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1、10申请公布号CN102089015A43申请公布日20110608CN102089015ACN102089015A21申请号200980127331922申请日2009070408012901820080717EPA61L24/04200601C08G18/1020060171申请人拜尔材料科学股份公司地址德国莱沃库森72发明人H赫克罗特B克勒S德尔74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人石克虎林森54发明名称用于止住严重出血和密封渗漏的医用粘合剂57摘要本发明涉及在外科手术中用于止住严重出血止血和密封渗漏的基于亲水性多异氰酸酯预聚物的新型、快速固化的粘合剂。30优先权数据8。
2、5PCT申请进入国家阶段日2011011386PCT申请的申请数据PCT/EP2009/0048332009070487PCT申请的公布数据WO2010/006714DE2010012151INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页CN102089019A1/2页21包含以下组分的制剂用于止住血液或组织液流出或者密封细胞组织中的渗漏的用途，A能由以下得到的异氰酸酯官能的预聚物A1脂族异氰酸酯，和A2具有400G/MOL的数均分子量和26的平均OH官能度的多元醇，B包含以下的固化剂组分B1通式I的氨基官能的天冬氨酸酯I其中X是通过从N元胺除去伯氨基获得的N。
3、价有机基团，R1、R2是不含泽维尔季洛夫活泼氢的相同或不同的有机基团，和N是至少为2的整数，和任选的B2有机填料，其粘度在23根据DIN53019测量为106000MPAS，和C任选的，如组分A定义的异氰酸酯官能的预聚物与根据组分B1的天冬氨酸酯和/或根据组分B2的有机填料的反应产物。2通过将包含以下组分的制剂施加于细胞组织并且然后使它们固化而止住血液流出止血或组织液流出或者密封细胞组织中的渗漏的方法，A能由以下得到的异氰酸酯官能的预聚物A1脂族异氰酸酯，和A2具有400G/MOL的数均分子量和26的平均OH官能度的多元醇，B包含以下的固化剂组分B1通式I的氨基官能的天冬氨酸酯I其中X是通过从。
4、N元胺除去伯氨基获得的N价有机基团，R1、R2是不含泽维尔季洛夫活泼氢的相同或不同的有机基团，和N是至少为2的整数，和任选的B2有机填料，其粘度在23根据DIN53019测量为106000MPAS，和权利要求书CN102089015ACN102089019A2/2页3C任选的，如组分A定义的异氰酸酯官能的预聚物与根据组分B1的天冬氨酸酯和/或根据组分B2的有机填料的反应产物。3包含以下组分的制剂用于制备用于止住血液或组织液流出或者密封细胞组织中的渗漏的试剂的用途，A能由以下得到的异氰酸酯官能的预聚物A1脂族异氰酸酯，和A2具有400G/MOL的数均分子量和26的平均OH官能度的多元醇，B包含以。
5、下的固化剂组分B1通式I的氨基官能的天冬氨酸酯I其中X是通过从N元胺除去伯氨基获得的N价有机基团，R1、R2是不含泽维尔季洛夫活泼氢的相同或不同的有机基团，和N是至少为2的整数，和任选的B2有机填料，其粘度在23根据DIN53019测量为106000MPAS，和C任选的，如组分A定义的异氰酸酯官能的预聚物与根据组分B1的天冬氨酸酯和/或根据组分B2的有机填料的反应产物。4根据权利要求1或3的用途，特征在于用于A2的多元醇具有40008500G/MOL的数均分子量。5根据权利要求1、3或4的用途，特征在于在A2中使用聚环氧烷聚醚。6根据权利要求5的用途，特征在于基于全部存在的环氧烷单元的量，所述。
