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1、10申请公布号CN104208713A43申请公布日20141217CN104208713A21申请号201410242677622申请日20140603201311683620130603JP201324617820131128JPA61K47/3820060171申请人信越化学工业株式会社地址日本东京72发明人藁品彰吾草木史枝菊池一辉尾原栄丸山直亮74专利代理机构北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司11204代理人王达佐安佳宁54发明名称用于热熔挤出的组合物以及用其制备热熔挤出产品的方法57摘要本发明提供了可以在较常规温度更低的温度下热熔挤出并因此不存在热引发的药物失活的用于热熔挤出的组合。
2、物；以及较喷雾干燥方法更简单的用于制备热熔挤出产品的方法。详言之，提供了用于热熔挤出的组合物，其包含药物和羟基丙氧基摩尔取代为040以上的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS。还提供了用于制备热熔挤出产品的方法，其包括以下步骤在热熔温度下热熔挤出包含药物和羟基丙氧基摩尔取代为040以上的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的用于热熔挤出的组合物，所述热熔温度为该醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的熔融温度或更高，或者等于或高于该醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和该药物均熔融的温度。30优先权数据51INTCL权利要求书1页说明书11页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书11页10申请公布号C。
3、N104208713ACN104208713A1/1页21用于热熔挤出的组合物，其包含药物和羟基丙氧基摩尔取代为040以上的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。2根据权利要求1所述的用于热熔挤出的组合物，其中所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的玻璃化转变温度TG为115以下。3根据权利要求1或2所述的用于热熔挤出的组合物，其中所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的乙酰基与琥珀酰基的摩尔比为16至40。4根据权利要求1至3中任一项所述的用于热熔挤出的组合物，其中所述药物是水溶性不良的。5用于制备热熔挤出产品的方法，其包括以下步骤在热熔温度下热熔挤出包含药物和羟基丙氧基摩尔取代为040以上的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的用。
4、于热熔挤出的组合物，所述热熔温度为所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的熔融温度或更高，或者等于或高于所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和所述药物均熔融的温度。6根据权利要求5所述的用于制备热熔挤出产品的方法，其中所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的乙酰基与琥珀酰基的摩尔比为16至40。7根据权利要求5或6所述的用于制备热熔挤出产品的方法，其中所述热熔温度为50至250。8醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在制造用于热熔挤出的组合物中的用途。权利要求书CN104208713A1/11页3用于热熔挤出的组合物以及用其制备热熔挤出产品的方法0001发明背景00021发明领域0003本发明涉及用于热熔挤出的组合物以及使用该组合。
