联芳基取代的二氮杂双环烷衍生物 与相关申请的交叉参考 本申请要求 2007 年 11 月 21 日提交的临时申请系列号 60/989,607 的优先权。发明领域 本发明涉及联芳基取代的二氮杂双环烷， 且更具体地涉及二环杂芳基取代的稠合 的二氮杂双环烷衍生物， 包含此种化合物的组合物， 使用此种化合物及组合物预防或治疗 状况和病症的方法， 制备此种化合物的方法， 以及在制备该化合物的过程中获得的中间体。
相关技术的描述
烟碱性乙酰胆碱受体 (nAChRs) 广泛分布遍及中枢 (CNS) 和外周 (PNS) 神经系统。 此种受体在调节 CNS 功能中起着重要的作用， 尤其是通过调制多种神经递质例如乙酰胆 碱、 去甲肾上腺素、 多巴胺、 5- 羟色胺及 GABA 的释放。因此， 烟碱性受体介导多种生理学作 用， 并且已经被靶向用于治疗与认知功能、 学习及记忆、 神经变性、 疼痛及炎症、 精神病及感 觉门控、 心境与情绪等有关的病症。
植物生物碱烟碱与 nAChRs 的所有亚型相互作用。虽然烟碱已被证明具有很多生 物学活性， 但由烟碱介导的所有作用并非都是合乎需要的。 例如， 烟碱在治疗剂量发挥胃肠 及心血管副作用， 并且是上瘾及急性毒性 (acutelyoxic) 的。对仅与 nAChRs 的某些亚型相 互作用具有选择性的配体提供了达到具有改进的安全余量 (margin) 的有益治疗作用的潜 能。
在 CNS 及外周中已观察到很多 nAChR 亚型。每个亚型对调节全部生理学功能具 有不同的作用。通常， nAChRs 是由五聚体构建的离子通道。在神经元组织中已经鉴定了 至少 12 个亚单位蛋白质， α2-α10 及 β2-β4。这些亚单位提供导致不同受体亚型的大 量同构 (homomeric) 及异构 (heteromeric) 组合。例如， 在脑组织中负责烟碱的高亲和 力结合的主要受体是 (α4)2(β2)3(α4β2 亚型 )， 而另一种主要受体群体是同五聚 体 (homopentamer)(α7)5(α7 亚型 )。
α7 及 α4β2nAChRs ： 起多种作用的受体
α7 及 α4β2nAChRs 在多种过程中起作用， 所述过程包括认知功能、 保护免于神 经元变性、 减轻疼痛及精神分裂症 ； 以及似乎与神经元活性不大相关的其它功能， 例如血管 发生及卵受精过程中的精子顶体反应。
α-7nAChRs 和神经发育方面例如脑神经发生牵连。 (Falk， L. 等人， Developmental Brain Research 142 ： 151-160， 2003 ； Tsuneki， H.， 等 人， J.Physiol.(London)547 ： 169-179， 2003 ； Adams， C.E.， 等人， Developmental Brain Research 139 ： 175-187， 2002)。 同样， 调节 α7nAChRs 可以用于预防或治疗与神经发育受损有关的状况或病症， 例如精神 分裂症。(Sawa A.， Mol.Med.9 ： 3-9， 2003)。
α7 及 α4β2nAChRs 在提高包括学习、 记忆及注意力方面在内的认知功能中起着 重要作用 (Levin， E.D.， J.Neurobiol.53 ： 633-640， 2002)。例如， 除了其它全身性活动以 外， α7nAChRs 还与和注意力缺陷障碍 (ADD)、 注意力不集中的过度反应症 (ADHD)、 阿尔茨
海默病 (AD)、 轻度认知缺损、 老年性痴呆、 与 Lewy 小体有关的痴呆、 与唐氏综合征有关的痴 呆、 艾滋病痴呆、 Pick 氏病以及与精神分裂症相关的认知缺陷相关的状况和病症有联系。 α4β2 受体亚型与注意力、 认知、 精神分裂症、 癫痫及疼痛控制牵连 (Paterson 和 Norberg， Progress in Neurobiology 6175-111， 2000)。
除了其在提高认知功能中的作用以外， 含 α7 的 nAChRs 还与体外 (Jonnala， R.B. 和 Buccafusco， J.J.， J.Neurosci.Res.66 ： 565-572， 2001) 及体内 (Shimohama， S. 等 人， Brain Res.779 ： 359-363， 1998) 的烟碱的神经保护作用有关。更具体地， 神经变性 构成几种进行性 CNS 病症的基础， 所述病症例如阿尔茨海默病、 帕金森病、 肌萎缩性侧索 硬化症、 Huntington 氏病、 具有 Lewy 小体的痴呆以及由创伤性脑损伤造成的 CNS 功能减 弱。例如， 与阿尔茨海默病相联系的由 β- 淀粉状肽造成的 α7nAChRs 功能损害被暗示 为与该疾病相关的认知缺陷发展中的关键因素 (Liu， Q.-S.， Kawai， H.， Berg， D.K.， PNAS 98 ： 4734-4739， 2001)。α7nAChRs 激活可阻断这种神经毒性 (Kihara， T. 等人， J.Biol. Chem.276 ： 13541-13546， 2001)。同样， 提高 α7 活性的选择性配体可对抗阿尔茨海默病及 其它神经变性疾病的缺陷。
精神分裂症是以知觉、 认知及情绪中的异常为特点的复杂性疾病。大量证据暗 示 α7nAChRs 牵涉于这种疾病， 包括在死后的患者中测量的这些受体的缺陷 (Leonard， S.Eur.J.Pharmacol.393 ： 237-242， 2000)。 感 觉 处 理 ( 门 控 ) 中 的 缺 陷 是 精 神 分 裂 症 的特征之一。运作在 α7nAChR 的烟碱性受体可使这些缺陷正常化 (Adler L.E. 等人， Schizophrenia Bull.24 ： 189-202， 1998 ； Stevens， K.E. 等人， Psychopharmacology 136 ： 320-327， 1998)。
与精神分裂症相关的认知缺损通常限制患者正常发挥功能的能力， 而这是一种用 常见治疗 ( 例如用非典型抗精神病药治疗 ) 不能充分治疗的症状。 (Rowley， M. 等人， J.Med. Chem.44 ： 477-501， 2001)。这样的认知缺陷与烟碱性胆碱能系统的功能异常 ( 尤其伴随活 性受体减少 ) 有关联。(Friedman， J.I. 等人， Biol Psychiatry， 51 ： 349-357， 2002)。
血管发生， 与新血管的生长有关的过程， 在有益的全身性功能例如伤口愈合、 皮 肤移植物的血管形成以及循环的增强 ( 例如在血管闭塞周围的循环增强 ) 中是很重要 的。非选择性 nAChR 激动剂如烟碱可刺激血管发生 (Heeschen， C. 等人， Nature Medicine 7： 833-839， 2001)。改善的血管发生涉及 α7nAChR 激活 (Heeschen， C. 等人 .， J.Clin. Invest.110 ： 527-536， 2002)。
脊髓中的 α7nAChRs 群体调节与烟碱性化合物的疼痛减轻作用相关的 5- 羟色 胺 能 的 传 递 (Cordero-Erausquin， M. 和 Changeux， J.-P.PNAS 98 ： 2803-2807， 2001)。 α7nAChR 配体是治疗疼痛状态， 包括急性疼痛及外科手术后疼痛 ； 以及慢性疼痛状态， 包 括炎性疼痛及神经病疼痛的治疗靶。 而且， α7nAChRs 是在与炎症反应有关的初级巨噬细胞 的表面上表达的。α7 受体的激活抑制 TNF 释放以及引发炎症反应的其它细胞因子 (Wang， H. 等人， Nature 421 ： 384-388， 2003)。TNF 介导的疾病包括， 例如， 类风湿性关节炎、 Crohn 氏病、 溃疡性结肠炎、 炎性肠病、 器官移植排斥、 与器官移植有关的急性免疫性疾病、 与器官 移植有关的慢性免疫性疾病、 感染性休克、 中毒性休克综合征、 脓毒病综合征、 抑郁及类风 湿性脊椎炎。
哺乳动物精子顶体反应是在卵由精子的受精中重要的胞吐作用过程。精子上 的 α7nAChR 的 激 活 对 于 顶 体 反 应 是 至 关 重 要 的 (Son， J.-H. 和 Meizel， S.Biol. Reproduct.68 ： 1348-13532003)。
α7 及 α4β2nAChRs 上的活性可以通过施用亚型选择性 nAChR 配体来予以修饰或 调节。该配体可表现出拮抗剂、 激动剂或不全激动剂特性。起正变构调节剂作用的化合物 也是已知的。
事实上， 对 α4β2NNRs 具有高亲和力的几种化合物已被表明在与注意力不集中 的过度反应症 (ADHD) 有关的临床前模型中改善注意和认知表现， 注意力不集中的过度反 应症 (ADHD) 是一种以活动过强、 不注意及冲动为核心症状的疾病。例如， ABT-418， 一种 对 α4β2NNRs 的完全激动剂， 在许多临床前认知模型中是有效的。经皮施用的 ABT-418 被表明在 32 个成人的受控临床试验中有效治疗一般的 ADHD 以及具体的注意 / 认知缺陷 (Wilens TE， Biederman J， Spencer TJ， Bostic J， Prince J， Monuteaux MC， Soriano J， Fine C， Abrams A， Rater M， Polisner D.1999.Apilot controlled clinical trial of ABT-418， a cholinergic agonist， in thetreatment of adults with attention deficit hyperactivity disorder.Am JPsychiatry.1999 Dec ； 156(12) ： 1931-7)。同样， 在中试 (pilot) 阿尔茨海默病试验中， ABT-418 显示出有功效的信号。ABT-089， 一种 α4β2 选择 性不全激动剂， 已经被被表明在啮齿类动物及灵长类动物模型中改善注意、 学习及记忆缺 陷。 ABT-089 及另一 α4β2 激动剂， 伊普尼可林 (ispronicline) 已经在中试临床试验中表 明有效。除了认知以外， 与 α4β2nAChRs 相互作用的化合物例如 ABT-594 等在疼痛的临床 前及临床模型中也是有效的。同样， 调节 α7 及 α4β2 活性的配体在诸如涉及认知及注意 缺陷的那些、 疼痛、 神经变性疾病等的疾病状态中可具有更大范围的治疗功效。
虽然非选择性调节包括 α4β2 及 α7nAChRs 在内的烟碱性受体亚型的化合物例 如烟碱是已知的， 但是选择性地与包含 α7 的神经元 nAChRs、 α4β2nAChRs 相互作用或者 与 α7 及 α4β2nAChRs 两者都相互作用的化合物是合乎需要的， 因为这些受体在疼痛、 认 知、 病症和疾病中的起着很多作用。
发明概述
本发明涉及联芳基取代的二氮杂双环烷， 包含此种化合物的组合物， 制备此种化 合物的方法， 以及在此种制备过程中获得的中间体。 更具体地， 本发明尤其涉及二环杂芳基 取代的稠合的二氮杂双环烷化合物 及其相关使用方法和过程。
本发明的一个方面涉及式 (I) 化合物
或其可药用盐或前药， 其中 1
R 选自氢、 烷基、 环烷基、 卤烷基、 芳基、 杂芳基 ；
a 及 c 各自独立地选自 0、 1或2； b 及 d 各自独立地选自 1、 2 或 3， 条件是当 b 及 d 两者都是 1 时， a 及 c 不能同时是 1 ； 1
Ar 是下式的 5 或 6 元芳基
A1、 A2、 A3 及 A4 各自独立地是 -N- 或 -CRa ；
X1、 X3、 X4 独立地选自 -CRa、 -NRa、 -O- 及 -S- ；
X2 是 -C- 或 -N-， 条件是当 X2 是 -C- 时， X1、 X3 及 X4 中的至少一个不是 -C- ； a
R 选自氢或烷基、 环烷基、 卤烷基、 芳基、 杂芳基、 卤素、 -CO2R1、 -COR1、 -CONR1、 -OR1 及 -NR1， 其中 R1 选自氢、 烷基、 环烷基、 卤烷基、 芳基及杂芳基 ； 2
Ar 选自下式的稠合双环芳基
B1、 B2、 B3、 B4、 B5、 B6 各自独立地是 -N- 或 -CRa- ； Y 选自 -NRd-、 -O- 及 -S- ； a R 选自氢、 烷基、 环烷基、 卤烷基、 芳基、 杂芳基、 卤素、 -CO2R1、 -COR1、 -CONR1、 -OR1及 -NR1 ； 并且
Rd 选自氢、 烷基及环烷基。
本发明的另一方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。 此种组合物可以按照本 发明方法施用， 所述方法通常作为治疗或预防与 nAChR 活性相关， 且更具体是与 α7nAChR 活性、 α4β2nAChR 活性相关， 或者与 α7nAChR 活性及 α4β2nAChR 活性都相关的状况和 病症的治疗方案的部分。
本发明的还另一方面涉及调节 α7 及 α4β2nAChR 两者活性的方法。所述方法可 用于， 尤其是在哺乳动物中， 治疗、 预防或者既治疗又预防与 α7 及 α4β2nAChR 两者活性 都相关的状况和病症。
本发明的更进一步的方面涉及选择性调节 nAChR 活性例如 α7nAChR 活性的方 法。该方法可用于在哺乳动物中治疗、 预防或者既治疗又预防与 α7nAChR 活性相关的状况 和病症。更具体地， 该方法可用于与下列相关的状况和病症 ： 注意力缺陷障碍， 注意力不集 中的过度反应症 (ADHD)， 阿尔茨海默病 (AD)， 精神分裂症， 轻度认知缺损， 年龄相关的记忆 缺陷 (AAMI)， 老年性痴呆， 艾滋病痴呆， Pick 氏病， 与 Lewy 小体有关的痴呆， 与唐氏综合征 有关的痴呆， 精神分裂症， 肌萎缩性侧索硬化症， Huntington 氏病， 与创伤性脑损伤相关的 CNS 功能减弱， 急性疼痛， 外科手术后疼痛， 慢性疼痛， 炎性疼痛， 神经病疼痛， 不孕， 循环不 足， 与伤口愈合相关的新血管生长的需要， 更具体是血管闭塞周围的循环， 与皮肤移植物的 血管形成相关的新血管生长的需要， 缺血， 炎症， 脓毒症， 伤口愈合， 和与糖尿病相关的其它 并发症， 以及全身及神经免疫调谐活性。
选择性调节 nAChR 活性例如 α4β2nAChR 活性的方法也是预期的。
本发明化合物、 包含本发明化合物的组合物、 本发明化合物的使用方法、 制备本发 明化合物的方法以及在此种方法中获得的中间体， 本文予以进一步描述。
详述
术语的定义如贯穿本说明书及所附权利要求中使用的， 下面术语具有以下含义 ：
术语″链烯基″是指含有 2-10 个碳原子且含有至少一个通过去掉两个氢形成的 碳 - 碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括但不限于 乙烯基、 2- 丙烯基、 2- 甲 基 -2- 丙烯基、 3- 丁烯基、 4- 戊烯基、 5- 己烯基、 2- 庚烯基、 2- 甲基 -1- 庚烯基及 3- 癸烯 基。
术语″亚链烯基″是指由含有至少一个双键的 2-10 个碳原子的直链或支链烃衍 生的二价基团。亚链烯基的代表性实例包括但不限于 -CH ＝ CH-、 -CH ＝ CH2CH2- 及 -CH ＝ C(CH3)CH2-。
术语″链烯氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的链烯基。 链烯 氧基的代表性实例包括但不限于烯丙氧基、 2- 丁烯氧基及 3- 丁烯氧基。
术语″烷氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的烷基。 烷氧基的 代表性实例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 2- 丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基及 己氧基。
术语″烷氧基烷氧基″是指通过另一个本文定义的烷氧基与母分子部分连接的 本文定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、 2- 乙氧基 乙氧基、 2- 甲氧基乙氧基及甲氧基甲氧基。 术语″烷氧基烷氧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文 定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基甲 基、 乙氧基甲氧基甲基、 (2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基及 2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基。
术语″烷氧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的 烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、 2- 乙氧基乙基， 2- 甲氧基 乙基及甲氧基甲基。
术语″烷氧羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的烷 氧基。烷氧羰基的代表性实例包括但不限于甲氧羰基、 乙氧羰基及叔丁氧羰基。
术语″烷氧羰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义 的烷氧羰基。 烷氧羰基烷基的代表性实例包括但不限于 3- 甲氧羰基丙基、 4- 乙氧羰基丁基 及 2- 叔丁氧羰基乙基。
术语″烷氧基磺酰基″是指通过本文定义的磺酰基与母分子部分连接的本文定 义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲氧基磺酰基、 乙氧基磺酰基及丙 氧基磺酰基。
术语″烷基″是指含有 1-10 个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括 但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异 丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新 戊基、 正己基、 3- 甲基己基、 2， 2- 二甲基戊基、 2， 3- 二甲基戊基、 正庚基、 正辛基、 正壬基及 正癸基。
术语″烷基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的烷 基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、 1- 氧代丙基、 2， 2- 二甲基 -1- 氧代丙基、 1- 氧代丁基及 1- 氧代戊基。
术语″烷基羰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义 的烷基羰基。 烷基羰基烷基的代表性实例包括但不限于 2- 氧代丙基、 3， 3- 二甲基 -2- 氧代
丙基、 3- 氧代丁基及 3- 氧代戊基。
术语″烷基羰基氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的烷基羰 基。 烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、 乙基羰基氧基及叔丁基羰基氧基。
术语″亚烷基″是指由 1-10 个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基 的代表性实例包括但不限于 -CH2-、 -CH(CH3)-、 -C(CH3)2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2C H2- 及 -CH2CH(CH3)CH2-。
术语″烷基亚磺酰基″是指通过本文定义的亚磺酰基与母分子部分连接的本文 定义的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基及乙基亚磺酰基。
术语″烷基亚磺酰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文 定义的烷基亚磺酰基。 烷基亚磺酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基甲基及 乙基亚磺酰基甲基。
术语″烷基磺酰基″是指通过本文定义的磺酰基与母分子部分连接的本文定义 的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基及乙基磺酰基。
术语″烷基磺酰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定 义的烷基磺酰基。 烷基磺酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基甲基及乙基磺酰 基甲基。 术语″烷硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的烷基。 烷硫基的 代表性实例包括但不限于甲硫基、 乙硫基、 叔丁硫基及己硫基。
术语″烷硫基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的 烷硫基。烷硫基烷基的代表性实例包括但不限于甲硫基甲基及 2-( 乙硫基 ) 乙基。
术语″炔基″是指含有 2-10 个碳原子且含有至少一个碳 - 碳三键的直链或支链 烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 3- 丁炔基、 2- 戊炔基 及 1- 丁炔基。
术语″亚炔基″是指由含有至少一个三键的 2-10 个碳原子的直链或支链烃 衍生的二价基团。亚炔基的代表性实例包括但不限于 -C ≡ C-、 -CH2C ≡ C-、 -CH(CH3) CH2C ≡ C-、 -C ≡ CCH2- 及 -C ≡ CCH(CH3)CH2-。
术语″炔氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的炔基。 炔氧基的 代表性实例包括但不限于 2- 丙炔氧基及 2- 丁炔氧基。
术语″芳基″是指苯基、 双环芳基或三环芳基。 双环芳基是萘基、 与环烷基稠合的 苯基或与环烯基稠合的苯基。双环芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、 茚基、 萘基、 二氢萘基及四氢萘基。 三环芳基是蒽或菲， 或者与环烷基稠合的双环芳基， 或者与环烯基稠 合的双环芳基， 或者与苯基稠合的双环芳基。三环芳基环的代表性实例包括但不限甘菊环 基、 二氢蒽基、 芴基及四氢菲基。
