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人工肾 
    【技术领域】

    本发明涉及人工肾，更特别地，涉及适合对优选为走动的病人渐次地和至少半连续地进行血液治疗的人工肾。 

    背景技术

    具有肾功能缺陷的患者需要频繁地进行血液透析。在这一透析过程中，血液从患者身体取出以除去尿毒症性代谢物(含氮蛋白质废物：例如尿素和肌酸酐)、电解质、废物、蓄积的物质、有毒物质和多余的液体，同时调节盐的浓度。与此同时，返回患者身体的血液需要保持含有大部分最初包含在其中的有用的物质。一般存在两种通常使用的透析方法：血液透析和腹膜透析。使用血液透析治疗的患者通常需要每周去医院或透析中心两至三次，其中治疗通常需要花大约3至最多4小时。在治疗过程中，患者被限制在透析仪器的固定位置上，这使得这些肾病患者感到非常不适。可通过腹膜透析治疗的患者通常每日通过腹隔膜中的导管使用特殊的清洗流体清洗他们的腹腔4至5次。腹膜透析的优势在于其可在患者的家中进行，但是仍然需要患者定期去医院进行检查。这些已知的透析方法为间歇性的，且仅是表示对于连续地每周工作7天每天24小时的健康人的肾的不好的替代方式。因此，患有肾功能恶化和慢性肾衰竭的患者通常要忍受长期尿毒症性毒性的痛苦。因此，不应该感到奇怪，尽管进行了透析，肾病患者也通常是较不健康的，持续地感到疲劳和发生许多不良反应(例如心脏和血管疾病、糖尿病、麻刺感、阳萎以及通常缩短寿命期望值)。此外，肾病患者对他们的社会生活和心理健康产生非常大的影响，且多半不能参与经济活动或 对经济活动做出贡献。提高这些已知的静态透析方法的速度是不可行的，因为以太快的速度从患者身上抽取血液和将血液重新送回患者身上会导致心血管问题。即使使用当前的“慢”速度进行透析仍会频繁地导致患者出现不良反应。透析后的一种普遍发生的效应被称为“延续效应(hangover)”。目前的透析方法与健康肾脏相比仅能达到大约10‑20％的总清除率，因为通常过滤是不充分的。由于很难在透析患者中控制液体水平，因此通常存在很大的波动。肾病和透析患者因此必须采取非常严格的饮食方案。另一困难在于仅患者的细胞外液体才可进行透析治疗。所有细胞内的液体量只能间接地和逐渐地成为透析处理的部分，但是不能即时处理。基本上，目前实施的透析形式只能提供一种挽救生命式的治疗。透析过程中患者的健康状态通常很差，因为所提供的肾替代治疗最多只能减轻部分的肾功能衰竭。虽然可以在合理的范围内执行内分泌和体内平衡功能，但是目前使用的治疗并不能替代有机阴离子和阳离子的排泄以及蛋白质结合的中分子的排泄。肾移植也已经作为患有永久性肾衰竭的患者的解决方案实施。尽管这样的移植常在肾病患者中成功地恢复肾功能，但是由于必要的免疫抑制治疗的副作用而使这一健康利益受到限制。肾移植还受到可移植肾脏的可获得性的限制，且有时候最初成功的移植最后仍然失败。因此，仍然需要包括调节过量流体、电解质和尿毒症性毒素的排泄的更加连续形式的血液纯化。因此，仍持续需要实现这一纯化的人工肾装置，其至少可被置于台面上、患者可在体外舒适地佩带，或者更好的是可以制成可植入形式。 

    【发明内容】

    因此，本发明的目标为克服或改善现有技术中的至少一个缺点。本发明的目标还在于提供在装配和操作中不那么笨重且另外可相对经济地进行制造的替代结构。或者，本发明的目标至少为给公众提供一种有用的选择。更特别地，本发明的目标在于为慢性肾病患者 提供尿毒症性和毒性废物中的至少一种、蓄积的代谢物的更高清除率，和/或提供改善的水和盐的平衡、以及可能为患者提供总体改善的可活动性。本发明的特别的目标还在于：通过缓解尿毒症性压力维持还未具有永久性肾衰竭的患者的残留的肾功能。 

    为此，本发明提供了人工肾，包括：第一流体连接；第二流体连接；第三流体连接；在第一和第二流体连接之间延伸的第一流体通路，第一流体连接限定了第一流体通路的上游末端和第二流体连接限定了第一流体通路的下游末端；从邻近上游末端的第一流体通路上的第一位置延伸到第一流体通路上的第二位置的第二流体通路，该第二位置邻近下游末端；和从沿第二流体通路的第三位置延伸到第三流体连接的第三流体通路，其中第二流体通路在第一位置通过第一分离器与第一流体通路相连，且第三流体通路在第三位置通过第二分离器与第二流体通路相连。本发明认识到，最重要的是从肾病患者中除去过量的液体。根据本发明的人工肾的该最初的实施方式仅调节水和盐的平衡。血液被分离成多种组分，而从具有生理重要性的物质中除去足够的血浆水(plasma water)，再送回到血管中。过量的血浆水被作为“尿”除去。肾病学专家已经表达了对正如本发明提出的、“只”调控水和盐的平衡的人工肾形式作为受透析患者欢迎的产品的兴趣。 