5、物制备热熔挤出产品的方法。00042相关技术描述0005用于通过在加热下熔融挤出药物和聚合物的混合物来生产制剂的方法近来已经受到关注。0006例如，由通过热熔挤出固化水溶性不良的药物和聚合物所获得的固体分散体改善了药物的生物利用度，这是因为药物以分子形式分散在非晶型的聚合物载体中并且药物的表观溶解性表现出明显的增加。此外，热熔挤出可以避免使用溶剂，从而其具有多种优点。例如，热熔挤出可以用于在水中不稳定的药物，由于不需要回收溶剂，热熔挤出安全并且环境友好，可以节约用于溶剂回收的能量，并提供了安全得到改善的工作环境。此外，与常规分批生产不同，该方法允许连续生产，因此从每小时的生产率和能源消耗的角度。
6、来看它也已受到关注。0007用于热熔挤出的聚合物的一个实例为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯可以在下文中称为“HPMCAS”，其是通过在纤维素骨架上引入四个取代基而获得的，更具体地，引入用于形成醚结构的两个取代基，即甲氧基OCH3和羟基丙氧基OC3H6OH，和用于形成酯结构的两个取代基，即乙酰基COCH3和琥珀酰基COC2H4COOH。0008以下具体列出了在JAPANESEPHARMACOPOEIA16THEDITION中列出的HPMCAS的各个取代基的含量JAPANESEPHARMACOPOEIA16THEDITION，SUPPLEMENTI，OFCIALMONOGRAPHS，“HYPROMELL。
7、OSEACETATESUCCINATE”。0009表10010含量WT摩尔取代MS1甲氧基120至280073至283羟基丙氧基40至230010至190乙酰基20至160009至230琥珀酰基40至280008至17800111术语“摩尔取代”意为在纤维素的每个葡萄糖环单元上添加的各基团的摩尔平均数。0012作为包含HPMCAS的固体分散体，有报道关于例如通过热熔挤出向HPMCAS摩尔取代为016至035的市售ASLF加入水而获得的初步化合物所获得的固体分散体组合物，其中水的加入降低了HPMCAS或水溶性不良的药物的玻璃化转变温度或软化温度WO2003/077827。说明书CN1042087。
8、13A2/11页40013此外，提出了用于通过水溶性不良的药物泊沙康唑和HPMCAS各自摩尔取代为015至034的市售ASMF和ASMG的热熔挤出来制备制剂的方法WO2009/129300的第2011516612T号日本国家阶段公开；以及用于通过水溶性不良的脂质抑制剂CETP胆固醇酯转移蛋白抑制剂和HPMCAS摩尔取代为015至034的市售ASMF的热熔挤出来制备制剂的方法WO2003/063832的第2005523895T号日本国家阶段公开。0014此外，提出了用于喷雾干燥包含水溶性不良的药物和羟基丙氧基摩尔取代为025、琥珀酰基摩尔取代为002以上、乙酰基摩尔取代为065以上、乙酰基和琥珀。
9、酰基的总摩尔取代为085以上且玻璃化转变温度为131至146在湿度为0RH下的HPMCAS的固体分散体组合物的方法WO2005/115330的第2008501009T号日本国家阶段公开。还提出了用于喷雾干燥包含水溶性不良的药物和羟基丙氧基摩尔取代不多于021、甲氧基摩尔取代不多于145且乙酰基和琥珀酰基的总摩尔取代不少于125的HPMCAS的固体分散体组合物的方法WO2011/159626。0015发明概述0016近些年，亟需更方便的用于制备固体分散体的方法，因此在热熔挤出过程中更低的热熔温度已成为必要的。0017然而，WO2003/077827中所述的方法在某些情况下产生问题，这是因为水是水。
10、溶性不良的药物的不良溶剂。例如，水可以增强药物的结晶度，由此阻止药物成为非晶的；在高温处理过程中热或湿度使水溶性不良的药物失活；或者在潮湿的环境中由于热和水的影响药物或载体容易水解并且失活。0018另一方面，在WO2009/129300的第2011516612T号日本国家阶段公开和WO2003/063832的第2005523895T号日本国家阶段公开中所述的方法中，热熔温度高于HPMCAS的玻璃化转变温度TG，因此认为水溶性不良的药物和HPMCAS均热分解并且失活。0019在WO2011/159626中和在WO2005/115330的第2008501009T号日本国家阶段公开中所述的方法中，高。