本发明芳基可以被 1、 2、 3、 4 或 5 个独立地选自下列的取代基取代 ： 链烯基、 烷氧 基、 烷氧基烷氧基、 烷氧基烷氧基烷基、 烷氧基烷基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 烷基、 烷基羰 基、 烷基羰基烷基、 烷基羰基氧基、 烷基亚磺酰基、 烷基亚磺酰基烷基、 烷基磺酰基、 烷基磺 酰基烷基、 烷硫基、 烷硫基烷基、 炔基、 羧基、 羧基烷基、 氰基、 氰基烷基、 甲酰基、 甲酰烷基、 卤素、 卤烷基、 羟基、 羟烷基、 巯基、 硝基、 -NZ1Z2 及 (NZ3Z4) 羰基。
术语″芳基烷氧基″是指通过本文定义的烷氧基与母分子部分连接的本文定义
的芳基。 芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于 2- 苯基乙氧基、 3- 萘 -2- 基丙氧基及 5- 苯 基戊氧基。
术语″芳基烷氧羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义 的芳基烷氧基。芳基烷氧羰基的代表性实例包括但不限于苄氧羰基及萘 -2- 基甲氧羰基。
术语″芳基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的芳 基。芳基烷基的代表性实例但不限于苄基、 2- 苯基乙基、 3- 苯基丙基及 2- 萘 -2 基乙基。
术语″芳基烷硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的芳基烷基。 芳基烷硫基的代表性实例包括但不限于 2- 苯基乙硫基、 3- 萘 -2- 基丙硫基及 5- 苯基戊硫 基。
术语″芳基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的芳 基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基及萘甲酰基。
术语″芳氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的芳基。 芳氧基的 代表性实例包括但不限于苯氧基、 萘氧基、 3- 溴苯氧基、 4- 氯苯氧基、 4- 甲基苯氧基及 3， 5- 二甲氧基苯氧基。
术语″芳氧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的 芳氧基。芳氧基烷基的代表性实例包括但不限于 2- 苯氧基乙基、 3- 萘 -2- 基氧基丙基及 3- 溴苯氧基甲基。
术语″芳硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的芳基。 芳硫基的 代表性实例包括但不限于苯硫基及 2- 萘硫基。
术语″芳硫基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本身定义的 芳硫基。 芳硫基烷基的代表性实例包括但不限于苯硫基甲基、 2- 萘 -2- 基硫基乙基及 5- 苯 硫基甲基。
术语″叠氮基″是指 -N3 基团。
术语″羰基″是指 -C(O)- 基团。
术语″羧基″是指 -CO2H 基团。
术语″羧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的羧 基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧甲基、 2- 羧乙基及 3- 羧丙基。
术语″氰基″是指 -CN 基团。
术语″氰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的氰 基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、 2- 氰基乙基及 3- 氰基丙基。
术语″环烯基″是指含有 3-8 个碳且含有至少一个通过去掉两个氢形成的碳 - 碳 双键的环烃。环烯基的代表性实例包括但不限于 2- 环己烯 -1- 基、 3- 环己烯 -1- 基、 2， 4- 环己二烯 -1- 基及 3- 环戊烯 -1- 基。
本文所用术语″环烷基″是指单环、 双环或三环环系统。单环环系统以含有 3-8 个碳原子的饱和环烃基为例示。 单环环系统的实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环 庚基及环辛基。双环环系统以桥连的单环环系统为例示， 其中单环的两个相邻或不相邻碳 原子是通过 1-3 个 另外的碳原子之间的亚烷基桥连接的。双环环系统的代表性实例包括 但不限于双环 [3.2.0] 庚烷、 双环 [3.3.0] 辛烷、 双环 [4.3.0] 壬烷、 双环 [4.2.0] 辛烷、 双 环 [5.2.0] 壬烷、 双环 [5.3.0] 癸烷及双环 [4.4.0] 癸烷。本发明环烷基任选被 1、 2、 3、 4 或 5 个选自下列的取代基取代 ： 链烯基、 烷氧基、 烷氧基烷氧基、 烷氧基烷基、 烷氧羰基、 烷氧基磺酰基、 烷基、 烷基羰基、 烷基羰基氧基、 烷基 磺酰基、 烷硫基、 烷硫基烷基、 炔基、 羧基、 氰基、 甲酰基、 卤烷氧基、 卤烷基、 卤素、 羟基、 羟烷 基、 巯基、 氧代、 -NZ1Z2 及 (NZ3Z4) 羰基。
术语″环烷基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的 环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、 2- 环丁基乙基、 环戊基甲基、 环己基甲基及 4- 环庚基丁基。
术语″环烷基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的 环烷基。 环烷基羰基的代表性实例包括但不限于环丙基羰基、 2- 环丁基羰基及环己基羰基。
术语″环烷氧基″是指通过本文定义的氧原子与母分子部分连接的本文定义的 环烷基。 环烷氧基的代表性实例包括但不限于环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基、 环 庚氧基及环辛氧基。
术语″环烷硫基″是指通过本文定义的硫原子与母分子部分连接的本文定义的 环烷基。 环烷硫基的代表性实例包括但不限于环丙硫基、 环丁硫基、 环戊硫基、 环己硫基、 环 庚硫基及环辛硫基。
术语 “亚乙二氧基” 是指 -O(CH2)2O- 基团， 其中亚乙二氧基的氧原子经由一个碳原 子与母分子部分连接， 形成 5- 元环， 或者亚乙二氧基的氧原子经由两个相邻碳原子与母分 子部分连接， 形成 6- 元环。
术语″甲酰基″是指 -C(O)H 基团。
术语″甲酰烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的甲 酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲酰甲基及 2- 甲酰乙基。
术语″卤″或″卤素″是指 -Cl、 -Br、 -I 或 -F。
术语″卤烷氧基″是指通过本文定义的烷氧基与母分子部分连接的至少一个本 文定义的卤素。 卤烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、 2- 氟乙氧基、 三氟甲氧基及 五氟乙氧基。
术语″卤烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的至少一 个本文定 义的卤素。卤烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、 2- 氟乙基、 三氟甲基、 五氟乙基及 2- 氯 -3- 氟戊基。
术语″杂芳基″是指单环杂芳基或双环杂芳基。 单环杂芳基是含有至少一个选自 氮、 氧及硫的杂原子的 5 或 6 元环。5 元环含有两个双键， 而 6 元环含有三个双键。5 元或 6 元杂芳基通过杂芳基内所含的任何碳原子或任何可取代的氮原子与母分子部分连接， 条件 是保持正确的价。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、 咪唑基、 异噁唑基、 异噻 唑基、 噁二唑基、 噁唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 吡唑基、 吡咯基、 四唑基、 噻二唑 基、 噻唑基、 噻吩基、 三唑基及三嗪基。 双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基， 或者与环烷 基稠合的单环杂芳基， 或者与环烯基稠合的单环杂芳基， 或者与单环杂芳基稠合的单环杂 芳基组成。 双环杂芳基通过双环杂芳基内所含的任何碳原子或任何可取代的氮原子与母分 子部分连接， 条件是保持正确的价。 双环杂芳基的代表性实例包括但不限于氮杂吲哚基、 苯 并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并噁二唑基、 苯并异噁唑、 苯并异噻唑、 苯并噁唑、 1， 3- 苯并噻唑 基、 苯并噻吩基、 噌啉基、 呋喃并吡啶、 吲哚基、 吲唑基、 异苯并呋喃、 异氮茚基、 异喹啉基、 萘啶基、 噁唑并吡啶、 喹啉基、 喹喔啉基及噻吩并吡啶基。
本发明杂芳基任选被 1、 2、 3 或 4 个独立地选自以下的取代基取代 ： 链烯基、 烷氧 基、 烷氧基烷氧基、 烷氧基烷基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 烷氧基磺酰基、 烷基、 烷基羰基、 烷基羰基烷基、 烷基羰基氧基、 烷硫基、 烷硫基烷基、 炔基、 羧基、 羧基烷基、 氰基、 氰基烷基、 甲酰基、 卤烷氧基、 卤烷基、 卤素、 羟基、 羟烷基、 巯基、 硝基、 -NZ1Z2 及 (NZ3Z4) 羰基。被羟基 取代的本发明杂芳基可以作为互变异构体存在。 本发明杂芳基包含包括非芳族互变异构体 在内的所有互变异构体。
术语″杂芳基烷氧基″是指通过本文定义的烷氧基与母分子部分连接的本文定 义的杂芳基。 杂芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于呋喃 -3- 基甲氧基、 1H- 咪唑 -2- 基 甲 氧 基、 1H- 咪 唑 -4- 基 甲 氧 基、 1-( 吡 啶 -4- 基 ) 乙 氧 基、 吡 啶 -3- 基 甲 氧 基、 6- 氯 吡 啶 -3- 基甲氧基、 吡啶 -4- 基甲氧基、 (6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基、 (6-( 氰基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 甲氧基、 (2-( 氰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基、 (5-( 氰基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基、 (2-( 氯 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基、 嘧啶 -5- 基甲氧基、 2-( 嘧啶 -2- 基 ) 丙氧基、 噻吩 -2- 基 甲氧基及噻吩 -3- 基甲氧基。
术语″杂芳基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本 文定义的 杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于呋喃 -3- 基甲基、 1H- 咪唑 -2- 基甲基、 1H- 咪唑 -4- 基甲基、 1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙基、 吡啶 -3- 基甲基、 6- 氯吡啶 -3- 基甲基、 吡 啶 -4- 基甲基、 (6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基、 (6-( 氰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基、 (2-( 氰 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基、 (5-( 氰基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基、 (2-( 氯 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基、 嘧 啶 -5- 基甲基、 2-( 嘧啶 -2- 基 ) 丙基、 噻吩 -2- 基甲基及噻吩 -3- 基甲基。 术语″杂芳基烷基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定 义的杂芳基烷基。
术语″杂芳基烷硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的杂芳基 烷基。杂芳基烷硫基的代表性实例包括但不限于呋喃 -3- 基甲硫基、 1H- 咪唑 -2- 基甲硫 基、 1H- 咪唑 -4- 基甲硫基、 吡啶 -3- 基甲硫基、 6- 氯吡啶 -3- 基甲硫基、 吡啶 -4- 基甲硫 基、 (6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲硫基、 (6-( 氰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲硫基、 (2-( 氰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲硫基、 (5-( 氰基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲硫基、 (2-( 氯 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲硫基、 嘧 啶 -5- 基甲硫基、 2-( 嘧啶 -2- 基 ) 丙硫基、 噻吩 -2- 基甲硫基及噻吩 -3- 基甲硫基。
术语″杂芳基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的 杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括但不限于呋喃 -3- 基羰基、 1H- 咪唑 -2- 基羰基、 1H- 咪唑 -4- 基羰基、 吡啶 -3- 基羰基、 6- 氯吡啶 -3- 基羰基、 吡啶 -4- 基羰基、 (6-( 三氟 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 羰基、 (6-( 氰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 羰基、 (2-( 氰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 羰基、 (5-( 氰基 ) 吡啶 -2- 基 ) 羰基、 (2-( 氯 ) 吡啶 -4- 基 ) 羰基、 嘧啶 -5- 基羰基、 嘧啶 -2- 基 羰基、 噻吩 -2- 基羰基及噻吩 -3- 基羰基。
术语″杂芳基氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的杂芳基。 杂芳基氧基的代表性实例包括但不限于呋喃 -3- 基氧基、 1H- 咪唑 -2- 基氧基、 1H- 咪 唑 -4- 基氧基、 吡啶 -3- 基氧基、 6- 氯吡啶 -3- 基氧基、 吡啶 -4- 基氧基、 (6-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 氧基、 (6-( 氰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基、 (2-( 氰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧基、 (5-( 氰 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基、 (2-( 氯 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧基、 嘧啶 -5- 基氧基、 嘧啶 -2- 基氧基、
噻吩 -2- 基氧基及噻吩 -3- 基氧基。
术语″杂芳基氧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定 义的杂芳基氧基。 杂芳基氧基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶 -3- 基氧基甲基及 2- 喹 啉 -3- 基氧基乙基。
术语″杂芳基硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的杂芳基。 杂 芳基硫基的代表性实例包括但不限于吡啶 -3- 基硫基及喹啉 -3- 基硫基。
术语″杂芳基硫基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定 义的杂芳基硫基。 杂芳基硫基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶 -3- 基硫基甲基及 2- 喹 啉 -3- 基硫基乙基。
术语″杂环″或″杂环的″是指单环杂环、 双环杂环或三环杂环。单环杂环是含 有至少一个独立地选自 O、 N 及 S 的杂原子的 3、 4、 5、 6 或 7 元环。3 或 4- 元环含有一个选 自 O、 N 及 S 的杂原子。5 元环含有 0 或 1 个双键以及 1、 2 或 3 个选自 O、 N 及 S 的杂原子。 6 或 7 元环含有 0、 1 或 2 个双键以及 1、 2 或 3 个选自 O、 N 及 S 的杂原子。单环杂环通过单 环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子与母分子部分连接。单环杂环的代表性实例包 括但不限于氮杂环丁烷基、 氮杂环庚烷基 (azepanyl)、 吖丙啶基、 二氮杂环庚烷基、 1， 3- 二 噁烷基、 1， 3- 二氧戊环基、 1， 3- 二硫戊环基、 1， 3- 二噻烷基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 异噻唑啉 基、 异噻唑烷基、 异噁唑啉基、 异噁唑烷基、 吗啉基、 噁二唑啉基、 噁二唑烷基、 噁唑啉基、 噁 唑烷基、 哌嗪基、 哌啶基、 吡喃基、 吡唑啉基、 吡唑烷基、 吡咯啉基、 吡咯烷基、 四氢呋喃基、 四 氢噻吩基、 噻二唑啉基、 噻二唑烷基、 噻唑啉基、 噻唑烷基、 硫代吗啉基、 1， 1- 二氧硫代吗啉 基 ( 硫代吗啉砜 )、 噻喃基及三噻烷基。双环杂环是与与苯基稠合的 5 或 6 元单环杂环， 或 者与环烷基稠合的 5 或 6 元单环杂环， 或者与环烯基稠合的 5 或 6 元单环杂环， 或者与单环 杂环稠合的 5 或 6 元单环杂环。双环杂环通过双环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子 与母分子部分连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于 1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯基、 1， 3- 苯并二硫杂环戊二烯基、 2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二噁烯基、 苯并间二氧杂环戊烯基、 2， 3- 二 氢 -1- 苯并呋喃基、 2， 3- 二氢 -1- 苯并噻吩基、 色烯基及 1， 2， 3， 4- 四氢喹啉基。
本发明杂环任选被 1、 2、 3 或 4 个独立地选自下列的取代基取代 ： 链烯基、 烷氧基、 烷氧基烷氧基、 烷氧基烷基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 烷氧基磺酰基、 烷基、 烷基羰基、 烷基 羰基烷基、 烷基羰基氧基、 烷硫基、 烷硫基烷基、 炔基、 羧基、 羧基烷基、 氰基、 氰基烷基、 甲酰 基、 卤烷氧基、 卤烷基、 卤素、 羟基、 羟烷基、 巯基及氧代。
术语″杂环烷氧基″是指通过本文定义的烷氧基与母分子部分连接的本文定义 的杂环基。杂环烷氧基的代表性实例包括但不限于 2- 吡啶 -3- 基乙氧基、 3- 喹啉 -3- 基丙 氧基及 5- 吡啶 -4- 基戊氧基。
术语″杂环烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的杂 环。
术语″杂环烷基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义 的杂环烷基。杂环烷基羰基的代表性实例包括但不限于哌啶 -4- 基甲基羰基、 哌嗪 -1- 基 甲基羰基、 3- 甲基 -1- 吡咯烷 -1- 基丁基羰基、 (1R)-3- 甲基 -1- 吡咯烷 -1- 基丁基羰基、 (1S)-3- 甲基 -1- 吡咯烷 -1- 基丁基羰基。
术语″杂环烷硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的杂环烷基。杂环烷硫基的代表性实例包括但不限于 2- 吡啶 -3- 基乙硫基、 3- 喹啉 -3- 基丙硫基及 5- 吡 啶 -4- 基戊硫基。
术语″杂环羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的杂 环。
术语″杂环羰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义 的杂环羰基。
术语″杂环氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的杂环基。 杂环 氧基的代表性实例包括但不限于吡啶 -3- 基氧基及喹啉 -3- 基氧基。
术语″杂环氧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定 义的杂环氧基。杂环氧基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶 -3- 基氧基甲基及 2- 喹 啉 -3- 基氧基乙基。
术语″杂环硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的杂环基。 杂环 硫基的代表性实例包括但不限于吡啶 -3- 基硫基及喹啉 -3- 基硫基。
术语″杂环硫基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定 义的杂环硫基。杂环硫基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶 -3- 基硫基甲基及 2- 喹 啉 -3- 基硫基乙基 .
