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1、10申请公布号CN102088852A43申请公布日20110608CN102088852ACN102088852A21申请号200980126572122申请日2009071061/079,60420080710USA01N43/4220060171申请人南方研究所地址美国亚拉巴马州72发明人约瑟夫A马德里亚当基顿贾森惠特加里普拉扎74专利代理机构北京律盟知识产权代理有限责任公司11287代理人章蕾54发明名称5喹啉酮和咪唑并嘧啶化合物和其用途57摘要本发明提供5喹啉酮和咪唑并嘧啶化合物，其可用于抑制任何作为MRP1底物的治疗剂的排出。本发明还提供鉴别其它MRP1抑制剂的筛选方法。30优先权。
2、数据85PCT申请进入国家阶段日2011010786PCT申请的申请数据PCT/US2009/0502392009071087PCT申请的公布数据WO2010/006251EN2010011451INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书15页附图2页CN102088857A1/1页21一种由下列各式表示的化合物，其医药上可接受的盐、其溶剂化物和其前药；其中在式I中，X是N或O；每一R独立地选自由H和烷基组成的群组；R1是经取代或未经取代芳基或经取代或未经取代杂芳基；并且R2是苯基或经取代苯基；并且其中在式II中，R选自由以下组成的群组烷基、环烷基、经取代或。
3、未经取代芳基或经取代或未经取代杂芳基和金刚烷基；并且R2是经取代或未经取代芳基或经取代或未经取代杂芳基。2一种增强药理学药剂的效能的方法，其包含向有需要的患者投与有效量的如权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药。3如权利要求2所述的方法，其中所述药理学药剂是癌症化学治疗药物。4如权利要求2所述的方法，其中所述药理学药剂是长春花生物碱。5如权利要求2所述的方法，其中所述药理学药剂是抗叶酸剂。6如权利要求2所述的方法，其中所述药理学药剂是非类固醇消炎药。7如权利要求2所述的方法，其中所述药理学药剂是抗生素。8如权利要求2所述的方法，其中所述药理学药剂是抗寄生虫药。9如权。
4、利要求2所述的方法，其中所述药理学药剂是抗真菌药。10一种医药组合物，其包含有效量的如权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药以及医药上可接受的载剂。11一种筛选可用作MRP抑制剂的化合物的方法，其包含使样品化合物暴露于过表达MRP1的人类小细胞肿瘤系中，和在不存在与存在亚毒性浓度的医药剂的两种情况下测量所述细胞的敏感性。权利要求书CN102088852ACN102088857A1/15页35喹啉酮和咪唑并嘧啶化合物和其用途0001联邦政府赞助的研究和研发0002本发明部分是由国家健康研究院以批准号5U54HG003917资助并且美国政府具有本发明的一定权利。技术领域。
5、0003本发明涉及某些5喹啉酮和咪唑并嘧啶化合物。本发明5喹啉酮和咪唑并嘧啶尤其适合于增强各种药理学药剂的效能。本发明化合物尤其可用作耐多药蛋白1MRP1抑制剂。背景技术0004固有或获得性耐药性是主要临床障碍，其限制包括癌症化学疗法在内的多种治疗的效能。对于癌症化学疗法，耐多药性MDR是肿瘤细胞对多种结构和功能上不同的抗癌药物表现或产生耐受性的现象。促进MDR的重要因素是某些膜转运蛋白的过表达，其将化学治疗药物泵出细胞从而降低细胞内浓度并限制化学疗法的临床有效性。表征最详细的负责MDR的转运蛋白是P糖蛋白PGP和转运蛋白的耐多药蛋白MRP家族。0005ATP结合盒ABC类膜转运蛋白代表一大家。
6、族约50种不同的蛋白，其在原核与真核有机体中高度保守并显示类似功能。已显示若干种ABC家族成员在肿瘤中过表达并且参与耐多药性。MRP1是一种经常在癌中过表达的所述转运蛋白。0006对膜转运蛋白的抑制是可增强化学疗法效能的有吸引力的治疗策略。在过去二十年中人们已充分研究了PGP并且已在临床试验中评估了多种抑制剂。然而，还没有PGP抑制剂获得FDA的批准，这主要是由于在与化学疗法组合时毒性过高并且是由于干扰化学疗法的药代动力学所致。关于MRP1的结合与转运特性，业内所知不多。然而，近期研究表明可研发新颖MRP1抑制剂，其可逆转MDR而不干扰化学疗法的药代动力学。不幸的是，几乎没有已知的MRP1选择。
7、性抑制剂可表现期望效力和选择性。发明内容0007本发明涉及由下列各式表示的化合物0008说明书CN102088852ACN102088857A2/15页40009和其医药上可接受的盐、其溶剂化物和其前药。0010在式I中，X是N或O；每个R单独选自由H和烷基组成的群组；R1是经取代或未经取代芳基或经取代或未经取代杂芳基；并且R2是苯基或经取代苯基。0011在式II中，R选自由以下组成的群组烷基、环烷基、经取代或未经取代芳基或经取代或未经取代杂芳基和金刚烷基；并且R2是经取代或未经取代芳基或经取代或未经取代杂芳基。0012本发明也涉及医药组合物，其包含有效量的如上文所揭示的化合物或其医药上可接受。
