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1、10申请公布号CN101948404A43申请公布日20110119CN101948404ACN101948404A21申请号201010278095522申请日20100910C07C237/46200601C07C231/0220060171申请人江苏省原子医学研究所地址214000江苏省无锡市钱荣路20号72发明人刘娅灵邹霈谢敏浩罗世能何拥军王洪勇吴军74专利代理机构北京中恒高博知识产权代理有限公司11249代理人夏晏平54发明名称一种碘昔兰中间体的制备方法57摘要一种碘昔兰中间体的制备方法，以5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次与甲醇进行甲酯化反应、与3氨基1，2丙二醇在甲。
2、醇溶液中进行酰胺化反应、在水溶液中铁酸还原后加一氯化碘碘化反应，以乙酸酐进行乙酰化反应，再氨水水解得5乙酰胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺。本发明在碘化反应后仅需进行酰化水解反应即可得到目标化合物，避免了反应步骤起始阶段使用价格昂贵的一氯化碘，使得整个反应的成本大大降低，且水解反应使用氨水，反应条件温和，产品纯度高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN101948406A1/2页21一种碘昔兰中间体的制备方法，其特征是以5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次进行甲酯化反应、酰胺化反应、还原碘化反应和。
3、酰化水解反应制得，反应路线如下A甲酯化反应5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸与甲醇进行甲酯化反应得5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸甲酯；B酰胺化反应5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸甲酯与3氨基1，2丙二醇在甲醇溶液中进行酰胺化反应得5硝基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基1，3苯二甲酰胺；C还原碘化反应还原5硝基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基1，3苯二甲酰胺，滤饼过滤洗涤后调PH值至酸性，加一氯化碘碘化反应得5胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺；D酰化水解反应5胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺进行乙酰化反应，再水解得5乙酰胺基N2，3二羟。
4、基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺。2根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于步骤A中，5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸与甲醇进行甲酯化反应时，用硫酸催化，5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸甲醇硫酸的摩尔比为1202502。3根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于步骤B中，5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸甲酯与3氨基1，2丙二醇在甲醇溶液中进行酰权利要求书CN101948404ACN101948406A2/2页3胺化反应时，5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸甲酯3氨基1，2丙二醇甲醇的摩尔比为110122025。4根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方。
5、法，其特征在于步骤C中，用铁粉对5硝基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基1，3苯二甲酰胺在盐酸水溶液中进行还原，5硝基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基1，3苯二甲酰胺铁粉盐酸的摩尔比为1503。5根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于步骤C中，5硝基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基1，3苯二甲酰胺一氯化碘的摩尔比为1336。6根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于步骤D中，用过量的乙酸酐与5胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺进行乙酰化反应，并用浓硫酸催化，5胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺乙酸酐硫酸的摩尔比为。
6、1202502。7根据权利要求1所述的碘昔兰中间体的制备方法，其特征在于步骤D中，在氨水溶液中水解，5胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺氨水的摩尔比为1812。权利要求书CN101948404ACN101948406A1/6页4一种碘昔兰中间体的制备方法技术领域0001一种碘昔兰中间体的制备方法，属于非离子型X线造影剂制备技术领域，具体涉及一种非离子型X线造影剂碘昔兰中间体的制备方法。背景技术0002碘昔兰IOXILAN，商品名为OXILAN是由美国COOKING造影剂公司和日本中外制药开发的非离子型X线造影剂，化学名为5乙酰基2，3二羟基丙基胺基N2，3二羟基丙。
7、基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺化学物II。碘昔兰由于其分子中的不对称结构以及分子间形成的疏水区间而具有较低的渗透压和黏度，因而有较好的全身耐受性和良好的造影性能。碘昔兰化学性质较稳定，能耐受高温灭菌，制成注射液供应市场，碘昔兰注射液适用于成人及儿童的血管及体腔内注射，在临床中进行心、血管造影脑血管造影、冠状动脉造影、主动脉造影、肾动脉造影、周围动脉及内脏动脉造影、左室造影，儿童心血管造影，动脉性数字减影血管造影IADSA，静脉造影，静脉性尿路造影，静脉性数字减影血管造影IVDSA，头部及体部CT增强造影。0003碘昔兰的合成方法在中国专利ZL2005101349858中由5乙酰胺。