术语″羟基″是指 -OH 烷基。
术语″羟烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的至少一个本文定 义的羟基。 羟烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、 2- 羟乙基、 3- 羟丙基、 2， 3- 二羟戊基 及 2- 乙基 -4- 羟庚基。
术语″羟基 - 保护基″或″ O- 保护基″是指在合成程序过程中保护羟基免于进 行不合乎需要的反应的取代基。羟基 - 保护基的实例包括但不限于取代的甲基醚， 例如， 甲氧基甲基、 苄氧基甲基、 2- 甲氧基乙氧基甲基、 2-( 三甲基甲硅烷基 )- 乙氧基甲基、 苄 基及三苯基甲基 ； 四氢吡喃基醚 ； 取代的乙基醚， 例如 2， 2， 2- 三氯乙基及叔丁基 ； 甲硅烷 基醚， 例如， 三甲基甲硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基 ； 环状缩醛 及缩酮， 例如亚甲基缩醛 (methylene acetal)， 丙酮化合物及亚苄基缩醛 (benzylidene acetal) ； 环状原酸酯， 例如甲氧基亚甲基 ； 环状碳酸酯 ； 以及环状硼酸酯 (boronate)。 通常 使用的羟基 - 保护基公开于 T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis， 3rd edition， John Wiley & Sons， New York(1999)。
术语″低级链烯基″是本文定义的链烯基的子集， 并且是指含有 2-4 个碳原子的 链烯基。低级链烯基的实例是乙烯基、 丙烯基及丁烯基。
术语″低级烷氧基″是本文定义的烷氧基的子集， 并且是指通过本文定义的氧原 子与母分子部分连接的本文定义的低级烷基。 低级烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 2- 丙氧基、 丁氧基及叔丁氧基。
术语″低级烷基″是本文定义的烷基的子集， 并且是指含有 1-4 个碳原子的直链 或支链烃基。 低级烷基的实例是甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基及叔丁 基。
术语″低级烷硫基″是烷硫基的子集， 是指通过硫原子与母分子部分连接的本文 定义的低级烷基。低级烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、 乙硫基及叔丁硫基。术语″低级炔基″是本文定义的炔基的子集， 并且是指含有 2-4 个碳原子的炔 基。低级炔基的实例是乙炔基、 丙炔基及丁炔基。
术语″低级卤烷氧基″是本文定义的卤烷氧基的子集， 并且是指含有 1-4 个碳原 子的直链或支链卤烷氧基。低级卤烷氧基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、 三氯甲 氧基、 二氯甲氧基、 氟甲氧基及五氟乙氧基。
术语″低级卤烷基″是本文定义的卤烷基的子集， 并且是指含有 1-4 个碳原子的 直链或支链卤烷基。低级卤烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基、 三氯甲基、 二氯甲 基、 氟甲基及五氟乙基。
术语″巯基″是指 -SH 基。
术语″巯基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的巯 基。巯基烷基的代表性实例包括但不限于 2- 巯基乙基及 3- 巯基丙基。
术语″亚甲二氧基″是指 -OCH2O- 基团， 其中亚甲二氧基的氧原子通过两个相邻 碳原子与母分子部分连接。
术语″氮保护基″是指在合成程序过程中意图保护氨基免于进行不合乎需要的 反应的那些基团。 优选的氮保护基是乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 苄氧羰基 (Cbz)、 甲酰基、 苯基 磺酰基、 叔丁氧羰基 (Boc)、 叔丁基乙酰基、 三氟乙酰基及三苯基甲基 ( 三苯甲基 )。
术语″硝基″是指 -NO2 基团。
术语″ NZ1Z2″是指通过氮原子与母分子部分连接的两个基团 Z1 及 Z2。Z1 及 Z2 各 自独立地选自氢、 烷基、 烷基羰基、 烷氧羰基、 芳基、 芳基烷基、 甲酰基及 (NZ5Z6) 羰基。在本 发明的某些情况下， Z1 及 Z2 与其连接的氮原子一起形成杂环。NZ1Z2 的代表性实例包括但 不限于氨基、 甲氨基、 乙酰氨基、 乙酰基甲氨基、 苯基氨基、 苄氨基、 氮杂环丁烷基、 吡咯烷基 及哌啶基。
术语″ NZ3Z4″是指通过氮原子与母分子部分连接的两个基团 Z3 及 Z4。Z3 及 Z4 各 自独立地选自氢、 烷基、 芳基及芳基烷基。NZ3Z4 的代表性实例包括但不限于氨基、 甲氨基、 苯基氨基及苄氨基。
术语″ NZ5Z6″是指通过氮原子与母分子部分连接的两个基团 Z5 及 Z6。Z5 及 Z6 各 自独立地选自氢、 烷基、 芳基及芳基烷基。NZ5Z6 的代表性实例包括但不限于氨基、 甲氨基、 苯基氨基及苄氨基。
术语″ (NZ3Z4) 羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的 NZ3Z4 基团。(NZ3Z4) 羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、 ( 甲氨基 ) 羰基、 ( 二甲氨 基 ) 羰基及 ( 乙基甲氨基 ) 羰基。
术语″氧代″是指＝ O 部分。
术语″亚磺酰基″是指 -S(O)- 基团。
术语″磺酰基″是指 -SO2- 基团。
术语″互变异构体″是指从化合物一个原子到该相同化合物的另一个原子的质 子移动， 其中两个或多个结构不同的化合物互相平衡。
虽然通常可能公认的是使用星号来表示受体的精确亚单位组成是 不确定的， 例 * 如 αb4 表示含有 α 和 β4 蛋白与其它亚单位的受体， 但本文所用术语 α7 意图包括其中 精确的亚单位组成是确定的及不确定的受体。例如， 本文所用的 α7 包括同构 (α7)5 受体和 α7* 受体， 其表示含有至少一个 α7 亚单位的 nAChR。
本发明化合物
本发明化合物具有式 (I)
或其可药用盐或前药， 其中 1
R 选自氢、 烷基、 环烷基、 卤烷基、 芳基及杂芳基 ；
a 及 c 各自独立地选自 0、 1或2； b 及 d 各自独立地选自 1、 2 或 3， 条件是当 b 及 d 都是 1 时， a 及 c 不能同时是 1，
Ar1 选自下式的 5- 或 6- 元芳基
A1、 A2、 A3 及 A4 各自独立地选自 -N- 及 -CRa ；
X1、 X3、 X4 独立地选自 -CRa、 -NRa、 -O- 及 -S- ；
X2 是 -C- 或 -N-， 条件是当 X2 是 -C- 时， X1、 X3、 X4 中的至少一个不是 -C- ； a
R 选自氢或烷基、 环烷基、 卤烷基、 芳基、 杂芳基、 卤素、 -CO2R1、 -COR1、 -CONR1、 -OR1 及 -NR1， 其中 R1 选自氢、 烷基、 环烷基、 卤烷基、 芳基及杂芳基 ； 2
Ar 选自下式的稠合双环芳基
B1、 B2、 B3、 B4、 B5、 B6 各自独立地是 -N- 或 -CRa- ；
Y 选自 -NRd-、 -O- 及 -S- ； a
R 选自氢、 烷基、 环烷基、 卤烷基、 芳基、 杂芳基、 卤素、 -CO2R1、 -COR1、 -CONR1、 -OR1 及 -NR1 ； 并且
Rd 选自氢、 烷基及环烷基。
更具体地， 式 (I) 化合物是式 (II) 的具有稠合二氮杂双环烷的化合物
变量 a 及 c 各自独立地选自 0、 1、 2； b 及 d 各自独立地选自 1、 2、 3。稠合二氮杂双环烷的实例至少包括 ：
Ar1 部分独立地选自式 (III) 及 (IV) 的 5 或 6 元芳基在式 (III) 中， A1、 A2、 A3、 A4 各自独立地选自 N 或 CRa， 其中 Ra 独立地选自氢、 烷 1 1 1 1 1 基、 环烷基、 卤烷基、 芳基、 杂芳基、 卤素、 -CO2R 、 -COR 、 -CONR 、 -OR 及 -NR 。该部分通过 1， 2 3- 取代或间位附着与稠合的二氮杂双环烷及 Ar 基团附着。优选地， 由式 (III) 代表的部 分含有至少一个氮原子。
式 (IV) 代表 5 元杂芳基， 其中 X1、 X3、 X4 独立地选自 -CRa、 -NRa、 -O- 及 -S- ； X2 是 -C- 及 -N-， 条件是当 X2 是 -C- 时， X1、 X3、 X4 中的至少一个不是 -CRa。Ra 独立地选自氢、 烷基、 环烷基、 卤烷基、 芳基、 杂芳基、 卤素、 -CO2R1、 -COR1、 -CONR1、 -OR1 及 -NR1。该部分一般 通过 1， 3- 取代与稠合的二氮杂双环烷及 Ar2 基团附着。
适合于 Ar1 的具体 6 或 5 元芳环的实例包括咪唑基、 异噁唑基、 异噻唑基、 呋喃基、 噁唑基、 1， 2， 4- 噁二唑基、 1， 3， 4- 噁二唑基、 苯基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪 基、 噻吩基、 噻唑基、 1， 2， 4- 噻二唑基及 1， 3， 4- 噻二唑基。优选的 Ar1 基团是哒嗪基、 吡啶 基、 噻唑基、 1， 3， 4- 噻二唑基及 1， 3， 4- 噁二唑基。适用于式 (III) 或 (IV) 的芳环的实例至 少包括 ：
R2、 R3、 R4 及 R5 各 自 独 立 地 选 自 氢、 烷 基、 烷 氧 基、 烷 氧 羰 基、 氰 基、 卤、 硝基 b c b c 及 -NR R ； R 及 R 各自独立地是氢、 烷基、 烷氧羰基或烷基羰基。 2
Ar 部分独立地选自式 (V) 的稠合的二环杂芳基
B1、 B2、 B3、 B4、 B5、 B6 各自独立地是 -N- 或 -CRa。
Y 选自 -NRd-、 -O- 及 -S-。
Ra 选自氢或烷基、 环烷基、 卤烷基、 芳基、 杂芳基、 卤素、 -CO2R1、 -COR1、 -CONR1、 -OR 1 及 -NR 。
Rd 独立地选自氢、 烷基及环烷基。 2
部分 Ar 通过 B1、 B2、 B 3、 B4、 B5 及 B6 的 C 与 Ar1 基团附着。优 选地， 式 (V) 代表的 部分含有至少一个选自 N、 O 及 S 的杂原子。适合于 Ar2 的具体稠合的双环杂芳环的实例包 括苯并呋喃基、 苯并 [d] 咪唑基、 苯并 [d] 异噁唑基、 苯并 [d] 异噻唑基、 苯并 [d] 噁唑基、 苯并 [d] 噻唑基、 苯并 [b] 噻吩基、 呋喃并 [3， 2-b] 吡啶基、 呋喃并 [3， 2-c] 吡啶基、 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶基、 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶、 吲哚基、 吲唑基、 异噁唑并 [4， 5-b] 吡啶基、 异噁唑 并 [4， 5-c] 吡啶基、 异噁唑并 [5， 4-b] 吡啶基、 异噁唑并 [5， 4-c] 吡啶基、 异噻唑并 [4， 5-c]
吡啶基、 异噻唑并 [4， 5-c] 吡啶基、 异噻唑并 [5， 4-b] 吡啶基、 异噻唑并 [5， 4-c] 吡啶基、 噁 唑并 [4， 5-b] 吡啶基、 噁唑并 [4， 5-c] 吡啶基、 噁唑并 [5， 4-b] 吡啶基、 噁唑并 [5， 4-c] 吡 啶基、 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶基、 吡唑并 [3， 4-c] 吡啶基、 吡唑并 [4， 3-b] 吡啶基、 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶基、 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶基、 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶基、 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶基、 吡 咯并 [3， 2-c] 吡啶基、 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶基、 噻唑并 [4， 5-c] 吡啶基、 噻唑并 [5， 4-b] 吡 啶基、 噻唑并 [5， 4-c] 吡啶基、 噻吩并 [2， 3-b] 吡啶基、 噻吩并 [2， 3-c] 吡啶基、 噻吩并 [3， 2-b] 吡啶基及噻吩并 [3， 2-c] 吡啶基。适宜的 Ar2 部分的实例至少包括 ：
Ru 及 Rv 各自独立地选自烷氧基、 烷基、 氰基、 卤烷基、 羟基、 卤素及 NR1。
变量 m 及 n 各自独立地选自 0、 1 及 2。
本发明式 (I) 化合物的具体实施方案的具体实例是其中二氮杂双环烷是 3， 6- 二 氮杂双环 [3.2.0] 庚烷， 例如 ：
及R1 是氢、 烷基、 环烷基或卤烷基 ； 更优选氢、 烷基或环烷基。Ar1 是噁唑基、 噁二唑 基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡啶基、 噻二唑基或噻唑基 ； 更优选吡啶基、 噻二唑基或噻唑基。Ar2 是 苯并呋喃基、 苯并 [d] 咪唑基、 吲哚基、 吲唑基或吡咯并吡啶基、 吡唑并吡啶基、 咪唑并吡啶 基， 更优选吲哚基或吡咯并吡啶基。
本发明式 (I) 化合物的具体实施方案的另一实例是其中二氮杂双环 烷是 3， 8- 二氮杂双环 [4.2.0] 辛烷， 例如 ：
及R1 是氢、 烷基、 环烷基、 卤烷基 ； 更优选氢、 烷基或环烷基。 Ar1 是噁唑基、 噁二唑基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡啶基、 噻二唑基或噻唑基 ； 更优选吡啶基、 噻二唑基或噻唑基。 Ar2 是苯并 呋喃基、 苯并 [d] 咪唑基、 吲哚基、 吲唑基吡咯并吡啶基、 吡唑并吡啶基或咪唑并吡啶基， 更 优选吲哚基或吡咯并吡啶基。
作为本发明部分预期的具体实施方案包括式 (I) 化合物或者其盐或前药， 例如 ：
5-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚 ；
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚；
4-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚 ；
4-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚；
6-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚 ；
6-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚；
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-2-( 三 氟甲基 )-1H- 吲哚 ；
(1S， 5S)-3-(5-( 苯 并 呋 喃 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 基 )-6- 甲 基 -3， 6- 二 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚烷 ；
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 唑；
(1S， 5S)-3-[5-( 苯并 [b] 噻吩 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 ；
(1S， 5S)-3-[5-( 苯并 [b] 噻吩 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 ；
7-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H吲哚 ； 5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯 并 [d] 咪唑 ；
3- 甲 基 -5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲 基 -3， 6- 二 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-1H- 吲哚 ；
3-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-9H- 咔唑 ；
5-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-3- 甲基 -1H- 吲 哚；
3-(5-((1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-9H- 咔 唑；
7-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吡
咯并 [2， 3-c] 吡啶 ；
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 ；
3-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1-( 苯 基磺酰基 )-1H- 吲哚 ；
3-(5-((1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲 哚；
4-{6-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲哚 ；
4-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚；
5-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚；
6-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚；
5-(6-((1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-2-( 三 氟甲基 )-1H- 吲哚
5-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚；
4-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚；
6-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H吲哚 ；
5-{5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚 ；
5-{5-[(1R， 5S)-3- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚；
6-{5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚 ；
6-{5-[(1R， 5S)-3- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚；
4-(5-((1R， 5S)-3- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲 哚；
6-{5-[(3aS， 6aS)-5- 甲 基 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -1(2H)- 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-1H- 吲哚 ； 及
5-{5-[(3aS， 6aS)-5- 甲 基 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -1(2H)- 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-1H- 吲哚。
本发明化合物可以以其中存在不对称或手性中心的立体异构体形式存在。 这些立 体异构体是 “R” 或 “S ” ， 这取决于手性元素周围取代基的构型。本文所用术语 “R” 及 “S” 是如 IUPAC 1974 Recommendations for Section E， Fundamental Stereochemistry， Pure Appl.Chem.， 1976， 45 ： 13-30 中定义的构型。本发明预期各种立体异构体及其混合物并特 别包括在本发明范围之内。立体异构体包括对映体、 非对映体以及对映体或非对映体的混合物。本发明的个别立体异构体可以由含有不对称或手性中心的商购可得的原材料来合 成制备， 或者通过制备外消旋混合物然后拆分来制备。这些拆分方法的实例有 ： (1) 将对映 体混合物与手性助剂连接， 通过再结晶或色谱法来分离所得非对映体混合物， 并且将旋光 纯的产物从助剂进行任选释放， 如 Furniss， Hannaford， Smith， 和 Tatchell，″ Vogel′ s Textbook of Practical Organic Chemistry″， 第 5 版 (1989)， Longman Scientific & Technical， Essex CM202JE， England 中所描述， 或者 (2) 在手性色谱柱上直接分离旋光性 对映体的混合物， 或 (3) 分级再结晶方法。
本发明化合物的制备方法
如方案及实施例的描述所用， 某些缩写意欲具有以下含义 ： Bu 代 表丁基 ； DMAP 代 表 4- 二甲氨基吡啶 ； DMF 代表二甲基甲酰胺 ； DME 代表 1， 2- 二甲氧基乙烷 ； Et 代表乙基 ； EtOAc 代表乙酸乙酯 ； HPLC 代表高压液相色谱法 ； Me 代表甲基 ； MeOH 代表甲醇 ； OAc 代表乙 酰氧基 ； Pd/C 代表披钯碳 ； Ph 代表苯基 ； 以及 THF 代表四氢呋喃。
在方案中例示的反应是在适合使用的试剂及材料并适合实施转化的溶剂中进行 的。 根据分子上存在的官能度， 所述转化可以要求更改合成步骤的次序， 或选择一种比另一 种特别的过程方案， 以获得所需的本发明化合物。
氮保护基可以用来保护所述化合物中的氨基。这样的方法及一些适宜的氮保护 基描述于 Greene 和 Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis， Wiley and Sons， 1999)。例如， 适宜的氮保护基包括叔丁氧羰基 (Boc)、 苄氧羰基 (Cbz)、 苄基 (Bn)、 乙酰基 及三氟乙酰基。更具体地， BOC 保护基可以通过用酸例如三氟乙酸或盐酸处理来除去。Cbz 及 Bn 保护基可以通过催化氢化来除去。乙酰基及三氟乙酰基保护基可以用氢氧离子来除 去。
方案 1
式 (8) 化合物， 其中 R1、 a、 b、 c、 d、 A1、 A2、 A3、 A4 及 Ar2 如式 (I) 中所定义， 可以按 照方案 1 中的描述制备。式 (1) 化合物 ( 可以从市场上 买到， 或者通过众所周知的方法制备 )， 当在以下条件下用式 (2) 化合物 ( 其中 Z1 是溴化物、 氯化物或碘化物， 并且 Z2 是溴化 物、 氯化物、 碘化物或 Ar2) 处理时， 提供式 (3) 化合物 ： 在配体及钯催化剂存在下， 所述配体 例如 BINAP、 Xantphos、 二环己基 (2′， 4′， 6′ - 三异丙基联苯 -2- 基 ) 膦、 二环己基 (2′， 6 ′ - 二异丙氧基联苯 -2- 基 ) 膦及 2 ′ -( 二环己基膦基 )-N， N- 二甲基联苯基 -2- 胺， 所述钯催化剂例如 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3， ( 具有碱， t 例如 BuONa 及 Cs2CO3)， 在溶剂例如甲苯中， 在 110℃， 如 Org.Lett.， 2005， 7， 3965 中所述。 2 2 2 当 Z 是 Ar 时， 式 (3) 化合物代表本发明。当 Z 是卤素时， 式 (3) 化合物， 当在钯催化剂例 如 PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf) 存在下， 用六甲基二锡或式 (4) 的有机硼烷化合物 ( 例如双 ( 频哪醇合 ) 二硼 (bis(pinacolato)diboron) 或双 ( 儿茶酚合 ) 二硼 (bis(catecholato) diboron)， 其中 Rm 是氢、 烷基或芳基 ) 处理时， 提供式 (5) 的相应的锡或硼酸 / 酯， 其中 M m 是 -SnMe3 或 -B(OR )2。 式 (5) 化合物， 当在钯催化剂例如 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 2 PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3) 存在下用式 (6) 化合物 ( 其中 Ar 如式 (I) 中所定义， 并且卤是溴 化物、 氯化物或碘化物 ) 处理时， 将提供式 (8) 化合物。或者， 式 (6) 化合物， 当在钯催化剂 例如 PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf) 存在下用六甲基二锡或式 (4) 的含二硼烷的化合物例如双 ( 频哪醇合 ) 二硼及双 ( 儿茶酚合 ) 二硼处理时， 提供式 (7) 的含有机锡或有机硼酸 / 酯的 2 化合物， 其中 Ar 如式 (I) 中所定义， 并且 M 是 -SnMe3 或 -B(ORm)2。式 (7) 化合物， 当在钯 催化剂例如 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3 存在下用 (3) 化合 物处理时， 提供式 (8) 化合物。
