1,2,3-三氮唑单取代1,3,5-均三嗪类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种以1,3,5-均三嗪单叠氮和端炔为底物，铜盐作为催化剂，在碱性条件下合成1,2,3-三氮唑单取代1,3,5-均三嗪类化合物的方法。
背景技术
1,3,5-均三嗪类化合物具有多种生理活性，尤其是1,2,3-三氮唑单取代的1,3,5-均三嗪类化合物从上个世纪起就受研究者的亲睐，其在配位化学、含能材料、医药领域有着广泛的用途。目前，三氮唑取代的1,3,5-均三嗪类化合物的合成方法主要分为以下三大类：
第一类是以三聚氯嗪为起始原料，在碱性条件下，1,2,4-三氮唑通过亲核取代的方法生成单取代三唑均三嗪化合物。但是作为亲核的三氮唑种类较少，且多为1,2,4-三氮唑，对于1,2,3-三氮唑取代均三嗪的报道比较少。例如：2009年，Kizhnyaev，V.N.等人(Russian Journal of Applied Chemistry，82(10)，1769-1775；2009)以2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪和4-硝基-5-苯基-1-氢-1,2,3-三氮唑为原料，三乙胺为碱，在丙酮溶剂中反应得到一系列1,2,3-三氮唑取代的1,3,5-均三嗪化合物，但目标化合物产率较低。
第二类是以单叠氮取代的1,3,5-均三嗪为主要原料和炔烃等化合物进行环化得到1,2,3-三氮唑单取代的1,3,5-均三嗪化合物。例如：2004年，Mikhailychenko，S.N.等人(Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York，NY，United States)，40(9)，1162-1168；2004)以2-叠氮-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪和乙烷基-3-氧桥丁酸为原料，以三乙胺为碱，在DMF溶剂中30～40℃反应48小时，得到了一系列的1,2,3-三氮唑单取代的1,3,5-均三嗪化合物，但该反应需要较长的反应时间；同年，Mikhailychenko，S.N.等人(Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York，NY，United States)，40(9)，1169-1173；2004)又以2-叠氮基-4,6-二乙氧基-1,3,5-均三嗪为原料，在甲苯溶剂中回流48小时得到了一系列的1,2,3-三氮唑单取代的1,3,5-均三嗪化合物，但是该方法反应时间较长且反应温度较高；2012 年，Mikhaylichenko，Svetlana等人(European Journal of Chemistry，3(1)，1-9；2012)以2-叠氮-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪和N-(2-甲氧基苯基)-3-氧桥丁酸胺为原料，以三乙胺为碱，在DMF溶剂中室温反应48小时得到了一系列的1,2,3-三氮唑单取代的1,3,5-均三嗪化合物，极大的丰富了此类化合物的种类，但是该反应仍然需要较长的反应时间。
第三类是将1,3,5-均三嗪制备为带有端炔的化合物和不同的含有叠氮基的化合物进行环化，该方法在制备1,2,3-三氮唑单取代的1,3,5-均三嗪化合物的报道较少。2008年，Caroline Courme，Emmanuel Bertounesque等人(Tetrahedron Letters 49(2008)4542-4545)以1,3,5-均三嗪端炔和叠氮化合物进行反应，得到了具有细胞信号抑制剂的功能化合物，但该化合物产率较低。
由上可见，现有文献报道的三氮唑取代的1,3,5-均三嗪类化合物的合成方法要么所需温度较高，要么反应时间较长且收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有1,2,3-三氮唑单取代1,3,5-均三嗪类化合物制备方法存在的缺点，提供一种操作简单、反应时间短、常温高效合成1,2,3-三氮唑单取代1,3,5-均三嗪类化合物的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：以二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中任意一种为溶剂，将1,3,5-均三嗪单叠氮、端炔、铜盐、碱在常温条件下反应，其中1,3,5-均三嗪单叠氮与端炔的摩尔比为1:1～1.5，铜盐的加入量为端炔摩尔量的5％～15％，碱的加入量为1,3,5-均三嗪单叠氮摩尔量的1～1.5倍，得到1,2,3-三氮唑单取代1,3,5-均三嗪类化合物。
上述的1,3,5-均三嗪单叠氮为![]()
式中R代表C1～C2烷氧基、对甲氧基苯基中的任意一种，优选甲氧基或对甲氧基苯基；端炔为![]()
式中R1代表C3～C6烷基、苯基、C1～C5烷基苯基、C1～C5烷氧基苯基中的任意一种，优选C4～C6烷基、苯基、对位带有C1～C5烷基的苯基、对甲氧基苯基中的任意一种；铜盐为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的任意一种，优选碘化亚铜；碱为三乙胺、 N,N-二异丙基乙胺中的任意一种，优选三乙胺。
上述的1,3,5-均三嗪单叠氮与端炔的摩尔比优选1:1，铜盐的加入量优选1,3,5-均三嗪单叠氮摩尔量的10％，碱的加入量优选1,3,5-均三嗪单叠氮摩尔量的1.2倍，溶剂优选二氯甲烷。
本发明在铜盐存在下，催化1,3,5-均三嗪单叠氮与端炔反应得到1,2,3-三氮唑单取代1,3,5-均三嗪类化合物。该方法操作简单，反应时间短，常温下即可实现1,2,3-三氮唑单取代1,3,5-均三嗪类化合物的高效合成，且底物适用性好，可广泛用于1,2,3-三氮唑单取代1,3,5-均三嗪类化合物的制备。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
以制备下式化合物2-(4-(4-乙基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪为例，所用原料及其制备方法如下：
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将0.1820g(1.0mmol)2-叠氮基-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪、140.0μL(1.0mmol)4-乙基苯乙炔、0.0190g(0.1mmol)碘化亚铜、166.3μL(1.2mmol)三乙胺加入3mL二氯甲烷中，常温反应3小时，以二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为100:0～10:1的混合液梯度洗脱，经柱层析分离产物，得到固体2-(4-(4-乙基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪，其产率为83％。