6、聚环氧烷聚醚包含6090含量的基于环氧乙烷的单元。7根据权利要求1或权利要求36中任一项的用途，特征在于使用聚醚多元醇作为组分B2的有机填料。8根据权利要求1或权利要求37中任一项的用途，特征在于，代替固化剂组分B，为了固化A中使用的预聚物，仅使用根据C的反应产物。9根据权利要求1或权利要求38中任一项的用途，特征在于其涉及人或动物组织用的组织粘合剂。10根据权利要求1或权利要求39中任一项的用途，特征在于其涉及体内或体外应用。权利要求书CN102089015ACN102089019A1/7页4用于止住严重出血和密封渗漏的医用粘合剂0001本发明涉及新型的基于亲水性多异氰酸酯预聚物的快速固化粘。
7、合剂，其用于止住严重出血和密封泄露的紧急救护中应用。0002用作组织粘合剂的各种材料可商购获得。它们包括氰基丙烯酸酯DERMABOND2氰基丙烯酸辛酯和HISTOACRYLBLUE氰基丙烯酸丁酯。氰基丙烯酸酯有效粘结的前提条件是干燥基底。在严重出血的情形中，粘合剂失效。0003作为氰基丙烯酸酯的替代，生物粘合剂是有效的，例如BIOGLUE戊二醛和牛血清蛋白的混合物，各种胶原和明胶基体系FLOSEAL以及纤维蛋白粘合剂TISSUCOL。这些体系主要用于止血止血作用。除了高成本，纤维蛋白粘合剂特点在于相对弱的粘合力和快速分解，并且因此仅可用于未张紧的组织上相对细小的伤口的情形。胶原和明胶基体系例如。
8、FLOSEAL专用于止血。此外，由于纤维蛋白和凝血酶从人体材料获得，并且胶原和明胶从动物材料获得，因此在生物体系情况下总是有感染的风险。另外，必须赋予生物材料冷藏储存，因此它们不可能用于例如灾害地区的紧急救护，或者军事部署的情形等。在这些情形中，QUIKCLOT或QUIKCLOTACS用于处理外部创伤，QUIKCLOT是在紧急情况下放入伤口的矿物颗粒，在那里由于水除去导致凝结。在QUIKCLOT的情形中，有高度放热反应，导致灼烧。QUIKCLOTACS是其中嵌入盐的纱布。为了止血，必须将该体系牢固压在伤口上。0004聚氨酯预聚物作为止血剂的可能应用在论文“ISOCYANATETERMINATE。
9、DURETHANEPREPOLYMERASBIOADHESIVEMATERIALEVALUATIONOFBIOADHESIONANDBIOCOMPATIBILITY,INVITROANDINVIVOASSAYS“JOURNALOFBIOMATERIALSSCIENCE,POLYMEREDITION2001,127,707719和“DEVELOPMENTOFABIODEGRADABLEBIOADHESIVECONTAININGURETHANEGROUPS“JOURNALOFMATERIALSSCIENCEMATERIALSINMEDICINE2008,191,111120中提出。0005现已发现。
10、，由特定亲水性聚氨酯预聚物和氨基官能固化剂得到的制剂可以以优异效果用于止血的止血剂。另外，该制剂具有有利的粘合质量和因此除了止血之外，在受伤位置实现了由制剂形成的膜的固定。此外，通过该方式，特别是在较大损伤的情形中，组织块可以重新彼此连接并且固定，这对于伤口愈合过程是有利的。0006本发明因此提供包含以下组分的制剂止住血液流出止血或组织液流出或者密封细胞组织中的渗漏的用途，A能由以下得到的异氰酸酯官能的预聚物A1脂族异氰酸酯，和A2具有400G/MOL的数均分子量和26的平均OH官能度的多元醇，B包含以下的固化剂组分B1通式I的氨基官能的天冬氨酸酯说明书CN102089015ACN102089。
11、019A2/7页5I其中X是通过从N元胺除去伯氨基获得的N价有机基团，R1、R2是不含泽维尔季洛夫活泼氢的相同或不同的有机基团，和N是至少为2的整数，和B2任选的有机填料，其粘度在23根据DIN53019测量为106000MPAS，和C任选的，如组分A定义的异氰酸酯官能的预聚物与根据组分B1的天冬氨酸酯和/或根据组分B2的有机填料的反应产物。0007本发明还提供上述制剂用于制备用于止住血液流出止血或组织液流出或者密封细胞组织中的渗漏的试剂的用途。0008本发明还提供通过将本发明必要的制剂施加于给细胞组织并且然后使它们固化而止住血液流出止血或组织液流出或者密封细胞组织中的渗漏的方法。0009本发。