方案 2
或者， 式 (8) 化合物 ( 其中 A1 及 A4 中的至少一个是 N， R 1、 a、 b、 c、 d、 A 2、 A3 及 Ar2 如式 (I) 中所定义 )， 可以按照方案 2 中的描述制备。式 (1) 化合物， 当在以下条件下用式 1 2 (2) 化合物 ( 其中 Z 是溴化物、 氯化物或碘化物， 并且 Z 是溴化物、 氯化物、 碘化物或 Ar2) 处理时， 提供式 (3) 化合物 ： 在碱 ( 例如但不限于 Na2CO3、 K2CO3、 Cs2CO3 及 N， N- 二异丙基乙 胺 ) 存在下， 在溶剂例如 DMSO 或 NMP 中， 在 110℃下。可以如方案 1 中所述将式 (3) 化合物 转化为式 (8) 化合物。
方案 3
生成式 (8) 化合物 ( 其中 A1 及 A4 中的至少一个是 N， R1、 a、 b、 c、 d、 A2、 A3 及 Ar2 如 式 (I) 中所定义 ) 的另一种方法， 描述于方案 3。式 (2) 化合物 ( 其中 Z1 及 Z2 各自独立地 是溴化物、 氯化物或碘化物 )， 当在钯催化剂 ( 例如 PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf)) 存在下用六 甲基二锡或式 (4) 的有机硼烷化合物 ( 例如双 ( 频哪醇合 ) 二硼或双 ( 儿茶酚合 ) 二硼， 其中 Rm 是氢、 烷基或芳基 ) 处理时， 提供式 (9) 的相应的锡或硼酸 / 酯， 其中 M 是 -SnMe3 m 或 -B(OR )2。 式 (9) 化 合 物， 当 在 钯 催 化 剂 ( 例 如 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 2 PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3) 存在下用式 (6) 化合物 ( 其中 Ar 如所定义， 并且卤是溴化物、 氯 化物或碘化物 ) 处理时， 提供式 (10) 化合物。或者， 式 (2) 化合物， 当在钯催化剂 ( 例如 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3) 存在下用式 (7) 化合物处理 时， 提供式 (10) 化合物。可以按照方案 1 及 2 中的描述将式 (10) 化合物转化为式 (8) 化 合物。
方案 4
式 (14) 化合物 ( 其中 R1、 a、 b、 c、 d、 X1、 X2、 X3、 X4 及 Ar2 如式 (I) 中所定义 ) 可以 按照方案 4 中的描述来制备。式 (1) 化合物， 当在以下条件下用式 (11) 化合物 ( 其中 Z1 是 溴化物、 氯化物或碘化物， 并且 Z2 是溴化物、 氯化物、 碘化物或 Ar2， 条件是当 Z2 是溴化物、 氯化物或碘化物时， X2 是 C) 处理时， 提供式 (12) 化合物 ： 在配体、 钯催化剂以及碱存在下， 所述配体例如 BINAP、 Xantphos、 二环己基 (2′， 4′， 6′ - 三异丙基联苯 -2- 基 ) 膦、 二 环己基 (2′， 6′ - 二异丙氧基联苯 -2- 基 ) 膦及 2′ -( 二环己基膦基 )-N， N- 二甲基联 苯 -2- 胺， 所述钯催化剂例如 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3， 所述碱例如 BuONa 及 Cs2CO3， 在溶剂例如甲苯中， 在 110℃下， 如 Org.Lett.， 2005， 7， 3965 中 2 2 2 所述。当 Z 是 Ar 时， 式 (12) 化合物代表本发明。当 Z 是卤素时， 式 (12) 化合物， 当在钯 催化剂 ( 例如 PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf)) 存在下用六甲基二锡或式 (4) 的有机硼烷化合 物 ( 例如双 ( 频哪醇合 ) 二硼或双 ( 儿茶酚合 ) 二硼， 其中 Rm 是氢、 烷基或芳基 ) 处理时， m 提供式 (13) 的相应的锡或硼酸 / 酯， 其中 M 是 -SnMe3 或 -B(OR )2。式 (13) 化合物， 当在 钯催化剂 ( 例如 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3) 存在下， 用式 2 (6) 化合物 ( 其中 Ar 如所定义， 并且卤是溴化物、 氯化物或碘化物 ) 处理时， 提供式 (14) 化合物。或者， 式 (6) 化合物， 当在钯催化剂 ( 例如 PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf)) 存在下， 用 六甲基二锡或式 (4) 的包含二硼烷的化合物 ( 例如双 ( 频哪醇合 ) 二硼及双 ( 儿茶酚合 ) 二硼 ) 处理时， 将提供式 (7) 的包含有机锡或有机硼酸 / 酯的化合物， 其中 Ar2 如所定义， 并且 M 是 -SnMe3 或 -B(ORm)2。式 (7) 化合物， 当在钯催化剂例如 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3 存在下， 用式 (13) 化合物处理时， 可以提供式 (14) 化合 物。
方案 5
或者， 式 (14) 化合物 ( 其中 X1 及 X4 中的至少一个是 N， 并且 R1、 a、 b、 c、 d、 X2、 X3 及 2 Ar 如先前式 (I) 中所定义 ) 可以按照方案 5 中的描述来制备。式 (1) 化合物， 当在下述条 1 2 件下用式 (11) 化合物 ( 其中 Z 是溴化物、 氯化物或碘化物， 并且 Z 是溴化物、 氯化物、 碘化 2 2 物或 Ar ， 条件 是当 Z 是溴化物、 氯化物或碘化物时 X2 是 C) 处理时， 提供式 (12) 化合物 ： 在碱例如 Na2CO3、 K2CO3、 Cs2CO3 及 N， N- 二异丙基乙胺存在下， 在溶剂例如 DMSO 或 NMP 中， 在 110℃。可以按照方案 4 中的描述将式 (12) 化合物转化为式 (14) 化合物。 方案 6
方案 6 中描述了生成式 (14) 化合物 ( 其中 X1 及 X4 中的至少一个是 N， 并且 R1、 a、 b、 c、 d、 X2、 X3 及 Ar2 如先前式 (I) 中所定义 ) 的另一种方法。式 (11) 化合物 ( 其中 Z1 及 Z2 各自是溴化物、 氯化物或碘化物， 并且 X1、 X3 及 X4 如先前所定义 )， 当在钯催化剂例如 PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf) 存在下用六甲基二锡或式 (4) 的有机硼烷化合物 ( 例如双 ( 频 哪醇合 ) 二硼或双 ( 儿茶酚合 ) 二硼， 其中 Rm 是氢、 烷基或芳基 ) 处理时， 提供式 (15) 的 m 相应的锡或硼酸 / 酯， 其中 M 是 -SnMe3 或 -B(OR )2。式 (15) 化合物， 当在钯催化剂例如 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3 存在下， 用式 (6) 化合物 ( 其中
Ar2 如式 (I) 中所定义， 并且卤是溴化物、 氯化物或碘化物 ) 处理时， 提供式 (16) 化合物。 或者， 式 (11) 化合物， 当在钯催化剂例如 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3 存在下用式 (7) 化合物处理时， 提供式 (16) 化合物。可以按照方 案 4 及 5 中的 描述将式 (16) 化合物转化为式 (14) 化合物。
可以用有机合成领域技术人员众所周知的方法对本发明化合物及中间体进行分 离及纯化。分离和纯化化合物的常规方法的实例包括， 固体支持体如硅胶、 氧化铝或用烷 基硅烷基团衍生的二氧化硅上的色谱法 ； 通过在高温或低温下在用活性炭任选预处理下进 行再结晶， 薄层色谱法， 在各种压力下蒸馏 ； 在真空下升华 ； 以及研制， 如例如″ Vogel′ s Textbook of Practical Organic Chemistry ″，第 5 版 (1989)， Furniss， Hannaford， Smith， 和 Tatchell， pub.Longman Scientific & Technical， Essex CM202JE， England 中 所描述。
本发明化合物含有至少一个碱性氮， 因此可以将化合物用酸处理以形成所需的 盐。 例如， 可以使化合物在室温或室温以上与酸反应以提供所需的盐， 其在冷却后沉积并通 过过滤收集。适合于该反应的酸的实例包括甲苯磺酸、 延胡索酸、 三氟乙酸等。
通过参考以下实施例可以更好地理解本发明化合物及制备这些化合物的方法。 以 下实施例意图例证说明本发明的范围而不是限制本发明的范围。
实施例 1
5-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚二甲 苯磺酸盐
实施例 1A
3-(5- 溴吡啶 -3- 基 )-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸 (1R， 5S)- 叔丁酯
在 Pd2(dba)3(Aldrich， 183.6mg， 0.2mmo1) 及 2， 2′ - 二 ( 二苯基膦基 )-1， 1′ - 联 萘 (Aldrich， 373mg， 0.6mmol) 催化下， 在 Cs2CO3(Aldrich， 6.50g， 20.0mmol) 存在下， 在甲苯 ( 无水， Aldrich， 50mL) 中， 于 110℃， 将 3， 5- 二溴吡啶 (Aldrich， 2.60g， 15mmol) 与 3， 6- 二 氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸 (1R， 5S)- 叔 - 丁酯 (US 2006035936， 1.98g， 10mmol) 偶联 48 小时。反应完成后， 将反应混合物冷却至环境温度， 并用 EtOAc(100mL) 稀释。过滤去无 机固体。有机溶液用盐水 (2x20mL) 洗涤并减压浓缩。残余物用色谱法纯化 (SiO2， EtOAc/ 1 己烷， v.50/50， Rf ＝ 0.40)， 以给出本标题化合物 (3.05g， 得率， 86 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.45(s， 9H)，2.95(dd， J ＝ 11.02， 4.24Hz， 1H)， 3.05(dd， J ＝ 10.51， 6.44Hz， 1H)， 3.16-3.28(m， 1H)， 3.51-3.67(m， 1H)， 3.79(d， J ＝ 10.51Hz， 1H)， 3.87-3.98(m， 1H)， 4.03-4.19(m， 1H)， 4.83-4.91(m， Hz， 1H)， 7.40(t， J ＝ 2.20Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 1.70Hz， + + 1H)8.05(d， J ＝ 2.37Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 354(M+1) ， 356(M+1) .
实施例 1B
3-[5-(1H- 吲哚 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸 (1R， 5S)- 叔丁酯
在 Pd2(dba)3(Aldrich， 18.4mg， 0.02mmol) 和 Pd(tBu3P)2(Strem Chemicals， 20.5mg， 0.04mmol) 及 CsF(Aldrich， 2.55g， 17mmol) 催化下， 在二噁烷 (50mL) 中， 于 80℃， 将实施例 1A 的产物 (1.0g， 2.82mmol) 与 1H- 吲哚 -5- 基硼酸 (Frontier， 677mg， 4.23mmol) 偶联 15 小时。 反应完成后， 将其冷却至环境温度， 并用 EtOAc(100mL) 稀释。 然后将混合物用盐水 (2x20mL) 洗涤并浓缩。 残余物用色谱法纯化 (SiO2， EtOAc/ 己烷， v.50/50， Rf ＝ 0.40)， 1 以给出本标题化合物 (1.05g， 得率， 95 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.45[s(br.)， 9H]， 2.87-2.99(m， 1H)， 3.05(dd， J ＝ 10.22， 6.56Hz， 1H)， 3.15-3.30(m， 2H)， 3.55-3.75(m， 1H)， 3.82-3.93(m， 1H)， 3.96-4.26(m， 3H)， 6.53(d， J ＝ 2.75Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)7.39(dd， 1H)7.43(s， 1H)7.49(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)7.83(s， 1H)8.01(d， J ＝ 2.44Hz， + 1H)8.21(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 391(M+1) .
实施例 1C
5-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚
在二氯甲烷 (5.0mL) 中， 于环境温度， 将实施例 1B 的产物 (500mg， 1.28mmol) 用 2， 2， 2- 三氟乙酸 (Aldrich， 2mL) 处理 10 小时。 然后将溶液减压浓缩。 残余物用 CHCl3(50mL) 稀 释并用饱和 Na2CO3(2x5mL) 洗涤。 将有机溶液浓缩， 并且残余物用色谱法纯化 (SiO2， EtOAc/ MeOH( 含 2v.％ NH3· H2O)， 50/50， Rf ＝ 0.20)， 以给出本标题化合物 (360mg， 得率， 97.0％ )。 1 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.91-3.09(m， 2H)， 3.36-3.51(m， 2H)， 3.69-3.83(m， 2H)， 3.85-3.97(m， 1H)， 4.49-4.69(m， 1H)， 6.55(t， J ＝ 7.36Hz， 1H)， 6.77-6.93(m， 2H)， 7.00(t， J ＝ 7.21Hz， 1H)，7.15(s， 1H)， 7.25-7.40(m， 2H)， 8.00(s， 1H)， MS(DCI/NH3)m/z291(M+1)+.
实施例 1D
5-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚二甲 苯磺酸盐
于 80 ℃ 将 实 施 例 1C 的 产 物 (360mg， 1.24mmol) 用 在 EtOAc(20mL) 中 的 p-TsOH·H2O(570mg， 3.0mmol) 处理 1 小时， 然后于环境温度过夜， 以给出本标题化合物 1 (400mg， 得率， 69.8％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 3.33(dd， J ＝ 12.88， 6.40Hz， 1H)， 3.44(dd， J ＝ 12.88， 5.09Hz， 1H)， 3.57-3.64(m， 1H)， 3.82(dd， J ＝ 11.30， 5.40Hz， ， 1H)， 4.12(d， J ＝ 10.85Hz， 1H)， 4.28-4.38(m， 2H)， 5.15(dd， J ＝ 6.78， 5.42Hz， 1H)， 6.60(d， J＝ 3.05Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.14Hz， 4H)， 7.37(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.48-7.61(m， 2H)， 7.67(d， J ＝ 8.14Hz， 4H)， 8.02(s， 1H)， 8.11-8.17(m， 1H)， 8.22(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)， 8.48(s， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 291(M+1) .C18H18N4·2.00TsOH·0.90H2O 的分析计算值 ： C， 59.60 ； H， 5.73 ； N， 8.42. 实测值 ： C， 59.26 ； H， 5.34 ； N， 8.50.
实施例 2
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚二延胡索酸盐
实施例 2A
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚
在 NaBH(OAc)3(Aldrich， 212mg， 1.0mmol) 存 在 下， 在 MeCN(3.0mL) 及 水 (1.0mL) 中， 于 环 境 温 度， 将 实 施 例 1D 的 产 物 (200mg， 0.32mmol) 用 甲 醛 (Aldrich， 37 ％， 33L， 0.40mmol) 处理 10 小时。过滤去固体， 并将滤液直接用色谱法纯化 (SiO2， EtOAc/MeOH( 含 2v. ％ NH3·H2O)， 50/50， Rf ＝ 0.20)， 以 给 出 本 标 题 化 合 物 (80mg， 得 率， 82.0 ％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.62(s， 3H)， 3.08(dd， J ＝ 11.66， 4.60Hz， 1H)， 3.19(dd， J ＝ 10.13， 7.06Hz， 1H)， 3.32-3.41(m， 1H)， 3.59(dd， J ＝ 9.36， 4.14Hz， 1H)， 3.71(t， J ＝8.75Hz， 1H)， 3.89(d， J ＝ 10.13Hz， 1H)， 4.01(d， J ＝ 11.66Hz， 1H)， 4.40(dd， J ＝ 6.75， 4.60Hz， 1H)， 6.52(d， J ＝ 3.07Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 3.07Hz， 1H)， 7.39(dd， J ＝ 8.29， 1.53Hz ， 1H) ， 7.43-7.54(m ， 2H) ， 7.83(s ， 1H) ， 8.03(d ， J ＝ 2.45Hz ， 1H) ， 8.23(s ， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z305(M+1) .
实施例 2B
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚二延胡索酸盐
于 环 境 温 度， 将 实 施 例 2A 的 产 物 (80mg， 0.26mmol) 用 在 EtOAc/EtOH(v.10/1， 5mL) 中的延胡索酸 (Aldrich， 58mg， 0.5mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (110mg， 得 1 率， 78.9 ％ ). H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.97(s， 3H)3.11(dd， J ＝ 8.50， 6.20Hz1H)， 3.19(dd， J ＝ 12.90， 4.70Hz， 1H)3.46-3.64(m， 1H)， 3.97-4.09(m， 2H)， 4.19-4.37(m， 2H)， 4.93-5.02(m， 1H)， 6.53(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 6.76(s， 5H)， 7.30(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.41(dd， J ＝ 8.40， 1.70Hz1 H)7.51(d， J ＝ 8.20Hz， 1H)7.62(t， J ＝ 2.03Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 1.70Hz， 1H)8.15(d， J ＝ 2.37Hz， 1H)8.34(d， J ＝ 1.70Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 305(M+1) .C19H20N4· 2.41C4H4O4· 2.40H2O 的分析计算值 ： C， 54.83 ； H， 5.53 ； N， 8.93. 实测值 ： C， 54.41 ； H， 5.13 ； N， 9.33. 实施例 3
4-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚二甲 苯磺酸盐
实施例 3A
3-[5-(1H- 吲哚 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸 (1R， 5S)- 叔 - 丁酯
在 Pd(PPh3)4(Aldrich， 7.8mg， 0.007mmol) 催化下， 在二噁烷 (4.0mL) 及 K2CO3 水 溶液 (2M， 1.0mL) 中， 于 80 ℃， 将实施例 1A 的产物 (240mg， 0.68mmol) 与 1H- 吲哚 -4- 基 硼酸 (Frontier， 164mg， 1.02mmol) 偶联 12 小时。反应完成后， 将其冷却至环境温度并用 EtOAc(40mL) 稀释。然后将混合物用盐水 (2x10mL) 洗涤并浓缩。将残余物用色谱法纯化 (SiO2， EtOAc/ 己烷， v.75/25， Rf ＝ 0.30)， 以给出本标题化合物 (220mg， 得率， 83％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.45[s(br.)， 9H]， 2.98(dd， J ＝ 10.85， 4.41Hz， 1H)， 3.08(dd， J ＝ 10.51， 6.44Hz， 1H)， 3.21-3.28(m， 1H)， 3.59-3.72(m， 1H)， 3.87(d， J ＝ 10.17Hz， 1H)， 3.98-4.19(m， 2H)， 4.78-4.93(m， 1H)， 6.59(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)， 7.13(dd， J ＝ 7.40， 2.00Hz， 1H)， 7.22(t， J ＝ 7.63Hz， 1H)， 7.32(d， J ＝ 3.39Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.14Hz， 1H)， 1H)， 8.23(d， J ＝ 1.70Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 7.47-7.50(m， 1H)， 8.09(d， J ＝ 2.71Hz， + 391(M+1) .