11、温热熔挤出引起问题，例如HPMCAS热分解产生的游离酸导致水溶性不良的药物失活，或者水溶性不良药物热分解。在常规已知作为制备固体分散体的方法的喷雾干燥方法或喷涂方法中，用作载体的聚合物的玻璃化转变温度降低可以引起HPMCAS附着于喷雾设备的壁表面或者使由此获得的固体分散体粉末熔融粘结，因此一直没有研究降低玻璃化转变温度的方法。0020基于此类情形，得到本发明。根据本发明，提供了用于热熔挤出的组合物，该组合物可以在低于常规温度的温度下热熔挤出并且因此没有由于热等导致的药物失活并且具有高过饱和保持能力；以及用于制备热熔挤出产品的方法，该方法可以较喷雾干燥方法更方便地制备热熔挤出产品。0021为了克。
12、服以上提到的问题，本发明人进行了广泛的研究。由此，发现通过调节羟基丙氧基在HPMCAS的四种取代基中的摩尔取代使其落在预设的范围内，所获得的HPMCAS的玻璃化转变温度TG较常规HPMCAS更低，并且可以在更低的热熔挤出温度获得热熔挤出产品；以及通过调节乙酰基与琥珀酰基的摩尔比使其落入预设范围内，所获得的产品具有更高的过饱和保持能力，由此完成本发明。0022根据本发明，提供了用于热熔挤出的组合物，其包含药物和羟基丙氧基摩尔取代为040以上且优选乙酰基与琥珀酰基的摩尔比为16至40的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸说明书CN104208713A3/11页5酯HPMCAS。根据本发明，还提供了用于制备热熔挤。
13、出产品的方法，其包括步骤在热熔温度下热熔挤出包含药物和羟基丙氧基摩尔取代为040以上且优选乙酰基与琥珀酰基的摩尔比为16至40的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的用于热熔挤出的组合物，所述热熔温度为该醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的熔融温度或更高，或者等于或高于该醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和该药物均熔融的温度。0023根据本发明，可以在低于常规方法温度的温度下进行热熔挤出，因此没有由于热等导致的药物失活，可以通过较喷雾干燥等更方便的方法获得热熔挤出产品。另外，该热熔挤出产品可以有比常规方法获得的产品更高的过饱和保持能力。0024根据本发明，还提供了醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在制造用于热熔挤出的组合物中的用途。0。
14、025优选实施方案详述0026下文更详细地描述了本发明。0027HPMCAS的羟基丙氧基摩尔取代为040以上，优选为040至150，更优选为040至10，还更优选为040至090。当羟基丙氧基摩尔取代小于040时，热熔挤出温度变高并且由于醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的热分解而发生水解。随后从纤维素骨架释放一些酯基以形成醋酸和琥珀酸，其通过与药物反应而使药物失活。0028通过在JAPANESEPHARMACOPOEIA16THEDITION，SUPPLEMENTI，OFFICIALMONOGRAPHS，“HYPROMELLOSEACETATESUCCINATE”中所述的方法可以测定包含羟基丙氧基的H。