    本发明的实施方式可单独或组合地具有下面的细节特征： 

    ‑进一步包括从沿第二流体通路的第四位置延伸到第一流体通路上的第二位置的第四流体通路，该第四流体通路在第四位置通过第三分离器与第二流体通路相连。 

    ‑第四位置位于第三位置的下游。 

    ‑进一步包括整合在第四流体通路内的清除室。 

    ‑进一步包括整合在第四流体通路内的缓冲室。 

    ‑进一步包括整合在第四流体通路内的缓冲室，其中缓冲室位于清除室的上游。 

    ‑清除室包括吸收材料。 

    ‑清除室包括离子交换材料。 

    ‑清除室包括抗体。 

    ‑清除室包括适体(aptamer)。 

    ‑清除室包括酶。 

    ‑清除室包括药物。 

    ‑清除室包括生理活性细胞。 

    ‑生理活性细胞包括肾细胞。 

    ‑生理活性细胞包括细菌。 

    ‑清除室为可更换的单元。 

    ‑第一、第二和第三分离器整合在可更换的分离器单元内。 

    ‑清除室和分离器单元整合在可更换盒中。 

    ‑可更换盒还包括权利要求5的缓冲室。 

    ‑离子交换材料除去K⁺和H₂PO₄^‑中的任一种。 

    ‑进一步包括用于施用抗凝血剂的抗凝血剂供应入口，该入口邻近上游末端与第一流体通路相连。 

    ‑进一步包括用于施用解毒剂以中和抗凝血剂的效应的解毒剂供应入口，该入口邻近下游末端与第一流体通路相连。 

    ‑清除室包括多个内部流体通路。 

    ‑多个内部流体通路各包括改性站(modification station)。 

    ‑所有或部分改性站设置有连接改性站上游的相关内部流体通路的位置和改性站下游的相关内部流体通路的位置的旁路。 

    ‑至少一个改性站设置为通过选自吸收材料、离子交换材料、抗体、适体、酶、药物和生理活性细胞的物质使经过的流体发生改变。 

    ‑流过第一、第二和第三流体通路中的至少一个的流体可由选自泵、阀、限流器、压力调节器和流量调节器的液流控制装置控制，各液流控制装置由控制装置进行控制。 

    ‑第一和第二分离器中的至少一个选自离心分离器和过滤器系统。 

    ‑第二和第三分离器由过滤器系统形成。 

    根据本发明的进一步的方面，人工肾进一步包括从沿第二流体通路上的第四位置延伸到第一流体通路上的第二位置的第四流体通路，该第四流体通路在第四位置通过第三分离器与第二流体通路相连，且优选还进一步包括整合在第四流体通路内的清除室。在这一进一步的实施方式中，添加了清除室。在该清除室中，通过吸收、酶和/或活细胞除去有毒和蓄积的物质。经过可能的额外的过滤之后，血浆水可由离子交换复合物引导，然后再送回到血管中。本发明的该改进版本认识到，除去已知以过高的浓度存在时有毒的物质的重要性。这些物质包括钠(Na⁺)、钾(K⁺)和磷酸根(H₂PO₄^‑)，除去它们是重要的。受控制地除去这些物质是通过适当地选择离子交换复合物的容量实现的。 

    本发明的最初和进一步的实施方式中，可能仍然不能完全消除定期进行血液透析或腹膜透析以从患者血液中除去其它不想要的物质的需要。但是，在这些治疗之间能够使肾病患者获得较高程度的健康和极大改善的生活质量。 

    根据本发明的人工肾的进一步改进的实施方式进一步包括整合在第四流体通路内的缓冲室，其中缓冲室位于清除室的上游。还优选包括用于测定流过人工肾的流体的物质特性(包括化学和生化特性)的至少一个传感器、与该至少一个传感器通讯的控制装置以及一个或多个选自泵、阀、限流器、压力调节器、流量调节器和试剂施用装置的液流控制装置。清除室优选整合在可更换盒中。通过添加缓冲室，该进一步改进的实施方式可进一步受益于清除室中附加的通道，各通道具有特定的可置换材料或可再生的材料。还可以使用几种更优化的吸收方法并进行自动控制。还可以设想纳米过滤方法和使用纳米膜。通过使用按照该进一步改进的实施方式的人工肾，常规的定期血液透析或腹膜透析在几乎所有情况中可能都会变得不必要。 

    本发明还提供了在本文上面详述的人工肾中渐次地和至少半连 续地进行血液处理的方法，其中血流从活体人或动物的身体输入到人工肾中，在人工肾中，首先实现抗凝作用，然后将血细胞以及大和中等分子量的分子(例如蛋白质)从血浆初步分离并送回到血流中，通过分流过量的血浆水和通过除去特定的电解质和废物而进一步从血流、血浆或血浆水中除去蓄积的物质和有毒的物质来调节水和盐的平衡，且其中纯化或部分纯化的血浆和血浆水送回到身体的血管中。 