12、明必要的止住液体或血液流出或者密封细胞组织中的渗漏可以在体内和体外进行。0010对于泽维尔季洛夫活泼氢的定义，参考RMPPCHEMIELEXIKON,GEORGTHIEMEVERLAGSTUTTGART。优选地，具有泽维尔季洛夫活泼氢的基团理解为OH、NH或SH。0011在本发明的上下文中，组织或细胞组织被理解为是指由相同结构和功能的细胞组成的细胞组合ZELLVERBNDE，例如表面组织（DECKGEWEBE）皮肤、上皮组织、心肌、结缔组织或间质组织STTZGEWEBE、肌肉、神经和软骨。这些还尤其包括由细胞组合组成的所有器官例如肝脏、肾脏、肺、心脏等。0012用于A的异氰酸酯官能的预聚物能通。
13、过任选地加入催化剂以及助剂和添加剂，使异氰酸酯与羟基官能的多元醇反应获得。0013可用于A1的异氰酸酯的例子包括单体的脂族或脂环族二或三异氰酸酯，例如1,4亚丁基二异氰酸酯BDI、1,6六亚甲基二异氰酸酯HDI、异佛尔酮二异氰酸酯IPDI、2,2,4和/或2,4,4三甲基六亚甲基二异氰酸酯、异构的双4,4异氰酸根合环己基甲烷或者它们的任何所希望的异构体含量的混合物、1,4亚环己基二异氰酸酯、4异氰酸根合甲基1,8辛烷二异氰酸酯壬烷三异氰酸酯，以及具有C1C8烷基的烷基2,6二异氰酸根合己酸酯赖氨酸二异氰酸酯。0014除了上述单体异氰酸酯，也可以使用它们的具有异氰酸酯二聚体、异氰脲酸酯、氨基甲酸。
14、酯、脲基甲酸酯、缩二脲、亚氨基二嗪二酮或二嗪三酮结构的较高分子量后续产物，及它们的混合物。0015在A1中优选使用只具有脂族或脂环族键合的异氰酸酯基团的上述类型的异氰酸酯，或其的混合物。0016用于A1的异氰酸酯或异氰酸酯混合物优选具有24，更优选226并且非常说明书CN102089015ACN102089019A3/7页6特别优选224的平均NCO官能度。0017在一个特别优选的实施方案中，在A1中使用六亚甲基二异氰酸酯。0018为了合成预聚物，在A2中原则上可以使用本领域技术人员本身已知的每分子具有2个或更多个OH官能团的所有多羟基化合物。这些可以例如为聚酯多元醇、聚丙烯酸酯多元醇、聚氨酯。
15、多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚醚多元醇、聚酯聚丙烯酸酯多元醇、聚氨酯聚丙烯酸酯多元醇、聚氨酯聚酯多元醇、聚氨酯聚醚多元醇、聚氨酯聚碳酸酯多元醇、聚酯聚碳酸酯多元醇或其彼此的任何所希望的混合物。0019用于A2的多元醇优选具有34的平均OH官能度。0020用于A2的多元醇另外优选具有40020000G/MOL，更优选200010000G/MOL并且非常特别优选40008500的数均分子量。0021聚醚多元醇优选为基于环氧乙烷和任选的环氧丙烷的聚环氧烷聚醚。0022这些聚醚多元醇优选基于具有两个或更多个官能团的起始物分子，例如二官能或更高官能的醇或胺。0023这类起始物的例子是水被看作二醇、乙二醇、丙。
16、二醇、丁二醇、甘油、TMP、山梨醇、季戊四元醇、三乙醇胺、氨或乙二胺。0024优选的聚环氧烷聚醚对应于上述类型的那些，并且基于存在的全部环氧烷单元的量为50100，优选6090的基于环氧乙烷的单元。0025优选的聚酯多元醇是本身已知的二元醇以及任选的三元醇和四元醇与二羧酸以及任选的三羧酸和四羧酸或者羟基羧酸或内酯的缩聚物。代替游离多羧酸，也可以使用相应的多羧酸酐或相应的低级醇的多羧酸酯用于制备聚酯。0026合适的二元醇的例子是乙二醇、丁二醇、二甘醇、三甘醇、聚亚烷基二醇例如聚乙二醇以及1,2丙二醇、1,3丙二醇、1,3丁二醇、1,4丁二醇、1,6己二醇和异构体、新戊二醇或羟基新戊酸新戊二醇酯，。