15、PMCAS的取代基的含量。0029HPMCAS的玻璃化转变温度TG优选为115以下，更优选为60至115，还更优选为70至100。当玻璃化转变点高于115时，热熔挤出温度也变高并且可能发生以上提到的热分解。0030玻璃化转变温度TG一般由以下方式通过使用差示扫描量热仪DSC测量。详言之，当将10MG的HPMCAS从室温以10/MIN的加热速率加热至150、以10/MIN的冷却速率冷却至25、随后以10/MIN的加热速率再次加热至230时，观察到了拐点，该拐点被定为玻璃化转变温度。由于样品中水含量对TG值的测量值有影响，因此在绝对干燥状态下测量玻璃化转变温度。0031甲氧基的摩尔取代其是HPMC。
16、AS除羟基丙氧基以外的一种取代基不受特别限制。其优选为070至290，更优选为100至240，还更优选为14至19。0032HPMCAS的乙酰基摩尔取代也不受特别限制。其优选为010至250，更优选为010至100，还更优选为040至095。0033HPMCAS的琥珀酰基摩尔取代也不受特别限制。其优选为010至250，更优选为010至100，还更优选为010至060。0034从尽可能长久保持药物的过饱和状态的角度，乙酰基与琥珀酰基的摩尔比优选地为16至40，更优选为18至38。0035在20下2WT的HPMCAS于稀氢氧化钠水溶液氢氧化钠浓度为01MOL/L的粘度优选为11至20MPAS，更优。
17、选为15至36MPAS。当该粘度小于11MPAS时，由于在热熔挤出过程中熔融粘度过低而不能施加足够的剪切力，这可导致活塞或螺杆的空转，或从出口挤出的困难。当粘度超过20MPAS时，用于热熔挤出的组合物的粘度可能变说明书CN104208713A4/11页6得过高，因此施加于活塞或螺杆的扭矩可能变得过大，这可导致活塞或螺杆的不转或者机器的安全停止。使用在JAPANESEPHARMACOPOEIA16THEDITION，GENERALTESTOFHPMCAS中所述的方法可以测量粘度。0036例如使用在JP54061282A中所述的方法可以制备HPMCAS。详言之，将用作原料的羟丙甲纤维素另一个名称为。
18、羟丙基甲基纤维素，以下可以称为“HPMC”溶解在冰醋酸中。将作为酯化试剂的醋酸酐和琥珀酸酐以及作为反应催化剂的醋酸钠加入其中，并且使所获得的混合物在加热下反应。在反应完成后，将大量水加入反应混合物以沉淀HPMCAS。将所获得的沉淀物用水洗涤并且随后干燥。当使用羟基丙氧基摩尔取代为040以上的HPMC时，因此所制备的HPMCAS具有040以上的羟基丙氧基摩尔取代。0037药物不受特别限制，只要其可口服给药。这类药物的实例包括中枢神经系统药物，循环系统药物，呼吸系统药物，消化系统药物，抗生素，镇咳祛痰药，抗组织胺药，退热、镇痛和抗炎药，利尿药，植物神经药物，抗疟药，抗腹泻药，精神药物和维生素及其衍。
19、生物。0038中枢神经系统药物的实例包括地西泮、艾地苯醌、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸SUNLINDAC、劳拉西泮、硝西泮、苯妥英、乙酰氨基酚、乙柳酰胺、酮洛芬和利眠宁。0039循环系统药物的实例包括吗多明、长春西汀、普萘洛尔、甲基多巴、双嘧达莫、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯啶、阿替洛尔、螺内酯、美托洛尔、吲哚洛尔、卡托普利、硝酸异山梨醇酯ISOSORBIDENITRATE、盐酸地拉普利、盐酸甲氯芬酯、盐酸地尔硫卓、盐酸乙苯福林、洋地黄毒苷、盐酸普萘洛尔和盐酸心得舒。0040呼吸系统药物的实例包括氨来呫诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、沙丁胺醇和愈创甘油醚。
20、。0041消化系统药物的实例包括诸如23甲基42,2,2三氟乙氧基2吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑和5甲氧基24甲氧基3,5二甲基2吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑的具有抗溃疡作用的苯并咪唑类药物，西米替丁，雷尼替丁，盐酸哌仑西平，胰酶制剂，比沙可啶以及5氨基水杨酸。0042抗生素的实例包括盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、头孢克洛和红霉素。0043镇咳祛痰药的实例包括盐酸诺斯卡品、柠檬酸咳必清、氢溴酸右美沙芬、柠檬酸异米尼尔和磷酸二甲啡烷。0044抗组织胺药的实例包括扑尔敏、盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪。0045退热、镇痛和抗炎药的实例包括布洛芬、双氯芬酸钠、氟灭酸、安乃近、阿司匹林和酮洛芬。0046利尿药的实。