    本发明的方法可单独或组合地进一步具有下面的细节特征： 

    ‑通过选自吸收、酶和活细胞的方式除去电解质和废物。 

    ‑通过选自离子交换剂、抗体、适体、酶、分子印迹识别或其它物质的方式进行清除。 

    ‑通过以由所选择的吸收材料容量(capacity)确定的量进行吸收除去特定的电解质和废物。 

    ‑使用用于调控的控制装置以由测量电解质和废物浓度确定的量除去特定的电解质和废物。 

    ‑选择的物质(例如药物)以受控制的方式添加到血浆水中。 

    ‑通过测量血浆水中H⁺离子的浓度并响应于所测量的浓度通过控制装置向血浆水可控地给予H⁺、OH^‑离子或醋酸盐来实现pH的控制。 

    ‑通过柠檬酸盐实现抗凝作用，并通过添加Ca²⁺离子来中止抗凝作用。 

    ‑通过使用控制装置将Ca²⁺离子添加到清除室内。 

    ‑Ca²⁺浓度由离子交换剂调控。 

    ‑在初步的分离之后以及将血液或血浆返回身体的血管之前，物质被施加到血液或血浆中。 

    ‑该物质选自药物、H⁺离子、OH^‑离子、Ca²⁺离子和解毒剂。 

    本发明还预想通过使用适体临时灭活血小板和/或通过使用适体进行全血抗凝的一般方法。其可在人工肾中独立于血液处理进行或与人工肾以外的人工器官结合进行。 

    附图简要说明 

    本发明将会通过参考附图所示的选择的实施方式进行进一步描述，附图中： 

    图1为本发明的人工肾的第一个实施方式的示意图； 

    图2为本发明的第二个实施方式的示意图； 

    图3为第二实施方式改进形式的示意图； 

    图4为本发明的第三个实施方式的示意图； 

    图5为用于图4中的第三实施方式的清除室的示意性放大详图； 

    图6为附带的血液解毒与现有的血液透析结合使用的实施方式；和 

    图7为图6中的附带的血液解毒单元的放大视图。 

    【具体实施方式】

    图1示意性地显示了人工肾1的第一个实施方式。其显示出具有可为桌上型形式、患者身上可佩带的形式或可选地可植入患者体内的形式的壳体(housing)3。该壳体具有第一无菌流体连接5，用来接受来自患者的血液“A”。第一流体通路7从第一流体连接5延伸到第二无菌流体连接9，血液“A”可以由此再次进入患者血管中。第一流体连接5限定了第一流体通路7的上游末端，第二流体连接9限定了第一流体通路7的下游末端。血流“A”的方向由箭头11、13、15表示。该血流“A”尤其包含血细胞、蛋白质、肌酸酐、尿素、电解质和水。第二流体通路17自上游位置19从第一流体通路7延伸，并通过第一分离器21与第一流体通路7形成流体连通。该第一分离器21示意性地表示为过滤器，但是实际上还可以作为离心分离器形成。第二流体通路17延伸至与由第二流体连接9限定的下游末端邻近的第一流体通路7上的第二位置23。至少第二流体通路17的第一部分延伸通过过滤单元25，其为可更换盒27的一部分。通过第一分离器21，部分血浆“B”从血流“A”中分离出来。血浆B已 与血细胞和(优选)大分子(如蛋白质)分离，血细胞和大分子仍然保留在主流A中。血浆流B尤其仍包含蛋白质、肌酸酐、尿素、电解质和水，并主要地沿着箭头29、31、33的方向流动。第三流体通路35通过第二分离器37与第二流体通路17形成流体连通。第三流体通路35连接到第三流体连接39，第三流体连接39形成了以血浆水的形式从血浆流B中分离的多余液体的出口。在第三流体通路35的情况中，分离器37限定了其上游末端和第三流体连接39限定了其下游末端。产生的第三流体通路35的流体流动方向由箭头41表示。第三流体连接39可排出到可更换容器或患者的膀胱中。第一流体通路7还进一步设置有用于供应抗凝血剂到血流A中的上游入口43。该抗凝血剂的供应由箭头45表示。 

    可设想，该抗凝血剂可为常规的柠檬酸盐，其可以在血液返回患者体内之前通过施加Ca²⁺离子进行中和。当有必要使用这样的或其它解毒剂来中和抗凝血剂时，任选地紧挨着第二流体连接9设置下游入口47。解毒剂的供应由箭头49表示。 

    在本发明的一个优选的变型中，抗凝血剂为合适的适体，例如美国专利公布US 2005/176940或美国专利US 5,840,867中提出的那些。这样的适体作为抗凝血剂可能具有有限的有效时间。也可能这样的适体一旦溶解在患者血管中其效力会快速消失。通过改变它们的环境条件来控制一种或多种适体的亲和性和特异性的几种方式是已知的。这些方式特别地包括：使用特定的频率的光；向适体的溶液中添加一种或多种物质(例如一种或多种电解质或一种或多种小蛋白质)；或改变温度。因此，有可能使这样的适体通过暴露于特定频率的光而丧失它们的亲和性，如Heckel等人所述(“Ananticoagulant with light‑triggered antidote activity”，AngewandteChemie‑International Edition，Vol.45，no 40，pp/6748‑6750，Wiley‑VCH Verlag GmbH & CO KGaA，Weinheim 2006)。受到特别关注的实例还公开在：Nimjee，Shahid M，Rusconi；Christopher P；Harrington，Robert H和Sullenger，Bruce A：“The potential of aptamers as anticoagulants”(Trends in Cardiovascular Medicine，Vol.15，Issue 1，January 2005，pp 41‑45)。在后面的所有实施例中，用于供应解毒剂49的下游入口47可被取消。 

    图1中还显示可被任选地包含在第一流体通路7中的第一液流控制装置51。 

    第一液流控制装置51可选自泵、阀、限流器和压力调节器。在所示的实施方式中，该液流控制装置51表示为泵。在优选的配置中，这样的泵51的泵送速率可由电子方式进行变化，该泵送速率的变化甚至可以包括泵送方向的反转。这一液流控制装置使得能够在任何时刻对第一流体通路7中血液A的流量进行完全控制，并因此能够控制通过第一分离器21进入第二流体通路17的血浆的量。还可进一步看到，第二流体通路17还可任选地配备有第二液流控制装置53。当第二液流控制装置为与第一液流控制装置51类似的形式(例如泵)时，第二液流控制装置53可与其结合进行控制，从而离开第二流体连接9的血流15精确地与进入第一流体连接5的血流11相匹配。在这一方面，应该清楚的是15处的回流并不总是需要与进入流11一致。这可能是出于医学原因而使得回到病人的血流比从病人抽取的血流低一些或高一些。 

    第一和第二控制装置51、53的电子控制可被构建成还管理从患者身体采样的参数。由此可见，如果彼此结合操作的话，还可以通过第一和第二液流控制装置51、53的组合操作来控制对经由分离器37流过第三流体通路35的血浆水流的基本控制。但是，可能优选的是在可选的配置中包括第三流体通路35中的第三液流控制装置55来额外地控制离开第三流体连接39的血浆水的量，并因此进一步控制回到第一流体通路7以经由第二流体连接9返回患者身体的血浆B的量。 

    图2示意性地显示本发明的第二个实施方式。所有与第一个实施方式类似的元件的引用数字与图1中使用的那些整相差“100”。如果下面并未详细说明的话，对于这些共同元件的任何进一步的细 节可以参考图1的描述。图2的人工肾101A包括第一流体连接105，用于接收来自患者的血液A。第一流体通路107从第一流体连接延伸到第二流体连接109。血流A通常沿着箭头111、113、115的方向从病人身体流出并返回病人身体。第二流体通路117也由第一分离器121定位的上游从第一流体通路107延伸，并通过第一分离器121与第一流体通路107形成流体流通。第二流体通路具有经由任选的液流控制装置153下游位置123连接到第一流体通路107的反馈连接。第二流体通路117适合于填充血浆B，而不含已被第一分离器121阻断的血细胞和优选大分子。那些血细胞保留在血流A中，并将会返回患者身体。血浆B通常沿着箭头129、131和133的方向流动。代表向第三流体连接139A排出的血浆水的第三流体通路135A与第一个实施方式的位置略有不同，但是其功能基本相似。第三流体通路135A通过第二分离器137A与第二流体通路117形成类似的流体连通，并也可任选地在其向第三流体连接139A的输送中包括第三液流控制装置155A。第二个实施方式101A还包括过滤单元125A，在这种情况下它不包括分离器137A，但是包括与第四流体通路163连通的第三分离器161。第四流体通路163与清除室165形成流体连通。第四流体通路163的至少一部分进入清除室165。清除室165和过滤单元125A整合在可更换盒127A中。尤其仍然包含蓄积浓度的肌酸酐、尿素和/或电解质的血浆水流C按箭头167的方向流过第四流体通路163。离开清除室165之后，血浆水流沿着箭头169重新输回到第二流体通路117中。通过清除室165的流C的流量可任选地由第四流量控制装置171控制。清除室165被设置为使得血浆水C接触到选自吸收材料、离子交换材料、抗体、适体、酶和生理活性细胞(例如肾细胞或细菌)的试剂任何适当组合。清除室165的另一种选择是使血浆水接触到药物，随后再被输回患者的身体。 