所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.77(d，J＝6.8Hz，2H)，7.24-7.18(m，2H)，4.11(s，6H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：172.55，162.06，147.28，144.26，127.45，125.77，125.09，116.92，55.15，27.70，14.43。
实施例2
以制备下式化合物2,4-二甲氧基-6-(4-苯基-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪为例，所用原料及其制备方法如下：
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在实施例1中，所用的4-乙基苯乙炔用等摩尔的苯乙炔替换，其他步骤与实施例1相同，得到固体2,4-二甲氧基-6-(4-苯基-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪，其产率为86％。
所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(t，J＝7.5Hz，3H)，4.09(s，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：172.53，162.02，147.13，128.34，127.94，125.06，117.34，55.16。
实施例3
以制备下式化合物2-(4-丁基-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪为例，所用原料及其制备方法如下：
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在实施例1中，所用的4-乙基苯乙炔用等摩尔的1-己炔，其他步骤与实施例1相同，得到固体2-(4-丁基-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪，其产率为80％。
所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(s，1H)，4.17(s，6H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.42(dd，J＝14.8、7.4Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：173.57，163.09，149.20，119.91，56.13，31.09，25.21，22.21，13.78。
实施例4
以制备下式化合物2,4-二甲氧基-6-(4-(4-戊基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪为例，所用原料及其制备方法如下：
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在实施例1中，所用的4-乙基苯乙炔用等摩尔的4-戊基苯乙炔替换，其他步骤与实施例1相同，得到固体2,4-二甲氧基-6-(4-(4-戊基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪，其产率为88％。
所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.73(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，4.14(d，J＝15.7Hz，6H)，2.68-2.56(m，2H)，1.70-1.57(m，2H)，1.34(dd，J＝7.2、3.8Hz，4H)，0.90(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：173.53，163.03，148.23，143.94，128.98，126.75，125.99，117.92，56.15，35.75，31.48，31.01，22.53，14.02。
实施例5
以制备下式化合物2,4-二甲氧基-6-(4-(4-甲基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪为例，所用原料及其制备方法如下：
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在实施例1中，所用的4-乙基苯乙炔用等摩尔的4-甲基苯乙炔替换，其他步骤与实施例1相同，得到固体2,4-二甲氧基-6-(4-(4-甲基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪，其产率为88％。
所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.71(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，2H)，4.32-4.04(m，6H)，2.57-2.22(m，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：173.60，163.11，148.31，138.93，129.67，126.58，126.05，117.94，56.19，21.36。
实施例6
以制备下式化合物2,4-二甲氧基-6-(4-(4-甲氧基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪为例，所用原料及其制备方法如下：
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在实施例1中，所用的4-乙基苯乙炔用等摩尔的4-乙炔基苯甲醚替换，其他步骤与实施例1相同，得到固体2,4-二甲氧基-6-(4-(4-甲氧基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪，其产率为95％。
所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.55(s，1H)，7.82-7.70(m，2H)，6.89(dd，J＝8.8、2.2Hz，2H)，4.09(d，J＝1.9Hz，6H)，3.76(d，J＝1.8Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：172.50，161.98，159.15，146.99，126.41，120.95，116.32，113.35，55.13，54.33。