21、例包括咖啡因。0047植物神经药物的实例包括磷酸双氢可待因、DL盐酸甲基麻黄碱、盐酸普萘洛尔、硫酸阿托品、氯化乙酰胆碱和新斯的明。0048抗疟药的实例包括盐酸奎宁。0049抗腹泻药的实例包括盐酸洛哌丁胺。0050精神药物的实例包括氯丙嗪。0051维生素及其衍生物的实例包括维生素A、维生素B1、呋喃硫胺、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、泛酸钙和氨甲环酸。说明书CN104208713A5/11页70052具体地，通过将本发明的HPMCAS用作水溶性不良药物的固体分散体的载体，水溶性不良的药物可以具有改善的溶解性。术语“水溶性不良的药物”意为根据JAPA。
22、NESEPHARMACOPOEIA16THEDITION表达为“微溶”、“极微溶”或“几乎不溶或不溶”于水的药物。这些术语意为当1G或1ML的固体药物在烧杯中经历添加水且在205下每间隔五分钟剧烈震动30秒时的溶解度。术语“微溶”意为在30分钟内溶解其所需要的水的体积为100ML至小于1000ML。术语“极微溶”意为在30分钟内溶解其所需要的水的体积为1000ML至小于10000ML。术语“几乎不溶或不溶”意为在30分钟内溶解其所需要的水的体积为10000ML以上。0053在上述药物试验中，术语“水溶性不良的药物是可溶的”意为该药物在溶剂中是可溶的或可混溶的并且从所获得的溶液中不会观察到纤维或。
23、者即使可以观察到也是痕量的纤维。0054水溶性不良的药物的具体实例包括诸如伊曲康唑、酮康唑、氟康唑和MITOCONAZOLE的吡咯类化合物，诸如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼伐地平、非洛地平和依福地平的二氢吡啶类化合物，诸如布洛芬、酮洛芬和萘普生的丙酸类化合物，以及诸如吲哚美辛和阿西美辛的吲哚乙酸类化合物。额外的实例包括灰黄霉素、苯妥英、卡马西平和双嘧达莫。0055HPMCAS与药物的重量比不受特别限。从非晶型的储存稳定性角度，HPMCAS与药物的重量比优选为1001至1100，更优选为101至110，还更优选为102至15。0056此外，根据本发明，用于热熔挤出的组合物可以包含添。
24、加剂。添加剂包括在热熔挤出过程中用于改善挤出性能的增塑剂和表面活性剂。0057增塑剂的实例包括诸如丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、十六烷醇和十八烷醇的高级醇，诸如甘露醇、山梨醇和甘油的多元醇，蜂蜡，柠檬酸三乙酯，诸如聚乙二醇和丙二醇的亚烷基二醇，三醋精，癸二酸二丁酯，单硬脂酸甘油酯以及醋酸单甘油酯。0058表面活性剂的实例包括诸如十二烷基硫酸钠的阴离子表面活性剂，诸如甘油二酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯TWEEN20、60和80、甘油脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯的非离子表面活性剂，以及诸如卵磷脂和牛磺胆酸钠的天然表面活性剂。从储存稳定性角度，增塑剂的量基于HPMCAS优选为30WT以下，并且表。
25、面活性剂的量基于HPMCAS优选为10WT以下。0059热熔挤出产品可以任选地与诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和防聚集剂的本领域典型且常规使用的一种或多种不同添加剂组合以用作诸如片剂、颗粒剂、细粒剂和胶囊的口服固体制剂或口腔膜剂配制物。0060赋形剂的实例包括诸如蔗糖、乳糖、甘露醇和葡萄糖的糖，淀粉以及结晶纤维素。0061粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯树胶、明胶和淀粉。0062崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、结晶纤维素和结晶纤维素羧甲基纤维素。
