一种替勃龙口腔崩解片及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN102085193A43申请公布日20110608CN102085193ACN102085193A21申请号200910241388322申请日20091208A61K9/20200601A61K31/567200601A61K47/38200601A61P15/1220060171申请人北京以岭生物工程有限公司地址101500北京市密云县经济技术开发区科技路23号72发明人田书彦54发明名称一种替勃龙口腔崩解片及其制备方法57摘要本发明提供了一种替勃龙口腔崩解片及其制备方法，本发明药物含有替勃龙主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。本发明药物的制备工艺包括混合直接压片，。

2、包衣等步骤，替勃龙口腔崩解片剂型的优点是在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致。具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，可提高患者适应性，增加医师和患者临床用药的选择。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102085196A1/1页21一种替勃龙口腔崩解片，其特征在于该药物原辅料重量份比例为替勃龙100、乳糖120160、甘露醇350400、微晶纤维素250300、低取代羟丙纤维素6070、阿斯巴甜14、硬脂酸镁812。2根据权利要求1所述的替勃龙口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为替勃。

3、龙100、乳糖120、甘露醇350、微晶纤维素250、低取代羟丙纤维素60、阿斯巴甜1、硬脂酸镁8。3根据权利要求1所述的替勃龙口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为替勃龙100、乳糖160、甘露醇400、微晶纤维素300、低取代羟丙纤维素70、阿斯巴甜4、硬脂酸镁12。4根据权利要求1所述的替勃龙口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为替勃龙100、乳糖140、甘露醇375、微晶纤维素275、低取代羟丙纤维素65、阿斯巴甜25、硬脂酸镁10。5根据权利要求14任一项所述的替勃龙口腔崩解片的制备方法，其特征在于该替勃龙口腔崩解片是经过如下步骤制得的A替勃龙、微晶纤维素、低取代。

4、羟丙纤维素、甘露醇、硬酯酸镁于105干燥1小时，粉碎过100目筛，乳糖和阿斯巴甜粉碎过100目筛备用；B按比例称取替勃龙、甘露醇、乳糖、阿斯巴甜、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；C在步骤B所得混合物料中加入50乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于455干燥，以32目筛整粒；D将步骤C所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；E半成品化验，压片即得。权利要求书CN102085193ACN102085196A1/5页3一种替勃龙口腔崩解片及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种替勃龙口腔崩解片及其制备方法，属于药物制。

5、剂技术领域。背景技术0002替勃龙能够稳定妇女在更年期卵巢功能衰退后的下丘脑垂体系统。这一中枢作用是来自替勃龙所具有的多种激素特性的综合结果，例如雌激素活性、孕激素活性及弱雄激素活性，这些特性将由下述各种效应所证实替勃龙在每天口服25毫克剂量时，能够抑制绝经后妇女的促性腺激素水平和抑制生育期妇女的排卵。此一剂量的替勃龙并不刺激绝经后妇女的子宫内膜。仅有极少数病人出现轻度子宫增生；其增生的程度并不随着服药时间的延长而增加。同时也观察到替勃龙对阴道粘膜的刺激作用。同样剂量的替勃龙具有抑制绝经后妇女骨丢失的作用。绝经期症状特别是血管舒缩症状如潮热、多汗等均受到抑制，对性欲和情绪也都有良好的作用。00。

6、03口腔崩解片的研制始于20世纪70年代末，由于其具有起效快、服用方便等特点，目前已有几十个该品种在各国上市。我国SFDA已将口腔崩解片作为一种新剂型，国家药审中心已受理300多个该品种的申请，该市场正在迅速发展壮大。0004口腔崩解片ORALLYDISINTEGRATINGTABLETS，简称口崩片，系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口崩片的制剂特点为不需用水或只需用少量水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效，尤其适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。与普通片剂相比，口崩片的优点为起效快，。

7、生物利用度高，服用方便，减少药物对食管和胃肠道的刺激。发明内容0005本发明的目的是提供一种替勃龙口腔崩解片及其制备方法。0006本发明替勃龙口腔崩解片由如下重量份的原辅料药制成0007替勃龙100、乳糖120160、甘露醇350400、微晶纤维素250300、低取代羟丙纤维素6070、阿斯巴甜14、硬脂酸镁812；0008优选地，本发明药物是由如下重量份比例的原辅料药制成0009替勃龙100、乳糖120、甘露醇350、微晶纤维素250、低取代羟丙纤维素60、阿斯巴甜1、硬脂酸镁8；或者0010替勃龙100、乳糖160、甘露醇400、微晶纤维素300、低取代羟丙纤维素70、阿斯巴甜4、硬脂酸镁。

8、12；或者0011替勃龙100、乳糖140、甘露醇375、微晶纤维素275、低取代羟丙纤维素65、阿斯巴甜25、硬脂酸镁10。0012本发明的另一目的是提供该替勃龙口腔崩解片的制备方法，本发明药物的制备方法如下说明书CN102085193ACN102085196A2/5页40013A替勃龙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、甘露醇、硬酯酸镁于105干燥1小时，粉碎过100目筛，乳糖和阿斯巴甜粉碎过100目筛备用；0014B按比例称取替勃龙、甘露醇、乳糖、阿斯巴甜、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；0015C在步骤B所得混合物料中加入50乙醇溶液，制成适宜软材，以32。