实施例7
在实施例6中，所用的碘化亚铜用等摩尔的氧化亚铜替换，其他步骤与实施例6相同，得到固体2,4-二甲氧基-6-(4-(4-甲氧基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪，其产率为82％。
实施例8
在实施例6中，所用的三乙胺用等摩尔的N,N-二异丙基乙胺替换，其他步骤与实施例6相同，得到固体2,4-二甲氧基-6-(4-(4-甲氧基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪，其产率为86％。
实施例9
在实施例6中，所用的二氯甲烷用等摩尔的四氢呋喃替换，其他步骤与实施例6相同，得到固体2,4-二甲氧基-6-(4-(4-甲氧基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪，其产率为80％。
实施例10
在实施例6中，所用的二氯甲烷用等摩尔的乙腈替换，其他步骤与实施例6相同，得到固体2,4-二甲氧基-6-(4-(4-甲氧基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-1,3,5-均三嗪，其产率为94％。
实施例11
以制备下式化合物2-(4-叔丁基-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪为例，所用原料及其制备方法如下：
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在实施例1中，所用的4-乙基苯乙炔用等摩尔的3,3-二甲基-1-丁炔替换，其他步骤与实施例1相同，得到固体2-(4-叔丁基-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪，其产率为65％。
所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.17(s，1H)，4.08(s，6H)，1.32(s，9H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：172.50，162.11，157.23，116.80，55.08，29.85，28.92。
实施例12
以制备下式化合物2-(4-己基-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪为例，所用原料及其制备方法如下：
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在实施例1中，所用的4-乙基苯乙炔用等摩尔的4-戊基苯乙炔替换，其他步骤与实施例1相同，得到固体2-(4-己基-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二甲氧基-1,3,5-均三嗪，其产率为89％。
所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.20(s，1H)，4.08(s，6H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.56(m，2H)，1.34-1.17(m，6H)，0.79(dd， J＝9.7、4.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：172.52，162.05，148.20，118.84，55.08，30.50，27.93，27.76，24.49，21.51，13.01。
实施例13
以制备下式化合物2-(4-(4-乙基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二(4-甲氧基苯基)-1,3,5-均三嗪为例，所用原料及其制备方法如下：
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在实施例1中，所用的2-叠氮基-4,6-二甲氧基苯基-1,3,5-均三嗪用等摩尔的2-叠氮基-4,6-二(4-甲氧基苯基)-1,3,5-均三嗪替换，其他步骤与实施例1相同，得到固体2-(4-(4-乙基苯基)-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二(4-甲氧基苯基)-1,3,5-均三嗪，其产率为90％。
所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.48(s，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，4H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，4H)，3.66(s，6H)，2.65-2.53(m，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：171.51，162.85，159.81，146.78，143.85，130.15，127.28，126.10，126.00，124.98，116.68，112.82，54.28，27.67，14.45。
实施例14
以制备下式化合物2-(4-丁基-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二(4-甲氧基苯基)-1,3,5-均三嗪为例，所用原料及其制备方法如下：
![]()
在实施例1中，所用的2-叠氮基-4,6-二甲氧基苯基-1,3,5-均三嗪用等摩尔的2-叠氮基-4,6-二(4-甲氧基苯基)-1,3,5-均三嗪替换，4-乙基苯乙炔用等摩尔的1-己炔替换，其他步骤与实施例1相同，得到固体2-(4-丁基-1-氢-1,2,3-三唑基)-4,6-二(4-甲氧基苯基)-1,3,5-均三嗪，其产率为80％。
所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.50(d，J＝8.9Hz，4H)，8.31(s，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，4H)，3.80(s，6H)，2.77(t，J＝7.7Hz，2H)，1.68(dt，J＝15.3、7.6Hz，2H)，1.38(dd，J＝14.9、7.4Hz，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：172.83，163.99，161.13，148.97，131.32，127.29，119.72，114.00，55.47，31.30，25.35，22.33，13.85。