17、优选1,6己二醇和异构体、1,4丁二醇、新戊二醇和新戊二醇羟基新戊酸酯。另外，还可以使用多元醇例如三羟甲基丙烷、甘油、赤藻糖醇、季戊四醇、三羟甲基苯或三羟乙基异氰脲酸酯。0027作为二羧酸，可以使用邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、四氢邻苯二甲酸、六氢邻苯二甲酸、环己烷二羧酸、己二醇、壬二酸、癸二酸、戊二酸、四氯邻苯二甲酸、马来酸、富马酸、衣康酸、丙二酸、辛二酸、2甲基琥珀酸、3,3二乙基戊二酸和/或2,2二甲基琥珀酸。也可以使用相应的酐作为酸源。0028在待酯化的多元醇的平均官能度2的情况下，另外还可以同样使用单羧酸例如苯甲酸和庚酸。0029优选的酸是上述类型的脂族或芳族酸。特别优选己二酸。
18、、间苯二甲酸和邻苯二甲酸。0030当制备具有端羟基的聚酯多元醇时也可一并用作反应参与物的羟基羧酸为例如羟基己酸、羟基丁酸、羟基癸酸、羟基硬脂酸等。合适的内酯是己内酯、丁内酯和同系物。优选己内酯。0031同样，可以使用含有羟基的聚碳酸酯，优选具有4008000G/MOL，优选6003000G/MOL数均分子量MN的聚碳酸酯二醇。它们能通过碳酸衍生物例如碳酸二苯酯、碳酸二甲酯或光气与多元醇，优选二元醇反应获得。说明书CN102089015ACN102089019A4/7页70032这些二元醇的例子是乙二醇、1,2和1,3丙二醇、1,3和1,4丁二醇、1,6己二醇、1,8辛二醇、新戊二醇、1,4双羟。
19、基甲基环己烷、2甲基1,3丙二醇、2,2,4三甲基1,3戊二醇、二丙二醇、聚丙二醇、二丁二醇、聚丁二醇、双酚A和内酯改性的上述类型的二元醇。0033为了预聚物合成，优选使用上述类型的聚醚多元醇。0034为了制备预聚物，使组分A1的化合物与组分A2的那些以优选41201，更优选81的NCO/OH比例反应，并且然后借助于合适的方法分离未反应的组分A1化合物部分。薄膜蒸馏通常用于该目的，获得具有小于1重量，优选小于05重量并且非常特别优选小于01重量的残余单体含量的低残余单体产物。0035任选地，可以在制备期间或之后加入稳定剂，例如苯甲酰氯、间苯二酰氯、磷酸二丁酯、3氯丙酸或甲苯磺酸甲酯。0036反。
20、应温度为20120，优选60100。0037优选地在式I中R1、R2是相同或不同的具有120，优选110个碳原子并且不含泽维尔季洛夫活泼氢的任选支化或环状的有机基团，N为24的整数，和X是具有220，优选510个碳原子的N价，任选支化或环状有机基团，并且通过从N元伯胺除去伯氨基获得。0038以已知的方式通过相应的至少二官能伯胺XNH2N与以下通式的马来酸酯或富马酸酯反应制备氨基官能的聚天冬氨酸酯B1。0039优选的马来酸酯或富马酸酯是马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、马来酸二丁酯和相应的富马酸酯。0040优选的至少二官能伯胺XNH2N是乙二胺、1,2二氨基丙烷、1,4二氨基丁烷、1,3二氨基戊烷、1。
21、,5二氨基戊烷、2甲基1,5二氨基戊烷、1,6二氨基己烷、2,5二氨基2,5二甲基己烷、2,2,4和/或2,4,4三甲基1,6二氨基己烷、1,11二氨基十一烷、1,12二氨基十二烷、1氨基3,3,5三甲基5氨基甲基环己烷、2,4和/或2,6六氢亚甲苯基二胺、2,4和/或4,4二氨基二环己基甲烷、3,3二甲基4,4二氨基二环己基甲烷、2,4,4三氨基5甲基二环己基甲烷和具有1486000G/MOL数均分子量MN的具有脂族键合的伯氨基的聚醚胺。0041特别优选的至少二官能的伯胺是1,3二氨基戊烷、1,5二氨基戊烷、2甲基1,5二氨基戊烷、1,6二氨基己烷、1,13二氨基4,7,10三氧杂十三烷。尤。