实施例 3B
4-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚二甲 苯磺酸盐
于 80 ℃，将 实 施 例 3A 的 产 物 (220mg， 0.56mmol) 用 在 EtOAc(20mL) 中 的 p-TsOH·H2O(235mg， 1.24mmol) 处理 4 小时， 然后于环境温度处理过夜， 以给出本标题化合 1 物 (210mg， 得率， 59.1％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 3.33(dd， J ＝ 12.88， 6.40Hz， 1H)，
3.44(dd， J ＝ 12.88， 5.09Hz， 1H)， 3.57-3.64(m， 1H)， 3.82(dd， J ＝ 11.30， 5.40Hz， ， 1H)， 4.12(d， J ＝ 10.85Hz， 1H)， 4.28-4.38(m， 2H)， 5.15(dd， J ＝ 6.78， 5.42Hz， 1H)， 6.60(d， J＝ 3.05Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.14Hz， 4H)， 7.37(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.48-7.61(m， 2H)， 7.67(d， J ＝ 8.14Hz， 4H)， 8.02(s， 1H)， 8.11-8.17(m， 1H)， 8.22(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)， 8.48(s， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 291(M+1) .C18H18N4·2.40TsOH·0.80H2O 的分析计算值 ： C， 58.21 ； H， 5.45 ； N， 7.80. 实测值 ： C， 58.06 ； H， 5.44 ； N， 7.67.
实施例 4
4-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
实施例 4A
4-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚
将实施例 3B 的产物 (200mg， 0.32mmol) 按照实施例 2A 的程序用甲醛 (Aldrich， 37％， 33μL， 0.40mmol) 处理。 本标题化合物通过制备型 HPLC 纯化 (Gilson， 柱， 7μm， 40x100mm， 洗脱溶剂， MeCN/H2O( 含 0.1M NH4HCO3/NH4OH， PH ＝ 10)(v.90/10 至 10/90 经由 25 分钟 )， 流速， 40mL/min.， uv， 254nm)(60mg， 得率， 62.0％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD) δppm 2.78(s， 3H)， 3.10-3.22(m， 2H)， 3.38-3.51(m， 1H)， 3.79(dd， J ＝ 10.17， 4.41Hz， 1H)， 3.90-4.01(m， 2H)， 4.12(dd， J ＝ 12.50， 7.80Hz， 1H)， 4.66(dd， J ＝ 7.12， 4.75Hz， 1H)， 6.59(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 7.12Hz， 1H)， 7.22(t， J ＝ 7.50Hz， 1H)， 7.33(d， J＝ 3.05Hz， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.14Hz， 1H)， 7.54-7.61(m， 1H)， 8.16(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)， 8.30(d， + J ＝ 1.70Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 305(M+1) .
实施例 4B
4-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
于环境温度， 将实施例 4A 的产物 (50mg， 0.16mmol) 用在 EtOAc/EtOH(v.10/1， 5mL) 中的 TsOH·H2O(Aldrich， 62mg， 0.33mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (45mg， 得率， 1 43.4％ )。 H NMR(300MHz， 吡啶 -D5)δppm 2.16(s， 6H)， 3.04(s， 3H)， 3.08(dd， J ＝ 12.73， 5.06Hz， 1H)， 3.09(dd， J ＝ 12.50， 4.90Hz， 1H)， 3.43-3.56(m， 1H)， 3.80(d， J ＝ 10.13Hz， 1H)， 3.97(dd， J ＝ 10.59， 5.37Hz， 1H)， 4.45(t， J ＝ 9.67Hz， 1H)， 4.53(d， J ＝ 12.89Hz， 1H)， 5.23(t， J ＝ 5.40Hz， 1H)， 6.98(s， 1H)， 7.15(d， J ＝ 7.80Hz， 4H)， 7.34-7.44(m， 2H)， 7.63(dt， J ＝ 8.90， 2.30Hz， 1H)， 7.72(dd， J ＝ 6.40， 2.8Hz， 1H)， 8.34(d， J ＝ 8.0Hz， 4H)， 8.52(d， J ＝ 2.50Hz， 1H)， 8.91(d， J ＝ 1.50Hz， 1H)， 12.38(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 305(M+1) .C19H20N4·2.25TsOH·1.20H2O 的分析计算值 ： C， 57.96 ； H， 5.53 ； N， 8.01. 实测值 ： C， 58.14 ； H， 5.20 ； N， 7.63.
实施例 5
6-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚二甲 苯磺酸盐
实施例 5A 3-[5-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸(1R， 5S)- 叔 - 丁酯
按照实施例 3A 的程序， 将实施例 1A 的产物 (240mg， 0.68mmol) 与 1H- 吲哚 -4- 基 硼酸 (Frontier， 164mg， 1.02mmol) 偶联。将本标题化合物用色谱法纯化 (SiO2， EtOAc/ 己 1 烷， v.50/50， Rf ＝ 0.40)(240mg， 得率， 91％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.46[s(br.)， 9H]， 2.96(dd， J ＝ 10.85， 4.07Hz， 1H)， 3.06(dd， J ＝ 10.17， 6.44Hz， 1H)， 3.21-3.30(m， 1H)， 3.54-3.75(m， 1H)， 3.88(d， J ＝ 10.17Hz， 1H)， 3.96-4.20(m， 2H)， 4.85-4.90(m， 1H)， 6.48(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.26-7.36(m， 2H)， 7.39-7.47(m， 1H)， 7.61-7.69(m， 2H)， 8.03(d， + J ＝ 2.37Hz， 1H)， 8.22(d， J ＝ 1.70Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 391(M+1) .
实施例 5B
6-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚二甲 苯磺酸盐
将 实 施 例 5A 的 产 物 (240mg， 0.61mmol) 用 在 EtOAc(20mL) 中 的 p-TsOH·H2O(257mg， 1.35mmol) 于 80℃处理 4 小时， 然后于环境温度处理过夜， 以给出本标 1 题化合物 (230mg， 得率， 59.4％ )。 H NMR(400MHz， 吡啶 -D5)δppm 2.17(s， 6H)， 2.91(dd， J ＝ 10.40， 6.20Hz， 1H)， 2.98(dd， J ＝ 12.20， 4.90Hz， 1H)， 3.35-3.51(m， 1H)， 3.82-3.92(m， 2H)， 4.40(d， J ＝ 12.27Hz， 1H)， 4.58(dd， J ＝ 10.74， 8.59Hz， 1H)， 5.47(dd， J ＝ 7.06， 4.91Hz， 1H)， 6.75-6.83(m， 1H)， 7.17(d， J ＝ 7.67Hz， 4H)， 7.46-7.51(m， 1H)， 7.56(dd， J＝ 8.13， 1.69Hz， 1H)， 7.60-7.62(m， 1H)， 7.92(d， J ＝ 8.29Hz， 1H)， 8.03(s， 1H)， 8.36(d， J ＝ 7.98Hz， 4H)， 8.41(d， J ＝ 2.76Hz， 1H)， 8.79(d， J ＝ 1.84Hz， 1H)， 12.26(s， 1H) ； MS(DCI/NH3) + m/z 291(M+1) .C18H18N4·2.25TsOH·1.20H2O 的分析计算值 ： C， 57.96 ； H， 5.53 ； N， 8.01. 实 测值 ： C， 58.14 ； H， 5.20 ； N， 7.63.
实施例 6
6-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚甲苯磺酸盐
实施例 6A
6-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚
按照实施例 2A 的程序， 将实施例 5B 的产物 (200mg， 0.32mmol) 用甲醛 (Aldrich， 37 ％， 33μL， 0.40mmol) 处 理。 将 本 标 题 化 合 物 通 过 制 备 型 HPLC 纯 化 (Gilson， 柱， 7μm， 40x100mm，洗 脱 溶 剂， MeCN/H2O( 含 0.1M NH4HCO3/NH4OH， PH ＝ 10) (v.90/10 至 10/90 经 由 25 分 钟 )， 流 速， 40mL/min.， uv， 254nm)(50mg， 得 率， 51.8 ％ ).1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.39(s， 3H)3.01(dd， J ＝ 11.02， 4.58Hz， 1H)， 3.17-3.29(m， 3H)， 3.30-3.37(m， 1H)， 3.73-3.87(m， 2H)， 4.01(dd， J ＝ 6.10， 4.41Hz， 1H)， 4.26(s， 1H)， 7.08(s， 1H)， 7.22-7.29(m， 1H)， 7.34-7.39(m， 1H)， 7.57-7.67(m， 2H)， 7.96(d， J ＝ 2.37Hz， + 1H)， 8.16(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 305(M+1) .
实施例 6B
6-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚甲苯磺酸盐
于 环 境 温 度， 将 实 施 例 6A 的 产 物 (50mg， 0.16mmol) 用 在 EtOAc/EtOH(v.10/1，5mL) 的 p-TsOH·H2O(Aldrich， 62mg， 0.33mmol) 处 理 过 夜， 以 给 出 本 标 题 化 合 物 (55mg， 1 1 得 率， 74.4 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm H NMR(400MHz， 吡 啶 -D5)δppm 2.14(s， 4.2H)2.87(s ， 3H) ， 2.91(dd ， J ＝ 10.28 ， 6.60Hz ， 1H) ， 2.98(dd ， J ＝ 12.43 ， 4.76Hz ， 1H)， 3.26-3.39(m， 1H)， 3.73(d， J ＝ 10.13Hz， 1H)， 3.78(dd， J ＝ 10.13， 4.60Hz， 1H)， 4.11-4.21(m， 1H)， 4.36(d， J ＝ 12.27Hz， 1H)， 4.61(s， 1H)， 4.84-4.97(m， J ＝ 6.14Hz， 1H)， 7.13(d， J ＝ 7.90Hz， 2.8H)， 7.50(t， J ＝ 2.30Hz， 1H)， 7.54-7.58(m， 2H)， 8.03-8.09(m， 3H)， 8.34(d， J ＝ 7.98Hz， 2.8H)， 8.83(d， J ＝ 1.90Hz， 1H)， 12.05(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 305(M+1) .C19H20N4·1.42TsOH·1.00H2O 的分析计算值 ： C， 61.31 ； H， 5.93 ； N， 9.88. 实测值 ： C， 61.29 ； H， 6.11 ； N， 9.53.
实施例 7
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-2-( 三 氟甲基 )-1H- 吲哚双三氟乙酸盐
实施例 7A
(1S， 5S)-3-(5- 溴吡啶 -3- 基 )-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷
于 90℃， 将实施例 1A 的产物 (4.50g， 12.7mmol) 用在 HCO2H(Aldrich， 88％， 30mL) 中的 HCHO(Aldrich， 37％， 5mL) 处理 1 小时。然后将溶液减压浓缩。将残余物小心地用饱 和 Na2CO3 碱化至 pH9。将混合物用 CHCl3(3x100mL) 萃取。合并的萃取液用盐水 (2x20mL) 洗涤并浓缩。残余物用色谱法纯化 (SiO2， CH2Cl2/MeOH( 含 2v. ％ NH3·H2O)， 90/10， Rf ＝ 1 0.10)， 以给出本标题化合物 (3.36g， 得率， 99％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.89(s， 3H)， 3.09(dd， J ＝ 10.51， 6.44Hz， 1H)， 3.15(dd， J ＝ 12.89， 4.75Hz， 1H)， 3.41-3.60(m， 1H)， 3.85-3.98(m， 2H)， 4.09-4.25(m， 2H)， 4.87-4.97(m， 1H)， 7.55(t， J ＝ 2.20Hz， 1H)， 8.09(d， + + J ＝ 1.70Hz， 1H)， 8.17(d， J ＝ 2.37Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 268(M+1) ， 270(M+1) .
实施例 7B
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-2-( 三 氟甲基 )-1H- 吲哚双三氟乙酸盐
在 以 下 条 件 下 将 实 施 例 7A 的 产 物 (100mg， 0.37mmol) 与 5-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-2-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吲 哚 (US2005043347， 300mg， 0.965mmol) 偶联 15 分钟 ： 在二 ( 三苯膦 ) 氯化钯 (II)(Aldrich， 7.0mg， 0.01mmol， ) 及联 苯 -2- 基 - 二环己基 - 膦 (phosphane)(Strem Chemicals， 10.5mg， 0.03mmol) 催化下， 在二 TM 噁烷 /EtOH/Na2CO3(aq.， 1M)(v.1/1/13ml) 中， 于 130℃ (150 瓦特 max.)， 在 Emry Creator 微波炉中。将无机固体通过注射器式过滤器过滤去， 并且液体混合物通过制备型 HPLC 纯 化 (Gilson， 柱， 5μm， 40x100mm ； 洗脱溶剂， MeCN/H2O( 含 0.1％ v.TFA)(v.90/10 至 10/90 经由 25min.)， 流速， 40mL/min.， uv， 254nm)。收集所需产物级分并浓缩， 并将残余 物在醚 / 乙醇 (v.10/1， 5mL) 中于室温搅拌 16 小时， 以给出本标题化合物 (56.1mg， 得率， 1 22.8％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.74-3.14(m， 4H)， 3.41(dd， J ＝ 13.2， 4.7Hz， 1H)， 3.56-3.68(m， 1H)， 4.02-4.27(m， 3H)， 4.39(d， J ＝ 12.9Hz， 1H)， 5.92-5.05(m， 1H)， 7.03(s， 1H)， 7.60-7.73(m， 2H)， 8.05(s， 1H)， 8.11(s， 1H)， 8.26(s， 1H)， 8.51(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/ + z 373(M+1) ； C20H19F3N4·2.5C2F3O2H 的分析计算值 ： C， 45.67 ； H， 3.30 ； N， 8.52. 实测值 ： C， 45.62 ； H， 3.31 ； N， 8.47.实施例 8
(1S， 5S)-3-(5-( 苯 并 呋 喃 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 基 )-6- 甲 基 -3， 6- 二 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚烷双三氟乙酸盐
按照实施例 7B 的程序， 将实施例 7A 的产物 (100mg， 0.37mmol) 与苯并呋喃 -5- 基 1 硼酸 (Maybridge， 150mg， 0.93mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (156.7mg， 得率， 76.7％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm2.74-3.13(m， 4H)， 3.39(dd， J ＝ 13.1， 4.9Hz， 1H)， 3.55-3.66(m， 1H)， 4.03-4.24(m， 3H)， 4.40(d， J ＝ 12.9Hz， 1H)， 4.96-5.04(m， 1H)， 6.97(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.70(s， 2H)， 7.88(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.99-8.08(m， 2H)， 8.29(s， 1H)， 8.50(s， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 306(M+1) .C19H19N3O·2.1CF3CO2H 的 分 析 计 算 值 ： C， 51.15 ； H， 3.90 ； N， 7.71. 实测值 ： C， 51.14 ； H， 3.47 ； N， 7.70.
实施例 9
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 唑双三氟乙酸盐
实施例 9A
5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
在 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(Aldrich， 985mg， 1.2mmol) 催 化 下，在 KOAc(Aldrich， 16.7g， 170mmol) 存在下， 在无水 DMF(160ml) 中， 于 90℃， 将 5- 溴 -1H- 吲唑 (US2003199511， 9.45g， 48mmol， ) 与双 ( 频哪醇合 ) 二硼 (Combi-Blocks， 15.5g， 61mmol) 偶联 24 小时。反 应完成后， 将其冷却至环境温度， 用 EtOAc(250mL) 稀释并用水 (2x 50mL) 洗涤。将有机相 减压浓缩， 并且残余物用色谱法纯化 (SiO2， 己烷∶ EtOAc(v.10 ∶ 1)， Rf ＝ 0.6)， 以给出本 1 标题化合物 (9.8g， 得率， 84％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.36(s， 12H)7.51(dt， J＝ 8.5， 1.0Hz， 1H)7.73(dd， J ＝ 8.5， 1.0Hz， 1H)8.08(d， J ＝ 1.0Hz， 1H)8.23(t， J ＝ 1.0Hz， + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 245(M+1) .
实施例 9B
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 唑双三氟乙酸盐
按照实施例 7B 的程序， 将实施例 7A 的产物 (100mg， 0.37mmol) 与实施例 9A 产物 (200mg， 0.82mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (128.2mg， 0.235mmol， 得率， 62.7 ％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.75-3.12(m， 4H)， 3.38(dd， J ＝ 13.1， 4.9Hz， 1H)， 3.55-3.66(m， 1H)， 4.05-4.23(m， 3H)， 4.38(d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 4.96-5.06(m， 1H)， 7.69-7.83(m， 2H)， 8.00(s， 1H)， 8.18(d， J ＝ 1.0Hz， 1H)， 8.21(s， 1H)， 8.29(m， 1H)， 8.51(s， 1H) ； MS(DCI/NH3) + m/z 306(M+1) .C18H19N52.10CF3CO2H 的分析计算值 ： C， 48.94 ； H， 3.90 ； N， 12.85. 实测值 ： C， 48.90 ； H， 3.73 ； N， 12.82.
实施例 10
(1S， 5S)-3-[5-( 苯并 [b] 噻吩 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷二甲苯磺酸盐
实施例 10A
5-[(1R， 5S)-6-( 叔丁氧羰基 )-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 硼酸将 实 施 例 1A 的 产 物 (0.71g， 2mmol) 在 以 下 条 件 下 与 4， 4， 4 ′， 4 ′， 5， 5， 5 ′， 5 ′ - 八 甲 基 -2， 2 ′ - 二 (1， 3， 2- 二 氧 硼 杂 环 戊 烷 )(Aldrich， 0.76g， 3.0mmol) 偶 联 15 小 时 ： 在 {1， 1’ - 双 ( 二 苯 基 膦 基 )- 二 茂 铁 ] 二 氯 钯 (II) 二 氯 甲 烷 络 合 物 PdCl2(dppf)· CH2Cl2(Aldrich， 33mg， 0.04mmol) 与 KOAc(Aldrich， 392mg， 4.0mmol) 催化下， 在二噁烷 ( 无水， 20mL) 中， 于 80℃。 然后将溶液冷却至环境温度， 并用 EtOAc(100mL) 稀释。 然后将混合物用盐水 (2x10mL) 洗涤。 将有机溶液浓缩， 以给出本标题化合物 (0.62g， 得率， 1 96.9 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.41-1.49(m， 9H)， 2.98(dd， J ＝ 10.85， 4.07Hz， 1H)， 3.07(dd， J ＝ 10.25， 6.40Hz， ， 1H)， 3.20-3.32(m， 3H)， 3.52-3.67(m， 1H)， 3.83(d， J＝ 10.51Hz， 1H)， 3.99(d， J ＝ 10.85Hz， 1H)， 4.10(t， J ＝ 7.80Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 2.03Hz， + 1H)， 7.90(d， J ＝ 2.37Hz， 1H)， 7.98(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 320(M+1) .
实施例 10B
5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基硼酸二甲苯磺酸盐
将 实 施 例 10A 的 产 物 (0.62g， 1.94mmol) 于 80 ℃ 用 在 EtOH(20mL) 中 的 p-TsOH·H2O(0.95g， 5.0mmol) 处 理 4 小 时， 并 冷 却 至 环 境 温 度。 加 入 EtOAc(20mL)。 将 混合物于室温搅拌过夜， 以给出本标题化合物 (1.10g， 得率， 97.5 ％ ).1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.36(s， 6H)， 3.26(dd， J ＝ 10.50， 6.10Hz， 1H)， 3.37(dd， J ＝ 12.72， 5.26Hz， 1H)， 3.52-3.66(m， 1H)， 3.78(dd， J ＝ 11.19， 5.09Hz， 1H)， 4.03(d， J ＝ 10.85Hz， 1H)， 4.24-4.37(m， 2H)， 5.13(dd， J ＝ 6.95， 5.26Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 7.80Hz， 4H)， 7.68(d， J＝ 8.48Hz， 4H)， 8.13(d， J ＝ 2.37Hz， 1H)， 8.26(s， 1H)， 8.30(d， J ＝ 3.05Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3) + m/z 220(M+1) .