26、钠。0063润滑剂和防聚集剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、蜡、氢化油、聚乙二醇和苯甲酸钠。0064由此获得的口服固体制剂可以为用诸如甲基纤维素或羟丙甲纤维素的水溶性包说明书CN104208713A6/11页8被剂膜包被的，或者为用诸如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素或甲基丙烯酸酯丙烯酸酯共聚物的肠溶包被剂包被的。0065以下描述了用于制备热熔挤出产品的方法。0066首先，通过将药物、羟基丙氧基摩尔取代为040以上的HPMCAS以及任选的组分混合来制备用于热熔挤出的组合物。将由此制备的用于热熔挤出的组合物通过热熔挤出机挤压成诸如环形或方形以及柱状或膜状。
27、的所需形状，从而获得挤出产品。0067热熔挤出机不受特别限制，只要其是具有以下结构的挤出机，即，该结构当加热以熔融和捏合时用活塞或螺杆能够对HPMCAS、药物和任选组分施用剪切力且随后通过模具挤出。从更均匀的挤出产品的角度，优选双螺杆挤出机。具体实例包括TOYOSEIKISEISAKUSHO生产的“CAPILOGRAPH”单轴活塞挤出机、LEISTRITZ生产的“NANO16”双螺杆挤出机以及THERMOFISHERSCIENTIC生产的“MINILAB”双螺杆挤出机和“PHARMALAB”双螺杆挤出机。0068热熔温度不受特别限制。优选在使用于热熔挤出的组合物熔融且平稳挤出、同时尽量避免药物。
28、和聚合物热分解的温度范围内。换言之，当不制备固体分散体时，热熔温度优选等于或高于HPMCAS的熔融温度；当制备固体分散体时，热熔温度优选等于或高于HPMCAS和药物均熔融的温度。以同样方式，当药物的加入降低了HPMCAS的熔点时，热熔温度优选等于或高于HPMCAS和药物均熔融的温度。更具体地，热熔温度优选为50至250，更优选为60至200，还优选为90至190。当热熔温度小于50，不完全熔融可能阻碍挤出。当热熔温度大于250，可能由于HPMCAS或药物降解而降低分子量并且由于取代基水解而失活。0069挤出条件不受特别限制，只要其允许在热熔挤出过程中挤出粘度优选为1至100000PAS的用于热。
29、熔挤出的组合物。当使用单轴活塞挤出机时，挤出速率优选为1至1000MM/MIN，更优选为10至500MM/MIN。当使用双螺杆挤出机时，螺杆转数优选为1至1000RPM，更优选为10至500RPM。当挤出速率小于1MM/MIN或螺杆转数小于1RPM时，在挤出机中的停留时间变长，这可能引起热分解。当挤出速率大于1000MM/MIN或螺杆转数大于1000RPM时，在捏合过程中热熔过程可变得不足，这可以导致在热熔挤出产品中药物和聚合物的非均匀熔融状态。0070挤出后，热熔挤出产品在模具出口排出后在室温1至30自然冷却或通过吹入冷气而冷却。期望将热熔挤出产品快速冷却至优选不高于50的温度，更优选不高于。
30、室温不高于30的温度，以最小化药物的热分解并且阻止非晶型形式药物的重结晶。0071冷却后的热熔挤出产品可以使用切割机CUTTER任选地造粒为01至5MM的粒料，或者任选地粉碎以调节粒径直到其变成粒状或粉状。对于粉碎，优选诸如喷射式粉碎机JETMILL、切碎机KNIFEMILL和针磨机PINMILL的冲击粉碎机，这是因为其结构防止了其中产品的温度升高。当切割机或粉碎机内部的温度变高时，HPMCAS将被热软化并且颗粒彼此粘附，因此优选边吹冷气边粉碎挤出产品。0072此外，根据本发明，还提供了醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在制造用于热熔挤出的组合物中的用途。特别地，该用途中的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为本文。
