一种酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂及其制备方法 技术领域 本发明涉及药物制剂领域， 更具体地说， 涉及一种酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂及 其制备方法。
背景技术 酒石酸艾芬地尔 (Ifenprodil Tartrate)， 又称酒石酸苄哌酚胺， 化学名 ： (1RS， 2RS)-2-(4- 苄基哌啶基 )-1-(4- 羟基苯基 )-1- 丙醇 -(2R， 3R)- 半酒石酸盐半水合物。由 法国 Sanofi-Synthelabo 公司首研 ( 美国专利 US3509164， 公告日 1970 年 4 月 28 日 ) 的脑 循环代谢促进剂， 它是一种新型的选择性 NMDA 受体拮抗剂， 其作用具有高度的选择性， 避 免了非选择性 NMDA 受体拮抗剂药物的不良反应， 因此具有高度的安全性。长期的药理、 毒 理和临床试验证明其治疗效果好、 毒性小， 是一种具有良好市场前景的药物。
酒石酸艾芬地尔具有扩张血管的作用， 主要用于脑供血不足相关的精神颓废症状 的治疗 ； 与大脑动脉粥样硬化相关症状的治疗 ； 短暂性缺血发作的治疗 ； 颈内动脉综合症， 椎基底动脉综合症的治疗 ； 也可用于血管源性眩晕， 头昏， 耳鸣， 跌倒发作等的耳蜗前庭意 外， 创伤后遗症头痛， 头昏， 不安， 记忆丧失， 乏力等的大脑功能障碍等症的治疗。
酒石酸艾芬地尔片剂于 1979 年 4 月首次获准在日本上市， 商品名为 Cerocral， 之 后法国也相继开发出本品的片剂和注射剂。但是， 酒石酸艾芬地尔的药代动力学非常差， 口服后由于首过效应几乎完全代谢， 血中原形药物浓度极低 ( 只有 5％的生物活性， 半衰期 t1/2 只有一个小时 )。酒石酸艾芬地尔每天的标准剂量少于 60mg， 如 1-50mg ； 但是如果不能 避免首过效应， 则需要将其剂量提高到 500mg。因此， 如果酒石酸艾芬地尔口服给药则需要 高剂量或频繁给药。
虽然， 注射液可以避免口服后的首过代谢效应， 但是， 由于其结构中含有酚羟基， 可与重金属离子络合显色， 露置空气中易氧化 ； 对高热较不稳定 ； 所以在注射液的生产过 程中需要加入抗氧剂或通隔离气体等以防止酒石酸艾芬地尔氧化， 并且灭菌后有关物质增 加明显。因此， 为了避免注射液终端高温灭菌对产品的破坏， 以及获得稳定性好、 便于贮存 运输的产品， 本发明提出酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂。 本发明的另一个目的是提供上述冻干粉针剂的制备方法。 本发明目的通过如下技术方案实现 ： 本发明酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的原料组成如下 ： 酒石酸艾芬地尔 (C21H27NO2)2·C4H6O6 2-10 重量份 赋形剂 20-200 重量份 本发明酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的原料组成优选如下 ： 酒石酸艾芬地尔 (C21H27NO2)2·C4H6O6 2 重量份赋形剂 20 重量份
本发明酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的原料组成优选如下 ：
酒石酸艾芬地尔 (C21H27NO2)2·C4H6O6 5 重量份
赋形剂 75 重量份
本发明酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的原料组成优选如下 ：
酒石酸艾芬地尔 (C21H27NO2)2·C4H6O6 10 重量份
赋形剂 200 重量份
上述所述的赋形剂为甘露醇、 乳糖和右旋糖酐中的一种， 优选甘露醇。
本发明酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的制备方法如下 ：
将赋形剂溶解于加热的注射用水中， 加针用活性炭吸附 30min， 过滤脱炭， 加入酒 石酸艾芬地尔使溶解 ； 冷冻干燥， 即得。
上述酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的制备方法， 所述的活性炭的用量为 0.03-0.1％ g/ml。
上述酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的制备方法， 所述的溶解过程中需要将溶液的温 度控制在 50-60℃。 上述酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的制备方法优选如下 ：
①称取处方量赋形剂加入 50-60℃的 90％的注射用水， 搅拌使其溶解， 溶液中加 入 0.03-0.1％ g/ml 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭 ；
②滤液中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温至室温， 补加注 射用水至全量 ；
③检查溶液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤， 灌装 ；
④冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻 干结束 ；
本发明的有益技术效果
1. 避免了注射液因终端高温灭菌导致的有关物质的增加， 获得质量优、 稳定性良 好、 便于贮存运输的产品。
2. 产品中的辅料只包含一种制备冻干粉针所需要的赋形剂， 避免了使用抗氧剂或 通隔离气体等以防止酒石酸艾芬地尔氧化， 即降低了产品发生不良反应的风险， 也提高了 产品的稳定性， 同时降低了生产成本。
3. 长期和加速试验表明本发明的冻干粉针剂中有关物质明显低于现有的注射液。
具体实施方式
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述， 但不作为对本发明 的限制。
在实验中本发明人以粉针剂的外观、 复溶性、 酸度、 主药含量和有关物质为考察指 标， 进行处方和工艺研究。
实验例 1 处方筛选实验
以甘露醇、 乳糖、 右旋糖酐、 麦芽糖和甘氨酸作为赋形剂， 按表 1 所示称取主药和 赋形剂， 分别按如下制备方法制备冻干粉针， 以产品的外观、 复溶性、 酸度、 主药含量和有关 物质为考核指标， 分别考察酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的成形性， 结果见表 1 ：
冻干粉针剂的制备方法如下 ：
①称取处方量的酒石酸艾芬地尔及赋形剂， 加 90％处方量注射用水 50℃溶解， 加 0.03％ (g/ml) 针用活性炭吸附 30min， 补加注射用水至全量， 过滤脱炭 ；
②检查滤液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤，灌装 ；
③冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束。
表 1 注射用酒石酸艾芬地尔处方筛选试验
由表 1 的试验结果可知， 处方 1 不加任何赋形剂制得的产品， 冻干后外形 萎缩 ； 处 方 2-4 加入甘露醇、 乳糖、 右旋糖酐作为赋形剂制得的产品， 外观良好， 不萎缩、 不塌陷， 复 溶性、 主药含量和有关物质检查均符合规定 ； 处方 5 加入麦芽糖作为赋形剂制得的产品， 外 观呈微黄色块状物， 并有略微的皱缩， 复溶时需经过振摇后才能得到无色澄明溶液 ； 处方 6 加入甘氨酸作为赋形剂制得的产品， 外观呈微黄色块状物， 且从瓶壁上脱下， 复溶时溶解缓 慢， 且溶解后溶液微浑浊 ； 由此可见， 酒石酸艾芬地尔本身的成形性不好， 优选处方 2、 3、 4， 即优选甘露醇、 乳糖、 右旋糖酐作为赋形剂。
为 筛 选 出 最 佳 处 方， 我 们 将 按 照 处 方 2、 3、 4 制得的产品同置光照 ( 照度为 4500±500Lux)、 高温 40℃和高温 60℃条件下放样 10 天， 分别于第 5、 10 天取样， 以产品的 外观、 复溶性、 主药含量和有关物质为考核指标， 试验结果如下 ：
表 2 注射用酒石酸艾芬地尔处方筛选试验
注： “/” 为未检查试验结果。
由表 2 的试验结果可知， 由处方 2 制得的产品经光照、 高温条件下放样 10 天后， 样 品的外观良好， 不萎缩， 不塌陷， 复溶性、 PH 值检查也均无明显变化 ； 在光照条件下， 主药 含量无明显变化， 有关物质稍有增加 ； 高温 40℃条件下主药含量和有关物质与零天相比均 无明显变化 ； 在高温 60℃条件放样 5 天主药含量有所降低， 但有关物质增大明显， 60℃ 10 天影响因素结果不再继续考察。由处方 3 制得的产品经光照 10 天后， 外观略有变化 ( 呈类
白色块状物 )， 复溶性、 PH 值、 主药含量及有关物质均无明显变化 ； 40℃放置 10 天后， 外观略 有变化 ( 呈类白色块状物 )， 复溶后溶液的颜色略有变化 ( 呈微黄色 )， PH 值、 主药含量及有 关物质略有变化 ； 60℃放置 5 天后， 外观略有变化 ( 呈类白色块状物 )， 复溶后溶液的颜色 略有变化 ( 呈微黄色 )， 主药含量有所降低， 有关物质增加明显， 60℃ 10 天影响因素结果不 再继续考察。由处方 4 制得的产品经光照 10 天后， 外观变为类白色块状物， 复溶性、 PH 值、 主药含量及有关物质略有变化 ； 40℃放置 10 天后， 震荡后才能溶解， 且溶液颜色呈微黄色， 外观、 PH 值、 主药含量及有关物质略有变化 ； 60℃放置 5 天后， 震荡后才能溶解， 且溶液颜色 呈微黄色， 主药含量有所降低， 有关物质增加明显， 60℃ 10 天影响因素结果不再继续考察。 因此， 优选甘露醇为赋形剂， 选择处方 2 进行进一步的工艺研究。
实验例 2 制备工艺研究
1. 活性炭用量及脱炭方式对主药含量和有关物质的影响
针用活性炭在注射剂制备中用于吸附原辅料中的热源、 杂质和色素等， 提高产品 的质量 ； 但用量过大， 会吸附主药使主药含量降低或给成品制剂引入其他杂质。 配液过程中 的脱炭方式对本品有关物质会产生一定的影响， 故以主药含量及有关物质为考核指标对活 性炭的用量及脱碳方式进行筛选研究。
表 3 活性炭用量及脱炭方式对主药含量和有关物质的影响
实验结果
由表 3 的试验结果可知， 配制方法 1-4 采取主药脱炭的配液方式， 活性炭对主药有 吸附， 随着活性炭用量的增加， 主药的含量随之降低， 有关物质也随之增加 ； 配制方法 5-8 采取主药不脱炭的配液方式， 主药含量基本没有变化， 且有关物质明显低于主药脱碳时的 有关物质。故在溶液的配制过程中选用主药不脱炭的配液方式， 且活性炭的用量范围为 0.03 ～ 0.1％。