实施例 10C
(1S， 5S)-3-[5-( 苯并 [b] 噻吩 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷二甲苯磺酸盐
按照实施例 3A 的程序， 将实施例 10B 的产物 (280mg， 0.50mmol) 与 5- 溴苯并 [b] 噻吩偶联 (Alfa Aesar， 160mg， 1.5mmol)。将本标题化合物的游离碱用制备型 HPLC 纯化 (Gilson， 柱， 7μm， 40x100mm， 洗脱溶剂， MeCN/H2O( 含 0.1M NH4HCO3/NH4OH， PH ＝ 10)(v.90/10 至 10/90 经由 25 分钟 )， 流速， 40mL/min.， uv， 254nm)(40mg， 得率， 26％ )。 然后将该游离碱 (40mg， 0.13mmol) 于环境温度用在 EtOAc(5.0mL) 中的 TsOH·H2O(57mg， 0.3mmol) 处理， 以给出本标题化合物 (50mg， 得率， 59.4％ )。1H NMR(400MHz， CD3OD)δppm 2.35(s， 6H)， 3.31-3.36(m， 1H)， 3.42(dd， J ＝ 12.72， 5.26Hz， 1H)， 3.54-3.69(m， 1H)， 3.82(dd， J ＝ 11.02， 5.26Hz， 1H)， 4.12(d， J ＝ 10.85Hz， 1H)， 4.27-4.33(m， 1H)， 4.37(d， J ＝ 12.55Hz， 1H)， 5.15(dd， J ＝ 6.78， 5.43Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 7.80Hz， 4H)， 7.51(d， J ＝ 5.43Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 8.14Hz， 4H)， 7.71-7.77(m， 2H)， 8.07-8.15(m， 2H)， 8.28(d， J ＝ 1.70Hz， 1H)， 8.30(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)， 8.52(d， J ＝ 1.36Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 308(M+1) .C18H17N3S2.05TsOH·1.60H2O 的分析计算值 ： C， 56.37 ； H， 5.35 ； N， 6.10. 实测值 ： C， 56.03 ； H， 5.63 ； N， 6.10.
实施例 11
(1S， 5S)-3-[5-( 苯并 [b] 噻吩 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷二甲苯磺酸盐实施例 11A 5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基硼酸基硼酸 将 实 施 例 7A 的 产 物 (2.50g， 9.3mmol) 与 4， 4， 4 ′， 4 ′， 5， 5， 5 ′， 5′ - 八甲 基 -2， 2 ′ - 二 (1， 3， 2- 二 氧 硼 杂 环 戊 烷 )(Aldrich， 2.53g， 10.0mmol) 在 以 下 条 件 下 偶 联 15 小 时 ： 在 {1， 1’ - 双 ( 二 苯 基 膦 基 )- 二 茂 铁 ] 二 氯 钯 (II) 二 氯 甲 烷 络 合 物 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(Aldrich， 163mg， 0.2mmol) 与 KOAc(Aldrich， 1.96g， 20.0mmol) 催 化 下， 在二噁烷 ( 无水， 50mL)， 于 80℃。 然后将溶液冷却至环境温度， 浓缩并用水 (20mL) 稀释。 1 然后将混合物用乙醚 (2x10mL) 萃取。 将水溶液浓缩， 以给出本标题化合物。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.95(dd， J ＝ 10.85， 4.41Hz， 1H)， 3.12-3.27(m， 3H)， 3.31-3.39(m， 1H)， 3.68-3.79(m， 2H)， 4.00(dd， J ＝ 6.44， 4.41Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 4.75Hz， 1H)， 7.87(dd， J＝ + 4.41， 1.36Hz， 1H)， 8.03(d， J ＝ 2.71Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 234(M+1) .
实施例 11B
(1S， 5S)-3-[5-( 苯并 [b] 噻吩 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷二甲苯磺酸盐
按 照 实 施 例 10C 的 程 序， 将 实 施 例 11A 的 产 物 (117mg， 0.50mmol) 与 5- 溴 苯 并 [b] 噻 吩 (Alfa Aesar， 160mg， 0.75mmol) 偶 联， 以 给 出 本 标 题 化 合 物 (60mg， 得 率， 1 18 ％ )。 H NMR(400MHz， 吡 啶 -D5)δppm 2.14(s， 6H)， 2.95(dd， J ＝ 10.13， 6.14Hz， 1H)， 3.09(s， 3H)， 3.13(dd， J ＝ 12.89， 4.91Hz， 1H)， 3.48-3.62(m， 1H)， 3.86(d， J ＝ 10.13Hz， 1H)， 3.99-4.13(m， 1H)， 4.41-4.38(m， 1H)， 4.68(d， J ＝ 12.89Hz， 1H)， 5.32-5.49(m， 1H)， 7.13(d， J ＝ 7.98Hz， 4H)， 7.50(d， J ＝ 5.22Hz， 1H)， 7.61(t， J ＝ 2.15Hz， 1H)， 7.69(d， J ＝ 5.22Hz， 1H)， 7.73(dd， J ＝ 8.29， 1.53Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 8.59Hz， 1H)， 8.27(d， J ＝ 1.53Hz， 1H)， 8.33(d， J ＝ 7.98Hz， 4H)， 8.49(d， J ＝ 2.45Hz， 1H)， 8.74(d， J ＝ 1.53Hz， 1H) ； +
MS(DCI/NH3)m/z 322(M+1) .C19H19N3S·2.00TsOH·1.20H2O 的 分 析 计 算 值 ： C， 57.65 ； H， 5.48 ； N， 6.11. 实测值 ： C， 57.51 ； H， 5.24 ； N， 5.83.
实施例 12
7-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚三甲苯磺酸盐
实施例 12A
7-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚
按 照 实 施 例 3A 的 程 序， 将 实 施 例 11A 的 产 物 (117mg， 0.50mmol) 与 7- 溴 吲 哚 (Aldrich， 147mg， 0.75mmol) 偶 联。 将 本 标 题 化 物 通 过 制 备 型 HPLC 纯 化 (Gilson， 柱， 7μm， 40x100mm，洗 脱 溶 剂， MeCN/H2O( 含 0.1M NH4HCO3/NH4OH， PH ＝ 10) (v.90/10 至 10/90 经 由 25 分 钟 )， 流 速， 40mL/min.， uv， 254nm)(40mg， 得 率， 26 ％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.42(s， 3H)， 3.06(dd， J ＝ 11.02， 4.24Hz， 1H)， 3.20-3.28(m， 2H)， 3.33-3.41(m， 2H)， 3.80(t， J ＝ 10.51Hz， 2H)， 4.03(dd， J ＝ 6.27， 4.24Hz， 1H)， 6.53(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.06-7.18(m， 2H)， 7.26(d， J ＝ 3.39Hz， 1H)， 7.34-7.42(m， 1H)， 7.59(dd， J ＝ 6.61， 2.20Hz， 1H)， 8.07(d， J ＝ 2.37Hz， 1H)， 8.13(d， J ＝ 1.36Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/
z 305(M+1)+.
实施例 12B
7-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚三甲苯磺酸盐
将 实 施 例 12A 的 产 物 (40mg， 0.13mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(5mL) 中 的 p-TsOH·H2O(74mg， 0.39mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (35mg， 得率， 32.8 ％ ).1H NMR(400MHz， 吡啶 -D5)δppm 2.16(s， 9H)， 2.85(dd， J ＝ 10.13， 6.14Hz， 1H)， 2.92-3.06(m， 4H)， 3.37-3.51(m， 1H)， 3.81(d， J ＝ 10.13Hz， 1H)， 3.97-4.05(m， 1H)， 4.28(t， J ＝ 9.36Hz， 1H)， 4.67(d， J ＝ 12.89Hz， 1H)， 5.05-5.19(m， 1H)， 6.61-6.87(m， 2H)， 7.15(d， J ＝ 7.67Hz， 6H)， 7.32(t， J ＝ 7.52Hz， 1H)， 7.36-7.42(m， 1H)， 7.64-7.77(m， 2H)， 7.87(d， J ＝ 7.98Hz， 1H)， 8.30(d， J ＝ 7.98Hz， 6H)， 8.42(d， J ＝ 2.46 Hz， 1H)， 12.00(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/ + z305(M+1) .C19H20N4· 3.00TsOH· 1.00H2O 的分析计算值 ： C， 56.64 ； H， 5.61 ； N， 6.77. 实测值 ： C， 56.70 ； H， 5.34 ； N， 6.97.
实施例 13
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯 并 [d] 咪唑二甲苯磺酸盐
实施例 13A
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯 并 [d] 咪唑
按 照 的 实 施 例 12A 程 序， 将 实 施 例 11A 产 物 (117mg， 0.50mmol) 与 7- 溴 吲 哚 (Aldrich， 147mg， 0.75mmol) 偶 联， 以 给 出 本 标 题 化 合 物 (80mg， 得 率， 52 ％ ).1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.41(s， 3H)， 3.06(dd， J ＝ 11.19， 4.41Hz， 1H)， 3.22-3.28(m， 2H)， 3.33-3.39(m， 2H)， 4.03-4.06(m， 1H)， 7.37-7.42(m， 1H)， 7.58(dd， J ＝ 8.48， 1.70Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)， 7.87(s， 1H)， 8.03(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)， 8.18(d， J ＝ 1.70Hz， + 1H)， 8.23(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 306(M+1) .
实施例 13B
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 苯 并 [d] 咪唑二甲苯磺酸盐
将 实 施 例 13A 的 产 物 (80mg， 0.26mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(5mL) 中 的 p-TsOH·H2O(114mg， 0.60mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (100mg， 得率， 47.5％ )。1H NMR(400MHz， 吡啶 -D5)δppm 2.16(s， 6H)， 2.91(dd， J ＝ 10.43， 6.14Hz， 1H)， 3.03-3.12(m， 4H)， 3.42-3.57(m， 1H)， 3.82(d， J ＝ 10.13Hz， 1H)， 4.01(dd， J ＝ 10.43， 4.91Hz， 1H)， 4.33-4.51(m， J ＝ 9.21Hz， 1H)， 4.62(d， J ＝ 12.89Hz， 1H)， 5.15-5.30(m， 1H)， 7.15(d， J＝ 7.67Hz， 4H)， 7.71(dd， J ＝ 8.29， 1.53Hz， 1H)， 7.84-7.95(m， 1H)， 8.01(d， J ＝ 8.29Hz， 1H)， 8.29-8.37(m， J ＝ 7.98Hz， 5H)， 8.47(d， J ＝ 2.45Hz， 1H)， 8.67(s， 1H)， 8.78(d， J ＝ 1.53Hz， + 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 306(M+1) .C18H19N5·2.00TsOH·1.50H2O 的分析计算值 ： C， 56.79 ； H， 5.66 ； N， 10.35. 实测值 ： C， 56.58 ； H， 5.26 ； N， 10.63.
实施例 14
3- 甲 基 -5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲 基 -3， 6- 二 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚二甲苯磺酸盐
实施例 14A
3- 甲 基 -5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲 基 -3， 6- 二 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-1H- 吲哚
按照实施例 7B 的程序， 将实施例 11A 的产物 (117mg， 0.5mmol) 与 5- 溴 -3- 甲 基 -1H- 吲哚 (Aldrich， 210mg， 1.0mmol) 偶联。反应完成后， 将无机固体经由注射器式过 滤器过滤去， 并将滤液通过制备型 HPLC 纯化 (Gilson， 柱， 7μm， 40x100mm. 洗脱 溶剂， MeCN/H2O( 含 0.1MNH4HCO3/NH4OH， pH ＝ 10)(v.90/10 至 10/90 经由 25min.) ； 流速， 1 40mL/min.， uv， 254nm)， 以给出本标题化物的游离碱 (15mg， 得率， 9.4％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.35(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 3.03(dd， J ＝ 11.19， 4.41Hz， 1H)， 3.20-3.29(m， 2H)， 3.31-3.39(m， 2H)， 3.77-3.90(m， 2H)， 4.03(dd， J ＝ 6.27， 4.24Hz， 2H)， 7.04(s， 1H)， 7.34-7.46(m， 3H)， 7.74(s， 1H)， 7.97(d， J ＝ 2.71Hz， 2H)， 8.17(d， J ＝ 1.70Hz， 1H) ； MS(DCI/ + NH3)m/z 319(M+1) .
实施例 14B
3- 甲 基 -5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲 基 -3， 6- 二 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-1H- 吲哚二甲苯磺酸盐
将 实 施 例 14A 的 产 物 (15mg， 0.047mmol) 于 室 温 用 在 EtOAc/EtOH(v.5/1， 5mL) 中的 p-TsOH(Aldrich， 19mg， 0.1mmol) 处理 16 小时， 以给出本标题化合物 (20mg， 得率， 1 64.3％ )。H NMR(300MHz， CD3OD)δppm2.33(s， 6H)， 2.38(s， 3H)， 3.04(s， 3H)， 3.35-3.49(m， 2H)， 3.57-3.71(m， 1H)， 4.05-4.24(m， 3H)， 4.45(d， J ＝ 12.9Hz， 1H)， 5.02(dd， J ＝ 7.1， 4.7Hz， 1H)， 7.13(d， J ＝ 1.02Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 7.8Hz， 4H)， 7.49-7.55(m， 2H)， 7.67(d， J ＝ 8.1Hz， 4H)， 7.94(t， J ＝ 1.36Hz， 1H)， 8.12-8.33(m， 2H)， 8.51(d， J ＝ 1.02Hz， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z319(M+1) . C20H22N4·2.30C7H8O3S·1.30H2O 的 分 析 计 算 值 ： C， 58.76 ； H， 5.87 ； N， 7.59. 实测值 ： C， 58.97 ； H， 5.52 ； N， 7.71.
实施例 15
3-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-9H- 咔唑半延 胡索酸盐
按照实施例 14A 的程序， 将实施例 10B 的产物 (109mg， 0.5mmol) 与 3- 溴 -9H- 咔唑 (Aldrich， 245mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物的游离碱 (68mg， 得率， 40％ )。将该 游离碱于室温用在 EtOAc/EtOH(v.5/1， 5mL) 中的延胡索酸 (Aldrich， 23mg， 0.2mmol) 处理 1 16 小时， 以给出本标题化合物 (64mg， 得率， 72％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 3.12(dd， J ＝ 10.3， 6.3Hz， 1H)， 3.21(dd， J ＝ 12.2， 5.1Hz， 1H)， 3.48-3.60(m， 1H)， 3.78(dd， J ＝ 11.2， 5.1Hz， 1H)， 4.05(d， J ＝ 10.5Hz， 1H)， 4.22-4.33(m， 2H)， 5.06(dd， J ＝ 7.1， 4.7Hz， 1H)， 6.68(s， 1.8H)， 7.19(ddd， J ＝ 7.9， 6.9， 1.2Hz， 1H)， 7.40(td， J ＝ 7.5， 1.2Hz， 1H)， 7.45-7.51(m， 1H)， 7.54-7.60(m， 1H)， 7.64-7.67(m， 1H)， 7.67-7.72(m， 1H)， 8.12-8.19(m， + 2H)， 8.38(dd， J ＝ 9.7， 1.5Hz， 2H) ； MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1) .C22H20N40.90C4H4O4 的分析计 算值 ： C， 69.11 ； H， 5.35 ； N， 12.59. 实测值 ： C， 68.93 ； H， 5.40 ； N， 12.74.
实施例 16
5-{5-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-3- 甲基 -1H- 吲哚双三氟乙酸盐
按照实施例 7B 的程序， 将实施例 10B 的产物 (109mg， 0.5mmol) 与 5- 溴 -3- 甲 基 -1H- 吲哚 (Aldrich， 210mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (90mg， 得率， 30.6％ )。 1 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.38(d， J ＝ 1.4Hz， 3H)， 3.28-3.36(m， 1H)， 3.42(dd， J ＝ 12.7， 5.3Hz， 1H)， 3.57-3.66(m， 1H)， 3.81(dd， J ＝ 11.4， 5.3Hz， 1H)， 4.13(d， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 4.28-4.39(m， 2H)， 5.15(dd， J ＝ 7.1， 5.1Hz， 1H)， 7.12(q， J ＝ 1.0Hz， 1H)， 7.50(d， J＝ 1.4Hz， 2H)， 7.93(t， J ＝ 1.4Hz， 1H)， 8.11(dd， J ＝ 2.4， 1.7Hz， 1H)， 8.23(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， + 8.52(d， J ＝ 1.4Hz， 1H)， ； MS(DCI/NH3)m/z 305(M+1) .C19H20N42.50CF3CO2H 的分析计算值 ： C， 48.90 ； H， 3.85 ； N， 9.50. 实测值 ： C， 49.13 ； H， 4.00 ； N， 9.50.
实施例 17
3-(5-((1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-9H- 咔 唑双三氟乙酸盐
按照实施例 7B 的程序， 将实施例 11A 的产物 (117mg， 0.5mmol) 与 3- 溴 -9H- 咔 唑 (Aldrich， 245mg， 1.0mmol) 偶 联， 以 给 出 本 标 题 化 合 物 (24.8mg， 得 率， 7.3 ％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.77-3.12(m， 4H)， 3.43(dd， J ＝ 13.4， 4.9Hz， 1H)， 3.56-3.66(m， 1H)， 4.07-4.26(m， 3H)4.43(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 4.96-5.05(m， 1H)， 7.23(ddd， J ＝ 8.0， 7.0， 1.4Hz， 1H)， 7.44(ddd， J ＝ 8.1， 7.0， 1.2Hz， 1H)， 7.51(dt， J ＝ 8.1， 1.0Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.80(dd， J ＝ 8.5， 1.7Hz， 1H)， 8.12-8.21(m， 2H)， 8.25(s(br)， 1H)， 8.53(s， + 1H)， 8.60(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 355(M+1) .C23H22N42.70CF3CO2H·1.2H2O 的分析计算值 ： C， 49.87 ； H， 3.99 ； N， 8.19. 实测值 ： C， 49.67 ； H， 3.86 ； N， 8.43.
实施例 18
7-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吡 咯并 [2， 3-c] 吡啶三甲苯磺酸盐
实施例 18A
7-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吡 咯并 [2， 3-c] 吡啶
按照实施例 12A 的程序， 将实施例 11A 的产物 (117mg， 0.50mmol) 与 7- 溴 -1H- 吡 咯并 [2， 3-c] 吡啶 (AstaTech， 197mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (40mg， 得率， 1 26.1 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm2.41(s， 3H)， 3.10(dd， J ＝ 11.19， 4.41Hz， 1H)， 3.20-3.28(m， 1H)， 3.33-3.42(m， 3H)， 3.77-3.89(m， 2H)， 4.04(dd， J ＝ 6.78， 4.41Hz， 1H)， 6.66(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.52-7.55(m， 1H)， 7.57(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 5.76Hz， + 1H)， 8.13-8.23(m， 2H)， 8.33(d， J ＝ 1.70Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 306(M+1) .