31、所述的羟基丙氧基摩尔取代为040以上，优选为040至150，更优选为040至10，还更优选为040至090的HPMCAS。任选地，该HPMCAS的玻璃化转变温度TG优选为115以下，更优选为说明书CN104208713A7/11页960至115，还更优选为70至100。还任选地，在该HPMCAS中，乙酰基与琥珀酰基的摩尔比优选地为16至40，更优选为18至38。实施例0073在下文中将通过实施例和比较例详细描述本发明。然而，不应理解为本发明限于这些实例或受其限制。00740075在50L的捏合机KNEADER中,将6KG的羟基丙氧基摩尔取代为097且甲氧基摩尔取代为167的羟丙甲纤维素HPMC。
32、加入至12KG的冰醋酸中，并且将其溶解。此外，将37KG的醋酸酐、20KG的琥珀酸酐和48KG的醋酸钠加入其中，并且使所获得的混合物在85下反应5小时。加入67KG的纯水并且搅拌后，再向所获得的混合物中加入纯水以使HPMCAS以颗粒形式沉淀，并且经过滤来收集HPMCAS粗产物。将HPMCAS粗产物用纯水洗涤，干燥并且随后经过10目网开孔1700M筛选以获得最终水含量为12WT的HPMCAS1。0076使用JAPANESEPHARMACOPOEIA16THEDITION，SUPPLEMENTI中描述的方法测量由此获得的HPMCAS1的各个取代基的含量。由此，羟基丙氧基的含量为241WT100的摩。
33、尔取代，甲氧基的含量为167WT167的摩尔取代，乙酰基的含量为56WT040的摩尔取代以及琥珀酰基含量为164WT050的摩尔取代。00770078表2示出的多种HPMCAS2至HPMCAS11由与合成HPMCAS1相同的方式通过使用取代基含量不同的原料HPMC并且改变醋酸酐和琥珀酸酐的量而获得。0079表20080说明书CN104208713A8/11页1000810082使用差示扫描量热仪“DSC3200SA”，BRUKER的产品测量了HPMCAS1至HPMCAS11中每一个的玻璃化转变温度TG。详言之，当在氮气氛下将10MG的每一HPMCAS从室温以10/MIN的加热速率加热至150、。
34、以10/MIN的冷却速率冷却至25、随后以10/MIN的加热速率再次加热至230时，观察到吸热放热曲线中的拐点温度。换言之，第二次加热时测得的拐点温度被定为玻璃化转变温度。00830084在从真空挤出机单轴活塞热熔挤出机TOYOSEIKISEISAKUSHO生产的“CAPILOGRAPH”的模具出口挤出时，测量已经预先干燥以将样品含水量降至小于1WT的HPMCAS1至HPMCAS11中每一个的最低挤出温度，条件如下模具直径1MM，模具高度10MM；且挤出速率50MM/MIN。结果在表3中示出。0085表30086HPMCAS玻璃化转变温度最低挤出温度实施例1HPMCAS170110实施例2HP。
35、MCAS286140说明书CN104208713A109/11页11实施例3HPMCAS3104140实施例4HPMCAS496140实施例5HPMCAS5103140实施例6HPMCAS6101140实施例7HPMCAS7111150实施例8HPMCAS8112150比较例1HPMCAS9123160比较例2HPMCAS10129180比较例3HPMCAS11134不能挤出0087使用羟基丙氧基摩尔取代为040以上的HPMCAS的实施例1至8，与使用羟基丙氧基摩尔取代小于040的HPMCAS的比较例1至3相比，玻璃化转变温度低且最低挤出温度也低。这些结果表明由于用于热熔挤出的组合物可以在更低。
36、的温度下挤出，因此可以获得挤出产物而不使药物失活，否则这些药物失活会通过热分解而发生。00880089将除在比较例3中不能挤出的HPMCAS11之外的各个HPMCAS和水溶性不良的药硝苯地平熔点172以HPMCAS与硝苯地平105的重量比在研钵中混合以制备用于热熔挤出的组合物。0090通过具有同向旋转型双螺杆直径5/14MM，长度1095MM，螺杆转数100RPM且停留时间5分钟的热熔挤出机THERMOFISHERSCIENTIC生产的“HAAKEMINILAB”将混合物粉末在180下挤出。用粉碎机OSAKACHEMICALCO，LTD生产的“WONDERBLENDERWB1”将所获得的热熔挤。