    参考图2，适体还可用于与清除室中的物质可逆地结合。通过结合适体，有可能在间歇性的运行循环中再生清除室。然后，可以使得产生的废物在泵153(间断的或关闭的)、171和155A控制下 通过第三流体连接139A离开人工肾。这一间歇应用的再生循环还可以适用于人工肾的其它部分。 

    图3涉及第二个实施方式的稍作改进的形式101B，除了第三流体通路135B的位置和过滤单元125B和可更换盒127B的设置外，改进的人工肾第二个实施方式101B与参照图2讨论的相同。第三流体通路135B和过滤单元125B中的第二分离器137B的位置也与参照图1讨论的配置相同。因此对图3的详细讨论是不必要的。如在之前提出的可佩带的人工肾中未使用透析液(清洗流体)的本发明的第二个实施方式可以充分地调节水和盐的平衡，此外还能在一些程度上确保从血液中充分地清除有毒的和蓄积的物质。该人工肾可以容易地采取具有可置换盒的可佩带形式的便携式基本单元的形式。 

    图4示意性地显示人工肾的第三个实施方式201。与第一个实施方式中的那些元件类似的元件的引用数字与图1中使用的那些整相差“200”。类似地，与第二个实施方式的那些元件类似的元件的引用数字比图2和3中使用的那些整高“100”。对于未在下面讨论的共同元件的任何细节，可以参考上面的描述。人工肾201的第三个实施方式另外提供了缓冲室275，其为第四流体通路263的部分并位于清除室265的上游。清除室265的下游有与第四流体通路263连接的返回流体通路277，其返回到缓冲室275中。流过这一返回流体通路277的是已经过清除室265处理、但是仍然可能含有过高浓度的残留肌酸酐、尿素和/或电解质的血浆水D。在第五液流控制装置(例如泵279)的任选辅助下，血浆水D的回流按箭头281、283的方向流过返回通路277。图4中显示的其余部分基本上与图3相似。人工肾201也包括第一流体连接205、第二流体连接209和第三流体连接239。第一流体通路207在第一和第二流体连接205、209之间延伸，且血流A一般沿着箭头211、213和215的方向流动。第二流体通路217从与第一流体通路207流体连通的第一分离器221延伸到与第一流体通路207的下游连接。作为血浆水排出管的第三流体通路235从与第二流体通路217流体连通的第二分离器237延伸到第三流体连接239。缓冲室275通过第三分离器261与第二流体通路217形成流体连通，还与清除室265和返回流体通路277形成流体连通。第一、第二、第三、第四和第五液流控制装置(251、253、255、271和279)也可任选地包含在各种流体通路中以控制通过第一、第二和第三分离器(221、237、261)及清除室265的流体的量。

    图5为显示了图4的第三个实施方式的清除室265的可更换盒227的放大示意详图。尽管是这样的情况，但在此还需要强调的是清除室265的某些方面也可应用在第二个实施方式的清除室165中。清除室265包括多个内部流体通路或通道301(1)、301(2)...301(n)(n为任何合适的数字)。各内部流体通路301(1)、301(2)，....301(n)包括流体处理改性站303(1)、303(2)...303(n)，其可以各包含用于除去血浆水中不需要的污染物的各种不同物质中的特定的一种。各流体处理站303(1)、303(2)...303(n)与流体回流通路305(1)、305(2)....305(n)相关，流体回流通路305(1)、305(2)....305(n)使得流体处理站303(n)下游的相关内部流体通路301(n)的部分与流体处理站303(n)上游的该内部流体通路301(n)的部分相连接。或者，回流通路305(n)还可与流体处理站303(n)上游的缓冲室275连接。通过各内部通路301(n)的液流可由相关的液流控制装置307(1)、307(2)....307(n)控制。同样地，在各流体回流通路305(n)中优选设置回流控制装置309(1)、309(2)...309(n)，用于精确地控制流过处理站303(n)的流体的量和时间。图5中的点线N1和N2表示任何可选数目的通道，包括具有处理站303(n)和流体回流通路305(n)的内部流体通路301(n)。图5的清除室265在各内部流体通路301(n)中进一步包括传感器311(1)、311(2)....311(n)以测定已经通过特定处理站303(n)的流体的质量。传感器311(1)、311(2)....311(n)的位置可以在由各流体通路301(n)和其相关的回流通路305(n)形成的环路中的某处，或者在相关的处理站303(n)的下游。由各传感器产生的信号或值提供给控制装置313，其可以包括微处理器并评价传送的信号或值。通过控制装置313的这 一评价产生控制信号并发送电子可控装置(例如各种不同的液流控制装置307(n)、309(n))和发送到清除室中的处理站303(n)来控制或调节流量和处理。优选还设置控制单元313来控制整个人工肾201(或者在第二个实施方式中的101)的第一、第二、第三、第四和第五液流控制方式251、253、255、271和279。处理的血浆水经由第四流体通路263的下游部分离开清除室。一般而言，各传感器311(n)测定通过处理站303(n)的流体的物质特征，且与传感器311(n)通讯的控制装置313控制适当的流体控制装置例如307(n)和309(n)的操作。参考图4和5描述的过程全部发生在可置换盒227中，但是在本发明的不同的实施方式中，这些过程中的至少一些被设置在人工肾的主要单元内进行。 

