，该失调包括下述病症或疾病中的一种以上：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎症性疼痛、内脏痛、伤害感受性疼痛、多发性硬化症、神经退化性病症、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性病症、功能性肠病、炎性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、双极性忧郁症、快速性心律失常、心境障碍、双极性障碍、精神疾病例如焦虑症和忧郁症、 肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身性神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、发作性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛及化疗诱发的疼痛等。
本发明的组合物中的活性成分剂量可发生变动，但需将活性成分量设为能够获得合适的剂型的量。活性成分能够以提供最佳药学功效的剂量给药于需要那种治疗的患者(动物和人)。
所选择的剂量取决于目标治疗效果、给药途径及治疗持续时间。剂量会因疾病种类和严重程度、患者体重、随此由患者遵守的特殊饮食、同时服用的药物及本领域技术人员所领会的其他因素而按患者发生变动。
给药于人患者时，本发明的化合物的一天总剂量当然根据给药方式典型地在0.1mg至1000mg范围。例如，口服给药可需要1mg至1000mg的一天总剂量，相反，静脉内给药可仅需要0.1mg至100mg。一天总剂量可以以单剂量或分剂量给药，根据医生的意见可脱离本申请中给定的典型范围。
这些剂量以约60kg至70kg体重的平均人对象为准。医生可容易对如婴儿及老年人等体重脱离上述范围的对象决定剂量。
一实施方式中，该剂量范围为约0.5mg至500mg/患者/日；另一实施方式中，为约0.5mg至200mg/患者/日；又一实施方式中，为约1mg至100mg/患者/日；以及又一实施方式中，为约5mg至50mg/患者/日；又一实施方式中，为约1mg至30mg/患者/日。例如包含约0.5mg至500mg活性成分，或者包含约1mg至250mg活性成分，能够以固体剂型提供本发明的药物组合物。能够以包含约1mg、5mg、10mg、25mg、 50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固体剂型提供该药物组合物。口服给药时，为了进行对待治疗患者的剂量的对症调整，以含有1.0至1000mg活性成分，例如1、5、10、15，20，25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000mg活性成分的片剂形式提供该组合物。例如1日1次或1日2次，可以以1日1至4次的处方给药该化合物。
为了治疗、预防、控制、缓解或减少本发明的化合物或其他药物可有效的疾病或病情风险，本发明的化合物能够与一种以上的其他药物组合使用，在此，与药物一起组合比起单独使用药物，更安全或更有效。这种其他药物可以以其通常使用的途径及量，与本发明的化合物同时或依次给药。同时给药本发明的化合物与一种以上的其他药物时，可想到含有这些其他药物和本发明的化合物的单位剂型的药物组合物。但是，并用疗法还可包括以不同的重叠时间表给药本发明的化合与一种以上的其他药物的疗法。并且，与一种以上的其他活性成分组合使用时，可预测与分别单独使用时相比，能够以较少剂量使用本发明的化合物与其他活性成分。
因此，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物以外还含有一种以上的其他活性成分的药物组合物。所述组合不仅包括本发明的化合物与一种其他活性化合物的组合，还包括与两种以上的其他活性化合物的组合。
同样地，本发明的化合物可与用于预防、治疗、控制、缓解或减少本发明的化合物有效的疾病或病情风险的其他药物组合使用。这种其他药物可以以其通常使用的途径及量，与本发明的化合物同时或依次给药。同时给药本发明的化合物与一种以上的其他药物时，可想到除了含有本发明的化合物以外，还含有其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除了含有本发明的化合物以外还进一步含有一种以上的其他活性成分的药物组合物。
本发明的化合物:第2活性成分的重量比会发生变动，其取决于各成分的有效剂量。一般会使用各自的有效剂量。因此，例如当组合本发明的化合物与其他制剂时，本发明的化合物:其他制剂的重量比一般为包括约200:1至约1:200在内的约1000:1至约1:1000的范围。本发明的化合物与其他活性成分的组合一般在上述范围内，但在各自的情况下，应使用各活性成分的有效剂量。在这种组合中，可分别或一起给药本发明的化合物与其他活性剂。并且，一种成分的给药可在其他制剂的给药之前、与此同时或紧接其后进行。
尤其在治疗炎症、疼痛及泌尿系统疾病或失调时，TTX-S钠通道阻断剂可与其他药理活性化合物或两种以上的其他药理活性化合物进行有效的组合。例如，可将如上定义的TTX-S钠通道阻断剂尤其是化学式(I)的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物与选自下述的一种以上的制剂组合来同时、依次或分开给药。
-阿片类镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、羟甲左吗喃、烯丙左吗喃、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、双氢可待因、羟考酮、氢可酮、丙氧酚、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺菲、布托啡诺、纳布啡或戊唑辛；
-非甾体类抗炎药物(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟联苯丙酸、布洛芬、茚甲新、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉嗪、噁丙嗪、苯基丁氮酮、吡罗昔康、硫氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；
-巴比妥类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、硫戊巴比妥或戊硫代巴比妥；
-具有镇静作用的苯二氮，例如氯氮卓、氯卓酸盐、苯甲二氮卓、氟胺安定、萝拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；
-具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯屈米或氯环嗪；
-镇静剂，例如格鲁米特、甲丙氨酯、安眠酮或氯醛比林；
-骨骼肌肉松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；
-NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)、克他命、美金刚、吡咯并喹啉醌、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品、EN-3231(MorphiDexTM、吗啡与右美沙芬的组合剂型)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗剂在内的伯井弗帖(perzinfotel)，例如艾芬地尔、曲索罗地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟基乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
-alpha-肾上腺素，例如多沙唑嗪、坦舒罗新、氯压定、胍法新、右美托咪定、莫达非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
-三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；
-抗惊厥剂，例如卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸盐；
-速激肽(NK)拮抗剂，具体为NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(alpha R,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛[2,1-g][1,7]-二氮杂萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
-毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林和异丙托铵；
-COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或罗美昔布；
-煤焦油镇痛剂，具体为扑热息痛；
-精神抑制药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、甲硫 哒嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟非那嗪、氯氮平、奥氮平、利哌酮、齐拉西酮、喹硫平、施立碟、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺(bifeprunox)、阿莫沙平、盐酸鲁拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、派林多(palindore)、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、美兰那坦、MiraxionTM或沙立佐坦；
-辣椒素受体激动剂(例如，树胶脂毒素)或拮抗剂(例如，抗辣椒碱)；
-瞬态受体电位阳离子通道亚型(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)激动剂或拮抗剂；
-beta-肾上腺素，例如普萘洛尔；
-局部麻醉剂，例如美西律；
-皮质类固醇，例如地塞米松；
-5-HT受体激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；
-5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-alpha-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
-胆碱能(烟碱酸)镇痛剂，例如伊普尼可林(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁基甲氧基)-2-氯代吡啶(ABT-594)或尼古丁；
-TramadolTM；
-PDEV抑制剂，例如
5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬)、
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1'：6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非)、
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、
5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、
5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环 丁基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、
5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、
4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、
3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
-alpha-2-delta配体，例如加巴喷丁、普加巴林、3-甲基加巴喷丁、
(3-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-基)乙酸、
(3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基庚酸、
(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、
(2S,4S)-4-(3-氟苄基)脯氨酸、
[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、
3-((1-(氨基甲基)环己基)甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-((1H-四唑-5-基)甲基)环庚基]甲基胺、
(3S,4S)-(1-(氨基甲基)-3,4-二甲基环戊基)乙酸、
(3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、
(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸及
(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基辛酸；
-大麻素；
-代谢型麦氨酸亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；
-血清素再吸收抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-氟苯丙胺、苯哌甲氧苯、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西克拉明和曲拉唑酮；
-去甲肾上腺素(norepinephrine)再吸收抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非拉酮、诺米芬新和维洛沙嗪(VivalanTM)，尤其是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波 西汀，具体为(S,S)-瑞波西汀；
-双血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普伦和丙咪嗪；
-可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如
S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、
S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、
S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、
(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、
2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯代-3-吡啶腈；
2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯代苯基腈、
(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯代-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、
2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、
2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯代苯基腈、
N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒(carboxamidine)，或
胍基乙基二硫化物；
-乙酰基胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
-前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如
N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺或
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
-白三烯B4拮抗剂，例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、
5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
-5-脂加氧酶抑制剂，例如弃留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四 氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)、或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1,4-苯醌(CV-6504)；
-钠通道阻断剂，例如利多卡因；
-钙通道阻断剂，例如齐考诺肽、唑尼沙胺、米贝拉地尔；
-5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
-化疗剂，例如奥沙利铂、5-氟脲嘧啶、瘤可维、紫杉酚；
-降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂；
-缓激肽(BK1和BK2)拮抗剂；
-电压门控钠依赖性通道阻断剂(Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8)；
-电压依赖性钙通道阻断剂(N-型、T-型)；
-P2X(离子通道型ATP受体)拮抗剂；
-酸-敏感离子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗剂；
-血管紧张素AT2拮抗剂；
-趋化因子CCR2B受体拮抗剂；
-组织蛋白酶(B、S、K)抑制剂；
-sigma1受体激动剂或拮抗剂；及
其药学上可接受的盐及溶剂化物。
这种组合在疗法中提供包括协同活性在内的显著优点。
可适当地在环境温度及大气压中通过混合而制备的本发明的药物组合物适用于一般口服、非口服或直肠给药用，随此其本身可以是片剂、胶囊剂、口服用液剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、可复溶(reconstitutable)粉末剂、注射或注入溶液或悬浮液或栓剂的形态。一般优选口服给药组合物。口服给药用片剂及胶囊剂可以是单位剂量型，也可以含有：结合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；及可接受的润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)之类的通常的赋形剂。片剂可按照标准药学实践中的周知方法来进行涂覆。
口服用液剂例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳化液、糖浆或酏剂形态、或者也可以是在使用前用于以水或其他合适的媒介物进行复溶的干燥产物形态。这种液剂可含有悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或食用氢化油脂)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性媒介物(可含食用油，例如杏仁油、含油酯、乙醇或分馏植物性油)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)、以及根据需要可含有通常的调味剂或者色剂、缓冲盐以及根据情况可含有甜味剂之类的通常的添加剂。口服给药用制剂可适当地配制为赋予活性化合物或其药学上可接受的盐的经控制的释放。
为了非口服给药，利用化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物来制备流体单位剂型。可以一同使用化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物与任意添加的防腐剂来以单位剂型例如安瓿瓶或多剂量方式提供注射用剂型。组合物可采取油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳化液之类的形态，可含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的剂型助剂(formulatory agent)。或者，活性成分可以是粉末形态，以供于在使用前以合适的媒介物例如无菌无热原水重新配制。根据所使用的媒介物或浓度，化合物可悬浮或溶解于媒介物中。当制备溶液时，化合物可被溶解用于注射，并且过滤器在填充及密封于合适的小瓶或安瓿瓶之前灭菌。优选局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂之类的佐剂溶解于媒介物中。为了增进稳定性，组合物可在填充于小瓶后冷冻，而水在真空中去除。化合物悬浮于媒介物而不是溶解于媒介物中且无法通过过滤来实现灭菌，除此之外，实际上通过相同的方法来制备非口服用悬浮液。化合物在悬浮于无菌媒介物之前可暴露在环氧乙烷来灭菌。为了促进化合物的均匀分布，优选表面活性剂或润湿剂含于组合物中。
可用水性或油性基质配制乳液，一般还会含有一种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或者色剂。还可以用包含一种以上 的分散剂、稳定剂、可溶化剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制滴剂。它们还可以含有防腐剂。
还可以用栓剂或保留灌肠剂例如含有如可可脂或其他甘油酯之类的通常的栓剂基质的直肠组合物配制化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以配制为埋植剂。这种长效剂型可通过移植(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来供给。因此，例如化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用合适的高分子或疏水性物质(例如，作为可接受的油中的乳化液)或离子交换树脂来配制或者可配制为难溶性衍生物例如难溶性盐。
为了鼻腔内给药，化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为通过合适的计量型或单一剂量装置给药的溶液，或者可以用合适的载体配制为粉末混合物用于利用适当递送装置的给药。因此，化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为用于口服、口腔、非口服、局部(包括眼和鼻)、埋植或直肠给药或者适于吸入或吹入(通过嘴或鼻)给药的形态。化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以被配制为用于以软膏、霜剂、凝胶剂、乳液、阴道栓、气溶胶或滴剂(例如，眼、耳或鼻滴剂)形态局部给药。软膏、霜剂例如可使用水性或油性基质并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。用于眼部给药的软膏可利用无菌成分以灭菌方式制备。
一般合成
在整个本申请中，以下述含义使用下述略语：
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亚砜
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
e.e.：对映体过量率
ESI：电喷雾离子化
EtOAc：醋酸乙酯
EtOH：乙醇
HOBT：1-羟基苯并三唑
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC：高效液相色谱法
LC：液相色谱法
LG：离去基
tR：保留时间
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MHz：兆赫兹
MS：质谱分析法
NMR：核磁共振
PG：保护基
rt：室温
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
UV：紫外线
术语“碱”对所使用的碱的种类同样没有特别限定，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意碱。这种碱的例子包括但不限定于：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾及氢氧化钡；碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠及氢化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、 碳酸氢钠及碳酸氢钾；胺，例如N-甲基吗琳、三乙胺、三丙基胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、皮考琳，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、卢剔啶及可力丁；氨基碱金属，例如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙氨基锂、二异丙氨基钾、二异丙氨基钠、双(三甲硅基)氨基锂及双(三甲硅基)氨基钾。其中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、卢剔啶、可力丁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、氢氧化钡及碳酸铯。
反应一般且优选在惰性溶剂的存在下进行。只要不对伴随的反应或试剂带来坏影响且溶剂可以将试剂溶解在至少某种程度，则所使用的溶剂种类没有特别限定。合适的溶剂的例子包括但不限定于：卤代烃，例如DCM、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、THF及二噁烷；芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、DMA及六甲基磷酰三胺；胺，例如N-甲基吗琳、三乙胺、三丙基胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；腈，例如乙腈及苄腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)及环丁砜；酮，例如丙酮及二乙酮。在这些溶剂中，优选包含但不限定于DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、二氯乙烷及氯仿。
{实施例}
用下述非限定性实施例对本发明进行说明，如没有特别提及，所有试剂均为市售品，所有操作均在室温至环境温度，即约18-25℃范围内进行；使用旋转蒸发器在减压下并在约60℃以下的浴温度下进行溶剂的蒸发；用薄层色谱法(TLC)监控反应，仅以说明的目的给出反应时间；用以下述技术中的至少一种来确认所有分离化合物的结构和纯 度：TLC(Merck硅胶60F254预涂TLC板或Merck NH2F254预涂HPTLC板)、质谱分析法或NMR。仅以说明的目的给出收率。使用Merck硅胶60(230-400网目ASTM)、Fuji Silysia Chromatorex(注册商标)DU3050(氨基型)、Wako Wakogel C300-HG、Biotage硅KP-Sil、Yamazen Hi-FLASH色谱柱、YMC DispoPack-SIL或Biotage氨基结合硅KP-NH来进行。通过下述装置和条件进行利用了HPLC(制备LC-MS)的化合物的提纯。
装置：Waters MS-trigger AutoPurification(商标)系统
色谱柱：Waters XTerra C18，19×50mm，5微米粒子
条件A：甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液
条件B：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液
通过下述装置和条件获得低分辨质谱数据(ESI)：装置；ZQ或ZMD质谱分光仪和UV检测器上的Waters Alliance HPLC系统。以百万分之一(parts per million)(ppm)作为内部标准，没有特别提及就可以对四甲基硅烷(TMS)使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)来作为溶剂，并以270MHz(JEOL JNM-LA 270分光仪)或300MHz(JEOL JNM-LA300)测定NMR数据；所使用的通常的略语如下：s＝单线、d＝双重线、t＝三重线、q＝四重线、m＝多重线、br＝广域等。化学记号具有它们通常的含义；M(摩尔/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)。
分别制备的化合物一般以ChemBioDraw(Ultra，version 12.0，CambridgeSoft)命名。
HPLC保留时间决定条件：
方法：QC1
装置：带TUV检测器和ZQ质谱仪的Waters ACQUITY Ultra Performance LC
色谱柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7微米粒子大小
色谱柱温度：60℃
流速：0.7mL/分钟
运行时间：3分钟
UV检测：210nm
MS检测：ESI正/负模式
流动相：
A1：10mM乙酸铵
B1：乙腈
梯度程序：(QC_中性_总_3分钟)
{表1}
![]()
方法：QC2
装置：带ZQ2000质谱仪和2996PDA检测器的Waters 2795 Alliance HPLC
色谱柱：XBridge C18，2.1×50mm，3.5微米粒子大小
色谱柱温度：45℃
流速：1.2mL/分钟
运行时间：4.5分钟
UV检测：210-400nm扫描
MS检测：ESI正/负模式
流动相：
A：水
B：MeCN
C：1％HCOOH水溶液
D：1％NH3水溶液
梯度程序：
{表2}
![]()
化学式(I)的所有吡唑并吡啶衍生物可通过以下示出的一般方法中所记载的流程，或者通过实施例合成部分和中间体合成部分中所记载的特定方法，或者在这些方法上施加通常变更来进行制备。并且，本发明不仅包括化学式(I)的吡唑并吡啶衍生物的这些制备方法中的任意一种以上，而且还包括使用于其中的任意的新型中间体。
在下述一般方法中，如果没有特别提及，关于化学式(I)的吡唑并吡啶衍生物的技术术语(descriptor)如上所定义。
＜反应式A＞
{化学式4}
![]()
在步骤A-a中，化学式(I)的化合物可在偶合试剂例如非限定性地为偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙酯/三苯基膦、偶氮二羧酸二叔丁酯/三苯基膦及氰基亚甲基三正丁基膦的存在下，在有机溶剂中使用合适的试剂，通过与化学式(V)的化合物的Mitsunobu反应，从化学式(IV)的化合物进行制备。合适的有机溶剂的例子包括例如THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN及甲苯。该反应可在约-20至180℃，更优选在约20至150℃的温度下进行。反应时间一般为约30分钟至48小时，更优选为约30分钟至24小时。