8、基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺化合物I与3氯1，2丙二醇在乙二醇甲醚中进行烷基化反应制得。00040005结合中国专利ZL2005101349858和ZL2006100381140，化合物I的制备方法以5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸为原料，经过催化氢化还原反应和碘化反应生成5氨基N2羟基乙基2，4，6三碘间甲酰胺苯甲酸，以乙酸酐同时进行氨基酰化和羟基保护后与氯化亚砜生成酰氯，再与3氨基1，2丙二醇进行酰胺化反应制得0006说明书CN101948404ACN101948406A2/6页50007上述合成化合物I的反应中，在反应步骤的起始阶段就进行还原碘化反应，由。
9、于碘化所需原料一氯化碘价格昂贵，生成5氨基N2羟基乙基2，4，6三碘间甲酰胺苯甲酸后还需进行酰化反应、酰氯化反应、酰胺化反应才能得到化合物工，反应步骤长，损失大，因此整个反应成本较高。且在该合成中用氯化亚砜进行酰氯化反应，反应结束时需减压蒸除氯化亚砜，氯化亚砜易对操作者产生危害，对环境产生污染，因此应尽量避免使用氯化亚砜进行反应。0008因此，上述化合物I的合成方法需要改进，应设计一条更合理，成本比，环境污染少，易于操作，适于工业化生产的合成路线。发明内容0009本发明的目的是提供一种5乙酰胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺的制备方法，采用一条设计更合理，成本低，。
10、环境友好，适于工业化生产的合成路线。0010本发明的技术方案以5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸为起始原料，依次进行甲酯化反应、酰胺化反应、还原碘化反应和酰化水解反应制得，反应路线如下0011说明书CN101948404ACN101948406A3/6页60012A甲酯化反应5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸化合物III与甲醇进行甲酯化反应，并用硫酸进行催化，化合物III甲醇硫酸的摩尔比控制为1202502。具体地，室温下将5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸溶于甲醇中，搅拌均匀后，加入硫酸，升温至70回流反应1048小时结束反应，减压下蒸去溶剂，将所得固体加入水成悬浮液，用饱和碳酸钠溶液调PH值至8。
11、左右，过滤，固体水洗，烘干得5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸甲酯化合物IV。0013B酰胺化反应将化合物IV与3氨基1，2丙二醇在甲醇溶液中进行酰胺化反应，化合物IV3氨基1，2丙二醇甲醇的摩尔比控制为110122025。具体地，室温下将化合物IV溶于甲醇中，搅拌均匀后，加入3氨基1，2丙二醇，升温至70回流反应2472小时结束反应，冷却至4，析出固体，过滤，少量甲醇洗涤，烘干得5硝基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基1，3苯二甲酰胺化合物V。0014C还原碘化反应用铁粉对化合物V在盐酸水溶液中进行还原，化合物V铁粉盐酸的摩尔比为1503。具体地，室温下将化合物V溶于水中，加入盐酸后升温至80，分。
12、5次加入铁粉，加完后继续搅拌1小时，过滤，水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，用浓盐酸调PH值至1，升温至80滴加一氯化碘，化合物V一氯化碘的摩尔比为1336，加完后于8090反应3小时结束反应，冷却至4，析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，烘干得5胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺化合物VI。0015D酰化水解反应用过量的乙酸酐与化合物VI进行酰化反应，并用浓硫酸催化，化合物VI乙酸酐硫酸的摩尔比控制为1202502。具体地，室温下将化合物说明书CN101948404ACN101948406A4/6页7VI溶于乙酸酐中，搅拌均匀后，加入硫酸，升温至6090反应1024小时结束。
13、反应。减压下蒸去乙酸酐，残留物溶于甲醇中，搅拌均匀后，滴加氨水溶液，化合物VI氨水的摩尔比控制为1812，室温搅拌反应1036小时结束反应。减压下蒸去部分溶剂，冷却至4，析出固体，过滤，水洗，烘干得5乙酰胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺化合物I。0016本方法的有益效果本发明以5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸为起始原料，用甲酯化对羧基进行活化然后用3氨基1，2丙二醇进行酰胺化反应，避免了使用氯化亚砜生成酰氯的活化方法，减少了对环境的污染，降低了对人体造成伤害的可能。0017本发明的还原碘化生成5胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺后，。
14、仅需进行酰化水解反应即可得到目标化合物I，避免了反应步骤起始阶段使用价格昂贵的一氯化碘，使得整个反应的成本大大降低。且水解反应使用氨水，反应条件温和，产品纯度高。因此，本发明设计的合成路线反应条件温和，反应步骤短，收率高，成本低，对环境污染少，适于工业化大生产。具体实施方式0018实施例100195硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸甲酯的合成0020在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下加入5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸51G02MOL和甲醇200ML，搅拌均匀后，加入硫酸2ML，升温至70回流反应24小时结束反应，减压下蒸去甲醇，将所得固体加入水成悬浮液，用饱和碳酸钠溶液调PH值至8左右，静。