8、的盐、或其溶剂化物、或其前药和医药上可接受的载剂。0013本发明另一方面涉及增强药理学药剂的效能或降低其毒性的方法，所述方法包含向有需要的患者投与有效量的如上文所揭示的化合物或其医药上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药。0014本发明另一方面涉及筛选用作MRP抑制剂的化合物的方法，所述方法包含使样品化合物暴露于过表达MRP1的人类小细胞肺肿瘤系中，和在不存在与存在亚毒性浓度的医药剂的两种情况下测量所述细胞的敏感性。0015所属领域技术人员可根据以下详细说明容易地了解本发明的其它目标和优点，其中仅藉助阐释所涵盖的最佳模式来展示并说明优选实施例。应了解，本发明能具有其它不同实施例，并且其若干个细节。
9、能在多个表现方面进行修改并且不背离本发明。因此，所述说明应视为说明性而非限定性。附图说明0016图1A1D展示SRI22029抑制MRP1介导的耐药性的选择性。0017图2A2D展示SRI22156抑制MRP1介导的耐药性的选择性。具体实施方式0018本发明涉及分别由式I和II来表示的5喹啉酮和咪唑并嘧啶化合物0019说明书CN102088852ACN102088857A3/15页50020在第一种结构中，R1R6独立地为氢、饱和或不饱和烷基、环烷基、芳基、或杂环；AR1AR2独立地为芳基、杂芳基、或环烷基；XO或NR6；并且Z吸电子取代基，例如氰基、叠氮基、或卤素。0021在第二种结构中，R。
10、1代表氢、烷基或不饱和烷基、环烷基、芳基、或杂环部分、或卤素的一个、两个或三个独立取代基；R2R4独立地为氢、烷基或不饱和烷基、环烷基、芳基、或杂环部分；并且XO或NR4；00220023和其医药上可接受的盐、其溶剂化物和其前药。0024在式I中，X是N或O；每个R单独选自由H和烷基组成的群组；R1是经取代或未经取代芳基或经取代或未经取代杂芳基；并且R2是苯基或经取代苯基。0025在式II中，R选自由以下组成的群组烷基、环烷基、经取代或未经取代芳基或经取代或未经取代杂芳基和金刚烷基；并且R2是经取代或未经取代芳基或经取代或未经取代杂芳基。说明书CN102088852ACN102088857A4。
11、/15页60026下文列示用于阐述本发明的各个术语的定义。除非在特定情况中另有限制，否则这些定义适用于在整个说明书中单独或作为较大基团的一部分使用的术语。同样，在本文所述和主张的化学式中，在任一符号在特定化学式或取代基中出现不止一次时，其在每次出现时的含义意欲彼此独立。0027“有效量”是指本文所述化合物可治疗有效地增强药理学药剂的效能的量。这些化合物所需的准确量可随以下因素而变所用具体化合物或衍生物、所治疗个体的年龄和病况和所述病况的性质和严重度。然而，所属领域技术人员在了解本发明后不需过多实验即可确定有效量。0028“医药上可接受的”是指那些在合理药学判断范围内适合与人类和动物组织接触而无。
12、过高毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症并且具有相称的合理得益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。0029“医药上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸式或碱式盐来对其进行修饰。医药上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱性盐或有机盐；和诸如此类。医药上可接受的盐包括自例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的习用无毒盐或季铵盐。用于形成所述盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸和类似酸。也可使用衍生自有机酸的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、经苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链。
13、烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述医药上可接受的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘2苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、丁炔1，4二酸盐、己炔1，4二酸盐、癸酸盐CABRATE、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦。