在步骤A-b中，当LG为如O-三氟甲烷磺酸酯、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯、碘化物、溴化物及氯化物时，化学式(VI)的化合物可在惰性溶剂中，例如在公知的磺酰化或公知的卤化条件下，通过与化学式(IV)的化合物的卤素的取代或磺酰化来进行制备。磺酰化时，该反应可在惰性溶剂中在碱的存在下进行。优选的碱的例子非限定性的选自以下：碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇盐、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或胺，例如TEA、三丁胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶(lutidine)、吡啶或二甲基氨基吡啶。合适的惰性水性或非水性有机溶剂的实施例包括：醇，例如甲醇或乙醇；醚，例如THF或1,4-二噁烷；丙酮；DMF；卤化烃，例如DCM、1,2-二氯乙烷或氯仿；及吡啶；或其混合物。该反应可在约-10℃至200℃范围，优选在约20至100℃范围的温度下进行。反应时间一般为约 10分钟至4天，优选为约10分钟至24小时。卤化时，卤源的例子为例如亚硫酰氯、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、碘、溴、三氯化磷、三溴化磷、四氯化碳或四溴化碳。在卤化反应中，该反应可在还原剂例如三苯基膦的存在下进行。合适的有机溶剂的例子包括例如THF、1,4-二噁烷、DCM、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、甲苯及DMF。
在步骤A-c中，化学式(I)的化合物可在惰性溶剂中，在合适的碱的存在下，从化学式(VI)的化合物及化学式(V)的化合物进行制备。合适的碱的例子包括但不限定于，例如氢化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钾、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺及二环己胺。合适的有机溶剂的例子包括例如THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、DMA及甲苯。该反应可在-20至150℃，更优选在约0至100℃的温度下进行。反应时间一般为约30分钟至48小时，更优选为约30分钟至24小时。
＜反应式B>
{化学式5}
![]()
在步骤B-a中，化学式(VIII)的化合物可如步骤A-a中所记载，通过Mitsunobu反应，从化学式(IV)的化合物和化学式(VII)的化 合物进行制备。
在步骤B-b中，化学式(VIII)的化合物可如步骤A-c中所记载，从化学式(VI)的化合物和化学式(VII)的化合物进行制备。
当化学式(I)的-B-C-R6成分为-NHR2-(C＝O)-R6时,在步骤B-c中，(I-a)的化合物可在合适的过渡金属催化剂的存在下以及碱的存在或不存在下，在偶合条件下在合适的有机溶剂中，通过用化学式(IX)的合适的试剂将化学式(VIII)的偶合来进行制备。合适的过渡金属催化剂的例子包括但不限定于：四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、铜(0)、乙酸亚铜(I)、溴化亚铜(I)、氯化亚铜(I)、碘化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)。优选的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)。由化学式(IX)表示的合适的羧酰胺的例子包括但不限定于：羧酰胺，例如乙酰胺、丙酰胺、异丁酰胺及环丙烷羧酰胺。在例如磷酸三钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾之类的碱的存在或不存在下，合适的有机溶剂的例子包括：THF；1,4-二噁烷；DMF；MeCN；醇，例如甲醇或乙醇；卤化烃，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。该反应可在合适的添加剂的存在下进行。这种添加剂的例子包括但不限定于4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦、三叔丁基膦、1,1’-双(二苯基磷)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦)联苯及三苯砷。该反应可在约50至200℃，更优选在约80至150℃的温度下进行。反应时间一般为约5分钟至48小时，更优选为约30分钟至24小时。
在代替方案情况下，该反应可通过微波系统进行。该反应可在约100至200℃范围，优选在约120至180℃范围的温度下进行。反应时间一般为约10分钟至3小时，优选为约15分钟至1小时。
当化学式(I)的-B-C-R6成分为-(C＝O)-NR2R6时，在步骤B-d中，(I-c)的化合物可在一氧化碳气氛下，在碱的存在或不存在下且在合适的过渡金属催化剂碱的存在或不存在下，在合适的有机溶剂中通过CO插入反应，从化学式(VIII)的化合物和化学式(XI)的化合物进行制备。合适的过渡金属催化剂的例子包括但不限定于钯金属、钯-碳、乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿、[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化钯、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯、或者通过将配体添加到上述物质的反应溶液中而在溶液中生成的催化剂。添加到反应溶液中的配体的例子可以是磷配体，例如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联二萘酚、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、三邻甲苯基膦、三苯基膦、2-二苯基膦-2'-甲氧基-1,1'-联萘或2,2-双(二苯基膦)-1,1'-联萘。在例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、磷酸三钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾之类的碱的存在或不存在下，合适的有机溶剂的例子为THF；1,4-二噁烷；DMF；DMA；MeCN；甲苯；卤化烃，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。该反应可在合适的添加剂的存在下进行。这种添加剂的例子包括4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦、三叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦)联苯及三苯基胂。该反应可在约50至200℃，更优选在约60至150℃的温度下进行。反应时间一般为约5分钟至48小时，更优选为约30分钟至24小时。代替一氧化碳，可利用其他一氧化碳源例如六羰基钼及DMF/叔丁醇钾。
在代替方案情况下，该反应可通过微波系统进行。该反应可在约 100至200℃范围，优选在约120至180℃范围的温度下进行。反应时间一般为约10分钟至3小时，优选为约15分钟至1小时。
在步骤B-e中，化学式(I-b)的化合物可如步骤B-d中所记载，通过CO插入反应，从化学式(VIII)的化合物和化学式(X)的醇进行制备。或者，该反应可利用其他一氧化碳源例如甲酸苯酯/三乙胺及六羰基钼进行。
在步骤B-f中，化学式(I-c)的化合物可在合适的溶剂中，从化学式(I-b)的化合物和化学式(XI)的化合物进行制备。合适的溶剂的例子包括但不限定于THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、MeOH、EtOH及水。该反应可在约0至200℃，更优选在约20至150℃的温度下进行。反应时间一般为约5分钟至48小时，更优选为约30分钟至24小时。
在步骤B-g中，化学式(XII)的化合物可通过化学式(I-b)的酯化合物的水解来进行制备。水解可通过典型的流程进行。在一典型的流程中，水解可在碱性条件下，例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下进行。合适的溶剂例如非限定性地包括：水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚，例如THF、DME及1,4-二噁烷；酰胺，例如DMF及六甲基磷酰三胺；及亚砜，例如DMSO。优选的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1,4-二噁烷、DMF及DMSO。该反应可在约20至100℃范围的温度下进行约30分钟至24小时。
在步骤B-h中，化学式(I-c)的化合物可在约5至60℃的温度下，在合适的溶剂例如DMF、DMA及DCM中，优选在碱例如三乙胺及N,N-二异丙基乙胺的存在下利用合适的缩合剂例如HBTU及EDC-HOBT，通过用化学式(XI)的化合物进行约1至24小时的酰胺化来从化学式(XII)的化合物进行制备。并且，化学式(I-c)的化合 物还可在约5至40℃的温度下，在合适的溶剂例如DCM中，优选在碱例如三乙胺、吡啶及N,N-二异丙基乙胺的存在下利用亚硫酰氯或草酰氯，通过用从化学式(XII)的化合物制备的酸卤化物进行约1至24小时的酰胺化来从化学式(III)的化合物进行制备。
＜反应式C＞
{化学式6}
![]()
在步骤C-a中，化学式(XV)的化合物可在合适的溶剂例如甲苯、THF、二噁烷、二乙醚、DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿、己烷、MeOH及EtOH中，从化学式(XIII)和化学式(XIV)的胺进行制备。该反应可在合适的添加剂试剂的存在下进行。这种添加剂试剂的例子包括但不限定于异丙醇钛(IV)、四乙醇钛(IV)、分子筛、硫酸镁、硫酸铜(II)、氢氯酸、醋酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸及10-樟脑磺酸。该反应可在0至150℃范围的温度下进行约30分钟至48小时。
在步骤C-b中，化学式(I)的化合物可在惰性溶剂中或溶剂的不存在下，在合适的试剂例如亚磷酸三乙酯及碘苯二乙酸的存在下，从化学式(XV)的化合物进行制备。优选的溶剂选自DMF、DMA、MeOH、EtOH、DCM、1,2-二氯乙烷及甲苯。该反应可在约0至150℃范围的温度下进行约30分钟至48小时。
在步骤C-c中，化学式(XVII)的化合物可如步骤C-a中所记载，从化学式(XIII)的化合物和化学式(XVI)的化合物进行制备。
在步骤C-d中，化学式(VIII)的化合物可如步骤C-b中所记载，从化学式(XVII)的化合物进行制备。
在步骤C-e中，化学式(I)的化合物可通过与反应式B中的B-c、B-d、B-e、B-f、B-g及B-h类似的方式，从化学式(VIII)的化合物进行制备。
＜反应式D＞
{化学式7}
![]()
在步骤D-a中，化学式(XIX)的化合物可如步骤C-a中所记载，从化学式(XIII)的化合物和化学式(XVIII)的化合物进行制备。
在步骤D-b中，化学式(I)的化合物可在合适的溶剂中利用或未利用合适的添加剂，从化学式(XIX)的化合物进行制备。合适的添加剂的例子包括但不限定于碘化亚铜(I)/N,N,N',N'-四甲基乙二胺。合适的溶剂的例子包括但不限定于，例如甲苯、1,2-二氯苯、DMF、DMA、THF、1,4-二噁烷、DCM及1,2-二氯乙烷。该反应可在约20至180℃的温度下进行。反应时间一般为约30分钟至48小时。
在步骤D-c中，化学式(XXI)的化合物可如步骤C-a中所记载，从化学式(XIII)的化合物和化学式(XX)的化合物进行制备。
在步骤D-d中，化学式(VIII)的化合物可如步骤D-b中所记载，从化学式(XXI)的化合物进行制备。
在步骤D-e中，化学式(I)的化合物可通过与反应式B中的B-c、B-d、B-e、B-f、B-g及B-h类似的方式，从化学式(VIII)的化合物进行制备。
＜反应式E＞
{化学式8}
![]()
在步骤E-a中，化学式(I)的化合物可在合适的有机溶剂中，从化学式(XXII)的化合物和化学式(XXIII)的化合物进行制备。合适的有机溶剂的例子包括但不限定于，例如MeOH、EtOH、甲苯、THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、1,2-二氯乙烷及甲苯。该反应可在约20至180℃的温度，更优选在约50至150℃的温度下进行。反应时间一般为约30分钟至48小时，更优选为约30分钟至24小时。
在步骤E-b中，化学式(VIII)的化合物可如步骤E-a中所记载，从化学式(XXII)的化合物和化学式(XXIV)的化合物进行制备。
在步骤E-c中，化学式(I)的化合物可通过与反应式B中的B-c、B-d、B-e、B-f、B-g及B-h类似的方式，从化学式(VIII)的化合物进行制备。
化学式(XIII)的关键中间体胺可通过反应式F及G的下述一般合成途径进行制备。
＜反应式F＞
{化学式9}
![]()
当化学式(XIII)的-(O)r-(CR3R4)k-NH2成分为-(CR3R4)-NH2时，化学式(XIII-a)的化合物可按照反应式F和G进行制备。
在步骤F-a中，化学式(XXVII)的化合物可如步骤B-g中所记载，通过化学式(XXVI)的酯化合物的水解进行制备。
在步骤F-b中，化学式(XXIX)可如步骤B-h中所记载，通过酰胺化(形成Weinreb酰胺)，从化学式(XXVII)的酸和N,O-二甲基 羟胺(XXVIII)进行制备。
在步骤F-c中，化学式(XXXI)的化合物可在惰性溶剂中，用合适的烷基-金属试剂(XXX)处理来从化学式(XXIX)的化合物进行制备。合适的烷基-金属试剂的例子包括但不限定于，例如甲基锂、乙基锂、甲基氯化镁、甲基溴化镁及甲基碘化镁。惰性溶剂的例子包括但不限定于，例如THF、二乙醚、DME及1,4-二噁烷。该反应可在约40至100℃，更优选在约0至50℃的温度下进行。反应时间一般为约5分钟至48小时，更优选为约30分钟至24小时。
在步骤F-d中，化学式(XXXIII)的化合物可通过本领域技术人员所周知的通常方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45,6641-6643,2004)，从化学式(XXXI)的羰基化合物和手性叔丁基亚磺酰胺(XXXII)作为单一非对映异构体进行制备。在下述中间体及实施例段落中，化学式(XXXIII)的化合物名称记载为表示硫原子结构的(R)或(S)异构体。
在步骤F-e中，化学式(XIII-a)的化合物可通过本领域技术人员所周知的通常方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45,6641-6643,2004)，以酸性条件进行处理来从化学式(XXXIII)的化合物作为单一对映异构体进行制备。
＜反应式G＞
{化学式10}
![]()
在步骤G-a中，化学式(XXXV)的化合物可通过本领域技术人员所周知的通常方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45,6641-6643,2004)，从化学式(XXXIV)的醛和手性叔丁基亚磺酰胺(XXXII)进行制备。
在步骤G-b中，(XXXVI)的化合物可通过本领域技术人员所周知的通常方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45,6641-6643,2004)，从化学式(XXXV)的手性亚磺酰基亚胺和烷基-金属试剂或氢化物试剂作为单一非对映异构体进行制备。在下述中间体和实施例段落中，化学式(XXXVI)的化合物名称记载为表示硫原子结构的(R)或(S)异构体。
在步骤G-c中，化学式(XIII-a)的化合物可通过本领域技术人员所周知的通常方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45,6641-6643,2004)，经过利用酸性条件的处理，从化学式(XXXVI)的化合物作为单一对映异构体进行制备。
当化学式(IV)的关键中间体醇的-(O)r-(CR3R4)k-OH成分为-(CR3R4)-OH时，化学式(IV-a)的化合物可通过反应式H的下述一般合成途径进行制备。
化学式(IV-a)的关键中间体醇可通过反应式H的下述一般合成路径进行制备。
＜反应式H＞
{化学式11}
![]()
在步骤H-a中，化学式(IV-a)的化合物可通过化学式(XXXVII)的化合物的还原来进行制备。还原可在惰性溶剂中或无溶剂下，在合适的还原试剂的存在下进行。优选的还原剂例如选自但不限定于例如硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、硼烷-复合物及二异丁基氢化铝。反应温度一般为约-78至100℃范围，优选为约-70至60℃范围。反应时间一般为约30分钟至一天。合适的溶剂的例子包括但不限定于THF；1,4-二噁烷；DMF；MeCN；醇，例如MeOH或EtOH；及卤化烃，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
在步骤H-b中，化学式(XXXVIII)的化合物可如步骤B-g中所记载，通过化学式(XXXVII)的酯化合物的水解进行制备。
在步骤H-c中，化学式(IV-a)的化合物可如步骤H-a中所记载，通过化学式(XXXVIII)的羧酸的还原进行制备。
化学式(V)和(VII)的关键中间体吡唑并吡啶可通过反应式J的下述一般合成途径进行制备。
＜反应式J＞
{化学式12}
![]()
在步骤J-a中，化学式(XLI)的化合物可通过化学式(XXXIX)的化合物的金属化及化学式(XL)的羰基化合物的捕获来进行制备。金属化可通过碱例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂及二异丙基氨基锂。化学式(XL)的羰基化合物的例子包括但不限定于，例如DMF、乙酰氯、丙酰氯及苯甲酰氯。合适的有机溶剂的例子包括例如THF、二乙醚、1,4-二噁烷及己烷。该反应可在约-78至20℃的温度下进行。反应时间一般为约30分钟至24小时。
在步骤J-b中，化学式(VII)的化合物可如步骤E-a中所记载，从化学式(XLI)的羰基化合物和水合肼进行制备。
在步骤J-c中，化学式(V)的化合物可通过与反应式B中的B-c、B-d、B-e、B-f、B-g及B-h类似的方式，从化学式(VII)的化合物进行制备。
化学式(XVI)的关键中间体可通过反应式K的下述一般合成途径进行制备。
＜反应式K＞
{化学式13}
![]()
在步骤K-a中，保护基可通过本领域技术人员所周知的方法(“Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition”,T.W.Greene等人编辑(John Wiley&Sons,2007)中所记载的典型的氨基保护基)来导入。
在步骤K-b中，化学式(XLIV)的化合物可如步骤J-a中所记载，从化学式(XLIII)的化合物和化学式(XL)的化合物进行制备。
在步骤K-c中，化学式(XVI)的化合物可通过本领域技术人员所周知的方法(“Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition”,T.W.Greene等人编辑(John Wiley&Sons,2007)中所记载的典型的氨基保护基)，从化学式(XLIV)的化合物的脱保护进行制备。
下述合成中的所有起始原料及中间体均为市售品，或者可通过中间体合成部分中另外提及的本领域技术人员所周知的通常方法来得到。
中间体合成部分
如下制备中间体化合物。
中间体-A1：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
在0℃下，在氢化钠(9.28g，232mmol，在油中为60％，使用之前用己烷清洗)的DMA(60mL)搅拌混合物中添加2,2,2-三氟乙醇 (6.68mL，93mmol)，并在室温下搅拌20分钟。在室温下，在混合物中添加6-氟-5-甲基烟酸(12.0g，77mmol)的DMA(160mL)溶液，在70℃下将生成的混合物搅拌6小时，且在室温下彻夜持续搅拌。用水(800mL)稀释反应混合物，通过添加2M氢氯酸来使其呈酸性。通过过滤收集白色沉淀物，用水和己烷进行清洗，并使其在50℃下真空干燥3小时而得到15.1g(83％的收率)白色固体标题化合物。
以下，记号“δ”标记为“delta”。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.72(1H,s),8.10(1H,s),4.84(2H,q,J＝8.8Hz),2.30(3H,s)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:234(M-H)-。
＜步骤-2＞：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
在0℃下，在5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(15.0g，63.8mmol，步骤-1)的THF(120mL)搅拌溶液中分批添加氢化铝锂(3.20g，84mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌2小时。在0℃下，用饱和的氯化铵水溶液使反应混合物淬灭。通过硅藻土垫过滤生成的浆液，并用EtOAc(100mL×4)进行清洗。用水和盐水清洗合并的滤液，并使其在硫酸钠上干燥之后，进行过滤和浓缩而得到13.51g(96％的收率)浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.93(1H,s),7.51(1H,s),4.76(2H,q,J＝8.8Hz),4.63(2H,br),2.24(3H,s)(未观察到由OH引起的信号),MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
中间体-A2：(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基烟酸
通过与中间体-A1的步骤-1类似的方式，以94％的收率(6.57g，白色固体)从6-氟-5-甲基烟酸(5.00g，32.2mmol)和2,2-二氟乙醇 (5.29g，64.5mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 13.09(1H,br s),8.56(1H,d,J＝2.2Hz),8.07(1H,d,J＝2.2Hz),6.42(1H,tt,J＝54.3,3.7Hz),4.66(2H,td,J＝14.7,3.7Hz),2.21(3H,s),MS(ESI)m/z:218(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基烟酸甲酯
在6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基烟酸(3.19g，14.7mmol，步骤-1)与碳酸钾(4.06g，29.4mmol)的DMF(37mL)混合物中添加碘甲烷(1.4mL，22mmol)，并在室温下将混合物搅拌1小时。将混合物注入到水(300mL)中，用EtOAc(300mL)萃取水层。用水(100mL)清洗分层的有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(10:1-4:1)用作洗脱剂，通过色谱法在硅胶上提纯残留物而得到2.99g(88％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.03(1H,d,J＝1.8Hz),6.15(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.61(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),3.91(3H,s),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:232(M+H)+。
＜步骤-3＞：(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以定量收率(2.62g，无色油)从6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基烟酸甲酯(2.99g，12.9mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.92(1H,d,J＝1.8Hz),7.48(1H,d,J＝1.8Hz),6.14(1H,tt,J＝55.8,4.0Hz),4.62-4.49(4H,m),2.22(3H,s),1.80(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:204(M+H)+。
中间体-A3：(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
在0℃下，在氢化钠(5.00g，在油中为60％，125mmol)的DMA悬浮液中添加2,2,2-三氟乙醇(5.8mL，94mmol)。在0℃下搅拌20分钟之后，将5.6-二氯烟酸(12.0g，62.5mmol)添加到混合物中，在90℃下将其搅拌2小时。冷却至室温之后，将混合物注入到0.3M氢氯酸(700mL)中。通过过滤收集形成的白色沉淀物，用水和己烷清洗而得到16.6g(定量收率)白色固体标题化合物。其没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.66(1H,d,J＝2.2Hz),8.32(1H,d,J＝2.2Hz),5.15(2H,q,J＝8.8Hz),MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
＜步骤-2＞：(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
在室温下，在5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(5.00g，19.5mmol，步骤-1)的THF(50mL)搅拌溶液中添加N,N'-羰基二咪唑(4.76g，29.3mmol)。在室温下搅拌2小时之后，在0℃下将硼氢化钠(3.70g，98.0mmol)的水(50mL)溶液缓慢添加到混合物中。在0℃下搅拌15分钟之后，在0℃下将2M氢氯酸(50mL)添加到混合物中。30分钟之后，将混合物小心注入到饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)中。用EtOAc(200mL)将其萃取，并使有机层在硫酸钠上干燥。去除有机溶剂之后，将正己烷/EtOAc(2:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到4.63g(98％的收率)浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.00(1H,d,J＝2.2Hz),7.76(1H,d,J＝2.2Hz),4.82(2H,q,J＝8.8Hz),4.66(2H,s),MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
中间体-A4：(5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)烟酸
通过与中间体-A3的步骤-1类似的方式，以83％的收率(4.12g，白色固体)从5,6-二氯烟酸(4.00g，20.8mmol)和2,2-二氟乙醇制备 标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 13.4(1H,br s),8.65(1H,d,J＝1.8Hz),8.28(1H,d,J＝1.8Hz),6.44(1H,tt,J＝54.3,3.3Hz),4.73(2H,td,J＝15.0,3.3Hz),MS(ESI)m/z:236(M-H)-。
＜步骤-2＞：5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)烟酸甲酯
在0℃下，在5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)烟酸(1.5g，6.31mmol，步骤-1)的MeOH(100mL)溶液中逐滴亚硫酰氯(1.38mL，18.9mmol)。接着，将反应混合物回流搅拌2小时。去除溶剂之后，获得1.57g(定量收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.68(1H,d,J＝2.2Hz),8.33(1H,d,J＝2.2Hz),6.44(1H,tt,J＝54.3,3.3Hz),4.74(2H,td,J＝14.7,3.3Hz),3.86(3H,s),MS(ESI)m/z:252(M+H)+。
＜步骤-3＞：(5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以62％的收率(0.87g，无色油)从5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)烟酸甲酯(1.57g，6.25mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.99(1H,d,J＝2.2Hz),7.74(1H,d,J＝2.2Hz),6.16(1H,tt,J＝55.4,4.4Hz),4.65(2H,d,J＝5.5Hz),4.60(2H,td,J＝13.2,4.0Hz),未观察到由OH引起的信号,MS(ESI)m/z:224(M+H)+。
中间体-A5：(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：2-氯-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
在80℃下，将2,6-二氯-5-氟烟酸(25.0g，119mmol)、2,2,2-三氟乙醇(17.1mL，238mmol)及氢氧化钠(14.3g，357mmol)的水(600mL) 中混合物搅拌40小时。冷却至0℃之后，用浓缩的氢氯酸(pH2)使混合物呈酸性。通过过滤收集生成的白色沉淀物并进行干燥而得到32.2g粗制标题化合物。其没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z:274(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸
在室温以及氢气氛下，将2-氯-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(32.2g，118mmol，步骤-1)、三乙胺(23mL，165mmol)及10％Pd-C(12.5g)的EtOH混合物搅拌5小时。接着，通过硅藻土垫过滤混合物，并将滤液真空浓缩。将残留物溶解在水(300mL)中，通过浓缩的氢氯酸使溶液呈酸性。通过过滤收集形成的白色沉淀物而得到21.0g(75％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 13.40(1H,br),8.55(1H,d,J＝1.8Hz),8.13(1H,dd,J＝10.3,1.8Hz),5.16(2H,q,J＝9.2Hz),MS(ESI)m/z:238(M-H)-。
＜步骤-3＞：(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以91％的收率(1.11g，棕色油)从5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(1.29g，5.39mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.88(1H,s),7.48(1H,dd,J＝9.9,1.5Hz),4.84(2H,q,J＝8.4Hz),4.68(2H,d,J＝5.9Hz),1.76(1H,m),MS(ESI)m/z:226(M+H)+。
中间体-A6：(6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酸甲酯