9、目筛制粒，湿粒于455干燥，以32目筛整粒；0016D将步骤C所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；0017E半成品化验，压片即得。0018本发明所述替勃龙口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导原则要求。0019本发明替勃龙口腔崩解片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药。

10、研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的替勃龙口腔崩解片进行了检测和研究。00201小样试验002111重复小样检验结果0022按照实施例1的原辅料配方及制备方法，小量重复制备了三批样品，对其质量指标进行了检验，结果均符合规定，检验详细结果见表1。0023表1重复小样检验结果00240025重复试验证实，该处方合理，该工艺较稳定，可以制备出符合质量要求的口腔崩解片，可以对该处方进行放大，以进一步验证该工艺的稳定性和处方的合理性。002612影响因素试验0027以0601101批为供试品进行影响因素试验，试验条件为60高温、925高湿、45。

11、00LX光照，分别于0天、5天、10天取样测定，925高湿条件下样品吸湿严重，第五天时已无法取样，因此改在75高湿条件下实验，试验结果见表2。0028表2影响因素试验结果0029说明书CN102085193ACN102085196A3/5页500300031结论经影响因素试验，结果表明，该产品处方合理，工艺稳定。符合口腔崩解片质量标准。00322中试试验003321按照实施例1的原辅料配方及制备方法，参照新药研究的指导原则进行了在中试规模条件下生产的三批中试样品的制备，并按照经过充分验证的检验方法进行检验，检验结果见下表3。0034表3替勃龙口腔崩解片中试样品检验结果00350036由表3可见。

12、，本发明替勃龙口腔崩解片片的制备方法，生产出的替勃龙口腔崩解片各项检测指标均合格，可生产出符合片剂制剂要求的药品，可见该工艺稳定，可用于大批量生产。003722三批中试样品加速试验6个月的检验结果，即按市售包装，在40温度和相对湿度755条件下放置6个月的检验结果。见表4。0038表4三批样品加速试验6个月的检验结果0039说明书CN102085193ACN102085196A4/5页6004023三批样品长期留样36个月的检验结果，即在市售包装条件下常温自然放置36个月后的检验结果。见表5。0041表5长期留样36个月检验结果004200430044由表4及表5的结果可见，本发明替勃龙口腔崩。

13、解片在极端存放条件和常温自然状态下各项指标仍然符合片剂的制剂要求，参比制剂在实验末指标均出现不合格现象，因此，替勃龙口腔崩解片解决了该药的稳定性问题，且可规模生产。0045由以上实验可以证实本发明替勃龙口腔崩解片制剂处方合理，制备工艺稳定、可行，适于批量生产。具体实施方式0046下述实施例用于举例说明本发明替勃龙口腔崩解片的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。0047实施例10048原辅料重量比例0049替勃龙100克、乳糖140克、甘露醇375克、微晶纤维素275克、低取代羟丙纤维素65克、阿斯巴甜25克、硬脂酸镁10克。0050制备方法0051A替勃龙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、。

14、甘露醇、硬酯酸镁于105干燥1小时，粉碎过100目筛，乳糖和阿斯巴甜粉碎过100目筛备用；0052B按比例称取替勃龙、甘露醇、乳糖、阿斯巴甜、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；0053C在步骤B所得混合物料中加入50乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于455干燥，以32目筛整粒；0054D将步骤C所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；0055E半成品化验，压片即得。0056检验结果外观白色片；片重差异符合规定；崩解时限和溶散粒度符合规定；溶出度9812；有关物质027；含量9987。0057实施例20058原辅料。

15、重量比例0059替勃龙100克、乳糖120克、甘露醇350克、微晶纤维素250克、低取代羟丙纤维素说明书CN102085193ACN102085196A5/5页760克、阿斯巴甜1克、硬脂酸镁8克制备方法0060A替勃龙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、甘露醇、硬酯酸镁于105干燥1小时，粉碎过100目筛，乳糖和阿斯巴甜粉碎过100目筛备用；0061B按比例称取替勃龙、甘露醇、乳糖、阿斯巴甜、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；0062C在步骤B所得混合物料中加入50乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于455干燥，以32目筛整粒；0063D将步骤C所得颗粒。

16、与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；0064E半成品化验，压片即得。0065检验结果外观白色片；片重差异符合规定；崩解时限和溶散粒度符合规定；溶出度9902；有关物质026；含量9966。0066实施例30067原辅料重量比例0068替勃龙100克、乳糖160克、甘露醇400克、微晶纤维素300克、低取代羟丙纤维素70克、阿斯巴甜4克、硬脂酸镁12克；0069制备方法0070A替勃龙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、甘露醇、硬酯酸镁于105干燥1小时，粉碎过100目筛，乳糖和阿斯巴甜粉碎过100目筛备用；0071B按比例称取替勃龙、甘露醇、乳糖、阿斯巴甜、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；0072C在步骤B所得混合物料中加入50乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于455干燥，以32目筛整粒；0073D将步骤C所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；0074E半成品化验，压片即得。0075检验结果外观白色片；片重差异符合规定；崩解时限和溶散粒度符合规定；溶出度9941；有关物质025；含量9978。说明书CN102085193A。