14、磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘1磺酸盐、萘2磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐和诸如此类。0030常用于形成盐的碱包括氢氧化铵和碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、以及脂肪族胺和伯胺、仲胺和叔胺、脂肪族二胺。尤其可用于制备加成盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺和乙二胺。0031“前药”是在体内转化为具有医学效应的活性形式的化合物。当活性药物可能毒性过大而不能全身性投与、消化道对活性药。
15、物吸收很弱、或机体在活性药物到达靶的前将其分解时，可使用前药。制备前药的方法揭示于汉斯班德格HANSBUNDGAARD，药物设计DESIGNOFPRODRUGS埃尔塞维尔科学出版社ELSEVIERSCIENCEPUBLISHERSBV，1985中，其全文以引用方式并入本文中。0032具有各种氮官能团氨基、羟基氨基、肼基、胍基、酰胺等的化合物的前药形式可包括以下类型的衍生物其中每个R基团可如上文所定义单独为氢、经取代或未经取代烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基。说明书CN102088852ACN102088857A5/15页70033甲酰胺，NHCOR。
16、0034氨基甲酸酯，NHCOOR0035酰氧基烷基氨基甲酸酯，NHCOOROCOR0036烯胺，NHCRCHCRO2R或NHCRCHCRONR20037席夫碱SCHIFFBASE，NCR20038曼尼希碱MANNICHBASE来自甲酰亚胺化合物，RCONHCH2NR20039所述前药衍生物的制备论述于多个文献来源中实例为亚历山大ALEXANDER等人，医药化学期刊JMEDCHEM，1988，31，318；阿利格斯马丁ALIGASMARTIN等人，PCTWOPP/41531，第30页。在制备这些衍生物时转化的氮官能团是本发明化合物中氮原子的一个或多个。0040本发明具羧基化合物的前药形式包括酯C。
17、O2R，其中R基团对应于在体内通过酶解或水解过程以医药上可接受的水平释放的任何醇。0041自本发明羧酸形式衍生的另一前药可为鲍德尔BODOR等人，医药化学期刊，1980，23，469中所述的季盐型结构00420043当然，应理解，本发明化合物涉及分子中各可能原子处的所有光学异构体和立体异构体。0044“溶剂化物”是指通过溶剂与溶质的相互作用形成的化合物并且包括水合物。溶剂化物通常是在晶体结构内以化学计量比例或非化学计量比例含有溶剂分子的结晶固体加合物。0045术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。0046术语“芳基”是指环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳香族烃基，例如各自可经取代的。
18、苯基、萘基、联苯基和二苯基。芳香族基团或芳基更通常为经苯基和烷基取代的芳香族基团芳烷基，例如苯基C13烷基和苯甲基。0047术语“芳烷基”或“烷基芳基”或“烷芳基”是指直接键结至烷基的芳基，例如苯甲基或苯乙基。0048术语“经取代芳基”或“经取代烷基芳基”是指经例如一至四个诸如烷基、经取代烷基、卤基和烷氧基等取代基取代的芳基或烷基芳基。“经取代苯甲基”是指经例如上文针对经取代芳基所列的任一基团取代的苯甲基。0049术语“环烷基”是指任选地经取代的饱和环烃环系统，其优选地含有1至3个环和每个环3至7个碳，所述基团可进一步与不饱和C3C7碳环稠合。实例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚。
19、基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。实例性取代基包括上述一或多种烷基，或上述一或多种作为烷基取代基的基团。0050术语“烷基”是指具有1至20个碳原子、并且更通常具有1至8个碳原子的直链或具支链未经取代烃基，并且甚至更通常是指具有1至4个碳原子的未经取代烷基。适宜说明书CN102088852ACN102088857A6/15页8烷基的实例包括甲基、乙基和丙基。具支链烷基的实例包括异丙基和叔丁基。不饱和烷基的实例包括乙炔基、环戊烯基和烯丙基。0051术语“杂芳基”是指任选地经取代的不饱和芳香族环基，例如其为4至7元单环、7至11元二环、或10至15元三环系统，其环中具有至少一个杂原子和至少。
20、一个碳原子。杂环基中含有杂原子的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可任选地发生氧化并且氮杂原子也可任选地发生季铵化。杂环基可在任一杂原子或碳原子处附接。杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、噻吩、呋喃和异吡咯。杂芳香族部分可任选地如上文针对芳基所述经取代，包括经一或多个选自烷氧基、卤基和烷基的取代基取代。0052术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选地经取代的全饱和或不饱和芳香族或非芳香族环基，例如，其为4至7元单环、7至11元二环、或10至15元三环系统，其环中。