将叔丁醇钾(2.45g，21.9mmol)添加到3,3,3-三氟-1-丙醇(1.67mL， 18.9mmol)的THF(30mL)溶液中，并搅拌5分钟。接着，将6-氯烟酸甲酯(2.5g，14.6mmol)添加到其中，并搅拌2小时。将反应混合物注入到水中，用EtOAc进行萃取。使有机层在硫酸钠上干燥，并真空浓缩而得到2.21g(61％的收率)无色油标题化合物。该物料没有进一步提纯而使用于下一个反应(步骤-2)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.81(1H,d,J＝2.2Hz),8.17(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),4.62(2H,t,J＝6.2Hz),3.91(3H,s),2.63(2H,m),MS(ESI)m/z:250(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酸
在6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酸甲酯(1.37g，5.50mmol，步骤-1)的MeOH(30mL)溶液中添加2M氢氧化钠(5mL)，并在60℃下搅拌2小时。去除溶剂之后，将残留物溶解在水(30mL)中，用浓缩的氢氯酸(pH2)使其呈酸性。通过过滤收集生成的白色沉淀物并进行干燥而得到1.11g(86％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.90(1H,d,J＝2.2Hz),8.23(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.83(1H,d,J＝8.8Hz),4.65(2H,t,J＝6.2Hz),2.65(2H,m),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。
＜步骤-3＞：(6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以91％的收率(858mg，4.25mmol，棕色油)从6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酸(1.00g，4.25mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.11(1H,d,J＝2.2Hz),7.64(1H,dd,J＝8.4,2.6Hz),6.77(1H,d,J＝8.1Hz),4.64(2H,s),4.55(2H,t,J＝6.6Hz),2.70-2.54(2H,m),1.67(1H,br s),MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
中间体-A7：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体；中间体-A27的对映体)
＜步骤-1＞：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺
在室温下，将5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(2.27g，9.67mmol，中间体-A1的步骤-1))、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.04g，10.64mmol)、HBTU(5.50g，14.51mmol)及三乙胺(5.39mL，38.7mmol)的DCM(30mL)混合物搅拌1.5小时。将反应混合物注入到饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)中，用DCM(500mL)进行萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL×2)清洗有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(4:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到2.03g(76％的收率)无色油标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.86(1H,m),4.82(2H,q,J＝8.4Hz),3.60(3H,s),3.38(3H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:279(M+H)+。
＜步骤-2＞：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮
在0℃下，在N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺(2.03g，7.31mmol，步骤-1)的THF(25mL)溶液中逐滴甲基溴化镁的THF(1.12M，13.1mL，14.6mmol)溶液。在室温下搅拌1.5小时之后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)使反应淬灭，用EtOAc(150mL×2)萃取水层。使合并的有机层在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。用己烷清洗残留固体而得到1.47g(86％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,d,J＝2.0Hz),8.03(1H,d,J＝2.2Hz),4.84(2H,q,J＝8.4Hz),2.57(3H,s),2.27(3H,s),MS(ESI)m/z:234(M+H)+。
＜步骤-3＞：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)
在1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(1.47g，6.32mmol，步骤-2)与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.15g，9.48mmol)的THF(10mL)混合物中添加四乙醇钛(IV)(1.99mL，9.48mmol)，在70℃下将混合物搅拌22小时。冷却至0℃之后，将硼氢化钠(717mg，19.0mmol)添加到混合物中。在0℃下搅拌1小时之后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)使反应淬灭，用EtOAc(150mL)萃取水层。用水清洗分层的有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(4:1-1:1.5)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到1.70g(79％)无色油标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.94(1H,d,J＝2.2Hz),7.45(1H,d,J＝2.2Hz),4.76(2H,q,J＝8.8Hz),4.56-4.43(1H,m),3.32(1H,d,J＝2.6Hz),2.24(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:339(M+H)+。
＜步骤-4＞：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体；中间体-A27的对映体)
在室温下，将(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体，步骤-3)(1.70g，5.01mmol)与8M HCl-MeOH(10mL)的混合物搅拌1小时。去除溶剂之后，使残留固体从EtOAc/己烷结晶而得到1.27g(94％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.56(2H,br s),8.16(1H,d,J＝2.0Hz),7.87(1H,d,J＝2.0Hz),5.03(2H,q,J＝9.2Hz),4.50-4.28(1H,m),2.20(3H,s),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:235(M+H)+。
中间体-A8：(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：2-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟烟酸
通过与中间体-A5的步骤-1类似的方式，以55％的收率(6.76g， 白色固体)从2,6-二氯-5-氟烟酸(10.0g，47.6mmol)和2,2-二氟乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.10(1H,d,J＝9.5Hz),6.17(1H,tt,J＝55.0,4.1Hz),4.68(2H,td,J＝12.8,4.1Hz)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟烟酸
通过与中间体-A5的步骤-2类似的方式，以55％的收率(2.1g，白色固体)从2-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟烟酸(4.5g，17.6mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.55(1H,d,J＝2.2Hz),8.08(1H,dd,J＝12.5,2.2Hz),6.44(1H,tt,J＝54.3,3.3Hz),4.75(2H,td,J＝15.0,3.3Hz)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:220(M-H)-。
＜步骤-3＞：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟烟酸甲酯
通过与中间体-A4的步骤-2类似的方式，以71％的收率(1.6g，白色固体)从6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟烟酸(2.1g，9.7mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,s),7.95(1H,d,J＝11.1Hz),6.18(1H,tt,J＝55.4,4.0Hz),4.68(2H,td,J＝13.2,3.7Hz),3.94(3H,s),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。
＜步骤-4＞：(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以88％的收率(1.24g，无色油)从6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟烟酸甲酯(1.6g，6.8mmol，步骤-3)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.87(1H,s),7.45(1H,d,J＝10.3Hz),6.16(1H,tt,J＝55.4,4.4Hz),4.66(2H,d,J＝5.9Hz),4.60(2H,td,J＝13.2,3.7Hz)(未观察到由OH引起的信号),MS(ESI)m/z:208(M+H)+,206(M-H)-。
中间体-A9：(6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以78％的收率(12.6g，黄色半固体)从6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酸(1.29g，5.39mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.13(1H,d,J＝2.2Hz),7.69(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.84(1H,d,J＝8.8Hz),6.02(1H,tt,J＝53.1,4.6Hz),4.78-4.66(4H,m),1.69(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:240(M+H)+。
中间体-A10：(6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酸甲酯
在0℃下，在氢化钠(3.85g，96mmol，在油中为60％)的DMA(120mL)搅拌悬浮液中逐滴2,2,3,3,3-五氟-1-丙醇(6.4mL，64mmol)。搅拌10分钟之后，在0℃下逐滴6-氯烟酸甲酯(5.5g，32mmol)的DMA(40mL)溶液，在室温下将混合物搅拌30分钟。接着，在90℃下将混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，添加2M含水氢氧化钠(pH为约6)。用正己烷/EtOAc(1:2，200mL)萃取混合物。用水、盐水清洗有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(30:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在NH-胶上提纯残留物而得到3.07g(34％的收率)棕色油标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.12(1H,d,J＝2.2Hz),8.24(1H,dd,J＝8.4,2.6Hz),6.90(1H,d,J＝8.1Hz),4.90(2H,t,J＝12.5Hz),3.93(3H,s),MS(ESI)m/z:286(M+H)+。
＜步骤-2＞：(6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以83％的收率(2.31g，棕色油)从6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)烟酸甲酯(3.07g，10.8mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.13(1H,d,J＝1.5Hz),7.69(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.87(1H,d,J＝8.8Hz),4.84(2H,t,J＝12.8Hz),4.66(2H,d,J＝5.1Hz),1.73(1H,t,J＝5.1Hz),MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
中间体-A11：(+)-1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体)
＜步骤-1＞：6-(2,2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺
通过与中间体-A7的步骤-1类似的方式，以98％的收率(1.20g，白色固体)从6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基烟酸(1.02g，4.70mmol，中间体-A2的步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.84(1H,br s),6.16(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.60(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),3.58(3H,s),3.37(3H,s),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:261(M+H)+。
＜步骤-2＞：1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮
通过与中间体-A7的步骤-2类似的方式，以定量收率(0.99g，白色固体)从6-(2,2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺(1.20g，4.61mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝2.0Hz),8.01-8.00(1H,m),6.16(1H,tt,J＝55.4,4.0Hz),4.63(2H,td,J＝13.2,4.0Hz),2.57(3H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:216(M+H)+。
＜步骤-3＞：(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)
通过与中间体-A7的步骤-3类似的方式，以82％的收率(1.22g，无色油)从1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮(0.99g，4.61mmol，步骤-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.97(1H,d,J＝2.2Hz),7.43(1H,br s),6.14(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.59-4.46(3H,m),3.32(1H,br s),2.22(3H,s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:321(M+H)+。
＜步骤-4＞：(+)-1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体)
通过与中间体-A7的步骤-4类似的方式，以94％的收率(0.91g，白色固体)从(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)(1.22g，3.80mmol，步骤-3)制备标题化合物。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)delta 8.58(2H,br s),8.13(1H,d,J＝2.0Hz),7.82(1H,br s),6.40(1H,tt,J＝54.7,3.3Hz),4.60(2H,td,J＝15.2,3.3Hz),4.42-4.36(1H,m),2.19(3H,s),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:217(M+H)+。
![]()
中间体-A12：(6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-(4-氟苯氧基)-5-甲基烟酸甲酯
在90℃下，将6-氟-5-甲基烟酸甲酯(2.40g，14.2mmol)、4-氟苯酚(2.39g，21.3mmol)及碳酸钾(3.92g，28.4mmol)的DMF(45mL)混合物搅拌3小时。冷却至室温之后，通过硅藻土垫过滤混合物并用 EtOAc(200mL)冲洗。用水(200mL)和盐水(200mL)清洗滤液，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(20:1)用作洗脱剂，通过色谱法在硅胶上提纯残留物而得到3.46g(93％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,d,J＝2.2Hz),8.12(1H,d,J＝2.2Hz),7.15-7.06(4H,m),3.90(3H,s),2.40(3H,s),MS(ESI)m/z:262(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-(4-氟苯氧基)-5-甲基烟酸
通过与中间体-A6的步骤-2类似的方式，以91％的收率(2.98g，白色固体)从6-(4-氟苯氧基)-5-甲基烟酸甲酯(3.46g，13.2mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.67(1H,d,J＝2.2Hz),8.16(1H,d,J＝2.2Hz),7.18-7.06(4H,m),2.40(3H,s)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:248(M+H)+。
＜步骤-3＞：(6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以98％的收率(417mg，白色固体)从6-(4-氟苯氧基)-5-甲基烟酸(450mg,1.82mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.93(1H,s),7.59(1H,s),7.15-7.03(4H,m),4.62(2H,d,J＝5.5Hz),2.36(3H,s),1.65(1H,t,J＝5.5Hz),MS(ESI)m/z:234(M+H)+。
中间体-A13：(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酸
在0℃下，在氢化钠(0.844g，21.1mmol)的THF(10mL)溶液 中添加3,3,3-三氟-1-丙醇(1.61g，14.1mmol)的THF(10mL)，并搅拌5分钟。接着，逐滴6-氟-5-甲基烟酸甲酯(1.19g，7.04mmol)的THF(10mL)。在室温下，将反应混合物和生成的混合物搅拌2小时。用水(30mL)稀释反应混合物并彻夜搅拌。去除THF之后，用2M氢氯酸(11mL)使混合物呈酸性。通过过滤收集生成的白色沉淀物并进行干燥而得到1.76g(定量收率)白色固体标题化合物。该物料没有进一步提纯而使用于下一个反应(步骤-2)。
MS(ESI)m/z:250(M+H)+。
＜步骤-2＞：(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以95％的收率(2.43g，白色固体)从5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酸(2.71g，10.9mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 7.94(1H,s),7.47(1H,s),4.62-4.54(4H,m),2.71-2.56(2H,m),2.19(3H,s),1.62(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。
中间体-A14：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-氯-4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪与3-氯-4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪(2:1)的混合物
在0℃下，在2,2,2-三氟乙醇(2.03g，20.2mmol)、DMF(20mL)及THF(10mL)的搅拌溶液中小心添加60％氢化钠(0.78g，20.2mmol)。在室温下搅拌1小时之后，在0℃下将该溶液缓慢添加到3,6-二氯-4-甲基哒嗪(3.00g，18.4mmol)的DMF(20mL)溶液中。在室温下，将生成的混合物搅拌1小时。将混合物注入到冰水中，用EtOAc(200mL)进行萃取。用水(200mL×2)清洗有机层并使其在硫酸钠上干燥。去除有机溶剂之后，将正己烷/EtOAc(9:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到3.40g白色固体标题化合物(81％ 的收率)的混合物。
MS(ESI)m/z:227(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯与4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯
在80℃以及一氧化碳气氛(1atm)下，将6-氯-4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪与3-氯-4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪(3.40g，15.0mmol，步骤-1)、乙酸钯(II)(0.34g，1.50mmol)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(1.24g，3.00mmol)、三乙胺(6.27mL，45.0mmol)、DMF(40mL)及EtOH(20mL)的混合物搅拌20小时。冷却至室温之后，用EtOAc(200mL)稀释混合物。用水(200mL×2)对其进行清洗，使有机层在硫酸钠上干燥。去除有机溶剂之后，将正己烷/EtOAc(8:1-5:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到2.15g米色固体的5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(54％的收率，极性较高的产物)和0.63g浅黄色油的4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(16％的收率，极性较弱的产物)。
5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(极性较高)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.99(1H,d,J＝1.5Hz),5.02(2H,q,J＝8.1Hz),4.50(2H,q,J＝7.3Hz),2.36(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:265(M+H)+。
4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(极性较弱)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.00(1H,s),4.99(2H,q,J＝8.1Hz),4.49(2H,q,J＝7.3Hz),2.58(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:265(M+H)+。
＜步骤-3＞：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以30％的收率(373mg， 棕色油)从5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(1.5g，5.7mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.31(1H,s),4.93(2H,q,J＝8.1Hz),4.86(2H,s),2.31(3H,s)(未观察到由OH引起的信号),MS(ESI)m/z:223(M+H)+。
中间体-A15：(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇
＜步骤-1＞：2-氯-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
在0℃下，在6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(2.00g，13.9mmol)与碳酸铯(6.81g，20.9mmol)的DMF(40mL)混合物中逐滴2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(3.56g，15.3mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将混合物注入到水(300mL)中。用EtOAc(300mL)萃取水层。用水(200mL)清洗分层的有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(9:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到3.00g(95％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.90(1H,s),7.17(1H,s),4.43(2H,q,J＝7.3Hz),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:226(M+H)+。
＜步骤-2＞：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以90％的收率(3.14g，白色固体)从2-氯-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(3.00g，13.3mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.24(1H,s),8.00(1H,s),4.57-4.42(4H,m),2.35(3H,s),1.44(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:264(M+H)+。
＜步骤-3＞：(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以72％的收率(913mg，浅黄色固体)从4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯(1.50g，5.7mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.09(1H,s),7.09(1H,s),4.68(2H,d,J＝3.7Hz),4.44(2H,q,J＝8.1Hz),3.44(1H,br s),2.30(3H,s),MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
中间体-A16：(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇
＜步骤-1＞：3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
在0℃下，在4-羟基-3-甲基苯甲酸(10g，65.7mmol)与碳酸铯(64.2g，197mmol)的DMF(150mL)搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(33.6g，145mmol)。在0℃下，将混合物搅拌10分钟，接着，在室温下搅拌2天。在混合物中添加水(150mL)和NaOH颗粒(15g)，并在室温下将生成的混合物搅拌20小时。用水(100mL)稀释混合物，并用醚(100mL×2)进行清洗，在0℃下，用浓缩的氢氯酸(pH4)使水层呈酸性而得到白色固体。通过过滤收集固体，并依次用水和正己烷进行清洗，并在50℃下真空干燥而得到14.8g(96％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.98-7.90(2H,m),6.83(1H,d,J＝8.0Hz),4.43(2H,q,J＝7.3Hz),2.31(3H,s)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:233(M-H)-。