22、其优选2甲基1,5二氨基戊烷。0042优选地，R1和R2彼此独立地是C1C10烷基，更优选甲基或乙基。0043在本发明的一个优选实施方案中，R1R2乙基，X基于作为N元胺的2甲基1,5二氨基戊烷。0044优选地，用于描述N元胺的价WERTIGKEIT的式I中的N为26，更优选24的整数。说明书CN102089015ACN102089019A5/7页80045根据DEA69311633优选在0100温度范围内由所述起始材料进行氨基官能的天冬氨酸酯B1的制备，起始材料以使得对于每一伯氨基而言有至少一个，优选正好一个烯属双键的数量比例使用，并且在反应后任选过量使用的起始材料可以通过蒸馏分离。反应可以。
23、本体或者在合适溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇或二烷或者这些溶剂的混合物存在下进行。0046当根据ISO10993测量它们的细胞毒性时，用于B2的有机液体填料优选没有细胞毒性。0047作为有机填料，可以例如使用液体聚乙二醇例如PEG200PEG600，它们的单烷基和/或二烷基醚例如PEG500二甲醚，液体聚醚多元醇和聚酯多元醇，液体聚酯例如ULTRAMOLLLANXESSAG,LEVERKUSEN,DE，以及甘油和其液体衍生物例如三醋精LANXESSAG,LEVERKUSEN,DE。0048组分B2的有机填料优选为羟基或氨基官能化合物，优选纯的羟基官能化合物。优选的纯羟基官能化合物是聚醚多元醇和/或聚。
24、酯多元醇，更优选聚醚多元醇。0049优选的组分B2的有机填料优选具有153，更优选1822，非常特别优选20的平均OH官能度。0050优选的组分B2的有机填料优选具有衍生自环氧乙烷的重复单元。0051在23根据DIN53019测量，组分B2的有机填料的粘度优选为504000MPAS。0052在本发明的一个优选实施方案中，使用聚乙二醇作为组分B2的有机填料。它们优选具有1001000G/MOL，更优选200400G/MOL的数均分子量。0053B1B2的重量比为10120，优选10112。0054基于B1、B2和A的混合物的总量，组分B2的重量比位于0100，优选060范围内。0055为了进一步。
25、降低基于NCO反应性基团的全部用于预聚物交联的化合物的平均当量重量，除了用于B1和B2的化合物，还可以制备异氰酸酯官能的预聚物与天冬氨酸酯和/或有机填料B2的氨基或羟基官能的反应产物，其中后者在分开的预反应中为氨基或羟基官能的，并且然后使用它们作为较高分子量固化剂组分C。0056在预增链中，优选使用501151，更优选15141的异氰酸酯反应性基团/异氰酸酯基团比例。0057将用于该目的的异氰酸酯官能的预聚物可以对应于组分A的预聚物或者作为选择，可以由在本申请上下文中作为可能的异氰酸酯官能的预聚物组分列出的组分组成。0058该通过预增链的改进的优点是固化剂组分的当量重量和当量体积可在清晰的范围。
26、内改变。因此，可使用商购获得的2腔室分配系统进行施加以获得现有的腔室体积比可以调节至所希望的NCO反应性基团/NCO基团比例的粘合剂体系。0059如果需要，可以将两种组分中的一种着色。0060本发明必要的制剂通过使预聚物与固化剂组分B和/或C混合获得。在组分B和/或C中，也可以有生物活性组分D。NCO反应性的NH基团与游离NCO基团的比例优选为11511，更优选11。0061在单个组分彼此混合后即刻，本发明必要的制剂在23具有优选100010000MPAS，更优选20008000MPAS并且非常特别优选25005000MPAS的剪切粘度。说明书CN102089015ACN102089019A6。