    使用根据本发明描述的实施方式的人工肾初步将血细胞和大分子从血浆中分离。进一步的顺序过滤使用微过滤或可能的纳米过滤完成。以这种方式过滤的血浆水使用几种吸收材料、酶和/或活细胞进行清洁。此外，特定物质被特异性地拦截。部分过滤的血浆水作为“尿”除去。通过改变流速和压力可操作地控制人工肾中的流体流。这可以通过已在本说明书的前面部分中说明的泵、阀、限流器、压力调节器和流量调节器实现。主流(流A)的一部分通过产生压差或通过临时阻隔流体流A而经第一分离器进行分流(流B)。通过使用压差以类似的方式产生流体流C。此外(在第三个实施方式中)，使得流C填充清除室(265)上游的流体缓冲(275)，在清除室(265)处特定的物质从血浆水中除去。 

    该人工肾的第一功能为将血细胞和大分子从血浆分离。分离后的这一血浆仍包含一定量的蛋白质、代谢废物和电解质。分离的血细胞和大分子被直接送回血管中。该初步分离可以通过血浆分离置换法(离心)、过滤或者还可以通过使用适体进行。除了血细胞以外，还从血浆中除去了大分子，例如蛋白质。通过后续的微过滤和/或适体分离，从该血浆中获得血浆水，此时大和中等分子量的生理重要分子现在也可以直接返回患者的血管中。 

    当顺序分离已经从血浆水中充分地除去生理重要物质(和将其送回血管)以后，剩余的液体可作为“尿”除去。通过这一连续地或半连续地以每天1000‑1500ml的水平除去“尿”，几乎可以完全地调节水和盐的平衡。对于大部分为细胞内状态的尿毒症性废物和电解质(例如K⁺和H₂PO₄^‑)，以上述方式的血液(血浆水)的清除远非足够的。为去除这些物质和其它物质，有必要进行额外的纯化步骤。 

    在通过过滤的二次分离和/或使用适体的分离之后，使得血浆水经流体缓冲流入尤其包含吸收材料的清除室。清除室包括各包含各自的离子交换剂或其它(特定的)材料的几个通道。在这些通道中可以发生物理和化学方式的清除(例如通过离子交换剂)和生物学的清除(例如通过抗体、适体、酶或其它材料)。例如，离子交换剂使用Na⁺交换K⁺或使用Cl^‑交换H₂PO₄^‑。除了K⁺和H₂PO₄^‑外，还由此从血浆水中除去了有毒的和蓄积的物质。过滤的血浆水返回血管。 

    通过测量个别物质在环路中的浓度，可以以适当地和有效地清除不同物质的方式通过控制装置控制流过通道的液流。必要的传感器可以或者包含在可置换盒中或者是基本人工肾单元的部分。 

    本发明提供了调控血浆水的pH平衡的另外的选择。这种控制可通过使用以H⁺交换Na⁺或K⁺或以Ac^‑交换H₂PO₄^‑的离子交换剂实现。适应于所描述的概念的另一额外选择为例如在室的一个或多个通道中施用药物或药品的可能性，以使得它们可以流入患者的血液中。还可以以此方式添加作为抗凝血剂柠檬酸盐的阻断(消除)剂的Ca²⁺。 

    患者的血液在人工肾中(通过初步分离)进行处理之前有必要抗凝以防止凝血(凝结)。这是通过施用抗凝血剂来实现的。必需持续地保持血凝作用，这样才不会危及患有出血并发症的患者。相对和绝对的过量给药会导致危及生命的出血。 

    大量使用的抗凝血剂为柠檬酸盐。Cit^3‑结合Ca²⁺，因而在凝血 过程的级联中的这一重要的中间物被除去。这一反应非常迅速，且可在血浆和/或血浆水回到血管之前通过施用Ca²⁺阻断Cit^3‑的作用。Cit^3‑和Ca²⁺为身体自身的物质，且没有不好的副作用。但是，与Ca²⁺联合使用柠檬酸盐必需非常精确地进行，以防止出现并发症。需要非常精确和连续地测量Ca²⁺。另一可能的抗凝血剂为肝素。该制剂所提供的益处除了能够被阻断(使用鱼精蛋白)以外，其在血液中还是非常稳定的。必需实现适当低的给药。 

    适体是短的单链核酸(DNA或RNA)形式的非常有希望的抗凝血剂，其采用特定的构型(三维形式)。它们以高亲和性和特异性与特定的目标分子结合，并可用作例如高效的抑制剂。适体已被尤其用来对抗凝血因子IXa和对抗凝血酶，这仅为其中几个例子。这两类实例都是导致血液凝结的一连串反应中的关键分子。适体是抗凝血剂的合适的候选物，特别是在本发明的人工肾中。适体可在初步分离之前以溶解状态施用到血液中。还向一种或多种适体的溶液中添加一种或多种组分，在将其添加到人工肾的小体积血液中时，它们将会维护该一种或多种适体的适当的环境，因而它们对特定的凝血因子保持高的特异性和亲和性。在人工肾中，由于血液(主流A；在所描述的实施方式中)中存在一种或多种适体或由于血浆和血浆水(所描述的实施方式中的流B和C)中不存在某些凝血因子而阻止了凝血。在血液回到血管中时自动消除一种或多种适体的抗凝血效果。适体因此可选择为使得某种组分或某些组分必需以足够高的浓度存在于一种或多种适体的直接环境中。从人工肾流回的血液得以充分地溶解，以使得这一种或多种适体的结合消失。适体通过血液中存在的核酸酶非常快速地破坏，因此并不会出现在血液中的蓄积。还可以通过施加特定频率的光来消除一种或多种适体的亲和性，例如Heckel等人已经描述的(“An anticoagulant with light‑triggeredantidote activity”，Angewandte Chemie‑International Edition，Vol.45，no 40，pp/6748‑6750，Wiley‑VCH Verlag GmbH & CO KGaA，Weinheim 2006)。抗凝作用中适体的其它合适的应用被公开在：Weitz， Jeffrey I.和Hirsch，Jack：“New Anticoagulant Drugs”(CHEST，119，January 2001，Supplement，pp 95S‑107S)；美国专利6780850；Nimjee，Shahid M，Rusconi；Christopher P；Harrington，Robert H；和Sullenger，Bruce A：“The potential of aptamers as anticoagulants”(Trends inCardiovascular Medicine，Vol.15，Issue 1，January 2005，pp 41‑45)；和Di Guisto，D A和King，C G：“Construction，stability and activity ofmultivalent circular anticoagulant aptamers”(Journal of BiologicalChemistry，Vol.279，no.45，pp 46483‑46489)。上述参考文献被认为是本公开的组成部分。适体通常通过肠道外施用进行转运(静脉内或肌肉内)。适体可具有非常短或持续的半衰期；它们的药代动力学性质可被调节(解毒剂可被合理地设计为控制药理学效应)，且与例如肝素相比很可能只需要较少的监控。此外，适体据说是非免疫原性的，且它们缺乏抗原性已得到近期的临床研究(2002、2003和2004)所支持。研发中的两种基于适体的抗凝血剂被特别设计以满足快速起效(rapid‑onset)、快速失效(rapid‑offset)试剂的需要： 