＜步骤-2＞：(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以80％的收率(5.26g，白色固体)从3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(7.00g，29.9mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.19-7.16(2H,m),6.78(1H,d,J＝ 8.4Hz),4.62(2H,d,J＝5.9Hz),4.35(2H,q,J＝8.7Hz),2.27(3H,s)(未观察到由OH引起的信号),MS(ESI)m/z:观察到碎片信号203的阳离子。
中间体-A17：(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)甲醇
＜步骤-1＞：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下，在4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，9.0mmol)、2,2-二氟乙醇(0.90g，10.8mmol)、三苯基膦(3.6g，13.5mmol)的THF(40mL)搅拌溶液中逐滴偶氮二甲酸二乙酯(4.9mL，10.8mmol，40％甲苯溶液)。在室温下将混合物搅拌30分钟。接着，在60℃下将反应混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，在减压下对混合物进行浓缩。将正己烷/EtOAc(18:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到1.9g(收率90％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.90-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.24(2H,td,J＝12.5,3.7Hz),3.89(3H,s),2.27(3H,s)。
＜步骤-2＞：(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以定量收率(712mg，无色油)从4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(750mg，3.3mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.18-7.15(2H,m),6.78(1H,d,J＝8.1Hz),6.11(1H,tt,J＝54.9,4.2Hz),4.61(2H,d,J＝5.9Hz),4.19(2H,tt,J＝13.0,4.2Hz),2.25(3H,s)(未观察到由OH引起的信号)。
中间体-A18：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酸
通过与中间体-A1的步骤-1类似的方式，以定量收率(3.7g，白色 固体)从6-氟-5-甲基烟酸(2.0g，12.9mmol)和2,2,3,3-四氟-1-丙醇(3.4g，25.8mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.74(1H,d,J＝2.2Hz),8.09(1H,d,J＝2.2Hz),6.00(1H,tt,J＝52.7,3.7Hz),4.84(2H,t,J＝12.5Hz),2.28(3H,s),未观察到由COOH引起的信号,MS(ESI)m/z:268(M+H)+。
＜步骤-2＞：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以98％的收率(0.93g，黄色油)从5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酸(1.00g，3.74mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 7.93(1H,s),7.57(1H,s),6.68(1H,tt,J＝52.0,5.9Hz),5.19(1H,t,J＝5.9Hz),4.84(2H,t,J＝13.9Hz),4.43(2H,d,J＝5.9Hz),2.18(3H,s),MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
中间体-A19：(2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲醇
＜步骤-1＞：2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异烟酸乙酯
通过与中间体-A15的步骤-1类似的方式，以83％的收率(2.42g，无色油)从2-羟基-6-甲基异烟酸乙酯(2.0g，11.0mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.82g，12.1mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 7.36(1H,s),7.23(1H,s),4.78(2H,q,J＝8.6Hz),4.38(2H,q,J＝7.3Hz),2.50(3H,s),1.39(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:264(M+H)+。
＜步骤-2＞：(2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以90％的收率(753mg，无色油)从2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异烟酸乙酯(1.00g，3.8mmol， 步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 6.80(1H,s),6.66(1H,s),4.76(2H,d,J＝8.8Hz),4.67(2H,q,J＝5.9Hz),2.43(3H,s),1.81(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
中间体-A20：(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以92％的收率(1.04g，无色油)从1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.2g，4.7mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.66(1H,s),8.56(1H,d,J＝2.2Hz),8.08-8.00(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.9Hz),4.81(2H,d,J＝5.8Hz),MS(ESI)m/z:244(M+H)+。
中间体-A21：(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-(环丙基甲氧基)-5-甲基烟酸
在氢化钠(2.04g，在油中为60％，53.2mmol)的THF(30mL)悬浮液中添加环丙基甲醇(3.84g，53.2mmol)和6-氟-5-甲基烟酸甲酯(1.50g，8.9mmol)，并在0℃下将混合物搅拌1小时。接着，添加1M氢氧化钠水溶液(20mL)、EtOH(10mL)及THF(10mL)，并在60℃下将混合物搅拌1小时。冷却至室温之后，用2M氢氯酸(pH4)使混合物呈酸性，用EtOAc(100mL)萃取水层。使有机层在硫酸钠上干燥并进行真空浓缩。将DCM/MeOH(20:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到1.72g白色固体标题化合物(含有约20％的6-甲氧基-5-甲基烟酸)。其没有进一步提纯而使用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z:206(M-H)-。
＜步骤-2＞：(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以68％的收率(1.10g，白色固体)从6-(环丙基甲氧基)-5-甲基烟酸(1.72g，8.30mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,7.92(1H,s),7.45(1H,s),4.59(2H,d,J＝5.9Hz),4.15(2H,d,J＝6.6Hz),2.22(3H,s),1.54(1H,t,J＝5.9Hz),1.35-1.24(1H,m),0.62-0.55(2H,m),0.37-0.32(2H,m),MS(ESI)m/z:194(M+H)+。
中间体-A22：(2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯
通过与中间体-A6的步骤-1类似的方式，以54％的收率(1.79g，无色油)从6-氯-2-甲氧基烟酸甲酯(2.5g，12.4mmol)与2,2,2-三氟乙醇(2.78g，24.8mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.21(1H,d,J＝8.0Hz),6.47(1H,d,J＝8.0Hz),4.79(2H,q,J＝8.8Hz),4.07(3H,s),3.87(3H,s),MS(ESI)m/z:266(M+H)+。
＜步骤-2＞：(2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以74％的收率(1.19g，白色固体)从2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(1.79g，6.75mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.54(1H,d,J＝8.0Hz),6.41(1H,d,J＝8.0Hz),4.72(2H,q,J＝8.8Hz),4.59(2H,s),3.97(3H,s),2.10(1H,br s),MS(ESI)m/z:238(M+H)+。
中间体-A23：(6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯
在60℃下，将5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(3.00g，16.1mmol)、2,2,2-三氟乙醇(32.2g，322mmol)及碳酸钾(3.33g，24.1mmol)的DMF(30mL)混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，过滤出混合物，用EtOAc(300mL)稀释滤液。用水(100mL×3)清洗有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将EtOAc用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到3.91g(97％的收率)白色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z:251(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸
通过与中间体-A6的步骤-2类似的方式，以66％的收率(2.44g，白色固体)从6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯(3.91g，15.6mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 13.36(1H,br s),8.67(1H,s),5.11(2H,q,J＝8.8Hz),2.48(3H,s),MS(ESI)m/z:235(M-H)-。
＜步骤-3＞：(6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以定量收率(1.9g，白色固体)从6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸(2.0g，8.5mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.07(1H,s),5.46(1H,t,J＝1.5Hz),5.08-4.99(2H,m),4.54(2H,d,J＝5.8Hz),2.42(3H,s),MS(ESI)m/z:223(M+H)+。
中间体-A24：(6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基烟酸
通过与中间体-A21的步骤-1类似的方式，以87％的收率(2.14g， 白色固体)从6-氟-5-甲基烟酸甲酯(1.80g，10.6mmol)和2,2-二氟-1-丙醇(1.13g，11.7mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.56(1H,d,J＝1.5Hz),8.07(1H,d,J＝1.5Hz),4.64(2H,t,J＝13.2Hz),2.22(3H,s),1.75(3H,t,J＝19.1Hz)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:230(M-H)-。
＜步骤-2＞：(6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以93％的收率(1.31g，无色油)从6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基烟酸(1.5g，6.5mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 7.91(1H,s),7.55(1H,s),5.17(1H,t,J＝5.8Hz),4.54(2H,t,J＝13.2Hz),4.41(2H,d,J＝5.8Hz),2.17(3H,s),1.73(3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:218(M+H)+。
中间体-A25：(5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯
将5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(1.00g，3.18mmol)、环丙基硼酸(821mg，9.6mmol)、乙酸钯(II)(36mg，0.16mmol)、三环己基膦(15％甲苯溶液，595mg，0.32mmol)及磷酸钾(1.69g，7.96mmol)的甲苯-水(10:1，11mL)混合物回流搅拌12小时。冷却至室温之后，通过硅藻土垫过滤混合物。对滤液进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(20:1)用作洗脱剂，通过色谱法在硅胶上提纯残留物而得到854mg(97％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59-8.57(1H,m),7.76-7.74(1H,m),4.90-4.79(2H,m),3.91(3H,s),2.12-2.06(1H,m),1.04-0.98(2H,m),0.78-0.74(2H,m),MS(ESI)m/z:276(M+H)+。
＜步骤-2＞：(5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以86％的收率(657mg，白色固体)从5-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(850mg，3.09mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.88(1H,d,J＝2.2Hz),7.23(1H,d,J＝2.2Hz),4.78(2H,q,J＝8.0Hz),4.60(2H,d,J＝5.9),2.13-2.04(1H,m),1.71(1H,br s),1.02-0.95(2H,m),0.73-0.68(2H,m)MS(ESI)m/z:248(M+H)+。
中间体-A26：(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基烟酸甲酯
在60℃下，将6-氟-5-甲基烟酸甲酯(800mg，4.73mmol)、4-氯-1H-吡唑(509mg，4.97mmol)及碳酸铯(3.08g，9.46mmol)的DMF(16mL)混合物搅拌1小时。冷却至室温之后，用EtOAc(150mL)稀释混合物，并用水(100mL×3)进行清洗。通过硅胶过滤有机相，对滤液进行浓缩而得到1.19g(定量收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.88(1H,d,J＝1.5Hz),8.43(1H,s),8.26(1H,s),7.68(1H,s),3.97(3H,s),2.68(3H,s),MS(ESI)m/z:252(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基烟酸
通过与中间体-A6的步骤-2类似的方式，以80％的收率(904mg，白色固体)从6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基烟酸甲酯(1.19g，4.7mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.81(1H,s),8.69(1H,s),8.36(1H,s),7.99(1H,s),2.56(3H,s)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:236(M-H)-。
＜步骤-3＞：(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以96％的收率(791mg，白色固体)从6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基烟酸(880mg，3.70mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.28(1H,br s),8.21(1H,s),7.70(1H,br s),7.65(1H,s),4.76(2H,d,J＝5.3Hz),2.56(3H,s),1.93(1H,t,J＝5.3Hz),MS(ESI)m/z:224(M+H)+。
中间体-A27：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体；中间体-A7的对映体)
＜步骤-1＞：(S)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)
通过与中间体-A7的步骤-3类似的方式，以83％的收率(0.79g，无色油)从1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.66g，2.81mmol，中间体-A7的步骤-2)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.93(1H,d,J＝1.84Hz),7.44(1H,s),4.76(2H,q,J＝8.4Hz),4.54-4.46(1H,m),3.32(1H,d,J＝2.6Hz),2.24(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:339(M+H)+。
＜步骤-2＞：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体；中间体-A7的对映体)
通过与中间体-A7的步骤-4类似的方式，以88％的收率(0.56g，白色固体)从(S)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)(0.79g，2.33mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.41(2H,br s),8.13(1H,d,J＝2.2Hz),7.82(1H,d,J＝1.8Hz),5.02(2H,q,J＝9.2Hz),4.44-4.37(1H,m),2.19(3H,s),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:235(M+H)+。
中间体-A28：(5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)烟酸
通过与中间体-A21的步骤-1类似的方式，以73％的收率(1.95g，白色固体)从6-氟-5-甲基烟酸甲酯(1.60g，9.46mmol)和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醇(1.64g，11.4mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 12.98(1H,br s),8.55(1H,s),8.01(1H,s),4.52-4.49(2H,m),4.16(2H,q,J＝9.5Hz),3.98-3.95(2H,m),2.19(3H,s),MS(ESI)m/z:278(M-H)-。
＜步骤-2＞：(5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以85％的收率(0.97g，无色油)从5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)烟酸(1.2g，4.3mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 7.89(1H,s),7.49(1H,s),5.12(1H,t,J＝5.8Hz),4.41-4.38(4H,m),4.13(2H,q,J＝9.5Hz),3.92(2H,t,J＝4.4Hz),2.14(3H,s),MS(ESI)m/z:266(M+H)+。
中间体-A29：(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)烟酸
在220℃以及微波照射下，将6-氟-5-甲基烟酸甲酯(2.00g，11.8mmol)与2,2,2-三氟乙胺(9.37g，95mmol)的N-甲基吡咯烷酮 (24mL)混合物搅拌2.5小时。用MeOH(30mL)稀释混合物，并将2M氢氧化钠水溶液(15mL)添加到混合物中。在50℃下搅拌1小时之后，通过2M氢氯酸使混合物呈酸性，并用EtOAc/己烷(100mL×3)进行萃取。用水(100mL)清洗合并的有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。使残留物从二异丙醚结晶而得到884mg(32％)浅粉红色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.49(1H,s),7.78(1H,s),7.17(1H,t,J＝6.6Hz),4.35-4.21(2H,m),2.14(3H,s)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:233(M-H)-。
＜步骤-2＞：(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以85％的收率(623mg，白色固体)从5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)烟酸(780mg，3.3mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.99(1H,br s),7.36(1H,br s),4.56(2H,d,J＝5.5Hz),4.46-4.30(1H,m),4.30-4.21(2H,m),2.15(3H,s),1.51(1H,t,J＝5.5Hz),MS(ESI)m/z:221(M+H)+。
中间体-A30：(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇
＜步骤-1＞：3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以88％的收率(1.72g，无色油)从4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(2.00g，7.84mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.95-7.88(2H,m),7.26-7.24(1H,m),4.38(2H,q,J＝7.3Hz),2.36(3H,s),1.40(3H,t,J＝7.3Hz)。
＜步骤-2＞：(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以93％的收率(620mg，无色油)从3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(0.80g，3.22mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.35-7.15(3H,m),4.67(2H,d,J＝5.6Hz),2.32(3H,s),1.74(1H,t,J＝5.6Hz)。
中间体-A31：(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以87％的收率(816mg，无色油)从2-(2,2,2-三氟乙氧基)异烟酸(1.00g，4.5mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.10(1H,d,J＝5.1Hz),6.95(1H,d,J＝5.1Hz),6.88(1H,s),4.77(2H,q,J＝8.6Hz),4.72(2H,d,J＝5.8Hz),1.91(1H,t,J＝5.8Hz),MS(ESI)m/z:208(M+H)+。
中间体-A32：(5-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯
将5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(2.00g，6.37mmol)、苯基硼酸(932mg，7.64mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(368mg，0.32mmol)及碳酸氢钠(1.07g，12.7mmol)的二噁烷-水(10:1，22mL)混合物回流搅拌18小时。冷却至室温之后，将混合物注入到水(30mL)中，并用EtOAc(30mL×3)萃取水层。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(10:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到1.99g(定量收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.78(1H,d,J＝2.2Hz),8.31(1H,d,J＝2.2Hz),7.57(2H,d,J＝6.6Hz),7.48-7.40(3H,m),4.88(2H,q,J＝8.0Hz),3.95(3H,s),MS(ESI)m/z:312(M+H)+。
＜步骤-2＞：(5-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以73％的收率(1.26g，白色固体)从5-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(1.90g，6.10mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.10(1H,d,J＝2.2Hz),7.76(1H,d,J＝2.2Hz),7.6-7.3(5H,m),4.83(2H,q,J＝8.1Hz),4.72(2H,s),1.81(1H,br s),MS(ESI)m/z:284(M+H)+。
中间体-A33：(1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲醇
＜步骤-1＞：1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-羧酸甲酯
通过与中间体-A10的步骤-1类似的方式，以88％的收率(1.14g，白色固体)从1-氯异喹啉-4-羧酸甲酯(1.00g，4.5mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.97(1H,d,J＝8.8Hz),8.77(1H,s),8.35(1H,d,J＝8.1Hz),7.87-7.81(1H,m),7.65(1H,t,J＝8.1Hz),5.01(2H,q,J＝8.1Hz),3.99(3H,s),MS(ESI)m/z:286(M+H)+。
＜步骤-2＞：(1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以定量收率(0.88g，白色固体)从1-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-4-羧酸甲酯(0.98g，3.4mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.33(1H,d,J＝8.2Hz),8.12(1H,d,J＝8.2Hz),7.97(1H,s),7.83-7.78(1H,m),7.68-7.60(1H,m),5.02(2H,d,J＝5.9Hz),4.95(2H,q,J＝8.4Hz),1.68(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
中间体-A34：(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺
＜步骤-1＞：2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶
通过与中间体-A15的步骤-1类似的方式，以95％的收率(4.14g，白色固体)从6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(3.0g，20.9mmol)和2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(4.92g，23.0mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,7.89(1H,s),7.14(1H,s),6.11(1H,tt,J＝54.3,4.4Hz),4.26(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:208(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以87％的收率(4.24g，白色固体)从2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶(4.14g，19.9mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,8.24(1H,s),7.99(1H,s),6.14(1H,tt,J＝55.0,4.4Hz),4.49-4.32(4H,m),2.32(3H,s),1.44(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:246(M+H)+。
＜步骤-3＞：(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇
在室温下，将5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯(2.0g，8.2mmol，步骤-2)与氯化钙(3.62g，32.6mmol)的THF-EtOH(1:1，60mL)混合物搅拌30分钟。接着，将混合物冷却至0℃，将硼氢化钠(771mg，20.4mmol)分批添加到其中。搅拌1天之后，用饱和的氯化铵水溶液(200mL)使反应淬灭，用DCM(200mL×2)萃取水层。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(10:1，接着只有EtOAc)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到1.61g(97％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.18(1H,s),7.26(1H,s),6.41(1H,tt,J＝54.2,3.7Hz),5.31(1H,t,J＝5.9Hz),4.47-4.37(4H,m),2.21 (3H,s),MS(ESI)m/z:204(M+H)。
＜步骤-4＞：2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以74％的收率(720mg，白色固体)从(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(594mg，2.92mmol，步骤-3)和酞亚胺(473mg，3.22mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.05(1H,s),7.91-7.86(2H,m),7.78-7.70(2H,m),7.12(1H,s)6.08(1H,tt,J＝54.9,4.5Hz),4.93(2H,s),4.27-4.17(2H,m),2.23(3H,s),MS(ESI)m/z:333(M+H)+。
＜步骤-5＞：(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺
在2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(720mg，2.17mmol，步骤-4)的MeOH(30mL)悬浮液中添加水合肼(0.32mL，6.50mmol)，并在60℃下将混合物搅拌5小时。去除溶剂之后，在残留物中添加1M氢氧化钠水溶液(100mL)，用DCM(100mL)萃取水层并使其在硫酸钠上干燥，进行过滤和浓缩而得到307mg(70％的收率)无色油标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.19(1H,s),7.25(1H,s),6.40(1H,tt,J＝54.2,3.6Hz),4.41(td,1H,J＝14.7Hz,3.6Hz),3.69(2H,s),2.19(3H,s)(未观察到由NH2引起的信号),MS(ESI)m/z:203(M+H)+。
中间体-A35：(1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲醇
＜步骤-1＞：1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
通过与中间体-A2的步骤-2类似的方式，以99％的收率(1.01g，棕色油)从5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(975mg，3.6mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.52(1H,br s),7.40-7.34(1H,m),7.32-7.18(2H,m),4.39(2H,q,J＝7.0Hz),4.09(3H,s),1.42(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:288(M+H)+。
＜步骤-2＞：(1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以定量收率(0.88g，白色固体)从1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.96g，3.3mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.44(1H,s),7.35-7.24(1H,m),7.20-7.05(1H,m),6.47(1H,s),4.81(2H,d,J＝5.6Hz),3.82(3H,s),1.63(1H,t,J＝5.6Hz),MS(ESI)m/z:246(M+H)+。
中间体-A36：(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)甲醇
＜步骤-1＞：3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以98％的收率(2.0g，白色固体)从3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(1.5g，8.0mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.09(1H,d,J＝2.2Hz),7.94(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.94(1H,d,J＝8.0Hz),6.18(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.30(2H,td,J＝12.5,4.4Hz),3.91(3H,s)。
＜步骤-2＞：(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以定量收率(860mg，透明无色油)从3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯(930mg，3.7mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.42(1H,d,J＝2.2Hz),7.22(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),6.93(1H,d,J＝8.8Hz),6.15(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz), 4.63(2H,d,J＝5.1Hz),4.24(2H,td,J＝12.8,4.4Hz),1.75-1.65(1H,m)。
中间体-A37：5-(氯甲基)-3-甲基-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶盐酸盐
＜步骤-1＞：3-甲基吡啶-2,5-二羧酸二乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以72％的收率(2.05g，黄色油)从2,5-二溴-3-甲基吡啶(3.00g，12.0mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.10(1H,d,J＝1.5Hz),8.21(1H,s),4.52-4.39(4H,m),2.62(3H,s),1.48-1.40(6H,m),MS(ESI)m/z:238(M+H)+。
＜步骤-2＞：6-(羟基甲基)-5-甲基烟酸乙酯
通过与中间体-A34的步骤-3类似的方式，以74％的收率(1.25g，浅黄色固体)从3-甲基吡啶-2,5-二羧酸二乙酯(2.05g，8.6mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.02(1H,s),8.08(1H,s),4.74(2H,s),4.42(2H,q,J＝7.3Hz),2.28(3H,s),1.42(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:196(M+H)+。
＜步骤-3＞：6-(氯甲基)-5-甲基烟酸乙酯盐酸盐
在0℃下，在6-(羟基甲基)-5-甲基烟酸乙酯(1.25g，6.40mmol)的DCM(25mL)溶液中添加亚硫酰氯(0.93mL，12.8mmol)。在室温下搅拌1小时之后，在真空中去除溶剂而得到1.37g(定量收率)浅黄色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z:214(M+H)+。
＜步骤-4＞：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)烟酸
在2,2,2-三氟乙醇(3.84g，38.4mmol)与碳酸铯(8.33g，25.6mmol)的DMF(20mL)混合物中添加6-(氯甲基)-5-甲基烟酸乙酯盐酸盐(1.37g，6.39mmol)。在40℃下搅拌20小时之后，将2M氢氧化钠水溶液(20mL)、水(20mL)、THF(20mL)及EtOH(20mL)添加到混合物中。在60℃下搅拌3小时之后，通过2M氢氯酸(pH4)使混合物呈酸性。通过蒸发去除有机溶剂，用EtOAc/己烷萃取残留的水层。用水清洗分层的有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。使残留物从己烷结晶而得到1.06g(66％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.85(1H,d,J＝1.5Hz),8.11(1H,s),4.84(2H,s),4.22-4.12(2H,m),2.40(3H,s)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:248(M-H)-。
＜步骤-5＞：(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以86％的收率(843mg，无色油)从5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)烟酸(1.04g,4.17mmol，步骤-4)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.37(1H,d,J＝1.4Hz),7.56(1H,d,J＝1.4Hz),4.82(2H,s),4.72(2H,s),3.88(2H,q,J＝8.8Hz),2.42(3H,s),2.21-2.02(1H,m),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。
＜步骤-6＞：5-(氯甲基)-3-甲基-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶盐酸盐
通过与步骤-3类似的方式，以定量收率(830mg，白色固体)从(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇(693mg,2.95mmol，步骤-5)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.71(1H,s),8.23(1H,s),5.28 (2H,s),4.72(2H,s),4.17(2H,q,J＝8.4Hz),2.63(3H,s),MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
中间体-A38：2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙醇
通过与中间体-A10的步骤-1类似的方式，以64％的收率(785mg，无色油)从2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(1.00g,5.46mmol)和乙二醇(678mg，10.9mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.22(1H,s),7.57(1H,dd,J＝9.5,1.5Hz),4.62-4.59(2H,m),4.05-4.00(2H,m),2.49(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:226(M+H)+。
中间体-A39：(5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇
＜步骤-1＞：2-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶
通过与中间体-A15的步骤-1类似的方式，以定量收率(2.11g，黄色固体)从6-溴-4-甲基吡啶-3-醇(1.20g，6.90mmol)和2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲烷磺酸酯(13.8mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.13(1H,d,J＝3.4Hz),7.45(1H,d,J＝8.8Hz),7.19(1H,dd,J＝8.8,3.4Hz),4.46(2H,t,J＝11.4Hz),MS(ESI)m/z:306(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以72％的收率(1.89g，浅橘黄色固体)从2-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶(2.11g，6.9mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.47(1H,d,J＝2.9Hz),8.16(1H,d,J＝8.6Hz),7.34(1H,dd,J＝8.6,2.9Hz),4.60-4.40(4H,m),1.45(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:300(M+H)+。
＜步骤-3＞：(5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇
通过与中间体-A34的步骤-3类似的方式，以80％的收率(847mg，无色油)从5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯(1.23g，4.10mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.31(1H,d,J＝2.6Hz),7.36-7.21(2H,m),4.74(2H,d,J＝4.9Hz),4.49(2H,t,J＝12.1Hz),3.34(1H,t,J＝4.9Hz),MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
中间体-A40：(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以82％的收率(464mg，无色油)从4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸(600mg，2.52mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.39(2H,d,J＝8.4Hz),7.21(2H,d,J＝8.4Hz),5.91(1H,tt,J＝52.9,2.9Hz),4.71(2H,d,J＝5.7Hz),1.74(1H,t,J＝5.7Hz)。
中间体-A41：(5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇
＜步骤-1＞：2-溴-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶
通过与中间体-A15的步骤-1类似的方式，以定量收率(2.25g，黄色固体)从6-溴吡啶-3-醇(1.30g，7.47mmol)和2,2,3,3-四氟-1-丙醇(3.94g，14.9mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.12(1H,d,J＝2.9Hz),7.44(1H,d,J＝8.8Hz),7.16(1H,dd,J＝8.8,2.9Hz),6.03(1H,tt,J＝52.7,4.4Hz),4.40(2H,t,J＝11.7Hz),MS(ESI)m/z:288及290(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以94％的收率(2.07g，浅黄色固体)从2-溴-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶(2.25g，7.81mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.46(1H,d,J＝2.9Hz),8.16(1H,d,J＝8.8Hz),8.33(1H,dd,J＝8.8,2.9Hz),6.06(1H,tt,J＝52.7,4.4Hz),4.52-4.44(4H,m),1.45(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:282(M+H)+。
＜步骤-3＞：(5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇
通过与中间体-A34的步骤-3类似的方式，以91％的收率(717mg，白色固体)从5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯(923mg，3.28mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.29(1H,s),7.57-7.40(2H,m),6.70(1H,tt,J＝52.0,5.9Hz),5.37(1H,t,J＝5.9Hz),4.68(2H,t,J＝13.9Hz),4.50(2H,d,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:240(M+H)+。
中间体-A42：(5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酸
通过与中间体-A3的步骤-1类似的方式，以97％的收率(7.29g，浅棕色固体)从5,6-二氯烟酸(5.00g，26.0mmol)和2,2,3,3-四氟-1-丙醇(5.16g，39.1mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.77(1H,d,J＝1.5Hz),8.34(1H,d,J＝2.2Hz),6.08(1H,tt,J＝52.8,4.5Hz),4.88(2H,t,J＝12.5Hz)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:286(M-H)-。
＜步骤-2＞：(5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以96％的收率(2.49g，白色固体)从5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)烟酸(2.49g,8.66mmol，步骤 -1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.02(1H,d,J＝2.0Hz),7.71(1H,d,J＝2.0Hz),6.09(1H,tt,J＝52.9,4.8Hz),4.78(2H,tt,J＝12.2,1.5Hz),4.67(2H,d,J＝5.3Hz),1.80(1H,t,J＝5.3Hz),MS(ESI)m/z:274(M+H)+。
中间体-A43：1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体)
＜步骤-1＞：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
通过与中间体-A6的步骤-2类似的方式，以92％的收率(2.72g，白色固体)从4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯(3.30g，12.5mmol，中间体-A15的步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.12(1H,s),8.09(1H,s),4.55(2H,q,J＝7.6Hz),2.39(3H,s),未观察到由COOH引起的信号,MS(ESI)m/z:236(M+H)+,234(M-H)-。
＜步骤-2＞：N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(picolinamide)
通过与中间体-A7的步骤-1类似的方式，以定量收率(1.6g，米色固体)从4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(1.0g，4.3mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,添加一滴DMSO-d6)delta 8.14(1H,s),7.58(1H,br s),4.51(2H,q,J＝8.1Hz),3.76(3H,s),3.41(3H,s),2.32(3H,s),MS(ESI)m/z:279(M+H)+。
＜步骤-3＞：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醛(picolinaldehyde)
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以95％的收率(1.2g，浅棕色固体)从N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(1.6g，5.8mmol，步骤-2)和氢化铝锂(80mg，2.9mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.98(1H,s),8.29(1H,s),7.85(1H,s),4.57(2H,q,J＝8.1Hz),2.36(3H,s),MS(ESI)m/z:220(M+H)+。
＜步骤-4＞：(R,E)-2-甲基-N-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-丙烷-2-亚磺酰胺(单一对映异构体)
将4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醛(1.6g，7.3mmol，步骤-3)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.33g，11.0mmol)及四乙氧基钛(titanium tetraethoxide)(2.50g，11.0mmol)的THF(30mL)混合物回流搅拌2小时。冷却至0℃之后，将水(30mL)和EtOAc(80mL)添加到混合物中，通过硅藻土垫对其进行过滤。依次用水和盐水清洗滤液，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(4:1-2:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到1.14g(48％的收率)浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.62(1H,s),8.25(1H,s),7.88(1H,s),4.53(2H,q,J＝8.0Hz),2.36(3H,s),1.28(9H,s),MS(ESI)m/z:323(M+H)+。
＜步骤-5＞：(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)
在-78℃下，在(R,E)-2-甲基-N-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g，3.4mmol，步骤-4)的DCM(50mL)溶液中逐滴甲基溴化镁的THF(0.97M，7.0mL，6.8mmol)溶液。在-78℃下搅拌1小时之后，用饱和的氯化铵水溶液(100mL)使反应淬灭。 用DCM(100mL×2)萃取水层。用水(100mL)清洗合并的有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(1:3)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到1.09g(94％的收率)无色油标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.08(1H,s),7.12(1H,s),4.65(1H,d,J＝5.4Hz),4.54-4.46(1H,m),4.42(2H,q,J＝7.9Hz),2.28(3H,s),1.48(3H,d,J＝6.6Hz),1.25(9H,s),MS(ESI)m/z:337(M-H)-。
＜步骤-6＞：1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体)
通过与中间体-A7的步骤-4类似的方式，以定量收率(1.1g，白色固体)从(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g，3.3mmol，步骤-5)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.42(2H,br s),8.38(1H,s),7.43(1H,s),4.95(2H,q,J＝8.8Hz),4.50-4.38(1H,m),2.22(3H,s),1.45(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:235(M+H)+。
中间体-A44：(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-氯-5-甲基烟酸甲酯
通过与中间体-A2的步骤-2类似的方式，以93％的收率(2.02g，白色固体)从6-氯-5-甲基烟酸(2.00g，11.7mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.83(1H,s,J＝2.2Hz),8.16(1H,s),3.95(3H,s),2.44(3H,s),MS(ESI)m/z:186(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酸甲酯
在锌粉(2.49g，38.1mmol)的THF(15mL)悬浮液中添加1,2- 二溴乙烷(0.21g，1.1mmol)及三甲基氯硅烷(0.12g，1.1mmol)。在室温下搅拌20分钟之后，添加1,1,1-三氟-3-碘代丙烷(6.10g，27.2mmol)，并在55℃下将混合物搅拌1小时而得到(3,3,3-三氟丙基)碘化锌的THF溶液。在6-氯-5-甲基烟酸甲酯(2.02g，10.9mmol，步骤-1))与四(三苯基膦)钯(0)(1.01g，0.87mmol)的DMF(15mL)混合物中添加锌试剂，并在55℃下将混合物搅拌12小时。冷却至室温之后，将混合物注入到水(100mL)中，用EtOAc(30mL×2)萃取水层。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(5:1至只有EtOAc)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到2.32g(86％的收率)橘黄色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.97(1H,d,J＝1.5Hz),8.05(1H,d,J＝1.5Hz),3.94(3H,s),3.10-3.04(2H,m),2.76-2.62(2H,m),2.38(3H,s)MS(ESI)m/z:248(M+H)+。
＜步骤-3＞：(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以定量收率(1.16g，浅黄色固体)从5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酸甲酯(1.30g，5.26mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.31(1H,s),7.49(1H,s),4.67(2H,d,J＝5.9Hz),3.03-2.98(2H,m),2.68-2.51(2H,m),2.33(4H,s),MS(ESI)m/z:220(M+H)+。
中间体-A45：(4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇
＜步骤-1＞：2-氯-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以定量收率(3.64g，浅黄色固体)从6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(3.00g，20.9mmol)和3,3,3-三氟-1-丙醇(5.72g，50.1mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,7.87(1H,s),7.12(1H,s),4.27(2H,t,J＝6.6Hz),2.78-2.59(2H,m),2.22(3H,s),MS(ESI)m/z:240(M+H)+。
＜步骤-2＞：4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以93％的收率(3.92g，浅黄色固体)从2-氯-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶(3.64g，15.2mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,8.24(1H,s),7.97(1H,s),4.49-4.36(4H,m),2.78-2.62(2H,m),2.29(3H,s),1.44(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:278(M+H)+。
＜步骤-3＞：(4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇
通过与中间体-A34的步骤-3类似的方式，以93％的收率(807mg，白色固体)从4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯(1.0g，3.6mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.16(1H,s),7.26(1H,s),5.28(1H,t,J＝5.8Hz),4.45(2H,d,J＝5.8Hz),4.30(2H,t,J＝5.8Hz),2.89-2.74(2H,m),2.17(3H,s),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。
中间体-A46：(5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酸
通过与中间体-A3的步骤-1类似的方式，以85％的收率(1.12g，无色油)从5,6-二氯烟酸(1.00g，5.21mmol)和2,2-二氟-1-丙醇(0.50g，5.21mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.77(1H,d,J＝2.2Hz),8.31(1H,d,J＝2.2Hz),4.64(2H,t,J＝11.7Hz),1.80(3H,t,J＝18.3Hz)(未观察 到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:252(M+H)+。
＜步骤-2＞：(5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以73％的收率(689mg，无色油)从5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)烟酸(1.00g，3.97mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.00(1H,s),7.74(1H,d,J＝1.5Hz),4.65(2H,t,J＝5.9Hz),4.55(2H,d,J＝11.7Hz),1.78(3H,t,J＝19.1Hz),1.6-1.5(1H,m),MS(ESI)m/z:238(M+H)+。