2. 冷冻干燥工艺研究
冷冻干燥步骤如下 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束 ；
3. 温度对有关物质的影响
因酒石酸艾芬地尔微溶于水， 在溶液的配制过程中需要通过加温的助溶手段增加
其在水中的溶解性。但溶解温度过低会影响药物的溶解速率， 而溶解温度过高会导致溶液 中有关物质的增加。因此， 我们以有关物质为考核指标考察主药溶解温度对有关物质的影 响。
表 4 主药溶解温度对有关物质含量的影响
由表 4 的试验结果可知， 随着主药溶解温度的升高有关物质增加， 且当溶解温度 达到 70℃时， 有关物质增加明显 ； 虽然溶解温度为 40℃和 50℃时有关物质一致， 但 40℃时 主药的溶解速率较慢， 故将配液温度控制在 50 ～ 60℃之间。
最后确定的配液工艺为 ： 称取处方量甘露醇加入约 90％的注射用水， 搅拌使其溶 解， 溶液中加入 0.05％ (g/ml) 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭。滤液 ( 控温在 50 ～ 60℃ ) 中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温至室温， 补加注射用水至 全量。
具体实施方式
实施例 1
①称取处方量甘露醇加入约 90％的注射用水， 搅拌使其溶解， 溶液中加入 0.05％ (g/ml) 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭 ；
②滤液 ( 控温在 50℃ ) 中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温 至室温， 补加注射用水至全量 ；
③检查溶液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤， 灌装 ；
④冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束。
经检测上述方法所制得的产品的有关物质为 0.14％。
实施例 2
①称取处方量乳糖加入约 90 ％的注射用水， 搅拌使其溶解， 溶液中加入 0.03 ％ (g/ml) 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭 ；
②滤液 ( 控温在 60℃ ) 中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温 至室温， 补加注射用水至全量 ；
③检查溶液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤， 灌装 ；
④冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束。
经检测上述方法所制得的产品的有关物质含量为 0.43％。
实施例 3
①称取处方量甘露醇加入约 90％的注射用水， 搅拌使其溶解， 溶液中加入 0.05％ (g/ml) 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭 ；
②滤液 ( 控温在 60℃ ) 中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温 至室温， 补加注射用水至全量 ；
③检查溶液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤， 灌装 ；
④冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束。
经检测上述方法所制得的产品的有关物质含量为 0.20％。
实施例 4
①称取处方量乳糖加入约 90％的注射用水， 搅拌使其溶解， 溶液中加入 0.1％ (g/ ml) 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭 ；
②滤液 ( 控温在 50℃ ) 中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温 至室温， 补加注射用水至全量 ；
③检查溶液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤， 灌装 ；
④冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束。
经检测上述方法所制得的产品的有关物质含量为 0.47％。
实施例 5
①称取处方量甘露醇加入约 90％的注射用水， 搅拌使其溶解， 溶液中加入 0.05％ (g/ml) 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭 ；
②滤液 ( 控温在 50℃ ) 中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温 至室温， 补加注射用水至全量 ；
③检查溶液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤， 灌装 ；
④冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束。
经检测上述方法所制得的产品的有关物质含量为 0.23％。
实施例 6
①称取处方量甘露醇加入约 90％的注射用水， 搅拌使其溶解， 溶液中加入 0.05％ (g/ml) 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭 ；
②滤液 ( 控温在 60℃ ) 中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温 至室温， 补加注射用水至全量 ；
③检查溶液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤， 灌装 ；
④冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束。
经检测上述方法所制得的产品的有关物质含量为 0.28％。
实施例 7
①称取处方量右旋糖酐加入约 90 ％的注射用水， 搅拌使其溶解， 溶液中加入 0.05％ (g/ml) 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭 ；
②滤液 ( 控温在 50℃ ) 中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温 至室温， 补加注射用水至全量 ；
③检查溶液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤， 灌装 ；
④冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束。
经检测上述方法所制得的产品的有关物质含量为 0.37％。
实施例 8
①称取处方量乳糖加入约 90 ％的注射用水， 搅拌使其溶解， 溶液中加入 0.05 ％ (g/ml) 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭 ；
②滤液 ( 控温在 50℃ ) 中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温 至室温， 补加注射用水至全量 ；
③检查溶液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤， 灌装 ；
④冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束。
经检测上述方法所制得的产品的有关物质含量为 0.32％。
实施例 9
①称取处方量甘露醇加入约 90％的注射用水， 搅拌使其溶解， 溶液中加入 0.05％ (g/ml) 的针用活性炭， 吸附 30 分钟， 过滤脱炭 ；
②滤液 ( 控温在 60℃ ) 中加入处方量酒石酸艾芬地尔原料， 搅拌使完全溶解， 降温 至室温， 补加注射用水至全量 ；
③检查溶液的 pH 值和含量， 计算装量， 将溶液经 0.22μm 微孔滤膜过滤， 灌装 ；
④冷冻干燥 ：
a. 开启前箱制冷， 使制品温度降至 -40℃左右， 保持 2 ～ 3h ；
b. 开启后箱制冷将冷凝器温度降低至 -50℃左右 ；
c. 将冻干箱真空度抽至 10Pa 以下 ；
d. 一次升华干燥 ： 设定导热油温度为 -5℃左右， 当导热油温度达到设定温度后， 保温 2-4h， 然后逐步提高导热油温度 ( 每隔 2h 加 1-2 ℃ )， 使制品温度全部过 0 ℃， 保持 2-5h， 一次升华结束 ；
e. 二次干燥 ： 设定导热油温度为 37 ℃左右， 升温至设定温度， 使制品温度达到 30℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时， 继续保温 2-3h， 冻干结束。
经检测上述方法所制得的产品的有关物质含量为 0.27％。
实施例 10
分别按照实施例 1、 实施例 3 和实施例 9 的方法生产三批酒石酸艾芬地尔冻干粉针 剂样品， 并分别进行加速和长期试验， 以性状、 酸碱度、 可见异物、 有关物质、 主药含量为指 标分别考察酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂的稳定性。
(1) 加速试验
将三批样品按上市药品包装， 在 30℃ ±2℃， 相对湿度 65％ ±5％条件下放置 6 个 月， 分别于 0、 1、 2、 3、 6 个月测定上述各项考察指标， 并在 0 月和加速 6 个月结束时， 对各批 样品进行全检。结果见表 5 ～ 6。
表 5 注射用酒石酸艾芬地尔加速试验数据一
表6注射用酒石酸艾芬地尔加速试验数据二上述试验结果表明， 注射用酒石酸艾芬地尔稳定性考察样品加速试验 6 个月， 各 项质量指标均无明显变化。
(2) 长期试验
将三批样品按上市药品包装， 置于 25℃ ±2℃、 RH60％ +10％的条件下， 分别于 0、 3、 6、 9、 12、 18、 24 个月时取样， 测定上述各项考察指标， 并在 0 月和 24 月结束时， 对各批样品 进行全检。结果见表 7 ～ 8。
表 7 注射用酒石酸艾芬地尔长期试验数据一
表8注射用酒石酸艾芬地尔长期试验数据二
结果表明 ： 注射用酒石酸艾芬地尔稳定性考察样品长期试验 24 个月， 各项质量指 标均无明显变化。21