    (i)选择具有非常短的半衰期的适体(由适体的浓度进行控制)和 

    (ii)添加解毒剂(与适体结合，因此适体丧失其三维结构)。适体特别表现出几种使得它们潜在地非常适合用作抗凝血剂的性质：(i)高亲和性；(ii)与它们的目标蛋白质特异性地结合；(iii)解离常数在(高)pM‑(低)nM的浓度范围内；(iv)特异性常数(比)＞10³；和(v)如上述参考文献来源所述，适体的半衰期(血液中)可被延长。适体在本发明的人工肾中的进一步可能的应用为将一种或多种适体物理结合在一个初步分离组件上或在初步分离的上游表面上。适体结合一种或多种凝血因子，其可通过可置换盒除去或者原位再生，即在可植入人工肾的情况下。利用这些选择中的某种，患者身体可以据此产生足量的必要替换凝血因子。 

    所述的适体技术还可适用于人工肾中抗凝作用以外的过程中。适体还可用于吸附细胞或物质。这样的细胞或物质的结合可以是可逆的或不可逆的。一种选择为：通过可逆地结合到适体而从血浆中 分离血细胞。通过直接环境(一种或多种特定物质的浓度)的改变，细胞再次释放。通过物质可逆地与适体结合，有可能再生人工肾中的适体。不可逆结合之后可以使用可置换盒进行处置等。 

    在优选的形式中，本发明可以提供用于渐次控制水和盐的平衡和用于从血液中除去蓄积的和有毒物质的紧凑、重量轻、可佩带的人工肾，该人工肾配备有基本单元和可更换的、方便置换的盒，其中血液通过泵从活人或动物身体转运到优选可佩带的人工肾中，其中实现抗凝作用，然后顺序地分离与血浆分离的血细胞以及大和中等分子量的分子(例如蛋白质)，因此得到的血浆水经液体缓冲室被转运到清除室中；通过吸附、去除或生化转化从清除室中的血浆水中除去特定的电解质和废物；吸附是使用离子交换剂、抗体、适体、酶、分子印迹识别或其它材料完成的；和其中至少部分纯化的血浆和血浆水被送回血管中。通过分子印迹识别的吸收是在聚合材料中产生识别位点的技术。这一技术的成功的应用已经基于交联的有机聚合物(例如聚丙烯酸酯和聚苯乙烯)之上。在使用中，与原始模板相同的分子将适配到聚合材料中产生的识别位点中且强力结合，而结构不同的分子不能够发生结合。 

    有利地，本发明的人工肾和血液处理方法还可与现有的血液透析和腹膜透析设备结合使用。适体的使用是本发明概念的一个重要方面。对于腹膜透析的情况，透析流体可以通过使用本发明的适体技术进行纯化。结合传统的血液透析，可从患有肾功能下降或缺陷的患者的血液中除去特定的尿毒症性毒素、尿毒症性毒素组或尿毒症性毒素的前体分子。与血液透析结合使用的本发明实施方式示意性地示于图6和7中，且被称为附属血液解毒单元(ABD)。这个实施方式，如图7中更详细地示出的ABD单元，可被用作目前血液透析设备402的附加设备(如图6中示意性地示出的)。还可能与腹膜透析结合使用ABD设备401，或者单独使用ABD设备401因而技术上与其它透析设备(例如402)无关。使用现有的静脉(vain)通路404、406和已经成为现有血液透析过程的部分的常规抗凝作用。 ABD单元401将已经抗凝的血液分级，并除去多种预先选定的目标分子。ABD单元401的使用并不需要严格地与患者所进行的各次和每一次血液透析结合，而是单元401可以以更低或更高的频率使用。ABD单元401的更优化的形式(设置有抗凝和流体处置)还可与血液透析交替使用。图6显示与现有的血液透析方法一起使用的ABD单元401。该ABD单元401可以继现有的血液透析之后通过产生低压获得血液作为经过上游流体连接405的流411，并特别地由多种物质纯化血液。然后血液从ABD单元401的下游流体连接409回到现有的血液透析的返回回路415中(参见图6)。原则上，所有离开血液透析仪器的血液(通常大约为250‑大约600ml/min)也可以引导通过ABD单元401以除去最大量的目标分子。但是，这并不是绝对必需的，而是取决于一种或多种目标分子的理想清除率。当通过ABD单元401的血流受阻时，分流408可作为血液的迂回路径。图7显示ABD单元401的放大图。单元401提供了其中血浆从血液中分离出来的分离，示意性地表示为分离器单元421。然后血浆引导通过清除或移除室465，其中特定的目标分子通过上述的适体或其它结合分子(例如抗体)或结合表面除去。如图7所示的用于血液的附属解毒的单元401进一步包括导向分离器单元421的第一流体通路407和从分离器单元421导向下游流体连接409的延续的第一流体通路417。从分离单元421导出的还有第二流体通路435，其具有示意性地表示为任选的可变流量限制的第一液流控制装置451。在第一液流控制装置451下游，第二流体通路435连接到移除室465的上游入口，并还选择性地与EDTA组件491(包含乙二胺四乙酸溶液)或任何其它Mg²⁺‑离子螯合或结合化合物或结构相连。EDTA组件491可以通过EDTA控制阀493选择性地与第二流体通路435连接。移除室465通过下游出口与延续的第二流体通路463连接，第二流体通路463具有任选地可变流量限流器形式的第二液流控制装置453。在第二液流控制装置453的上游、但是是在移除室465的下游，延续的第二流体通路463通过废物控制阀497和泵496形式的第四液流控 制装置通向废物组件495。废物控制阀497起到组合的第二分离器和第三连接的作用。EDTA组件491和废物组件495两者都可用于移除室465中使用的一种或多种适体的再生。此外，延续的第二流体通路463在下游方向通过可以是泵的第三液流控制装置455结合延续的第一流体通路417。在移除室465中使用的一种或多种适体的再生是通过增加第一液流控制装置451的流阻，减少来自第一分离器单元421的血浆流实现的。与此同时，第二液流控制装置453是关闭的，且第四液流控制装置496被激活以产生通过开放的EDTA控制阀493的流体流。因此，EDTA由于流过清除室465的血浆流减小而从EDTA组件491吸入。通过处在关闭位置或基本上关闭位置的第二液流控制装置453，可以通过废物控制阀497和第四液流控制装置的泵速率控制流进废物组件495的血浆量。 