21、具有至少一个杂原子和至少一个碳原子。杂环基中含有杂原子的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可任选地发生氧化并且氮杂原子也可任选地发生季铵化。杂环基可在任一杂原子或碳原子处附接。杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、酞酰亚胺、1，2，3，4四氢异喹啉、4，5，6，7四氢苯并B噻吩、噻唑、噻唑烷、噻。
22、吩、苯并B噻吩、吗啉基、硫吗啉基THIOMORPHOLINYL也称作硫吗啉基THIAMORPHOLINYL、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基、呋喃基FURYL、呋喃基FURANYL、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基BENZOTHIOPHENYL、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基BENZOTHIENYL、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、异吡咯、1，2，3三唑、1，2，4三唑、噁唑、噻唑、嘧啶、氮丙啶、。
23、噻唑、1，2，3噁二唑、噻嗪、吡咯烷、环氧乙烷、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5氮胞苷基、5氮尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6烷基嘌呤、N6苯甲基嘌呤、N6卤代嘌呤、N6乙烯基嘌呤、N6炔属嘌呤、N6酰基嘌呤、N6羟基烷基嘌呤、N6硫代烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6氮杂嘧啶、2巯基嘧啶、尿嘧啶、N5烷基嘧啶、N5苯甲基嘧啶、N5卤代嘧啶、N5乙烯基嘧啶、N5炔属嘧啶、N5酰基嘧啶、N5羟基烷基嘌呤和N6硫代烷基嘌呤和异噁唑基。杂芳香族和杂环部分可任选地如上文针对芳基所述经取代，包括经一或多个选自以下的取代基。
24、取代羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、烷基、杂环、卤基、羧基、酰基、酰氧基、酰胺基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、或膦酸酯，所述取代基未经保护或视需要经保护，如所属领域技术人员已知，例如如格林GREENE等人，有机合成中的保护基团PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS，约翰威力父子公司JOHNWILEYANDSONS，第二版，1991中所教示。0053本发明化合物尤其适合于增强各种药理学药剂的效能并且特别可用于抑制任何说明书CN102088852ACN102088857A7/15页9属于MRP1底物的治疗剂的排出。例如，本发明化合物可增强诸。
25、如多柔比星DOXORUBICIN、表柔比星EPIRUBICIN、伊达比星IDARUBICIN、道诺霉素DAUNOMYCIN或其它蒽环类抗生素等癌症化学治疗药物在哺乳动物中的抗癌效能。另外，本发明化合物应可增强以下药物的活性长春新碱VINCRISTINE、长春瑞滨VINORELBINE和其它长春花生物碱，以及已知是MRP1底物的其它药物种类，包括甲氨蝶呤和其它药物，包括抗叶酸剂、依托泊苷ETOPOSIDE、蒙诺格瑞MENOGRARIL、秋水仙素COLCHICINE、VP16、短杆菌肽GRAMICIDIN以及各种非类固醇消炎药。此外，本发明化合物可增强抗生素以及某些其它抗寄生虫药物和抗真菌药物在哺。
26、乳动物中的活性。0054本发明化合物可在通过化学疗法或其它药物疗法治疗之前、在治疗期间或在治疗之后投与。0055本发明化合物是通过新颖的细胞基分析来鉴定的，所述分析使用高通量筛选来鉴定MRP1抑制剂。所述分析涉及过表达MRP1的人类小细胞肿瘤系例如H69AR，和在不存在与存在亚毒性浓度的已知MRP1底物、且具体来说多柔比星的情况下测量细胞的敏感性IC20值。敏感性是使用标准细胞活力读出器来测量的，其在此情况下涉及通过市售分析来测量ATP水平。所述分析的独特设计使得易于区分非目标细胞毒性化合物与可选择性地增强MRP1底物多柔比星在耐药性肿瘤细胞中的细胞毒性的化合物。在H69AR细胞中实施其它实验。
27、来测定亚毒性浓度的测试化合物使多柔比星的剂量反应曲线左移即降低IC50值的能力，其指示抑制排出的活性。使用上述剂量变化分析确定，化合物基于其增强过表达MRP1的耐药性细胞对多柔比星的敏感性的能力而具有活性。类似物和5喹啉酮和咪唑并嘧啶的结果分别概述于表1和2中。0056还使用活性最强的化合物来实施其它研究以评价选择性。通过与H69AR亲本系H69和PGP过表达系MESSADX5的比较，两类化合物都显示对MRP1过表达细胞具有高选择性。关于这些品系可参见图1和2。具体来说，图1展示称作SRI22029的化合物抑制MRP1介导的耐药性的选择性。图1A展示喹啉酮衍生物SRI22049的化学结构。图1。