27、/7页90062在23直到实现粘合剂完全交联和固化的速率通常为30S10MIN，优选1MIN8MIN。0063本发明必要的制剂可用于止住血液和组织液流出以及用于密封人或动物体中的渗漏，以及用作组织粘合剂，优选它们在体内应用，例如在事故或手术后在多外伤的情况下用于紧急治疗。0064实施例除非另外说明，所有百分比以重量计。0065PEG聚乙二醇实施例1预聚物A将465GHDI和235G苯甲酰氯预先装入1L四颈烧瓶。在80在2H内加入9318G由TMP3官能起始制备的具有71环氧乙烷含量和29环氧丙烷含量在每一情形下基于总的环氧烷含量的聚醚，随后搅拌1H。随后，在130和01托下通过薄膜蒸馏除去过量。
28、的HDI。这得到980G71的具有253NCO含量的预聚物。残余单体含量为003HDI。0066实施例2天冬氨酸酯B在氮气氛下向2MOL马来酸二乙酯中以如下方式缓慢滴入1MOL2甲基1,5二氨基戊烷，使得反应温度不超过60。随后将混合物加热至60直到在反应混合物中不再能检测到马来酸二乙酯。通过蒸馏精制产物。0067实施例3本发明必要的制剂用于止住严重出血和密封渗漏的用途借助于具有静态混合器的商业两腔室施加器施加本发明必要的制剂。一个腔室含有045GPEG200和055G天冬氨酸酯B的混合物。第二个腔室含有4G预聚物A。通过将冲头STEMPEL下压，使得两种组分混合。0068体内止血实验动物模型。
29、大鼠用350克重量的WISTA大鼠进行实验。用乙醚并且随后在腹膜内使用氯胺酮/甲苯噻嗪引起麻醉。随后用14规格的静脉导管插入气管。用空气/氧气混合物FIO205进行通气。将大鼠固定在热的支承上。在无菌条件下并且伴随着利多卡因局部渗入进行外科手术的准备。0069借助于前部的纵向和横向剖腹手术BAUCHSCHNITT打开腹部，提供到达肝脏和脾的宽路径。0070实施例3A扩散出血使用砂纸损害肝脏表面，产生扩散出血。将本发明必要的制剂施加于肝脏表面。约2分钟后膜固化并且止住肝脏表面出血。0071实施例3B肝脏切除取下肝脏左叶的尖部。这产生横向穿过肝组织的约1CM2的切割区域，其伴随着严重出血。施加本发。
30、明必要的制剂，在2分钟内止住出血。0072实施例3C肺部穿刺通过医学胸骨切开术打开胸腔并且用右侧胸廓切开术增宽。将右手侧的肺的中叶尖部切掉，产生尺寸约1CM2的受伤区域。这导致强的静脉以及强的动脉出血。此外，中等大小的支气管被中断，导致空气渗漏。将组织粘合剂施加于肺的受伤区域，并且立即止住静说明书CN102089015ACN102089019A7/7页10脉和动脉出血。关于空气渗漏，在粘合剂中形成大的气泡，所述气泡破裂，且仍然存在气瘘LUFTFISTEL。在约1分钟后，将一滴粘合剂重新施加于空气渗漏处并且使用塑料刮刀压牢。由此密封了空气渗漏。0073总共3分钟后，膜固化并且成功止住出血和密封空。
31、气渗漏。0074实施例3D升主动脉刺穿使升主动脉暴露并且准备。用05MM粗的针使升主动脉宽大地GROZGIG刺穿，产生喷射出血。将本发明必要的制剂施加于出血处并且使用塑料刮刀轻微压在孔上。2分钟内，出血停止。0075体内止血实验动物模型猪在吸入式面罩麻醉下对雌性30KG家养猪进行实验。在腹部进行皮肤的切开到达左手侧的胸锁乳突肌。使颈动脉在鳞茎（BULBUS）区域暴露。发现颈动脉具有约56MM的直径。0076实施例3E细微动脉出血使用解剖刀，通过小心准备以使得从细微动脉喷射出血的方式在鳞茎区域打开颈动脉。在混合导管简短的初始冲洗后，将约4ML本发明必要的制剂施加于出血源，并且借助于通过周围的组织压住，特别是通过胸锁乳突肌压住。出血在约一又二分之一分钟后停止。周围的组织与颈动脉粘结。在颈动脉上切开位置的末梢，可以感觉到脉搏。0077实施例3F严重动脉出血使用脉管剪刀，将颈动脉在一半圆周上打开。在此情况下，导致严重的喷射动脉出血。将5ML本发明必要的制剂施加于出血位置并且在约2MIN内用周围的组织压住。出血在2分钟后停止。0078实施例3G静脉出血使用解剖刀将右耳静脉打开约10MM长度，导致严重出血。施加本发明必要的制剂，不压住。出血在约1分钟后停止。说明书CN102089015A。