    液流控制装置497还可以位于EDTA组件491和废物组件495之间的回路中的任何其它位置上。此外，还可以使用重力在EDTA组件491和废物组件495之间回路中产生液流，由此EDTA组件491位于相对于废物组件495较高的位置上。在另一可选的实施方式中，如图7所示的EDTA组件491和废物组件495的位置还可以倒转。因此，再生流与通过移除室465的血浆流方向相反。由于该反向流，第一和第二液流控制装置451、453中的一个或两个可以形成为简单的单向阀。因此还有可能通过重力进料EDTA和通过反转第三液流控制装置455的泵送方向控制反向再生流。 

    对于任何上述所称的适体再生，重复设置清除室465可能是更有利的，因而在一个清除室中的一种或多种适体再生时血浆可在另一个清除室中继续进行清除。 

    适体为可与目标分子特异性结合(与抗体相当)的RNA或DNA的寡核苷酸。清除室中的适体优选结合在表面上，例如在玻璃球上。某些物质的特定处置程度可以预先通过下面确定： 

    (i)特定适体的绝对的量(分子的数目)； 

    (ii)不同适体的比例； 

    (iii)特定的适体的亲和性(k_d)； 

    (iv)物理和化学参数(流速、通过次数、pH、温度等)；和/或 

    (v)适体再生的次数。 

    适体与其目标分子的结合需要适体和适体‑目标复合物的足够强的三级构型(结构)。足够的稳定性总是需要Mg²⁺‑离子，其早已充分地存在在血浆中。必需存在Mg²⁺‑离子还提供了在此期间去除结合的尿毒症性毒素的可能性。通过用EDTA(乙二胺四乙酸)捕获Mg²⁺‑离子或者通过任何其它的Mg²⁺‑离子螯合或结合化合物或结构，三级构型被破坏并因此适体对其目标的亲和性也消失。目标分子(即尿毒症性毒素)可通过用血浆来清洗移除室465一次或几次与EDTA一起处理掉。由此释放的废物将分别捕获。图7中，这是通过EDTA和废物组件491、495阐明的。通过在其第二流体通路435、463中包括包含至少一种类型的适体的清除室465，第二流体通路435、463和废物组件495之间的第二控制阀497可以作为组合的第三连接和第二分离器。如图7的实施方式所示，当通过使用第二流体通路435、463中的血浆流冲洗移除室来从移除室除去尿毒症性毒素和EDTA时，一些重要的血液组分可能流失到废物组件495中。如果这产生问题的话，还可能使用生理盐溶液进行清洗，在这种情况中第二流体通路435、463可临时中断。因而图7的仪器401的改进可以设置成将生理盐的供应连接到移除室465的上游。因此具体的技术实施方式可以发生变化而并不需要严格按照图7进行。 

    此外，适体的再生还提供了在透析开始时捕获预先确定的(小)分子和在透析结束时将其返回到血管的可能性。这可以通过设置具有自身的移除室的至少一条附加液体通路以绕过主移除室而实现。在该次级流中，小的目标分子于是可被捕获，并在透析完成之后返回到患者中。因此有用分子的损失可被减少或阻止。 

    可置换的部件优选形成为一个单独单元，特别包括软管、移除室、EDTA和废物组件以及连接配件。所使用的可置换部件可以容 易地插入到仪器中和从中取出。 

    在选择作为目标分子的待去除的尿毒症性毒素时，许多方法是可用的。为了除去尿毒症性毒素以在患有肾病的患者血液中获得这些物质的相当低的浓度，下面三种方法是可行的： 

    a)分子方法：适体的亲和性针对被认为是尿毒症性毒素之一的分子。适体具有仅对一种单分子的显著的亲和性。通过使用该方法，适体可被选择用来针对例如蛋白质和其它大分子。 

    b)表位方法：适体的亲和性针对存在于被认为属于尿毒症性毒素的几种分子中的化学结构。例如15种胍已被确认为尿毒症性毒素。根据定义，胍的化学组具有下面的一般结构： 

    

    有可能选择对共有化学结构‑即在所有胍中存在的表位‑具有高亲和性的适体。因此，一种适体(以合适的量)能够结合化学相关分子的整个组。表位方法的另一实例为针对对‑甲酚硫酸酯和硫酸吲哚酚的适体，其中配位侧(conjugate side)‑OSO₃H作为目标表位。 

    c)前体方法：有可能通过选择性地去除前体分子来影响生理过程。几种生物化学化合物(即有机分子)已知是多种尿毒症性毒素的前体，例如： 

    ·作为AGE(晚期糖基化终产物(Advanced Glycation Endproducts))前体的乙二醛。 

    ·作为AGE前体的Amadori‑结构。 

    ·作为N²‑[1‑(1‑羧基)甲基]鸟苷(CMG)、N²‑[1‑(1‑羧基)乙基]鸟苷(CEG)、N²‑[1‑(1‑羧基)乙基]脱氧鸟苷(CEdG)和N²‑[2‑(1‑羧基‑3，4，5‑三羟基戊基)鸟苷(CTPG)的前体的鸟苷(和葡萄糖一起)。 