28、B展示SRI22029可增强过表达MRP1的人类H69AR肺肿瘤细胞对多柔比星的敏感性。图1C展示SRI22029对亲本H69细胞对多柔比星的敏感性无影响。图1D展示SRI22029对过表达P糖蛋白的人类MESSADX5细胞对多柔比星的敏感性无影响。图2展示称为SRI22156的化合物抑制MRP1介导的耐药性的选择性。图2A展示咪唑并嘧啶衍生物SRI22156的化学结构。图2B展示SRI22029可增强过表达MRP1的人类H69AR肺肿瘤细胞对多柔比星的敏感性。图2C展示SRI22029对亲本H69细胞对多柔比星的敏感性无影响。图2D展示SRI22029对过表达P糖蛋白的人类MESSADX5细。
29、胞对多柔比星的敏感性无影响。此外，实施谱图研究以评估所述化合物抑制250种已知酶的能力。人们发现两类化合物都对其它酶缺少显著抑制活性，这可指明其对MRP1具有高度选择性。0057预测使对多柔比星的IC50值显示“倍数左移LEFTFOLDSHIFT”优选地2倍或更多倍“倍数左移”，并且更优选地10倍或更多倍“倍数左移”的测试化合物可用于抑制任何作为MRP1底物的治疗剂的排出。0058预计所述抑制剂在哺乳动物中以约101000MG/KG体重的剂量以医药上可接受的调配物形式经口、静脉内或腹膜内投与时具有活性。预计所述抑制剂在用药理学药剂治疗之前、期间或之后投与时具有活性。在用药理学药剂治疗之前或之后。
30、投与时，所述抑制剂通说明书CN102088852ACN102088857A8/15页10常是在治疗前后约24小时内投与。0059适用于本发明治疗之代表性化合物以及其左移值揭示于下表1和2中00600061说明书CN102088852ACN102088857A9/15页1100620063说明书CN102088852ACN102088857A10/15页120064所属领域技术人员在了解本发明后不需过多实验即可制备本发明所用化合物。因此，并不需要详细论述其制备。此外，以下实例以实例方式阐述SRI22013的合成。0065实例0066使5，5二甲基1，3环己二酮140MG，1MMOL和对茴香胺12。
31、3MG，1MMOL在乙醇20ML中回流10H。向其中添加苯亚甲基丙二腈154MG，1MMOL和2滴TEA。使反应混合物再回流1小时。在冷却后，沉淀析出白色固体并通过过滤来收集。用乙醇使固体重结晶以获得SRI22013，产率为60。00670068说明书CN102088852ACN102088857A11/15页130069说明书CN102088852ACN102088857A12/15页140070根据本发明治疗的宿主或患者包括人类和动物，例如动物园或外来动物、食用动物例如牛、绵羊和山羊和伴侣动物例如狗和猫。0071调配物0072本发明化合物可通过可与药物结合使用的任何习用方式来投与。其可单独。
32、投与，但通常与根据所选投与途径和标准医药实践选择的医药载剂一起投与。0073本文所述医药上可接受的载剂例如，媒剂、佐剂、赋形剂或稀释剂已为所属领域技术人员所熟知。通常，医药上可接受的载剂对于活性化合物来说是化学惰性的并且在使用条件下无有害副作用或毒性。医药上可接受的载剂可包括聚合物和聚合物基质。0074当然，投与剂量可根据多种已知因素而变化，例如特定药剂的药效特征和其投与模式和途径；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；以及期望效应。预期活性成份的日剂量可为约10毫克MG至1000MG/千克KG体重，其中优选剂量为10MG/KG至约30MG/KG。0075剂。
33、型适合投与的组合物通常每单位含有约1MG至约500MG活性成份。在这些医药组合物中，活性成份通常以组合物的总重量计以约0595重量的量存在。0076活性成份可以固体剂型例如胶囊、片剂和粉剂或以液体剂型例如酏剂、糖浆和悬浮液经口投与。其也可以无菌液体剂型非经肠投与。活性成份也可经鼻内滴鼻液或通过吸入药物粉雾来投与。可使用其它剂型，例如经皮投与、通过贴剂途径或软膏剂投与。0077适于经口投与的调配物可由以下组成A液体溶液，例如溶于诸如水、盐水或橙汁等稀释剂中的有效量的化合物；B胶囊、药囊、片剂、菱形片剂和糖锭，其各自含有预定量的呈固体或颗粒形式的活性成份；C粉剂；D存于适宜液体中的悬浮液；和E适宜。
34、乳液。液体调配物可包括稀释剂，例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇，其中添加或不添加医药上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可为普通硬壳或软壳明胶类型，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可包括以下物质中的一或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂和药理学上可相容的载剂。菱形片剂形式可包含存于矫味说明书CN102088852A。