中间体-A47：(5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)烟酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.77(1H,d,J＝2.2Hz),8.29(1H,d,J＝1.5Hz),4.72(2H,t,J＝6.6Hz),2.78-2.63(2H,m)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:270(M+H)+。
＜步骤-2＞：(5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.00(1H,d,J＝1.8Hz),7.72(1H,d,J＝1.8Hz),4.75-4.55(4H,m),2.76-2.56(2H,m),1.80(1H,br s),MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
中间体-A48：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙醇
在0℃下，在1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(3.41g，14.6mmol，中间体-A7的步骤-2)的MeOH(70mL)溶液中添加硼氢化钠(1.11g，29.2mmol)，并在室温下将混合物搅拌3小时。接着，用水使反应淬灭，通过硅藻土垫过滤混合物。用EtOAc萃取滤液，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将EtOAc用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到3.39g(99％)无色油标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.93(1H,s),7.52(1H,s),4.93-4.83(1H,m),4.76(2H,q,J＝8.8Hz),2.24(3H,s),1.49(3H,d,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。
中间体-A49：(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
＜步骤-1＞：2-氯-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶
在6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(5.00g，34.8mmol)与碳酸铯(34.0g，104mmol)的DMF(140mL)混合物中添加1,1,2,2-四氟-3-碘代丙烷(16.9g，69.7mmol)，并在90℃下将混合物搅拌19小时。冷却至室温之后，将混合物注入到水(500mL)中，用EtOAc/己烷(3:1，500mL)萃取水层。用水(300mL)清洗分层的有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将正己烷/EtOAc(20:1-4:1)用作洗脱剂，通过色谱法在硅胶上提纯残留物而得到7.97g(89％的收率)浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.91(1H,s),7.16(1H,s),6.02(1H,tt,J＝53.1,4.0Hz),4.43(2H,t,J＝11.7Hz),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:258(M+H)+。
＜步骤-2＞：4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以90％的收率(5.55g，白色固体)从2-氯-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶(5.39g，20.9mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.26(1H,s),8.00(1H,s),6.04(1H,tt,J＝53.1,4.0Hz),4.60-4.35(4H,m),2.32(3H,s),1.44(3H,t,J＝7.1Hz),MS(ESI)m/z:296(M+H)+。
＜步骤-3＞：(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇
通过与中间体-A34的步骤-3类似的方式，以80％的收率(1.36g，无色油)从4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯(2.00g，6.77mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.10(1H,s),7.10(1H,s),6.05(1H,tt,J＝53.0,4.4Hz),4.68(2H,s),4.45(2H,t,J＝11.7Hz),3.58(1H,br s),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
＜步骤-4＞：2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以82％的收率(1.70g，白色固体)从(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇(1.36g，5.39mmol，步骤-3)和酞亚胺(873mg，5.93mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.06(1H,s),7.93-7.83(2H,m),7.79-7.70(2H,m),7.14(1H,s),6.02(1H,tt,J＝53.1,4.4Hz),4.93(2H,s),4.39(2H,t,J＝11.7Hz),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:383(M+H)+。
＜步骤-5＞：(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
通过与中间体-A34的步骤-5类似的方式，以＞99％的收率(1.35g，白色固体)从2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.70g，4.44mmol，步骤-4)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.45(3H,br s),8.41(1H,s),7.43(1H,s),6.74(1H,tt,J＝51.6,5.5Hz),4.80(2H,t,J＝13.2Hz),4.15-4.03(2H,m),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:253(M+H)+。
中间体-A50：(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐
＜步骤-1＞：5-氯-6-(环丙基甲氧基)烟酸
通过与中间体-A3的步骤-1类似的方式，以98％的收率(4.65g，白色固体)从5,6-二氯烟酸(4.00g，20.8mmol)和环丙基甲醇(2.25g，31.3mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.63(1H,d,J＝2.2Hz),8.22(1H,d,J＝2.2Hz),4.28(2H,d,J＝7.3Hz),1.38-1.20(1H,m),0.63-0.54(2H,m),0.42-0.34(2H,m)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:226(M-H)-。
＜步骤-2＞：(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以80％的收率(1.50g，无色油)从5-氯-6-(环丙基甲氧基)烟酸(2.00g，8.79mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.98(1H,d,J＝2.2Hz),7.70(1H,d,J＝2.2Hz),4.62(2H,d,J＝5.5Hz),4.22(2H,d,J＝7.0Hz),1.71(1H,t,J＝5.6Hz),1.42-1.20(1H,m),0.66-0.51(2H,m),0.47-0.33(2H,m),MS(ESI)m/z:214(M+H)+。
＜步骤-3＞：2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以74％的收率(1.79g，白色固体)从(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(1.50g，7.00mmol，步骤-2)和酞亚胺(1.13g，7.70mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.12(1H,d,J＝2.2Hz),7.90-7.80(2H,m),7.76-7.70(3H,m),4.76(2H,s),4.19(2H,d,J＝7.4Hz),1.35-1.24(1H,m),0.69-0.50(2H,m),0.43-0.31(2H,m),MS(ESI)m/z:343(M+H)+。
＜步骤-4＞：(5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐
通过与中间体-A34的步骤-5类似的方式，以86％的收率(1.12g，白色固体)从2-((5-氯-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.79g，5.23mmol，步骤-3)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.33(3H,br s),8.19(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,d,J＝1.8Hz),4.20(2H,d,J＝7.3Hz),4.05-3.94(2H,m),1.32-1.20(1H,m),0.61-0.51(2H,m),0.39-0.31(2H,m),MS(ESI)m/z:213(M+H)+。
中间体-A51：1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体)(中间体-A43的对映体)
按照中间体-A43的流程，使用代替(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体-A52：(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲胺盐酸盐
＜步骤-1＞：(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以69％的收率(767mg，无色油)从3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(1.18g，4.63mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.26-7.22(1H,m),6.97(1H,d,J＝8.1Hz),4.65(2H,d,J＝5.9Hz),4.41(2H,q,J＝8.1Hz),1.71(1H,t,J＝5.5Hz)。
＜步骤-2＞：2-(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以77％的收率(894mg，白色固体)从(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇(760mg，3.16mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.89-7.73(2H,m),7.74-7.71(2H,m),7.50(1H,d,J＝2.2Hz)7.33(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),6.91(1H,d,J＝8.1Hz),4.78(2H,s),4.36(2H,q,J＝8.1Hz)。
＜步骤-3＞：(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲胺盐酸盐
通过与中间体-A34的步骤-5类似的方式，以89％的收率(593mg，米色固体)从2-(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(890mg，2.41mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.47(3H,br s),7.68(1H,s),7.48(1H,d,J＝8.8Hz),7.33(1H,d,J＝8.8Hz),4.91(2H,q,J＝8.8Hz),3.98(2H,d,J＝5.1Hz),MS(ESI)m/z:观察到碎片信号223的阳离子。
中间体-A53：(6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐
＜步骤-1＞：6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基烟酸
通过与中间体-A21的步骤-1类似的方式，以69％的收率(4.26g，白色固体)从6-氟-5-甲基烟酸甲酯(4.00g，23.7mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3/DMSO-d6)delta 8.69(1H,d,J＝2.2Hz),8.01(1H,d,J＝2.2Hz),7.45(2H,dd,J＝8.0,5.1Hz),7.06(2H,t,J＝8.8Hz),5.43(2H,s),2.24(3H,s)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:260(M-H)-。
＜步骤-2＞：(6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以91％的收率(1.30g，白色固体)从6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基烟酸(1.50g，5.74mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.96(1H,d,J＝1.9Hz),7.51-7.38 (3H,m),7.12-7.01(2H,m),5.37(2H,s),4.60(2H,d,J＝2.2Hz),2.23(3H,s),1.68(1H,br s),MS(ESI)m/z:248(M+H)+。
＜步骤-3＞：2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以74％的收率(1.46g，白色固体)从(6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.30g，5.25mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.03(1H,d,J＝2.2Hz),7.83-7.70(2H,m),7.68-7.60(2H,m),7.44(1H,d,J＝1.4Hz),7.38-7.30(2H,m),7.02-6.90(2H,m),5.26(2H,s),4.68(2H,s),2.11(3H,s),MS(ESI)m/z:377(M+H)+。
＜步骤-4＞：(6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐
通过与中间体-A34的步骤-5类似的方式，以92％的收率(1.01g，浅黄色固体)从2-((6-((4-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.46g，3.88mmol，步骤-3)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.24(3H,br s),8.07(1H,d,J＝1.8Hz),7.70(1H,d,J＝1.8Hz),7.55-7.43(2H,m),7.26-7.15(2H,m),5.38(2H,s),3.99-3.90(2H,m),2.19(3H,s),MS(ESI)m/z:247(M+H)+。
中间体-A54：(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐
＜步骤-1＞：6-环丁氧基-5-甲基烟酸
通过与中间体-A1的步骤-1类似的方式，以88％的收率(1.18g，白色固体)从6-氟-5-甲基烟酸(1.00g，6.45mmol)和环丁醇(837mg，11.6mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.50(1H,s),7.97(1H,s),5.21 (1H,五重线,J＝7.3Hz),2.48-2.35(2H,m),2.16(3H,s),2.15-1.99(2H,m),1.84-1.57(2H,m)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:208(M+H)+。
＜步骤-2＞：(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以87％的收率(2.22g，白色固体)从6-环丁氧基-5-甲基烟酸(2.74g，13.2mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.91(1H,s),7.43(1H,s),5.21(1H,五重线,J＝7.3Hz),4.57(2H,d,J＝5.1Hz),2.58-2.41(2H,m),2.32-2.04(3H,m),2.19(3H,s),1.91-1.58(2H,m),MS(ESI)m/z:194(M+H)+。
＜步骤-3＞：2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以83％的收率(3.07g，白色固体)从(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(2.22g，11.5mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.05(1H,d,J＝1.8Hz),7.92-7.78(2H,m),7.74-7.68(2H,m),7.46(1H,d,J＝1.8Hz),5.17(1H,五重线,J＝7.3Hz),4.73(2H,s),2.49-2.36(2H,m),2.20-2.00(2H,m),2.14(3H,s),1.86-1.56(2H,m),MS(ESI)m/z:323(M+H)+。
＜步骤-4＞：(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐
通过与中间体-A34的步骤-5类似的方式，以96％的收率(2.10g，白色固体)从2-((6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.07g，9.52mmol，步骤-3)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.21(3H,br s),8.02(1H,s),7.65(1H,s),5.15(1H,五重线,J＝7.0Hz),4.00-3.88(2H,m),2.48-2.33(2H,m),2.14(3H,s),2.11-1.95(2H,m),1.84-1.55(2H,m),MS(ESI)m/z:193(M+H)+。
中间体-A55：(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
＜步骤-1＞：2-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶
通过与中间体-A15的步骤-1类似的方式，以86％的收率(3.57g，无色油)从6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(3.00g，20.9mmol)和(溴甲基)环丙烷(3.39g，25.1mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.84(1H,s),7.10(1H,s),3.88(2H,d,J＝6.6Hz),2.25(3H,s),1.37-1.22(1H,m),0.72-0.62(2H,m),0.43-0.33(2H,m),MS(ESI)m/z:198(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以52％的收率(2.21g，白色固体)从2-氯-5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶(3.57g，18.1mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.21(1H,s),7.95(1H,s),4.44(2H,q,J＝6.6Hz),3.99(2H,d,J＝6.6Hz),2.31(3H,s),1.43(3H,t,J＝6.6Hz),1.39-1.23(1H,m),0.72-0.63(2H,m),0.45-0.36(2H,m),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。
＜步骤-3＞：(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇
通过与中间体-A34的步骤-3类似的方式，以73％的收率(597mg，无色油)从5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯(1.00g，4.25mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.05(1H,s),7.03(1H,s),4.62(2H,s),3.90(2H,d,J＝6.6Hz),2.27(3H,s),1.35-1.20(1H,m),0.69-0.60(2H,m),0.41-0.32(2H,m),MS(ESI)m/z:194(M+H)+。
＜步骤-4＞：2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以77％的收率(767mg，白色固体)从(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(597mg，3.09mmol，步骤-3)和酞亚胺(500mg，3.40mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.03(1H,s),7.90-7.82(2H,m),7.78-7.65(2H,m),7.09(1H,s),4.91(2H,s),3.85(2H,d,J＝6.6Hz),2.22(3H,s),1.39-1.18(1H,m),0.68-0.55(2H,m),0.38-0.28(2H,m),MS(ESI)m/z:323(M+H)+。
＜步骤-5＞：(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
通过与中间体-A34的步骤-5类似的方式，以＞99％的收率(581mg，白色固体)从2-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(767mg，2.38mmol，步骤-4)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.39(3H,br s),8.27(1H,s),7.43(1H,s),4.18-4.01(2H,m),4.00(2H,d,J＝6.9Hz),2.24(3H,s),1.30-1.19(1H,m),0.64-0.53(2H,m),0.41-0.30(2H,m),MS(ESI)m/z:193(M+H)+。
中间体-A56：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-基)甲醇
＜步骤-1＞：6-氯-4-甲基-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪与3-氯-4-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪(约1.5:1)的混合物
通过与中间体-A14的步骤-1类似的方式，以85％的收率(5.42g，无色油)从3,6-二氯-4-甲基哒嗪(4.00g，24.5mmol)和2,2,3,3-四氟-1- 丙醇(3.56g，27.0mmol)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z:259(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以27％的收率(1.66g，黄色固体)从6-氯-4-甲基-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪与3-氯-4-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪(约1.5:1)(5.40g，20.9mmol，步骤-1)的混合物制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.99(1H,s),6.02(1H,tt,J＝53.1,3.7Hz),5.04(2H,t,J＝12.5Hz),4.50(2H,q,J＝7.3Hz),2.34(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:297(M+H)+。
＜步骤-3＞：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酸
通过与中间体-A5的步骤-2类似的方式，以＞99％的收率(909mg，白色固体)从5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酸乙酯(980mg，3.31mmol，步骤-2)的混合物制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.00(1H,s),6.75(1H,tt,J＝51.2,5.1Hz),5.01(2H,t,J＝13.1Hz),2.26(3H,s)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:267(M-H)-。
＜步骤-4＞：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-基)甲醇
通过与中间体-A3的步骤-2类似的方式，以88％的收率(670mg，白色固体)从5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)哒嗪-3-羧酸(800mg，2.98mmol，步骤-3)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.32(1H,s),6.00(1H,tt,J＝52.7,3.7Hz),4.91(2H,t,J＝12.4Hz),4.85(2H,s),3.62(1H,br s),2.28(3H, s),MS(ESI)m/z:255(M+H)+。
中间体-A57：(5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
＜步骤-1＞：2-氯-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶
通过与中间体-A15的步骤-1类似的方式，以98％的收率(4.52g，浅黄色油)从6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(3.00g，20.9mmol)和2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸酯(11.9g，52.2mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 7.88(1H,s),7.14(1H,s),4.18(2H,t,J＝11.2Hz),2.27(3H,s),1.80(3H,t,J＝18.5Hz),MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
＜步骤-2＞：5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方式，以92％的收率(5.35g，浅黄色固体)从2-氯-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶(4.99g，22.5mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.23(1H,s),7.99(1H,s),4.46(2H,q,J＝7.3Hz),4.28(2H,t,J＝11.0Hz),2.33(3H,s),1.81(3H,t,J＝19.1Hz),1.44(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
＜步骤-3＞：(5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇
通过与中间体-A34的步骤-3类似的方式，以62％的收率(1.05g，无色油)从5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯(2.00g，7.71mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.07(1H,s),7.07(1H,s),4.68(2H,s),4.20(2H,t,J＝11.3Hz),2.28(3H,s),1.81(3H,t,J＝18.7Hz)(未观察到由OH引起的信号),MS(ESI)m/z:218(M+H)+。
＜步骤-4＞：2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以34％的收率(1.05g，白色固体)从(5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(1.05g，4.81mmol，步骤-3)和酞亚胺(779mg，4.81mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.04(1H,s),7.92-7.83(2H,m),7.79-7.70(2H,m),7.13(1H,s),4.93(2H,s),4.14(2H,t,J＝11.0Hz),2.24(3H,s),1.77(3H,t,J＝18.7Hz),MS(ESI)m/z:347(M+H)+。
＜步骤-5＞：(5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
通过与中间体-A34的步骤-5类似的方式，以＞99％的收率(1.35g，白色固体)从2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.70g，4.44mmol，步骤-4)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.33(1H,s),8.31(3H,br s),7.36(1H,s),4.47(2H,t,J＝12.6Hz),4.08(2H,q,J＝5.5Hz),2.23(3H,s),1.77(3H,t,J＝19.4Hz),MS(ESI)m/z:217(M+H)+。