实施例 18B
7-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吡 咯并 [2， 3-c] 吡啶三甲苯磺酸盐
将 实 施 例 18A 的 产 物 (80mg， 0.13mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(5mL) 中 的 p-TsOH·H2O(76mg， 0.40mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (50mg， 得率， 46.8 ％ )。1H NMR(400MHz， 吡啶 -D5)δppm 2.17(s， 9H)， 2.94(dd， J ＝ 10.43， 6.14Hz， 1H)， 3.03-3.14(m， 4H)， 3.40-3.57(m， 1H)， 3.94(d， J ＝ 10.13Hz， 1H)， 4.10-4.14(m， 1H)， 4.28-4.38(m， 1H)，4.78(d， J ＝ 12.89Hz， 1H)， 5.18(dd， J ＝ 7.06， 4.91Hz， 1H)， 6.79(d， J ＝ 2.76Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 7.98Hz， 6H)， 7.77(d， J ＝ 5.52Hz， 1H)， 8.01(d， J ＝ 3.07Hz， 1H)， 8.06-8.11(m， 1H)， 8.31(d， J ＝ 7.98Hz， 6H)， 8.47(d， J ＝ 2.46Hz， 1H)， 8.60(d， J ＝ 5.52Hz， 1H)， 9.14(d， + J ＝ 1.53Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z306(M+1) .C18H19N5· 3.05TsOH· 2.90H2O 的分析计算值 ： C， 53.53 ； H， 5.62 ； N， 7.93. 实测值 ： C， 53.17 ； H， 5.22 ； N， 7.87.
实施例 19
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶甲苯磺酸盐
实施例 19A
5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶
将 5- 溴 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (Alfa Aesar， 1.00g， 5.0mmol) 在以下条件下 与 4， 4， 4 ′， 4 ′， 5， 5， 5 ′， 5 ′ - 八甲基 -2， 2 ′ - 二 (1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 )(Aldrich， 1.52g， 6.0mmol) 偶联 10 小时 ： 在 {1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 )- 二茂铁 ] 二氯 - 钯 (II) 二 氯 甲 烷 络 合 物 PdCl2.(dppf)·CH2Cl2(Aldrich， 82mg， 0.1mmol) 与 KOAc(Aldrich， 0.98g， 10.0mmol) 催化下， 在二噁烷 ( 无水， 20mL) 中， 于 80℃。 然后将其冷却至环境温度， 浓缩并用 EtOAc(100mL) 稀释。然后将混合物用盐水 (2x10mL) 洗涤。将有机溶液浓缩， 并且残余物用 色谱法纯化 (SiO2， EtOAc/ 己烷， v.50/50， Rf ＝ 0.40)， 以给出本标题化合物 (1.15g， 得率， 1 94.2％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.38(s， 12H)6.52(d， J ＝ 3.39Hz， 1H)7.38(d， J＝ 3.39Hz， 1H)8.34(d， J ＝ 1.70Hz， 1H)8.49(d， J ＝ 1.36Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 245(M+1)+.
实施例 19B
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶
按照实施例 12A 的程序， 将实施例 19A 的产物 (244mg， 1.0mmol) 与实施例 7A 的产 物 (216mg， 0.8mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (110mg， 得率， 45.1％ )。1H NMR(300MHz， CD 3 OD) δ ppm 2.40(s ， 3H) ， 3.06(dd ，J ＝ 11.19 ， 4.41Hz ， 1H) ， 3.20-3.29(m ， 2H) ， 3.33-3.38(m， 2H)， 3.78-3.88(m， 2H)， 4.03(dd， J ＝ 6.44， 4.07Hz， 1H)， 6.58(d， J ＝ 3.39Hz， 1H)， 7.39(dd， J ＝ 2.71， 2.03Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 3.39Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)， 8.17(d， J ＝ 1.70Hz， 1H)， 8.27(d， J ＝ 2.03Hz， 1H)， 8.46(d， J ＝ 2.03Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3) + m/z 306(M+1) .
实施例 19C
5-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶甲苯磺酸盐
将 实 施 例 19B 的 产 物 (110mg， 0.36mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(5mL) 中 的 p-TsOH·H2O(76mg， 0.40mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (170mg， 得率， 99.0％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.34(s， 4.5H)， 3.02(s， 3H)， 3.10-3.26(m， 2H)， 3.48-3.69(m， 2H)， 4.00-4.21(m， 2H)， 4.33(d， J ＝ 13.90Hz， 1H)， 4.89-5.07(m， 1H)， 6.60(d， J ＝ 3.73Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.14Hz， 3H)， 7.48(d， J ＝ 3.73Hz， 1H)， 7.65-7.76(m， 4H)， 8.19-8.27(m， 1H)， 8.32(d， J ＝ 2.03Hz， 1H)， 8.39(d， J ＝ 1.70Hz， 1H)， 8.50(d， J ＝ 2.03Hz， 1H) ； MS(DCI/ + NH3)m/z306(M+1) .C18H19N5·1.45TsOH 0.75H2O 的分析计算值 ： C， 59.53 ； H， 5.70 ； N， 12.39.实测值 ： C， 59.93 ； H， 5.81 ； N， 12.00.
实施例 20
3-{5-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1-( 苯 基磺酰基 )-1H- 吲哚双三氟乙酸盐
按照实施例 7B 的程序， 将实施例 7A 的产物 (120mg， 0.45mmol) 与 1-( 苯基磺酰 基 )-1H- 吲哚 -3- 基硼酸 (Aldrich， 350mg， 1.16mmol) 偶联， 以 给出本标题化合物 (300mg， 1 得率， 92.8％ )。H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.74-2.88(m， 1H)， 3.03(s， 3H)， 3.33-3.40(m， 1H)， 3.54-3.66(m， 1H)， 4.02-4.24(m， 3H)， 4.35(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 4.95-5.04(m， 1H)， 7.34-7.41(m， 1H)， 7.46(td， J ＝ 7.8， 1.4Hz， 1H)， 7.51-7.59(m， 2H)， 7.62-7.69(m， 1H)， 7.82(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.92(s， 1H)， 8.01-8.07(m， 2H)， 8.11(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 8.20(s， + 1H)， 8.29(s， 1H)， 8.47(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 445(M+1) .C25H24N4O2S 2.40CF3CO2H 的分析 计算值 ： C， 49.84 ； H， 3.70 ； N， 7.80. 实测值 ： C， 49.85 ； H， 3.76 ； N， 7.71.
实施例 21
3-(5-((1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲 哚双三氟乙酸盐
将实施例 20 的产物 (250mg， 0.35mmol) 于 50℃用在甲醇 (8mL) 中的 KOH(0.15g，2.68mmol) 处理 2 小时。浓缩后， 将混合物通过制备型 HPLC 纯化 (Gilson， 柱， 5μm， 40x100mm. 洗脱溶剂， MeCN/H2O( 含 0.1％ v.TFA)(v.90/10 至 10/90 经由 25 分钟 )， 流 速， 40mL/min.， uv， 254nm)。收集所需产物级分并浓缩。将残余物在醚 / 乙醇 (v.10/1， 5mL) 1 中于室温搅拌 16 小时， 以给出本标题化合物 (128.4mg， 得率， 62.5％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.76-2.86(m， 1H)， 3.04(s， 3H)， 3.42(dd， J ＝ 13.1， 4.9Hz， 1H)， 3.56-3.65(m， 1H) ， 4.03-4.25(m ， 3H) ， 4.39(d ， J ＝ 11.9Hz ， 1H) ， 4.95-5.03(m ， 1H) ， 7.18-7.30(m ， 2H)， 7.52(dd， J ＝ 7.0， 1.5Hz， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7.90-7.96(m， 1H)， 8.10[s(br)， 1H]， + 8.15[s(br)， 1H]， 8.53(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 305(M+1) .C19H20N4·2.50CF3CO2H 的分析计 算值 ： C， 48.90 ； H， 3.85 ； N， 9.50. 实测值 ： C， 48.98 ； H， 3.62 ； N， 9.67.
实施例 22
4-{6-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲哚二甲 苯磺酸盐
实施例 22A
3-(6- 氯吡嗪 -2- 基 )-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸 (1R， 5S)- 叔 - 丁 酯
将 3， 6- 二 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 烷 -6- 羧 酸 (1R， 5S)- 叔 丁 酯 (US2006035936， 0.99g， 5.0mmol) 在 DMSO(5.0mL) 中于 110℃与含 Na2CO3(Aldrich， 1.06g， 10mmol) 的 2， 6- 二 氯吡嗪 (Aldrich， 1.12g， 7.5mmol) 偶联 10 小时。反应完成后， 将其用 EtOAc(50mL) 稀释 并用盐水 (2x10mL) 洗涤。将有机溶液浓缩， 并且残余物用色谱法纯化 (SiO2， EtOAc/ 己烷， 1 v.50/50， Rf ＝ 0.10)， 以给出本标题化合物 (1.32g， 得率， 84.9％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD) δppm 1.44(s， 9H)， 3.13-3.29(m， 2H)， 3.31-3.35(m， 1H)， 3.46-3.63(m， 1H)， 4.02(d， J ＝ 10.85Hz， 1H)， 4.06-4.15(m， 2H)， 4.19(d， J ＝ 12.55Hz， 1H)， 4.83-4.86(m， 1H)， 7.80(s， + + 1H)， 7.97(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 311(M+1) ， 313(M+1) .实施例 22B
4-{6-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲哚
按 照 实 施 例 12A 的 程 序， 将 实 施 例 22A 的 产 物 (103mg， 0.3mmol) 与 1H- 吲 哚 -4- 基硼酸 (Frontier， 80mg， 0.5mmol) 偶联。反应完成后， 将其浓缩， 并将残余物用 三氟乙酸 (2mL) 于环境温度处理 1.0 小时。浓缩之后， 将粗混合物用制备型 HPLC 纯化 (Gilson， 柱， 7μm， 40x100mm， 洗脱溶剂， MeCN/H2O( 含 0.1M NH4HCO3/NH4OH， PH ＝ 10)(v.90/10 至 10/90 经由 25 分钟 )， 流速， 40mL/min.， uv， 254nm)， 以给出本标题化合物 1 (30mg， 得率， 32.8％ ). H NMR(300MHz， CD3OD)δppm3.32-3.50(m， 4H)， 3.96(t， J ＝ 8.31Hz， 1H)， 4.08-4.26(m， 2H)， 4.64-4.75(m， 1H)， 7.07(dd， J ＝ 3.22， 0.85Hz， 1H)， 7.19-7.26(m， 1H)， 7.35(d， J ＝ 3.39Hz， 1H)， 7.50(dt， J ＝ 8.14， 0.85Hz， 1H)， 7.56(dd， J ＝ 7.46， 1.02Hz， + 1H)， 7.99(s， 1H)， 8.38(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 292(M+1) .
实施例 22C
4-{6-[(1S， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲哚二甲 苯磺酸盐
将 实 施 例 22B 的 产 物 (30mg， 0.10mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(5mL) 中 的 p-TsOH·H2O(38mg， 0.20mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (65mg， 得率， 99.0 ％ )。1H NMR(500MHz，吡 啶 -D5)δppm 2.17(s， 6H)， 3.27(dd， J ＝ 10.98， 6.41Hz， 1H)， 3.39(dd， J ＝ 13.12， 5.19Hz， 1H)， 3.47 -3.59(m， 1H)， 3.96(dd， J ＝ 10.98， 5.19Hz， 1H)， 4.23(d， J＝ 11.29Hz， 1H)， 4.67(dd， J ＝ 10.83， 8.70Hz， 1H)， 4.79(d， J ＝ 13.43Hz， 1H)， 5.53(dd， J＝ 6.71， 5.19Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 7.93Hz， 4H)， 7.40-7.49(m， 2H)， 7.71(t， J ＝ 2.75Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 7.93Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 7.02Hz， 1H)， 8.22(s， 1H)， 8.39(d， J ＝ 8.24Hz， 4H)， + 8.94(s， 1H)， 12.46(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 292(M+1) .C17H17N5·2.00TsOH 0.85H2O 的分析 计算值 ： C， 57.19 ； H， 5.37 ； N， 10.76. 实测值 ： C， 57.38 ； H， 5.29 ； N， 11.04.
实施例 23
4-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
实施例 23A
(1S， 5S)-3-(6- 氯吡嗪 -2- 基 )-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷
将 实 施 例 22A 的 产 物 (1.30g， 4.18mmol) 于 80 ℃ 用 在 EtOAc(30mL) 中 的 p-TsOH·H2O(1.78g， 9.36mmol) 处理 2 小时， 以给出本标题化合物 (1.50g， 得率， 93.4％ )。 1 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.38(s， 3H)， 3.33(dd， J ＝ 11.60， 6.50Hz， 1H)， 3.44(dd， J ＝ 13.73， 5.26Hz， 1H)， 3.50-3.63(m， 1H)， 3.72(dd， J ＝ 11.02， 5.26Hz， 1H)， 4.12(d， J ＝ 11.87Hz， 1H)， 4.26(dd， J ＝ 11.02， 8.65Hz， 1H)， 4.39(d， J ＝ 13.56Hz， 1H)， 5.03-5.15(m， 1H)， 7.23(d， J ＝ 7.80Hz， 2H)， 7.69(d， J ＝ 8.48Hz， 2H)， 7.95(s， 1H)， 8.11(s， 1H) ； MS(DCI/ + + NH3)m/z 211(M+1) ， 213(M+1) .
实施例 23B
(1S， 5S)-3-(6- 氯吡嗪 -2- 基 )-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷
按照实施例 2A 的程序， 将实施例 23A 的产物 (1.30g， 4.18mmol) 在 NaBH(OAc)3 存 1 在下用甲醛处理， 以给出本标题化合物 (1.50g， 得率， 93.4％ )。H NMR(300MHz， CD3OD)δppm2.66(s， 3H)， 3.32-3.52(m， 3H)， 3.53-3.64(dd， J ＝ 9.50， 3.80Hz， 1H)， 3.61-3.76(m， 1H)， 3.99(d， J ＝ 11.19Hz， 1H)， 4.15(d， J ＝ 13.22Hz， 1H)， 4.44(dd， J ＝ 6.78， 4.75Hz， 1H)， + + 7.84(s， 1H)， 7.99(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 225(M+1) ， 227(M+1) .
实施例 23C
4-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚
按照实施例 12A 的程序， 将实施例 23B 的产物 (112mg， 0.5mmol) 与 1H- 吲哚 -4- 基 硼酸 (Frontier， 160mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (140mg， 得率， 92.0 ％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.40(s， 3H)， 3.18-3.38(m， 4H)， 3.61(dd， J ＝ 11.19， 8.14Hz， 1H)， 4.00-4.08(m， 3H)， 7.06(dd， J ＝ 3.22， 0.85Hz， 1H)， 7.18-7.26(m， 1H)， 7.34(d， J ＝ 3.39Hz， 1H)， 7.47-7.52(m， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.14Hz， 1H)， 7.91(s， 1H)， 8.32(s， 1H) ； + MS(DCI/NH 3)m/z 306(M+1) .
实施例 23D
4-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
将 实 施 例 23C 的 产 物 (140mg， 0.46mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(10mL) 中 的 p-TsOH·H2O(190mg， 1.0mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (170mg， 得率， 56.9％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.31(s， 6H)， 3.04(s， 3H)， 3.55-3.77(m， 3H)， 4.15-4.22(m， 2H)， 4.32(d， J ＝ 11.19Hz， 1H)， 4.72(d， J ＝ 14.24Hz， 1H)， 5.03(dd， J ＝ 6.95， 4.92Hz， 1H)， 6.57(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.17(d， J ＝ 7.80Hz， 4H)， 7.24-7.33(m， 1H)， 7.44-7.48(m， 1H)， 7.61-7.68(m， 5H)， 7.72(d， J ＝ 7.46Hz， 1H)， 8.12(s， 1H)， 8.53(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + 306(M+1) .C18H19N5·2.08TsOH 1.70H2O 的分析计算值 ： C， 56.34 ； H， 5.67 ； N， 10.09. 实测值 ： C， 56.66 ； H， 5.39 ； N， 9.70.
实施例 24
5-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚甲苯磺酸盐
实施例 24A
5-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚
按照实施例 12A 的程序， 将实施例 23B 的产物 (112mg， 0.5mmol) 与 1H- 吲哚 -5- 基 硼 酸 (Frontier， 160mg， 1.0mmol) 偶 联， 以 给 出 本 标 题 化 合 物 (120mg， 得 率， 78.7 ％ )。 1 H NMR(300MHz ， CD 3OD) δ ppm 3.20-3.39(m ， 4H) ， 3.58(dd ， J ＝ 11.53 ， 8.14Hz ， 1H) ， 4.00-4.08(m， 3H)， 6.54(d， J ＝ 2.37Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)， 7.81-7.88(m， 2H)， 8.29-8.30(m， 1H)， 8.31(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z306(M+1)+.
实施例 24B
4-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚甲苯磺酸盐
将 实 施 例 24A 的 产 物 (120mg， 0.39mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(10mL) 中 的 p-TsOH·H2O(950mg， 0.5mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (170mg， 得率， 91.4％ )。1HNMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.34(s， 4.5H)， 3.05(s， 3H)， 3.41-3.72(m， 3H)， 4.09-4.19(m， 2H)， 4.27(d， J ＝ 11.53Hz， 1H)， 4.67(d， J ＝ 13.90Hz， 1H)， 4.99(dd， J ＝ 7.29， 4.92Hz， 1H)， 6.57(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.14Hz， 3H)7.32(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 8.14Hz， 3H)， 7.91(dd， J ＝ 8.48， 1.70Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， + 8.39(s， 1H)， 8.53(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 306(M+1) .C18H19N5·1.49TsOH 1.00H2O 的分析 计算值 ： C， 58.88 ； H， 5.72 ； N， 12.08. 实测值 ： C， 58.85 ； H， 5.23 ； N， 11.68.
实施例 25
6-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
实施例 25A
6-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚
按照实施例 12A 的程序， 将实施例 23B 的产物 (112mg， 0.5mmol) 与 1H- 吲哚 -6- 基 硼酸 (Frontier， 160mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (80mg， 得率， 52.4 ％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.40(s， 3H)， 3.20-3.28(m， 2H)， 3.32-3.41(m， 2H)， 3.59(dd， J ＝ 11.53， 8.14Hz， 1H)， 3.97-4.13(m， 3H)， 6.48(dd， J ＝ 3.22， 0.85Hz， 1H)， 7.32(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ 7.80Hz， 1H)7.74(dd， J ＝ 8.50， 1.70Hz， 1H)， 7.85(s， 1H)， + 8.15(s， 1H， )8.32(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 306(M+1) .