    ·经黄嘌呤核苷(xantosine)和黄嘌呤作为尿酸前体的黄苷酸。 

    根据上述的实施方式，可以单独地或彼此组合地使用下面的选 择： 

    ·监控目标分子的浓度。为此，可将特定的传感器置于系统中的几个位置上。 

    ·可能想要避免由于使用血浆冲洗清除室而使得过多的重要血液组分因为从清除室除去尿毒症性毒素和EDTA而流失。这可以通过改为使用生理盐溶液清洗处理室实现。 

    ·适体的再生性保持了在透析开始时捕获预先确定的(小)分子和在透析结束时将其返回血管的可能性。因此有用分子的损失可被减少或阻止。 

    ·适体易于被核酸外切酶活性和核酸内切酶活性降解。由于核酸酶活性导致的降解可以几种方式(包括单独地或组合地)阻止： 

    ‑不允许血液、血浆或血浆水中存在的核酸酶、核酸外切酶及核酸内切酶到达适体位于其中的一个或多个室，即阻止核酸酶和适体之间的接触。这是通过使作为蛋白质的核酸酶与目标尿毒症性毒素分离而实现的。分离可以通过本领域已知的过滤或离心(aferese)实现。 

    本发明的一个可能的实施方式可以包括两个平行的次级液体流，其各包括其中适体可以再生的移除室。一个次级流被设置为通过使用化学稳定的适体来捕获大的目标分子，从中排除核酸酶的第二次级液体流被设置为通过使用非化学稳定的适体来捕获小的目标分子。 

    ‑化学稳定适体的使用。不同的方式是本领域已知的。 

    ‑适体室中温度的选择。通过改变适体位于其中的室的温度使得核酸酶的活性在特定温度范围之外降低到非常低的水平。可能温度上升和温度下降一样。选择的适体需要是温度敏感性的，由此选择的温度不是在核酸酶活性温度附近也不是核酸酶活性的最佳温度。 

    ‑温度的改变可与第二种物理或化学参数例如浓度或Mg²⁺‑离子或光、或事实上任何其它合适的参数的改变结合。 

    ‑可以通过在适体的末端核苷酸(在两侧)上添加特定的化学基团阻止核酸外切酶活性，或者将适体的一侧或两侧结合在表面上。 

    ‑在核酸酶存在的液体进入适体位于其中的一个或多个室之前捕获特定的一种或多种核酸酶。用于此目的的几种技术是本领域已知的。当适体用于捕获(特定的)核酸酶时，核酸酶可以通过适体的再生回到血流中，或者可被清除到废物容器中。 

    ‑上面的任意组合。 

    ·对于与特定的目标分子结合显示出温度依赖性的适体的选择提供了通过改变温度再生适体的可能性。选择或使用对作为用于再生适体的物理参数的温度敏感的适体可与另一物理或化学参数(例如Mg²⁺‑离子浓度)结合。可能的物理参数可以是存在于与适体室平行的液体流中的与离子交换剂结合的离子，该流可被切断，该离子随着存在于血液、血浆或血浆水中的离子与离子交换剂结合而从离子交换剂释放。例如，X⁺已与离子交换剂结合，并在例如K⁺结合时释放。含K⁺的液体的转运受到调控。正如上面所述，本发明的一个实施方式可以包括平行的次级液体流，其各包括适体可在其中再生的移除室。因此，各次级流可被设置为使用不同方式稳定的适体来捕获不同大小的目标分子。 

    ·在ABD单元的出口处包括过滤器，以捕捉或捕获适体的短片段，即寡核苷酸或单核苷酸。 

    ·某些适体可以通过它们不仅依赖于Mg²⁺‑离子或温度的这样一种方式进行选择。它们可能对光或一些变构分子(即小的有机化合物)敏感，从而提供了独立地作为组或者通过使用不同的光敏感化学结构和/或不同变构分子甚至单独地使它们再生的可能性。 

    ·在如此关注的废液中，有用的化合物仍可能以过高的浓度存在而不应除去。有可能希望从血浆、血浆水或废流体中截取物质，否则它们将会很大程度地被除去。这可能通过加入适体位于其中的额外的室或特异性地与目标分子结合(例如结合白蛋白)的另一化合物实现。通过适体的再生，白蛋白可被引导回血流中。 

    ·可以通过药物上的表位与适体的不希望的结合(例如硫酸部分或对‑甲酚硫酸酯)从血液、血浆或血浆水中去除药物或任何其它有用的化合物。可以通过在药物到达移除室之前使用额外的室结合这样的药物来防止药物从患者流失，在该额外的室中，选择针对药物上的另一表位或另一化合物的适体特异性地结合一种或多种药物。适体的再生提供了将药物引导回血流中的可能性。 

    在清洗患者的血液的过程中，测量移除室的特定适体的饱和程度可能是重要的。可以通过引入与流体通路435、463平行的分流(参见图7)来测量饱和度，其中对相同的一个或多个目标分子敏感的一个或多个传感器被固定。传感器可以设置有适体或任何其它结合结构。来自该传感器的信号将指示移除室中适体的饱和度。同时，有可能使用该传感器来控制移除室的再生。如果已经达到特定适体的特定饱和度水平的话，移除室的再生可以自动开始。 

    在移除室中，DNA‑适体和RNA‑适体可以相伴存在。由于Mg²⁺对于RNA‑适体目标分子和DNA‑适体目标分子的稳定作用不同，至少在某些情况中，存在(半)选择性地再生适体的可能性。 

    因此，据认为本发明的操作和结构基于前面的描述是清楚的。本说明书中提到的任何人工肾应理解为是指用于血液处理、能够进行与人或动物肾的性能相关的过程或该过程的一部分的装置。本说明书中提到“血浆”时，它是指血液(即人或动物的血液)的流体部分，从中已去除细胞组分而不会发生血液凝集；同时一些大分子(高分子)也可能被除去。本说明书中提到的“血浆水”是指血液的流体部分，从中已除去细胞组分以及大和至少部分中等和小分子量分子。知道本发明不局限于任何在此描述的实施方式；且在本领域技术人员的范围内可能的改进应该被认为包含在所附的权利要求书的范围内。运动学上等同的所有转换被认为已自然地公开了，并在本发明的范围内。本说明书或所附权利要求书中使用的术语不应该理解为排他或穷尽的意思，而应该为包含的意思。例如“用于...的装置”的表述应被读作“被配置用于...的组件”或“被构建用于...的元件”， 并应被构建为包括所公开的结构的等同物。例如“关键的”、“优选的”、“特别优选的”等表述的使用并不意图限制本发明。未具体或明确地描述或要求保护的特征可被额外地包含在本发明的结构中而不会偏离本发明的范围。