中间体-A58：(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)甲胺盐酸盐
＜步骤-1＞：4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯
通过与中间体-A15的步骤-1类似的方式，以76％的收率(2.09g，白色固体)从4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.86g，11.2mmol)和2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸酯(6.37g，27.9mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.92-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J＝8.1Hz),4.16(2H,t,J＝11.0Hz),3.89(3H,s),2.28(3H,s),1.81(3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:245(M+H)+。
＜步骤-2＞：(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)甲醇
通过与中间体-A1的步骤-2类似的方式，以＞99％的收率(805mg，白色固体)从4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(900mg，3.68mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.23-7.12(2H,m),6.77(1H,d,J＝8.0Hz),4.61(2H,d,J＝5.9Hz),4.11(2H,t,J＝11.0Hz),2.26(3H,s),1.80(3H,t,J＝19.1Hz),1.56(1H,t,J＝5.9Hz)。
＜步骤-3＞：2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮
通过与中间体-A17的步骤-1类似的方式，以85％的收率(1.10g，白色固体)从(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)甲醇(805mg，3.72mmol，步骤-2)和酞亚胺(603mg，4.10mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.91-7.80(2H,m),7.78-7.65(2H,m),7.32-7.23(2H,m),6.71(1H,d,J＝8.8Hz),4.76(2H,s),4.06(2H,t,J＝11.4Hz),2.21(3H,s),1.76(3H,t,J＝18.7Hz),MS(ESI)m/z:346(M+H)+。
＜步骤-4＞：(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)甲胺盐酸盐
通过与中间体-A34的步骤-5类似的方式，以＞99％的收率(796mg，白色固体)从2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.10g，3.17mmol，步骤-3)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.20(3H,br s),7.32-7.22(2H,m),7.04(1H,d,J＝8.8Hz),4.30(2H,t,J＝12.5Hz),3.92(2H,q,J＝5.9Hz),2.18(3H,s),1.76(3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:216(M+H)+。
中间体-A59：1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体)
＜步骤-1＞：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下，在4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，9.0mmol)、2,2-二氟乙醇(0.90g，10.8mmol)、三苯基膦(3.6g，13.5mmol)的THF(40mL)搅拌溶液中逐滴偶氮二甲酸二乙酯(4.9mL，10.8mmol，40％甲苯溶液)。在室温下将混合物搅拌30分钟。接着，在60℃下将反应混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，在减压下对混合物进行浓缩。将正己烷/EtOAc(18:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到1.9g(90％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.90-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.24(2H,td,J＝12.5,3.7Hz),3.89(3H,s),2.27(3H,s)。
＜步骤-2＞：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸
通过与中间体-A6的步骤-2类似的方式，以＞99％的收率(1.1g，白色固体)从4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.3mmol，步骤-1)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.97-7.90(2H,m),6.83(1H,d,J＝8.1Hz),6.14(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.26(2H,td,J＝12.5,4.4Hz),2.28(3H,s)(未观察到由COOH引起的信号),MS(ESI)m/z:215(M-H)-。
＜步骤-3＞：4-(2,2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺
通过与中间体-A7的步骤-1类似的方式，以94％的收率(900mg，透明无色油)从4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸(800mg，3.7mmol，步骤-2)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.60-7.50(2H,m),6.78(1H,d,J＝8.0Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.23(2H,td,J＝12.4,3.7Hz),3.56(3H,s),3.35(3H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
＜步骤-4＞：1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙酮
通过与中间体-A7的步骤-2类似的方式，以98％的收率(730mg，浅黄色油)从4-(2,2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺(900mg，3.4mmol，步骤-3)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.84-7.80(2H,m),6.81(1H,d,J＝8.0Hz),6.14(1H,tt,J＝54.9,3.7Hz),4.25(2H,td,J＝12.5,3.7Hz),2.82(3H,s),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:215(M+H)+。
＜步骤-5＞：(R)-N-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)
通过与中间体-A7的步骤-3类似的方式，以47％的收率(520mg，透明无色油)从1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙酮(750mg，3.5mmol，步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.14(2H,br),6.75(1H,d,J＝8.8Hz),6.10(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.50-4.40(1H,m),4.17(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),3.33(1H,br s),2.24(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s)。
＜步骤-6＞：1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体)
通过与中间体-A7的步骤-4类似的方式，以96％的收率(390mg，白色固体)从(R)-N-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)(750mg，3.5mmol，步骤-5)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.23(2H,br s),7.31-7.25(2H,m),7.06(1H,d,J＝8.8Hz),6.40(1H,tt,J＝54.2,2.9Hz),4.33(2H,td,J ＝14.7,3.7Hz),2.18(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz)(未观察到由CHNH2(苄型质子(benzylic proton))引起的信号)。
中间体-A60：1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体)
通过与中间体-A59类似的方法，从代替2,2-二氟乙醇的2,2-二氟-1-丙醇制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.24(3H,br s),7.32-7.26(2H,m),7.03(1H,d,J＝8.4Hz),4.35-4.20(3H,m),2.18(3H,s),1.74(3H,t,J＝19.1Hz),1.45(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:230(M+H)+。
中间体-A61：1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映异构体，中间体-A59的对映体)
通过与中间体-A59类似的方法，从代替(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
下述中间体化合物为市售品，或者通过周知的流程合成而得到。
中间体B1：4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
中间体B2：4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
中间体B3：4-氯-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
中间体B4：4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
中间体B5：4-氨基-2-氯-3-吡啶甲醛2,2,2-三氟乙酸盐
用于方法A的代表性流程
下述的中间体-1a的制备表示方法A。
中间体-1a：4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下，在4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.50g，9.77mmol，中间体-B1)、(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(2.38g，10.7mmol，中间体-A1)及三苯基膦(3.84g，14.7mmol)的THF(40mL)溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(5.33mL，11.7mmol)的2.2M甲苯溶液。在室温下搅拌16小时之后，用EtOAc(200mL)稀释反应混合物并用水(200mL)进行清洗。使有机层在硫酸钠上干燥并在减压下进行浓缩。将己烷/EtOAc(5:1-4:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到1.30g(37％的收率)浅黄色固体标题化合物以及1.62g(46％的收率)浅黄色固体的所述标题化合物的区域异构体(4-氯-1-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.09(1H,s),8.06-8.04(2H,m),7.48-7.45(2H,m),5.53(2H,s),4.77(2H,q,J＝8.6Hz),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:357(M+H)+。
用于方法B的代表性流程
下述的中间体-52a的制备表示方法B。
中间体-52a：4-氯-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在60℃下，将4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(457mg，2.97mmol，中间体-B1)、5-(氯甲基)-3-甲基-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶(830mg，3.27mmol，中间体-A37)及碳酸钾(1.65g，11.9mmol)的DMF(20mL)混合物搅拌17小时。冷却至室温之后，将混合物注入到水(200mL)中。用EtOAc(200mL)萃取水层。用水(100mL)清洗分层的有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将己烷/EtOAc(3:1至只有EtOAc)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到242mg(22％的收率)白色固体标题化合物以及557mg(51％的收率)白色固体的所述标题化合物的区域异构体。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)delta 9.00(1H,s),8.47(1H,s),7.99(1H,d,J＝5.9Hz),7.65(1H,s),7.56(1H,d,J＝5.9Hz),5.74(2H,s),4.75(2H,s),4.13(2H,q,J＝10.0Hz),2.31(3H,s),MS(ESI)m/z:371(M+H)+。
用于方法C的代表性流程
下述的中间体-1a的制备表示方法C。
中间体-1a：4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶
＜步骤-1＞：2-氯-3-((((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)亚氨基)甲基)吡啶-4-胺
在室温下，在4-氨基-2-氯-3-吡啶甲醛-三氟乙酸酯(4-amino-2-chloronicotinaldehyde trifluoroacetate)(1.00g，3.70mmol)与(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(1.14g，4.43mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中添加四异丙醇钛(4.33mL，14.8mmol)。将生成的混合物回流2小时。冷却至室温之后，在室温下，将反应混合物注入到2M氢氧化钠水溶液(100mL)的搅拌溶液中。接着，用EtOAc(100mL)稀释混合物，通过硅藻土垫进行过滤，并用EtOAc(100mL)进行清洗。用盐水(200mL)清洗滤液，并使有机层在硫酸钠上干燥。接着，用己烷(100mL)稀释有机馏份。通过硅胶-填充的玻璃过滤器将溶液进行过滤，并用己烷/EtOAc(1:1)进行清洗。在减压下浓缩滤液而得到1.29g(97％的收率)浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.00(1H,s),7.93(1H,s),7.87(1H,d,J＝5.9Hz),7.39(1H,s),6.46(1H,d,J＝5.9Hz),4.81-4.72(4H,m),2.24(3H,s)(未观察到由NH2引起的信号),MS(ESI)m/z:359(M+H)+。
＜步骤-2＞：4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在80℃下，将2-氯-3-((((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)亚氨基)甲基)吡啶-4-胺(1.29g，3.59mmol，步骤-1)、碘苯二乙酸(4.63g，14.4mmol)及DMF(30mL)的混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，将混合物注入到水(150mL)中，并用EtOAc(150mL×2)进行萃取。用水(200mL)清洗合并的有机馏份，并使其在硫酸钠上干燥。去除溶剂之后，将正己烷/EtOAc(3:1-1:1)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到0.59g(46％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR及MS数据如同方法A中所示。
用于方法D的代表性流程
下述的中间体-1d的制备表示方法D。
中间体-1d：4-氯-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在室温下，在4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.320g，1.91mmol)的THF(5mL)溶液中添加(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.507g，2.3mmol)和(氰基亚甲基)三正丁基膦(0.80mL，3.05mmol)。在60℃以及氮气氛下，将生成的混合物搅拌20小时。将反应混合物浓缩直到干燥。将己烷/EtOAc(5:1-1:2)用作洗脱剂，通过硅胶的柱色谱法提纯粗制反应产物而得到284mg(40％的收率)白色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.04-8.02(2H,m),7.45(1H,br s),7.27-7.25(1H),5.48(2H,s),4.77(2H,q,J＝8.3Hz),2.58(3H,s),2.22(3H,s),MS(ESI)m/z:371(M+H)+。
下述中间体化合物通过利用方法A、B、C或D，从表3-1至3-5 所示的起始原料进行制备。将中间体化合物的光谱数据示于表4-1至4-6。
{表3-1}
![]()
{表3-2}
![]()
{表3-3}
![]()
{表3-4}
![]()
{表3-5}
![]()
{表4-1}
![]()
{表4-2}
![]()
{表4-3}
![]()
{表4-4}
![]()
{表4-5}
![]()
{表4-6}
![]()
用于方法E的代表性流程
下述的中间体-1b的制备表示方法E。
中间体-1b：2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸乙酯
在4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(6.31g，17.7mmol，中间体-1a)的DMF/EtOH(2:1，180mL)溶液中添加乙酸钯(II)(1.19g，5.31mmol)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(2.19g，5.31mmol)及三乙胺(7.4mL，53.1mmol)。在80℃以及CO气体气氛下，将混合物加热3小时。用EtOAc(400mL)稀释反应混合 物并用水(200mL)进行清洗。使有机层在硫酸钠上干燥，并进行过滤且在减压下进行浓缩。将己烷/EtOAc(4:1-1:4)用作洗脱剂，通过硅胶柱色谱法提纯残留物而得到5.13g(74％的收率)浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.64(1H,s),8.48(1H,d,J＝5.9Hz),8.07(1H,s),7.75(1H,d,J＝6.6Hz),7.48(1H,s),5.58(2H,s),4.77(2H,q,J＝8.6Hz),4.54(2H,q,J＝7.3Hz),2.21(3H,s),1.49(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:395(M+H)+。
中间体-1c：2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸
通过与中间体-A6的步骤-2类似的方式，以96％的收率(183mg，浅黄色固体)从2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(205mg，0.52mmol，中间体-1b)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z:365(M-H)-。
中间体-1h：N-(2-氨基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺盐酸盐
＜步骤1＞(2-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过与中间体-A7的步骤-1类似的方式，以＞99％的收率(278mg，无色糖浆)从2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸(200mg，0.55mmol，中间体-1c)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(131mg，0.82mmol)制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.81(1H,s),8.35(1H,br s),8.25(1H,d,J＝5.1Hz),8.07(1H,s),8.02(1H,s),7.69(1H,d,J＝5.1Hz), 7.46(1H,s),5.56(2H,s),4.76(2H,q,J＝8.8Hz),3.70-3.58(2H,m),3.50-3.38(2H,m),2.20(3H,s),1.42(9H,s),MS(ESI)m/z:509(M+H)+。
＜步骤2＞N-(2-氨基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺盐酸盐
在室温下，将(2-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(278mg，0.55mmol，步骤-1)与4M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)的混合物搅拌1小时。去除溶剂之后，用二异丙醚-己烷清洗残留固体而得到243mg(＞99％)白色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z:409(M+H)+。
用于方法F的代表性流程
下述的中间体-36b的制备表示方法F。
中间体-36b：2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸苯酯
将4-氯-2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(310mg，0.82mmol)、甲酸苯酯(201mg，1.64mmol)、乙酸钯(II)(5mg，0.03mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(57mg，0.10mmol)及三乙胺(0.23mL，1.64mmol)的MeCN混合物回流搅拌12小时。冷却至室温之后，在真空中去除溶剂。将正己烷/EtOAc(1:1-1:3)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到152mg(40％的收率)黄色固体标题化合物。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)delta 8.85(1H,s),8.57(1H,d,J＝5.9Hz),8.28(1H,s),7.84-7.82(2H,m),7.51-7.45(2H,m),7.35-7.29(3H,m),4.96(4H,s),MS(ESI)m/z:463(M+H)+。
下述的中间体化合物通过利用方法E或F，从表5-1至5-4所示的起始原料进行制备。将中间体化合物的光谱数据示于表6-1至6-6。
{表5-1}
![]()
{表5-2}
![]()
{表5-3}
![]()
{表5-4}
![]()
{表6-1}
![]()
{表6-2}
![]()
{表6-3}
![]()
{表6-4}
![]()
{表6-5}
![]()
{表6-6}
![]()
实施例合成部分
如下制备实施例化合物(实施例-1至649)。
用于方法G的代表性流程
下述的实施例1的制备表示方法G。
{实施例1}：N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)异丁酰胺
{化学式14}
![]()
在170℃以及微波照射下，将4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(20mg，0.056mmol，中间体-1a)、异丁酰胺(15mg，0.17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1mg，1微摩尔)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(2mg，3微摩尔)及三磷酸钾(18mg，0.084mmol)的二噁烷(2mL)混合物搅拌20分钟。冷却至室温之后，将EtOAc用作洗脱剂，通过NH-胶的短色谱柱过滤生成的混合物，并对滤液进行浓缩。通过强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)、接着通过制备LC-MS提纯残留物而得到9.3mg(40％的收率)标题化合物。
用于方法H的代表性流程
下述的实施例33的制备表示方法H。
{实施例33}：N-异丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺
{化学式15}
![]()
在2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸(16mg，0.044mmol，中间体-1c)与三乙胺(0.06mL，0.4mmol)的DMF(1mL)混合物中添加HBTU(33mg，0.087mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，将异丙胺(0.022mL，0.26mmol)添加到混合物中。在60℃下搅拌1小时之后，用EtOAc(3mL)稀释混合物。用水(3mL)清洗有机层，并使其在硫酸钠上干燥且进行真空浓缩。将 EtOAc用作洗脱剂，通过NH-胶过滤残留物，并将滤液真空浓缩。通过制备LC-MS提纯残留物而得到4.6mg(26％的收率)标题化合物。
用于方法J的代表性流程
下述的实施例289的制备表示方法J。
{实施例289}：2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺
{化学式16}
![]()
在80℃下，将2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸苯酯(15mg，0.032mmol，中间体-36b))与40％甲胺水溶液(0.1mL)的THF(1mL)混合物搅拌2小时。去除溶剂之后，通过制备LC-MS提纯残留物而得到8.6mg(66％的收率)标题化合物。
用于方法K的代表性流程
下述的实施例143的制备表示方法K。
{实施例143}：N-甲基-2-((4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺
{化学式17}
![]()
在60℃下，将2-((4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(15mg，0.038mmol，中间体-20b)与40％ 甲胺水溶液(2mL)的混合物搅拌30分钟。冷却至室温之后，用EtOAc(2mL)稀释混合物并用水(2mL)进行清洗。使有机层在硫酸钠上干燥，并进行浓缩。通过强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)、接着通过制备LC-MS提纯残留物而得到6.0mg(42％的收率)标题化合物。
用于方法L的代表性流程
下述的实施例141的制备表示方法L。
{实施例141}：N-(2-羟基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺
{化学式18}
![]()
在60℃下，2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.10g，2.79mmol，中间体-1b)与2-氨基乙醇(3.41g，55.8mmol)的EtOH(20mL)混合物搅拌3小时。将溶剂蒸发之后，用EtOAc(200mL)稀释残留物并用水(100mL)和盐水(100mL)进行清洗。使有机层在硫酸钠上干燥并进行真空浓缩。用二异丙醚-EtOAc清洗残留固体而得到1.13g(99％的收率)白色粉末状标题化合物。
用于方法M的代表性流程
下述的实施例30的制备表示方法M。
{实施例30}：4-甲氧基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶
{化学式19}
![]()
通过与中间体-A14的步骤-2类似的方法，将MeOH用作溶剂，以41％的收率(72mg，黄色油)从4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(180mg，0.51mmol，中间体-1a)制备标题化合物。
用于方法N的代表性流程
下述的实施例55的制备表示方法N。
{实施例55}：4-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吗啉
{化学式20}
![]()
在120℃下，将4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(20mg，0.056mmol，中间体-1a)、吗啉(49mg，0.56mmol)及碳酸钾(47mg，0.34mmol)的DMA(1.5mL)混合物搅拌3小时。冷却至室温之后，用EtOAc(5mL)稀释混合物并用水(5mL)进行清洗。使有机层在硫酸钠上干燥，并进行浓缩。通过强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)、接着通过制备LC-MS提纯残留物而得到8.5mg(37％的收率)标题化合物。
用于方法P的代表性流程
下述的实施例64的制备表示方法P。