35、CN102088857A13/15页15剂通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成份，并且含片于惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成份，乳液和凝胶除活性成份外还含有所述业内已知的载剂。0078可将本发明化合物单独或与其它适宜组份组合制成通过吸入投与的气溶胶调配物。可将这些气溶胶调配物置于加压的可接受推进剂中，例如二氟二氯甲烷、丙烷和氮气。也可将其调配成例如雾化器或喷雾器中的非加压制剂用药物。0079适合非经肠投与的调配物包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述调配物与既定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、。
36、增稠剂、稳定剂和防腐剂。化合物可以存于医药载剂和生理上可接受的稀释剂中的形式投与，例如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、水性右旋糖和相关糖溶液；醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇例如聚乙二醇400；甘油缩酮，例如2，2二甲基1，3二氧戊环4甲醇；醚；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或乙酰化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加医药上可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂、悬浮剂例如果胶、卡波姆CARBOMER、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或乳化剂和其它医药佐剂。0080可用于非经肠调配物中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽。
37、油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。适用于非经肠调配物中的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。适宜脂肪酸酯的实例是油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适用于非经肠调配物中的肥皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且适宜去污剂包括A阳离子型去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶鎓盐卤化物；B阴离子型去污剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸酯、烷基、烯烃、醚和单甘油硫酸酯和磺基琥珀酸酯；C非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；D两性去污剂，例如氨基丙酸烷基酯和2烷基咪唑啉季铵盐；和E其混合物。0081非经肠调配物通常在溶液中含有约05重量至约25重量的活性成份。所述调配物中可使用适。
38、宜防腐剂和缓冲剂。为使注射位点处的刺激降至最低或消除刺激，所述组合物可含有一或多种亲水亲脂平衡值HLB为约12至约17的非离子型表面活性剂。表面活性剂在所述调配物中的量可介于约5重量至约15重量范围内。适宜表面活性剂包括聚乙烯山梨醇酐脂肪酸酯例如山梨醇酐单油酸酯和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物、通过使环氧丙烷与丙二醇缩合而形成的高分子量加合物。0082医药上可接受的赋形剂也已为所属领域的技术人员所熟知。赋形剂的选择部分取决于具体化合物以及用于投与组合物的具体方法。因此，本发明医药组合物存在许多种适宜调配物。以下方法和赋形剂仅为例示性并且决非限制性。优选地，医药上可接受的赋形剂不干扰活性成。
39、份的作用并且不会引起不良副作用。适宜载剂和赋形剂包括溶剂例如水、醇和丙二醇、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、压片粘合剂、润滑剂、矫味剂和着色剂。0083调配物可存在于单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿和小瓶中，并且可储存在冷冻干燥冻干条件下，其中仅需要在即将使用前添加无菌液体赋形剂例如水以供注射。可自无菌粉剂、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。对用于可注射组合物的有效医药载剂的要求为所属领域技术人员所熟知。参见药剂学和药剂实践PHARMACEUTICS说明书CN102088852ACN102088857A14/15页16ANDPHARMACYPRACTICE，JB林平考特公司JBLIP。