37、出产品以2000RPM粉碎，并且通过目径为30目开孔500M的网来筛选。使所获得的粉末进行JAPANESEPHARMACOPOEIA16THEDITION中描述的溶出试验。0091使用900ML的JAPANESEPHARMACOPOEIA16THEDITION的用于崩解试验的第二液体PH68以及JAPANESEPHARMACOPOEIA溶出测试仪TOYAMASANGOCO，LTD生产的“NTR6100A”以100RPM的桨叶转速来测量硝苯地平从270MG粉状组合物含90MG硝苯地平的溶出百分数WT。通过用波长为325NM且光程长为10MM的UV光度计获得硝苯地平的吸光度，随后通过使用基于已知浓。
38、度的吸光度值而预先制作的吸光度转化线，测定硝苯地平的量。结果在表4中示出。0092表40093说明书CN104208713A1110/11页12009400951示出各个溶出测试时间MIN的硝苯地平溶出百分数。0096在使用羟基丙氧基摩尔取代为040以上的HPMCAS的实施例9至16中以及在比较例4和5中的试验开始后15分钟内获得了高达73WT以上的溶出百分数。在乙酰基与琥珀酰基的摩尔比为16以上的实施例11、12、13和15中的试验开始后60分钟、120分钟、甚至180分钟内保持了高达88WT以上的溶出百分数。很长一段时间内保持高的溶出百分数，推测是因为乙酰基与琥珀酰基的摩尔比的增加改善了与。
39、水溶性不良的药物的亲和性，由此阻止了水溶性不良的药物的重结晶。0097用小型粉碎机DESKSIZEGRINDEROSAKACHEMICALCO，LTD生产的“WONDERBLENDERWB1”将热熔挤出产品以20000RPM粉碎，并且通过目径为30目开孔500M的网来筛选。将由此获得的粉末进行X射线衍射图谱的测量。由此，没有观察到硝苯地平的结晶峰。这证明了因为溶出百分数明显地高，所以由热熔挤出的组合物形成了具有非晶硝苯地平分散在HPMCAS中的固体分散体。00980099正如在实施例9中，使用抗坏血酸作为水可溶药物制备了用于热熔挤出的组合物。抗坏血酸的热分解温度为176并且其是在热熔挤出过程中。
40、可以推定由于热分解而失活的模型药物。0100通过将除在比较例3中不能挤出的HPMCAS11之外的各个HPMCAS和抗坏血酸粉末以HPMCAS与抗坏血酸105的重量比在研钵中混合来制备用于热熔挤出的组合物。0101然后，通过具有同向旋转型双螺杆直径5/14MM，长度1095MM，螺杆转数100RPM且停留时间5分钟的热熔挤出机THERMOFISHERSCIENTIC生产的“HAAKEMINILAB”来使以上获得的粉末混合物在130或更高温度下热熔挤出。以与实施例1相同的方式测量热熔挤出产品的最低挤出温度。用粉碎机OSAKACHEMICALCO，LTD生产的说明书CN104208713A1211/。
41、11页13“WONDERBLENDERWB1”将所获得的热熔挤出产品以2000RPM粉碎，并且通过目径为30目开孔500M的网来筛选。用SM彩色计算机SUGATESTINSTRUMENTSCO，LTD生产的“SMT”，使在热熔挤出之前的所获得的粉末和用于热熔挤出的组合物进行黄度指数YI测量。结果在表5中示出。0102表501030104在使用羟基丙氧基摩尔取代为040以上的HPMCAS的实施例17至24中，与抗坏血酸的热分解温度176相比，最低挤出温度低了至少26，并且所获得的热熔挤出产品保持白色外观，并且黄度指数为20以下，这与挤出前的粉末的168的黄度指数基本相同。另一方面，在使用上表所示的HPMCAS的比较例6和7中，最低挤出温度为160，其比实施例17至24的最低挤出温度更高，并且所获得的热熔挤出产品的外观从起始粉末混合物的白色变成了棕色，并且黄度指数远超过20，这表明热熔挤出导致了抗坏血酸的热分解和失活。说明书CN104208713A13。