{实施例64}：2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶
{化学式21}
![]()
在100℃下，将4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(25mg，0.070mmol，中间体-1a)、(1H-吡唑-5-基)硼酸水合物(27mg，0.21mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13mg，0.014mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(12mg，0.028mmol)及磷酸钾(45mg，0.21mmol)的DMF(1mL)混合物搅拌16小时。冷却至室温之后，用EtOAc(5mL)稀释混合物并用水(5mL)进行清洗。使有机层在硫酸钠上干燥，并进行浓缩。通过强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)、接着通过制备LC-MS提纯残留物而得到2.9mg(11％的收率)标题化合物。
下述的实施例通过利用方法G、H、J、K、L、M或N，从示于表7-1至7-55以及表8-1至8-15的起始原料进行制备。将所有实施例的通过LC-MS观察到的MS(正或负模式)以及保留时间示于表9-1至9-5。实施例1、2、69、141、149、158、166、172、174、179、183、199、220、222、223、288、301、343、462及518的1H-NMR数据示于表10-1至10-2。
{表7-1}
![]()
{表7-2}
![]()
{表7-3}
![]()
{表7-4}
![]()
{表7-5}
![]()
{表7-6}
![]()
{表7-7}
![]()
{表7-8}
![]()
{表7-9}
![]()
{表7-10}
![]()
{表7-11}
![]()
{表7-12}
![]()
{表7-13}
![]()
{表7-14}![]()
{表7-15}
![]()
{表7-16}
![]()
{表7-17}
![]()
{表7-18}
![]()
{表7-19}
![]()
{表7-20}
![]()
{表7-21}
![]()
{表7-22}
![]()
{表7-23}
![]()
{表7-24}![]()
{表7-25}![]()
{表7-26}
![]()
{表7-27}
![]()
{表7-28}
![]()
{表7-29}
![]()
{表7-30}
![]()
{表7-31}
![]()
{表7-32}
![]()
{表7-33}
![]()
{表7-34}
![]()
{表7-35}![]()
{表7-36}
![]()
{表7-37}
![]()
{表7-38}
![]()
{表7-39}
![]()
{表7-40}
![]()
{表7-41}
![]()
{表7-42}
![]()
{表7-43}
![]()
{表7-44}
![]()
{表7-45}
![]()
{表7-46}
![]()
{表7-47}
![]()
{表7-48}
![]()
{表7-49}
![]()
{表7-50}
![]()
{表7-51}
![]()
{表7-52}
![]()
{表7-53}
![]()
{表7-54}
![]()
{表7-55}
![]()
{表8-1}
![]()
{表8-2}
![]()
{表8-3}
![]()
{表8-4}
![]()
{表8-5}
![]()
{表8-6}
![]()
{表8-7}
![]()
{表8-8}
![]()
{表8-9}
![]()
{表8-10}
![]()
{表8-11}
![]()
{表8-12}
![]()
{表8-13}
![]()
{表8-14}
![]()
{表8-15}
![]()
{表9-1}
![]()
{表9-2}
![]()
{表9-3}
![]()
{表9-4}
![]()
{表9-5}
![]()
{表10-1}
![]()
{表10-2}
![]()
药理学分析
体外人电压门控钠通道活性
化合物对电压门控钠通道的抑制活性通过本领域技术人员周知的方法论进行测定。
化学式(I)的吡唑并吡啶衍生物的NaV1.3、NaV1.7及Nav1.5通道抑制功能通过萤光共振能量转移(FRET)分析及电气生理学分析进行测定。
FRET分析
在FDSS(Hamamatsu Photonics)平台上，在96-孔板形式中应用电场刺激(EFS)系统并利用该滤网测定化合物对人NaV1.3、人NaV1.7及人Nav1.5通道带来的影响。膜电位变化通过FRET染料对(dye pair)、欧斯诺醇(oxonol)(DiSBAC2(3))及香豆素(CC2-DMPE)进行监控。
细胞维持：
使表达人NaV1.3通道的HEK293细胞及表达人NaV1.5通道的HEK293细胞分别在5％CO2加湿培养箱中的T225烧瓶中生长至约80％细胞汇合度(confluence)。培养基组成由达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(葡萄糖含量较高)、10％FCS、100单位/mL的青霉素、100微克/mL的链霉素及500微克/mL的遗传霉素(Geneticine)构成。
使表达人NaV1.7通道的CHO细胞在5％CO2加湿培养箱中的T225烧瓶中生长至约80％细胞汇合度。培养基组成由含有Glutamax I、10％FCS、100单位/mL的青霉素及100微克/mL的潮霉素的HAM/F12构成。
规程：
-进行实验之前，将各细胞株(1×105细胞/孔)接种于多聚-D-赖氨酸涂覆的96-孔板上。
-在37℃、5％CO2下培养24小时。
-用分析缓冲液(140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM D-葡萄糖、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES，用NaOH调整pH为7.4)将各孔清洗2次。
-在分析缓冲液中添加含有10μM CC2-DMPE及0.06％Pluronic F-127的第1上样液。
-在室温的暗室中，将该板培养1小时。
-去除第1上样液，将含有15μM DiSBAC2(3)、0.555mM VABSC-1及0.004％Pluronic F-127的第2上样液添加到分析缓冲液中。
-在室温的暗室中将该板放置25分钟。
-将化合物溶液添加到分析板上。
-将该分析板装配于FDSS，并将EFS装置放在板上。
-以FDSS测定EFS-诱导萤光反应。
对数据进行分析，以在440nm测定的强度的标准化比例来报道。这些比例的计算过程如下进行：
{数学式1}
FIR：荧光积分比＝基于基线(添加EFS之前)标准化的比例的积分
![]()
该分析通过利用为了FDSS生成数据而设计的计算化的特定程序来进行。通过利用XLfit绘制荧光比值来决定对各化合物的IC50值。
在上述分析中，所有经测试化合物对NaV1.3和/或NaV1.7均显出小于约3μM的IC50。在上述分析中，优选的化合物对NaV1.7和/或NaV1.3显出小于约1μM的IC50。
对于NaV1.7具有＜1μM和/或对于NaV1.3具有＜1μM的IC50的化合物如下：
实施例1、2、3、4、6、7、9、10、11、14、15、16、18、19、20、21、22、25、27、32、33、34、38、41、42、43、44、45、46、47、51、52、61、65、69、71、75、80、82、85、88、89、92、93、 96、98、103、104、106、107、108、109、112、113、119、120、125、126、128、129、134、139、141、145、147、148、149、151、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、187、190、191、194、195、196、197、199、201、202、203、204、207、209、212、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、227、228、229、230、231、232、238、239、240、241、242、245、246、247、248、251、252、254、255、256、257、258、259、260、261、262、264、265、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、304、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、320、321、322、326、327、328、329、330、331、332、333、335、336、337、338、341、342、343、344、345、347、348、349、350、351、352、355、356、357、358、359、360、362、363、364、367、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、380、382、383、384、385、386、387、391、392、394、395、399、400、401、402、403、406、407、408、409、412、413、414、415、416、417、418、420、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、489、492、493、494、495、496、497、500、501、502、503、504、506、507、508、512、513、515、516、517、518、519、521、522、523、524、525、527、528、529、530、531、532、533、534、535、537、538、540、545、548、549、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、 573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、596、597、598、599、600、602、603、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、616、617、618、619、620、622、624、625、626、627、629、631、632、633、634、636、637、639、640、641、642、643、645、646及649。
关于所有经测试化合物，与NaV1.3或NaV1.7相比，对Nav1.5的活性比超过3倍。例如，实施例2对Nav1.5及NaV1.7的活性分别超过30μM及0.38μM。
对Navs的电气生理学分析
利用全细胞膜片钳记录(Whole cell patch clamp recording)评价Na通道阻断剂对人NaV1.3(hSCN3A)表达HEK293细胞或人NaV1.7(hSCN9A)-表达CHO细胞的功效或选择性。使人NaV1.3表达HEK293细胞在含有DMEM、10％热惰性的FBS(Hyclone Laboratories Inc)、100微克/mL的青霉素/100U/mL的链霉素、150微克/mL的博莱霉素及3微克/mL的遗传霉素而构成的生长培养基上生长。使人NaV1.7表达CHO细胞在含有HAM/F-12、9％热惰性的FBS(Hyclone Laboratories Inc)、100微克/mL的青霉素/100U/mL的链霉素及100微克/mL的潮霉素而构成的生长培养基上生长。
用0.05％胰蛋白酶-EDTA解离Na通道表达细胞之后，在玻璃盖片上接种24至48小时。
在吸管拉长器上，将玻璃吸管拉伸至1至2微米的尖端直径。用细胞内液填充吸管，沿长度方向插入经氯处理的银丝之后，连接到电压钳放大器(voltage-clamp amplifier)(Axon Instruments或HEKA electronik)的突出台(headstage)。细胞外记录溶液由下述成分(mM)构成：140NaCl、5KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES及10葡萄糖， 用NaOH调节pH为7.4。内液由下述成分(mM)构成：120CsF、15NaCl、10EGTA及10HEPES，用CsOH调节pH为7.2；将吸管尖端插入浴中时，观察到吸管电阻(pipette resistance)(容许范围为1至3MΩ)。使吸管与浴溶液之间的接界电位和放大器上的零刻度对齐。设定全细胞构成之后，容许记录开始前吸管溶液在细胞内平衡大致10分钟。电流在2至5kHz之间被低通滤波，在10kHz处数字采样。
标准化稳定-稳定惰性化曲线通过利用不同电位的2秒(媒介物时)或60秒(药物时)调节脉冲，紧接着利用-10mV的测试脉冲进行绘制。对NaV1.3绘制从-120mV至-40mV、对NaV1.7绘制从-130mV至-60mV范围的调节电位处的峰电流作为最大电流的分率。从玻耳兹曼拟合法推算V1/2或k值。通过30msec测试脉冲，从-120或-130mV的负控制电位评价Na通道对静息状态的药物亲和性(Kresting或Kr)，在此，几乎所有通道都处于静息状态。Kr值以通常的1：1结合模型计算出：
{数学式2}
Kresting(Kr)＝{[药物]Imax,药物/(Imax，对照-Imax,药物)}
上述式中，Kresting(＝Kr)是对静息状态的解离常数，[药物]是化合物浓度。Imax,对照及Imax,药物是在各化合物的存在及不存在下的峰电流。
Na通道对惰性状态的药物亲和性(Kinact或Ki)从基于化合物的可用性曲线的位移进行推算。通过下述式对化合物和惰性状态通道的相互作用进行评价：
{数学式3}
Kinact(Ki)＝{[药物]/((1+[药物]/Kr)*exp(-⊿V/k)-1)}
上述式中，Kinact(＝Ki)是对惰性状态的解离常数，⊿V是玻耳兹 曼曲线的1/2最大电压的化合物-诱导电压位移，k是化合物存在下的斜率。
本发明的所有经测试化合物在本模型中显出较强活性。例如，实施例2对NaV1.3及NaV1.7的活性(Ki)分别为0.57μM及0.34μM。
体内分析
大鼠中慢性压迫损伤(CCI)-诱发静态异常性疼痛
从Charles River Japan Inc.购入7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两只的组，容许自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环(07：00开灯)下收容。根据von Frey hair(VFH)对CCI-诱发静态异常性疼痛进行评价。手术按Bennett GJ及Xie YK的方法(Pain1988，33：87-107)进行。腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉动物。使左侧共同坐骨神经暴露在大腿部的中间，去掉粘附组织之后，在其周围利用4-0丝线松散地结扎4道。缝合切开部，将大鼠置于铺着软垫草的笼子中使其恢复。除了坐骨神经结扎以外通过相同方法进行假手术。在测试前一天，将动物独立置于高架网格上的树脂玻璃试验室以使其适应其中。手术后(POD)14-28，利用经校正的VFH系列(Semmes-Winstein monofilaments)，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力进行评价。按由Chaplan SR等人(J Neurosci Methods 1994,53:55-63)记载的改良的Dixon升降法(modified Dixon up-down method)，按升序或降序方式以2g的力开始进行VFH。以稳定上升的压力将各VFH应用于手术后的后足足底表面大致6秒钟，直到发生收缩。未发生缩足时，应用更强的刺激。发生缩足时接着选择较弱的刺激。在从阳到阴或其相反的初期变化之后，再外加4次刺激。利用下述式将阳性及阴性反应的6点图案转换为50％缩足阈值(PWT)：
{数学式4}
50％PWT(g)＝(10[Xf+кδ]/10,000
上述式中，Xf是所使用的最后VFH值(log单位)，к是对阳性/阴性反应的图案的表值，δ是以log单位换算的刺激之间的平均差值(在此为0.224)。
在刺激光谱结束为止一直观察到连续的阳性或阴性反应时，分别分配0.25及15g的值。选定通过CCI手术显出静态异常性疼痛(＜4g的50％PWT)的动物作为评价用，随机化使平均50％PWT在所有组之间变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。在进行测定之前使大鼠适应试验室至少20分钟。在给药化合物之后，在适当时刻测定50％PWT。与媒介物组相比，统计分析通过将未配对t-检验法或单因子变异数分析法(ANOVA)与Dunnett's post-hoc检验法一同使用来进行。
本发明的所有经测试化合物在本模型中均显出较强活性。
大鼠中完全弗氏佐剂(CFA)-诱发热痛觉过敏
从Charles River Japan Inc.购入6周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两只的组，容许动物自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环(07：00开灯)下收容。如由Hargreaves K等人(Pain 1988，32：77-88)所记载，使用足底痛觉测量仪(plantar test apparatus)(Ugo Basile)对CFA-诱发热痛觉过敏进行评价。将动物放入置于高架玻璃桌上的由独立的试验箱构成的装置内，使其至少适应10分钟。适应之后，将移动辐射热源置于桌下，对右侧后足的足底表面施加热刺激。以sec单位换算收缩后足所需的潜伏期定义为缩足潜伏期(paw withdrawal latency；PWL)。将截止值设定为30秒来防止组织损伤。以液体石蜡中浓度为2至3mg/mL的分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA来制备CFA。用70％乙醇消毒之后，将100μL的CFA(200-300微克)注射到大鼠右侧后足的足底。CFA注射2天后，通过与上述相同的方法测定PWL。选定通过CFA注射显出PWL(痛觉过敏)减少的动物作为评价用，随机化使平均PWL在所有组之间几乎变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。在分别进行测定 之前使大鼠适应装置至少10分钟。在给药化合物之后，在适当时刻测定PWL。与媒介物组相比，统计分析通过将未配对t-检验法或ANOVA与Dunnett's post-hoc检验法一同使用来进行。
本发明的所有经测试化合物在本模型中均显出较强活性。
大鼠中CFA-诱发承重缺损
从Charles River Japan Inc.购入7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两只的组，容许动物自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环(07：00开灯)下收容。使用双足平衡测痛仪(Linton Instrumentation)，对CFA-诱发承重(WB)缺损进行评价。CFA注射前一天，使动物适应将导入双足平衡测痛仪的塑料笼子。CFA注射当天，利用测痛仪每只大鼠测定3次各自后足的体重分布，以g换算体重分布差异，即施加于右侧(注射)足的体重-施加于左侧(非注射)足的体重，定义为WB缺损值。各测定的持续时间调整为3秒。以液体石蜡中浓度为2至3mg/mL的分支杆菌H37RA来制备CFA。用70％乙醇消毒之后，将100μL的CFA(200-300微克)足底注射到大鼠右侧后足的足底。CFA注射2天后，测定各自后足的体重分布，通过与上述相同的方法测定WB缺损值。选定通过CFA注射显出WB缺损(＞30％)减少的动物作为评价用，随机化使其在所有组之间几乎变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。在给药化合物之后，在适当时刻测定各自后足的体重分布，如上测定WB缺损值。与媒介物组相比，统计分析通过将未配对t-检验法或ANOVA与Dunnett’s post-hoc检验法一同使用来进行。
本发明的所有经测试化合物在本模型中均显出较强活性。
大鼠中足切割-诱发静态异常性疼痛
从Charles River Japan Inc.购入7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两只的组，容许动物自由地摄取饲料和水，在12-h 光暗循环(07：00开灯)下收容。通过VFH测试对足切割-诱发静态异常性疼痛进行评价。按由Brennan等记述的流程(Pain 1996,64:493-501)进行手术。在麻醉试验室内，首先用3-4％异氟烷/O2混合物麻醉动物，并维持在通过头锥传递的2至3％。用7.5％聚维酮-碘溶液对右侧后足的足底表面进行灭菌。NO.11刀片经过脚的足底面皮肤及筋膜，从脚后跟的近侧边缘距离0.5cm起，向脚趾侧延长纵向切开1-cm。利用镊子拿起足底筋后放下。肌原及插入体原封不动。慢慢按压止血后，用2个5-0尼龙缝合线使皮肤并列放置。用土霉素软膏覆盖伤口部位，将大鼠置于铺着软垫草的笼子中使其恢复。在手术前一天，将动物独立置于高架网格上的树脂玻璃试验室1小时以便适应其中。在POD1，利用经校正的VFH系列(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)进行评价。从0.16g的力开始，按升序或降序方式将各VFH以稳定上升的压力应用于侧面后脚跟附近的伤口近端约6秒钟，直到发生收缩。未发生缩足(阴性反应)时，应用更强的刺激。发生缩足(阳性反应)时接着选择较弱的刺激。在导出两个阳性反应时所需的力的最低量定义为g换算的PWT。在刺激光谱结束为止一直观察到连续的阳性或阴性反应时，分别分配0.008及26g的值。选定通过切割手术显出＜1.4g的PWT的动物作为评价用，随机化使中间值PWT在所有组之间变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。在进行测定之前使大鼠适应试验室至少20分钟。在给药化合物之后，在适当时刻测定PWT。与媒介物组相比，统计分析通过将曼-惠特尼U检验法或Kruskcal-Wallis与Dunnett's post-hoc检验法一同使用来进行。
本发明的所有经测试化合物在本模型中均显出较强活性。
大鼠中紫杉醇-诱发静态异常性疼痛
从Charles River Japan Inc.购入7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两只的组，容许动物自由地摄取饲料和水，在12小时光暗循环(07：00开灯)下收容。通过VFH测试对紫杉醇-诱发静 态异常性疼痛进行评价。按Polomano RC等的方法(Pain 2001,94:293-304)进行紫杉醇处理。以1mL/kg的剂量隔日(第1天、第3天、第5天及第7天)腹腔注射4次紫杉醇(2mg)。累计剂量为8mg/kg。对照组中，以相同日程进行媒介物(16.7％的Cremophor EL和16.7％乙醇的盐水混合物)处理。在测试前一天，将动物分别放入高架网格上的树脂玻璃试验室以使其适应其中。在第15天-第29天，利用经校正的VFH系列，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力进行评价。按Chaplan SR等人(J Neurosci Methods 1994,53:55-63)所记载的改良的Dixon升降法，按升序或降序方式以2g的力开始进行VFH。以稳定上升的压力将各VFH应用于手术后的后足足底表面大致6秒钟，直到发生收缩。未发生缩足时，应用更强的刺激。发生缩足时接着选择较弱的刺激。在从阳到阴或其相反的初期变化之后，再外加4次刺激。利用下述式将阳性及阴性反应的6点图案转换为50％PWT：
{数学式5}
50％PWT(g)＝(10[Xf+κδ])/10,000
上述式中，Xf是所使用的最后VFH值(log单位)，κ是对阳性/阴性反应的图案的表值，δ是以log单位换算的刺激之间的平均差值(在此为0.224)。
在刺激光谱结束为止一直观察到连续的阳性或阴性反应时，分别分配0.25g及15g的值。选定通过紫杉醇处理显出静态异常性疼痛(＜4g的50％PWT)的动物作为评价用，随机化使平均50％PWT在所有组之间变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。在进行各测定之前使大鼠习惯于试验室至少20分钟。在给药化合物之后，在适当时刻测定50％PWT。与媒介物组相比，统计分析通过将未配对t-检验法或ANOVA与Dunnett's post-hoc检验法一同使用来进行。
本发明的所有经测试化合物在该模型中均显出较强活性。
大鼠中福尔马林-诱发伤害感受性行为
从Charles River Japan Inc.购入6周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼子两只的组，容许动物自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环(07：00开灯)下收容。在光周期期间进行福尔马林试验。在注射福尔马林之前使动物适应试验室至少30分钟。为了方便观察，将镜子放在实验室的后方和/或下方。将50μL的5％福尔马林溶液皮下注射到右侧足底的平坦表面。注射之后，立即将大鼠独立放入实验室内并记录疼痛相关行为。试验之后，将舔足或舔咬足所需时间在福尔马林处理之后的45分钟内以5分钟单位进行计数。将0分钟至5分钟的舔咬所需时间之和(秒单位)当做早期相，而将15分钟至45分钟的舔咬所需时间之和当做后期相。在注射福尔马林之前的适当时刻，全身给药本发明的化合物或其媒介物。与媒介物组相比，统计分析通过将未配对t-检验法或ANOVA与Dunnett’s post-hoc检验法一同使用来进行。
本发明的所有经测试化合物在该模型中均显出较强活性。
人多非利特结合分析
准备人HERG转染HEK293S细胞，在内部(in-house)使其生长。使收集到的细胞悬浮于50mM 3-HCl(4℃下，pH为7.4)之后，利用设定为总功率的便携式Polytron PT1200粉碎机，在冰上均质化20秒。在4℃下，将该均质液以48,000×g离心分离20分钟。接着，使颗粒再次重悬、均质化之后，以相同的方法离心分离1次以上。使最终颗粒重悬于适当容积的50mM 3-HCl、10mM KCl、1mM MgCl2(4℃下，pH为7.4)中，进行均质化、等分，在-80℃下保存至进行使用为止。在利用BCA蛋白质分析试剂盒(PIERCE)及ARVOsx平板读取器(Wallac)的蛋白质浓度测定中，使用膜等分的等份量。结合分析在384-孔板中30μL的总容积中进行。活性通过利用萤光偏振技术以PHERAstar(BMG LABTECH)进行测定。在室温下，将10μL的测试化合物与10μL的萤光配体(6nM Cy3B-标记多非利特衍生物)及10μL的膜均质液(6微 克的蛋白质)培养120分钟。在最终浓度下以10μM E4031测定非特异性结合。
与NaV1.3或NaV1.7的FRET分析中的IC50值相比，本发明的所有经测试化合物在人多非利特结合中显出更高的IC50值。人多非利特结合活性中的较高的IC50值减少心血管副作用事件的风险。
代谢稳定性分析：
人肝微粒体(HLM)中的半衰期
在96-深孔板上，在37℃下培养测试化合物(1μM)和100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中的3.3mM MgCl2及0.78mg/mL HLM(HL101)或0.74mg/mL HLM(Gentest UltraPool 150)。将反应混合物分为两个组，即非-P450及P450组。将NADPH仅添加到P450组的反应混合物中。(并且使用NADPH生成系统来代替NADPH)在0、10、30及60分钟时刻收集P450组的样品的等份量，其中，0分钟时刻表示将NADPH添加到P450组的反应混合物时的时间。在-10及65分钟时刻收集非-P450组的样品的等份量。用含有内标物的乙腈溶液萃取收集到的等份量。使沉淀的蛋白质在离心分离器(2000rpm，15分钟)中旋转。上清液中的化合物浓度通过LC/MS/MS系统进行测定。
半衰期值通过绘制时间对比化合物/内标物的峰值面积比的自然对数来获得。代谢速度(k)由基于点的最佳拟合线条的梯度进行计算。将其利用下述公式换算为半衰期值：
半衰期＝ln2/k
本发明的化合物显出理想的稳定性，其表明上述实用性。
药物-药物相互作用分析
该方法本质上包括测定在3μM浓度的上述各化合物中由探针(Tacrine(Sigma A3773-1G)2μM、右美沙芬(Sigma D-9684)5μM、双氯芬酸(Sigma D-6899-10G)5μM及咪达唑仑(ULTRAFINE UC-429) 2μM)形成的代谢产物的百分比抑制率。
更具体而言，分析如下进行。在包含0.1mg蛋白质/mL人肝微粒体、100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)、1mM MgCl2及作为基质的探针的170μL混合物中，将化合物(60μM，10μL)预培养5分钟。通过添加20μL的10mM NADPH(还可使用20μL的由10mM NADP+、50mM DL-异柠檬酸及10U/mL异柠檬酸脱氢酶构成的NADPH生成系统)来开始反应。在37℃下培养分析板。在合适的时刻(例如8分钟)将乙腈添加到培养溶液中。
通过LC/MS/MS系统测定上清液中的代谢产物浓度。
在测试化合物的存在或不存在下，根据代谢产物的生成率(％)解释药物-药物相互作用程度。
本发明的化合物显出理想的稳定性，其表明上述实用性。
血浆蛋白质结合分析
利用96-孔板类型装置，通过平衡透析方法测定测试化合物(1μM)的血浆蛋白质结合。将HTD96a(注册商标)、再生维生素膜(分子量截止值12,000-14,000,22mm×120mm)彻夜浸泡在蒸馏水中之后，浸泡在30％乙醇中15分钟，最后浸泡在透析缓冲液(达尔伯克氏磷酸盐缓冲生理盐水，pH7.4)中20分钟。使用人、Sprague-Dawley大鼠及比格犬的冷冻血浆。组装透析装置，将150μL的化合物-加强血浆(compound-fortified plasma)添加到各孔的一侧，并将150μL的透析缓冲液添加到各孔的另一侧。在37℃下，以150r.p.m培养4小时之后，采样血浆及缓冲液的等份量。用300μL的含有分析用内标化合物的乙腈萃取血浆及缓冲液中的化合物。化合物浓度通过LC/MS/MS系统进行测定。
根据下述式(A)或(B)计算未结合的化合物的比率：
(A)fu＝1-{([血浆]eq-[缓冲液]eq)/([血浆]eq)}
上述式中，[血浆]eq及[缓冲液]eq分别是血浆及缓冲液中化合物的浓度。
{数学式6}
(B)---fu(%)=Cb/Cis,b×4Cp/Cis,p×4/3×100]]>
上述式中,Cp是血浆样品内化合物的峰值面积；
Cis,p是血浆样品内内标物的峰值面积；
Cb是缓冲液样品内化合物的峰值面积；
Cis,b是缓冲液样品内内标物的峰值面积；
4及4/3分别是血浆及缓冲液中的稀释率的倒数。
本发明的化合物显出理想的血浆蛋白质结合，其表明上述实用性。
平衡水溶性研究
将各化合物的DMSO溶液(2μL，30mM)分配到96-孔玻璃底板的各孔中。将磷酸钾缓冲溶液(50mM，198μL，pH6.5)添加到各孔中，在37℃下将混合物旋转振荡的同时培养24小时。在2000g下离心分离5分钟之后，通过聚碳酸酯(iso-pore)膜过滤上清液。通过一般的梯度HPLC方法(J.Pharm.Sci.2006,95,2115-2122)测定样品的浓度。
本申请中所引用的包括已交付专利、专利申请及期刊论文(但不限定于此)的所有公开出版物全部作为参照而分别引用于本申请中。虽然将公开的实施方式作为参考而在上述中对本发明进行了说明，但如果是本领域技术人员就可以认识到详细记述的具体实验只不过是用于说明本发明的一例。应理解为只要不脱离本发明宗旨就可以进行多种 变形。因此，本发明仅受下述权利要求的限制。
产业上的可利用性
本发明的吡唑并吡啶衍生物在治疗各种异常，尤其是治疗疼痛例如急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎症性疼痛、内脏痛、包括术后疼痛在内的伤害感受性疼痛及包括癌痛、背痛及口腔颌面部疼痛在内的、涉及内脏、胃肠道、颅结构、骨骼肌系统、脊柱、泌尿生殖系统、心脏血管系统及CNS的混合疼痛类型方面是有效的。