40、PINCOTTCO，费城，PA，班克尔BANKER和查尔莫斯CHALMERS编辑，2382501982和ASHP可注射药物手册ASHPHANDBOOKONINJECTABLEDRUGS，托赛尔TOISSEL，第4版，6226301986。0084适于局部投与的调配物包括于矫味剂通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成份的菱形片剂；于惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成份的含片；和于适宜液体载剂中包含活性成份的漱口剂；以及乳膏、乳液和凝胶，其除活性成份外还含有业内已知的载剂。0085另外，适于直肠投与的调配物可以栓剂形式呈现，其是通过与诸如乳化基质或水溶性基质等多种基质混合来制备。
41、。适于阴道投与的调配物可以阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、发泡剂或喷雾调配物形式呈现，其除活性成份外还含有业内已知的适宜载剂。0086适宜医药载剂阐述于此领域的标准参考教材雷明顿药物科学REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCES，马克出版公司MACKPUBLISHINGCOMPANY中。0087在本发明上下文中，投与动物尤其人类的剂量应在合理期限内足以在动物体内达成治疗性反应。所属领域的技术人员应认识到，剂量可取决于多种因素，包括动物病况、动物体重以及所治疗病况的严重程度和阶段。0088适宜剂量是可在患者中产生已知可达成期望反应的活性药剂浓度的剂量。优选剂量是可对所治疗病。
42、况进行最大抑制而无难控制副作用的量。0089剂量大小也可取决于投与的途径、时间安排和频率以及投与化合物时可能伴随的任何不良副作用的存在、性质和程度、以及期望生理效应。0090可用于投与本发明化合物的医药剂型可举例如下；0091硬壳胶囊0092通过各自用100MG粉末状活性成份、150MG乳糖、50MG纤维素和6MG硬脂酸镁填充标准两片式硬明胶胶囊来制备大量胶囊单位。0093软明胶胶囊0094制备活性成份存于可消化油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并藉助正排量泵将其注入熔融明胶中，从而形成含有100MG活性成份的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。可使活性成份溶于聚乙二醇、甘油与山梨醇的混合物中以。
43、制备水可混溶药物混合物。0095片剂0096通过习用程序来制备大量片剂，从而使得剂量单位为100MG活性成份、02MG胶状二氧化硅、5MG硬脂酸镁、275MG微晶纤维素、11MG淀粉和988MG乳糖。可施加适宜水性和非水性包衣以提高适口性、使外形美观并提高稳定性或延迟吸收。0097速释片剂/胶囊0098这些剂型是通过习用和新颖方法制备的固体口服剂型。不用水口服这些单位以立即溶解并递送药物。使活性成份混合于含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂等成份的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术将这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性糖和聚合物或泡腾剂组份压制在一起，从而产生意欲用于速释无需。
44、水的多孔基质。0099此外，本发明化合物可以滴鼻液、或定量剂量和鼻或口腔吸入剂形式投与。自鼻溶液以细雾形式递送药物或自粉剂以气溶胶形式递送药物。说明书CN102088852ACN102088857A15/15页170100本文所用术语“包含”和其语法变体是以“具有”或“包括”的包括性含义来使用，而不是以“仅由组成”的排他性含义来使用。本文所用的术语“基本上由组成”意欲包括明确列述的内容以及对所列述或指定内容的基本和新颖特征无重大影响者。0101本文所用术语“一”和“所述”应理解为涵盖复数和单数含义。0102出于任何和所有目的，本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请案都是以引用方式并入本文中。
45、，并且其并入程度如同明确地且单独地指出每一个别出版物、专利或专利申请案都是以引用方式并入一般。在不一致的情形下以本发明为准。0103上文对本发明的说明阐释并阐述了本发明。另外，本发明仅展示并阐述了优选实施例，但如上文所提及，应了解，本发明能以各种其它组合形式、修改形式在其它环境中使用，并且能在本文所述且与上述教示和/或相关领域的技能或知识相称的概念范畴内作出改变或修改。0104上文所述实施例意欲进一步解释实践本发明的已知最佳模式，并且意欲使所属领域的其它技术人员能利用所述或其它实施例中的揭示内容并根据特定应用或用途的需要进行各种修改。因此，本说明并非意欲将本发明限制于本文所揭示的形式。同样，随附权利要求书意欲理解为包括替代实施例。说明书CN102088852ACN102088857A1/2页18图1A1D说明书附图CN102088852ACN102088857A2/2页19图2A2D说明书附图CN102088852A。