15、置24小时，将固体过滤，蒸馏水洗涤，烘干得产物465G，收率为867，MP147150。HPLC检测含量988检测条件色谱柱氨基柱25046MM，5M；流动相乙腈水溶液8713；温度为30；流速10ML/MIN；检测波长245NM。0021实施例200225硝基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基1，3苯二甲酰胺的合成0023在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下加入5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸甲酯536G02MOL和甲醇200ML，搅拌均匀后，加入3氨基1，2丙二醇20G022MOL，升温至70回流反应48小时结束反应，将反应液冷却至4，析出固体，过滤，少量甲醇洗涤，烘干得产物629G，收率。
16、为962，MP142144。1HNMRDMSOD6，400MHZPPM317373M，9H，4CH2，1CH，455484M，3H，3OH，876881M，3H，3ARH，886893T，2H，2ARCONH；MSM/Z3281MH，100。HPLC检测含量991检测条件色谱柱氨基柱25046MM，5M；流动相乙腈水溶液8713；温度为30；流速10ML/MIN；检测波长245NM。0024采用的另一种合成配比是在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下加入5硝基N2羟基乙基间甲酰胺苯甲酸甲酯536G02MOL和甲醇200ML，搅拌均匀后，加入3氨基1，2丙二醇182G02MOL，升温至70回流。
17、反应48小时结束反应，将反应液冷却至4，析出固体，过滤，少量甲醇洗涤，烘干得产物621G，收率为95，MP142144。HPLC检测含量985。0025实施例3说明书CN101948404ACN101948406A5/6页800265胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺的合成0027在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下将5硝基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基1，3苯二甲酰胺654G02MOL溶于250ML水中，加入盐酸5ML后升温至80，分5次加入铁粉56G1MOL，加完后继续搅拌反应一小时，过滤，蒸馏水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，用浓盐酸调PH值至1，升温至80滴。
18、加一氯化碘107G066MOL，加完后于90反应3小时结束反应，将反应液冷却至4，析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，烘干得产物1108G，收率为821，MP220225。1HNMRDMSOD6，400MHZPPM318376M，9H，4CH2，1CH，444471M，3H，3OH，543S，2H，1NH2，833837M，2H，2ARCONH；MSM/Z6759MH，100。HPLC检测含量983检测条件色谱柱氨基柱25046MM，5M；流动相乙腈水溶液8713；温度为30；流速10ML/MIN；检测波长245NM。0028采用的另一种合成配比是0029在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下将5。
19、硝基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基1，3苯二甲酰胺654G02MOL溶于250ML水中，加入盐酸5ML后升温至80，分5次加入铁粉56G1MOL，加完后继续搅拌反应一小时，过滤，蒸馏水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，用浓盐酸调PH值至1，升温至80滴加一氯化碘97G06MOL，加完后于90反应3小时结束反应，将反应液冷却至4，析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，烘干得产物110G，收率为82，MP220225，HPLC检测含量981。0030采用的第三种合成配比是0031在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下将5硝基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基1，3苯二甲酰胺654G02MOL溶于250ML水中，加入。
20、盐酸5ML后升温至80，分5次加入铁粉56G1MOL，加完后继续搅拌反应一小时，过滤，蒸馏水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，用浓盐酸调PH值至1，升温至80滴加一氯化碘117G072MOL，加完后于90反应3小时结束反应，将反应液冷却至4，析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，烘干得产物111G，收率为825，MP220225，HPLC检测含量983。0032实施例400335乙酰胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺的合成0034在装有搅拌器和回流冷凝管的烧瓶中，室温下将5胺基N2，3二羟基丙基N2羟基乙基2，4，6三碘1，3苯二甲酰胺675G01MOL溶于乙酸酐250ML中，搅。
21、拌均匀后，加入硫酸LML，升温至80反应12小时结束反应。减压下蒸去乙酸酐，残留物溶于甲醇120ML中，搅拌均匀后，滴加氨水溶液120ML，室温搅拌反应24小时结束反应。减压下蒸去部分甲醇，冷却至4，析出固体，过滤所得固体，水洗，烘干得产物654G，收率为912，MP288291。1HNMRDMSOD6，400MHZPPM198S，3H，1CH3，33539LM，9H，4CH2，1CH，448480M，3H，3OH，864D，2H，2ARCONH，1015S，LH，ARNHCO。HPLC检测含量992检测条件色谱柱氨基柱25046MM，5M；流动相乙腈水溶液8713；温度为30；流速10ML/MIN；检测波长245NM。0035最后应说明的是以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，说明书CN101948404ACN101948406A6/6页9尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。说明书CN101948404A。