实施例 25B
4-{6-[(1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡嗪 -2- 基 }-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
将 实 施 例 25A 的 产 物 (80mg， 0.26mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(10mL) 中 的 p-TsOH·H2O(114mg， 0.6mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (120mg， 得率， 70.6％ )。1H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.30s， 6H)， 3.04(s， 3H)， 3.55-3.67(m， 3H)， 4.14-4.21(m， 2H)， 4.31(d， J ＝ 11.53Hz， 1H)， 4.72(d， J ＝ 14.24Hz， 1H)， 5.03(dd， J ＝ 7.12， 5.09Hz， 1H)， 6.55(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)7.17(d， J ＝ 8.48Hz， 4H)， 7.41-7.47(m， 1H)， 7.66(d， J ＝ 8.14Hz， 4H)， 7.70(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)， 7.82(dd， J ＝ 8.40， 1.40Hz， 1H)， 8.06(s， 1H)， 8.24(s， 1H)， + 8.51(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 306(M+1) .C18H19N5·2.00TsOH·0.70H2O 的 分 析 计 算 值 ： C， 58.02 ； H， 5.54 ； N， 10.57. 实测值 ： C， 57.71 ； H， 5.24 ； N， 10.35.
实施例 26
5-(6-((1S， 5S)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-2-( 三 氟甲基 )-1H- 吲哚二延胡索酸盐
按照实施例 14A 的程序， 将实施例 23B 的产物 (105mg， 0.469mmol) 与 5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 (US 2005043347， 225mg， 0.723mmol) 偶联， 以给出本标题化合物的游离碱 (15mg， 得率， 10 ％ )。将该游离 碱 (15mg， 0.04mmol) 于室温用在醚 / 乙醇 (v.10/1， 5mL) 中的延胡索酸 (12mg， 0.1mmol) 1 处 理 16 小 时， 以 给 出 本 标 题 化 合 物 (17.8mg， 得 率， 53.3 ％ ). H NMR(300MHz， CD3OD) δppm2.96(s， 3H)， 3.37(dd， J ＝ 11.2， 6.4Hz， 1H)， 3.46(dd， J ＝ 13.9， 4.7Hz， 1H)， 3.59(dt， J ＝ 13.6， 6.9Hz， 1H)， 3.99(dd， J ＝ 11.2， 5.1Hz， 1H)， 4.19-4.28(m， 2H)， 4.64(d， J ＝13.9Hz， 1H)， 4.97(dd， J ＝ 7.0， 4.9Hz， 1H)， 6.98-7.01(m， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.03-8.10(m， 2H)， 8.45(d， J ＝ 1.0Hz， 1H)， 8.54(s， 1H)， ； MS(DCI/NH 3)m/z 374(M+1)+ ； C19H18F3N5·2.33C4O4H41.20H2O· 的 分 析 计 算 值 ： C， 51.12 ； H， 4.50 ； N， 10.52. 实 测 值 ： C， 51.51 ； H， 4.13 ； N， 10.14.
实施例 27
5-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
实施例 27A
3-(5- 溴吡啶 -3- 基 )-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -6- 羧酸 (1S， 5R)- 叔 - 丁 酯
按照实施例 1A 的程序， 将 3， 5- 二溴吡啶 (Aldrich， 1.00g， 4.5mmol) 与 3， 6- 二 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 烷 -6- 羧 酸 (1S， 5R)- 叔 - 丁 酯 (WO 2001081347， 0.60g， 3mmol) 偶 1 联， 以给出本标题化合物 (0.55g， 得率， 50％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.45(s， 9H)， 2.95(dd， J ＝ 11.19， 4.41Hz， 1H)， 3.05(dd， J ＝ 10.51， 6.78Hz， 1H)， 3.18-3.29(m， 1H)， 3.51-3.67(m， 1H)， 3.79(d， J ＝ 10.51Hz， 1H)， 3.93(d， J ＝ 11.53Hz， 1H)， 4.02-4.19(m， 1H)， 4.83-4.91(m， Hz， 1H)， 7.39(t， J ＝ 2.20Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 1.70Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ + + 2.37Hz， 1H) ； MS(DCI/NH 3)m/z 354(M+1) ， 356(M+1) .
实施例 27B
(1R， 5R)-3-(5- 溴吡啶 -3- 基 )-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷
按 照 实 施 例 7A 的 程 序，将 实 施 例 27A 的 产 物 (0.55g， 12.7mmol) 用 在 HCO2H(Aldrich， 88 ％， 10mL) 中 的 HCHO(Aldrich， 37 ％， 5mL) 处 理， 以给出本标题化合物 1 (0.33g， 得 率， 79 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.37(s， 3H)， 3.02(dd， J ＝ 11.19， 4.41Hz ， 1H) ， 3.15-3.38(m ， 4H) ， 3.60-3.79(m ， 2H) ， 3.99(dd ， J ＝ 6.44 ， 4.41Hz ， 1H) ， 7.27-7.35(t， J ＝ 2.00Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 2.03Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 2.37Hz， 1H) ； MS(DCI/ + + NH3)m/z 268(M+1) ， 270(M+1) .
实施例 27C
5-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚
按 照 实 施 例 12A 的 程 序，将 实 施 例 27B 的 产 物 (100mg， 0.37mmol) 与 吲 哚 -5- 基 - 硼酸 (Frontier， 81.6mg， 0.51mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (40mg， 得率， 1 41.0 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.44(s， 3H)， 3.04(dd， J ＝ 11.02， 4.24Hz， 1H)， 3.18-3.28(m， 2H)， 3.34-3.47(m， 2H)，3.78-3.91(m， 2H)， 4.09(dd， J ＝ 6.10， 4.75Hz， 1H)， 6.52(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.36-7.43(m， 2H)， 7.45-7.52(m， 1H)， + 7.83(s， 1H)， 7.98(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)， 8.18(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 305(M+1) .
实施例 27D
5-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
将 实 施 例 27C 的 产 物 (40mg， 0.13mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(5mL) 中 的 p-TsOH·H2O(49mg， 0.26mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (50mg， 得率， 59.4 ％ )。1HNMR(500MHz， 吡啶 -D5)δppm 2.16(s， 6H)， 2.90(dd， J ＝ 10.07， 6.10Hz， 1H)， 2.98-3.12(m， 4H)， 3.41-3.57(m， 1H)， 3.82(d， J ＝ 10.07Hz， 1H)， 3.92-4.02(m， 1H)， 4.44(t， J ＝ 9.46Hz， 1H)， 4.59(d， J ＝ 12.82Hz， 1H)， 5.16-5.29(m， 1H)， 6.82(s， 1H)， 7.15(d， J ＝ 7.93Hz， 4H)， 7.59-7.61(m， 1H)， 7.62-7.69(m， 2H)， 7.77(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)， 8.18(s， 1H)， 8.35(d， J ＝ 7.93Hz， 4H)， 8.47(d， J ＝ 2.44Hz， 1H)， 8.84(d， J ＝ 1.53Hz， 1H)， 12.34(s， 1H)， MS(DCI/NH3) + m/z 305(M+1) .C19H20N4·2.25TsOH 0.40H2O 的分析计算值 ： C， 59.71 ； H， 5.59 ； N， 8.01. 实测 值： C， 59.77 ； H， 5.19 ； N， 8.12.
实施例 28
4-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚三甲苯磺酸盐
实施例 28A
4-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚
按 照 实 施 例 12A 的 程 序，将 实 施 例 27B 的 产 物 (100mg， 0.37mmol) 与 吲 哚 -4- 基 - 硼酸 (Frontier， 81.6mg， 0.51mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (15mg， 得率， 1 13 ％ ). H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 3.02(s， 3H)， 3.17-3.27(m， 2H)， 3.46-3.67(m， 1H)， 3.98-4.22(m， 3H)， 4.30(dd， dd， J ＝ 11.87， 2.37Hz， 1H)， 4.93-5.04(m， 1H)， 6.62(d， J ＝ 2.37Hz， 1H)， 7.15-7.30(m， 2H)， 7.35-7.40(m， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.14Hz， 1H)， 7.85(s， 1H)， + 8.25(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 8.42(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 305(M+1) .
实施例 28B
5-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚三甲苯磺酸盐
将 实 施 例 28A 的 产 物 (15mg， 0.05mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(5mL) 中 的 p-TsOH·H2O(27mg， 0.15mmol) 处 理 过 夜， 以 给 出 本 标 题 化 合 物 (15mg， 得 率， 36.5 ％ )。 1 H NMR(500MHz，吡 啶 -D5)δppm 2.16(s， 9H)， 2.93(dd， J ＝ 10.07， 6.10Hz， 1H)， 3.01(s， 3H)， 3.07(dd， J ＝ 12.51， 4.88Hz， 1H)， 3.41-3.54(m， 1H)， 3.79(d， J ＝ 10.07Hz， 1H)， 3.87-3.98(m， 1H)， 4.40(t， J ＝ 9.92Hz， 1H)， 4.49(d， J ＝ 12.82Hz， 1H)， 5.14-5.20(m， 1H) ， 6.99(s ， 1H) ， 7.14(d ，J ＝ 7.93Hz ， 6H) ， 7.36-7.45(m ， 2H) ， 7.60-7.62(m ， 1H) ， 7.63-7.67(m， 1H)， 7.71(dd， J ＝ 6.10， 2.75Hz， 1H)， 8.37(d， J ＝ 7.93Hz， 6H)， 8.53(d， J ＝ 2.75Hz， 1H)， 8.91(d， J ＝ 1.83Hz， 1H)， 12.44(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 305(M+1)+. C19H20N43.00TsOH·1.20H2O 的分析计算值 ： C， 57.02 ； H， 5.55 ； N， 6.65. 实测值 ： C， 57.06 ； H， 5.23 ； N， 6.26.
实施例 29
6-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
实施例 29A
6-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚
按 照 实 施 例 12A 的 程 序，将 实 施 例 27B 的 产 物 (100mg， 0.37mmol) 与 吲哚 -6- 基 - 硼酸 (Frontier， 81.6mg， 0.51mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (50mg， 得率， 1 44 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.40(s， 3H)， 3.04(dd， J ＝ 11.19， 4.41Hz， 1H)， 3.20-3.28(m， 2H)， 3.32-3.44(m， 2H)， 3.74-3.90(m， 2H)， 4.04(dd， J ＝ 6.10， 4.41Hz， 1H)， 6.48(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)， 7.28-7.33(m， 2H)， 7.38(t， J ＝ 2.40Hz， 1H)， 7.59-7.70(m， 2H)， + 7.98(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)， 8.17(d， J ＝ 1.70Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 305(M+1) .
实施例 29B
6-{5-[(1R， 5R)-6- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚三甲苯磺酸盐
将 实 施 例 29A 的 产 物 (50mg， 0.16mmol) 于 环 境 温 度 用 在 EtOAc(5mL) 中 的 p-TsOH·H2O(38mg， 0.20mmol) 处理过夜， 以给出本标题化合物 (55mg， 得率， 53.0 ％ ).1H NMR(500MHz， 吡啶 -D5)δppm 2.15(s， 6H)， 2.87(dd， J ＝ 10.07， 6.10Hz， 1H)， 2.98-3.12(m， 4H)， 3.40-3.53(m， 1H)， 3.78(d， J ＝ 10.37Hz， 1H)， 3.89-4.00(m， 1H)， 4.41(t， J ＝ 9.76Hz， 1H)， 4.57(d， J ＝ 12.82Hz， 1H)5.09-5.36(m， 1H)， 6.79(s， 1H)， 7.14(d， J ＝ 7.93Hz， 4H)， 7.58-7.65(m， 2H)， 7.93(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)， 8.12(s， 1H)， 8.34(d， J ＝ 8.24Hz， 4H)， 8.44(d， J ＝ 2.44Hz， 1H)， 8.81(d， J ＝ 1.83Hz， 1H)， 12.30(s， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z305(M+1)+. C19H20N42.00TsOH·0.80H2O 的分析计算值 ： C， 59.76 ； H， 5.71 ； N， 8.45. 实测值 ： C， 59.37 ； H， 5.64 ； N， 8.19.
实施例 30
5-{5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚双三 氟乙酸盐
实施例 30A
6-(5- 溴吡啶 -3- 基 )-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -3- 羧酸 (1S， 5S)- 苄酯
将 3， 5- 二溴吡啶 (Aldrich， 2.60g， 11mmol) 在以下条件下与 3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 烷 -3- 羧 酸 (1S， 5S)- 苄 酯 甲 苯 磺 酸 盐 (US 2006035936， 4.05g， 10mmol) 偶 联 16 小 时 ： 在 Pd2(dba)3(Aldrich， 45mg， 0.05mmol) 及 4， 5- 双 ( 二 苯 基 膦 基 )-9， 9- 二 甲 基 呫 吨 (Aldrich， 80mg， 0.138mmol) 催 化 下， 在 叔 丁 醇 钠 (Aldrich， 2.88g， 30.0mmol) 存在下， 在甲苯 ( 无水， Aldrich， 40mL) 中， 于 100 ℃。反应完成后， 将其冷却至环境温 度， 并用 EtOAc(100mL) 稀释， 用盐水 (2x20mL) 洗涤， 并减压浓缩。将残余物用色谱法纯 化 (SiO2， EtOAc/ 己烷， v.50/50， Rf ＝ 0.40)， 以给出本标题化合物 (2.57g， 得率， 66％ )。 1 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 3.21(dd， J ＝ 12.9， 4.1Hz， 1H)， 3.62(dd， J ＝ 7.8， 3.4Hz， 1H)， 3.93-4.12(m， 4H)， 4.73(dd， J ＝ 6.1， 4.1Hz， 1H)， 5.12(s， 2H)， 7.01-7.07(m， 1H)， 7.18-7.41(m， 5H)， 7.69(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH 3)m/z + + 388(M+1) ， 390(M+1) .
实施例 30B
(1R， 5S)-6-(5- 溴吡啶 -3- 基 )-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷
将实施例 30A 的产物 (2.57g， 6.6mmol) 于 75℃用三氟乙酸 (Aldrich， 15mL) 处理 1.5 小时。然后将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物用 CHCl3(100mL) 稀释， 用饱和 Na2CO3(2x10mL) 洗涤， 然后减压浓缩。将残余物用色谱法纯化 (SiO2， EtOAc/MeOH-NH4OH， 1 v.70/30)， 以给出本标题化合物 (1.6g， 得率， 95％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm3.03(dd，J ＝ 12.7， 3.6Hz， 1H)， 3.19(dd， J ＝ 12.4， 7.3Hz， 1H)， 3.36-3.43(m， 1H)， 3.60(t， J ＝ 13.1Hz， 2H)， 3.74(dd， J ＝ 8.1， 3.4Hz， 1H)， 4.02(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.89(dd， J ＝ 6.3， 3.6Hz， 1H)， 7.16-7.20(m， 1H)7.80(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)7.98(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3) + + m/z 254(M+1) ， 256(M+1) .
实施例 30C
5-{5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚双三 氟乙酸盐
按照实施例 7B 中描述的程序， 将实施例 30B 的产物 (120mg， 0.47mmol) 与 1H- 吲 哚 -5- 基硼酸 (Frontier， 160mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (135.5mg， 得率， 1 52 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm3.22-3.29(m， 1H)， 3.39(dd， J ＝ 12.9， 7.8Hz， 1H)， 3.52-3.63(m， 1H)， 3.78(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 3.85-3.96(m， 2H)， 4.24(t， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.16(dd， J ＝ 6.4， 3.7Hz， 1H)， 6.56-6.59(m， 1H)， 7.33-7.36(m， 1H)， 7.45-7.51(m， 1H)， 7.53-7.57(m， 1H)， 7.72-7.77(m， 1H)， 7.96(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 1.7Hz， 1H)， + 8.42(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z291(M+1) .C18H18N4·2.20CF3CO2H·0.70H2O 的分析 计算值 ： C， 48.58 ； H， 3.93 ； N， 10.12. 实测值 ： C， 48.61 ； H， 3.99 ； N， 9.75.
实施例 31
5-{5-[(1R， 5S)-3- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚甲苯磺酸盐
实施例 31A
(1R， 5S)-6-(5- 溴吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚烷
将 实 施 例 30B 的 产 物 (1.2g， 4.7mmol) 于 室 温 用 在 MeCN(20mL) 中 的 甲 醛 (Aldrich， aq.， wt.37 ％， 5mL， 62mmol) 及 NaBH(OAc)3(Aldrich， 600mg， 2.83mmol) 处 理 16 小时。然后将混合物用 CHCl3(3x20mL) 萃取。将合并的萃取液浓缩， 并且残余物用色谱法 纯化 (SiO2， EtOAc/MeOH-NH4OH， v.70/30， Rf ＝ 0.20)， 以给出本标题化合物 (1.1g， 得率， 1 87.7％ ). H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.33(dd， J ＝ 11.5， 3.7Hz， 1H)， 2.43(dd， J ＝ 10.9， 6.4Hz， 1H)， 2.57(s， 3H)， 3.30-3.38(m， 2H)， 3.44(d， J ＝ 11.5Hz， 1H)， 3.75(dd， J ＝ 8.0， 3.9Hz， 1H)， 3.98(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.73-4.78(m， 1H)， 7.05(t， J ＝ 2.2Hz， 1H)7.70(d， J＝ + + 2.4Hz， 1H)7.88(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 268(M+1) ， 270(M+1) .
实施例 31B
5-(5-((1R， 5S)-3- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
按照实施例 14 的程序， 将实施例 31A 产物 (120mg， 0.47mmol) 与 1H- 吲哚 -5- 基 硼酸 (Frontier， 160mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (204.4mg， 0.291mmol， 得率， 1 62％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.31(s， 6H)， 3.10(s， 3H)， 3.25(dd， J ＝ 12.7， 3.6Hz， 1H)， 3.30-3.38(m， 1H)， 3.56-3.65(m， 1H)， 3.98-4.06(m， 2H)， 4.12-4.19(m， 1H)， 4.24(t， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 5.20(dd， J ＝ 6.8， 3.4Hz， 1H)， 6.58(dd， J ＝ 3.2， 0.8Hz， 1H)， 7.17(d， J ＝ 8.1Hz， 4H)， 7.36(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 7.45-7.52(m， 1H)， 7.53-7.59(m， 1H)， 7.66(d， J＝ 8.5Hz， 4H)， 7.80(dd， J ＝ 2.4， 1.7Hz， 1H)， 7.94-7.98(m， 1H)， 7.99(dd， J ＝ 2.0， 0.7Hz， 1H)， + 8.41(d， J ＝ 0.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 305(M+1) .C19H20N4·2.10C7H8O3S 1.30H2O 的分析计算值 ： C， 57.66 ； H， 5.86 ； N， 7.98. 实测值 ： C， 57.81 ； H， 5.72 ； N， 7.76.
实施例 32
6-{5-[(1R， 5S)-3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲哚双三 氟乙酸盐
按照实施例 7B 中描述的程序， 将实施例 30B 的产物 (130mg， 0.514mmol) 与 1H- 吲 哚 -6- 基硼酸 (Frontier， 158mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (139.2mg， 得率， 1 50.6 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm3.22-3.30(m， 1H)， 3.39(dd， J ＝ 12.4， 7.6Hz， 1H)， 3.53-3.62(m， 1H)， 3.78(d， J ＝ 12.2Hz， 1H)， 3.86-3.97(m， 2H)， 4.24(t， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.16(dd， J ＝ 6.4， 3.4Hz， 1H)， 6.53(dd， J ＝ 3.2， 0.8Hz， 1H)， 7.35-7.41(m， 2H)， 7.69-7.74(m， 2H)， 7.75-7.78(m， 1H)， 7.98(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.42(d， J ＝ 1.4Hz， 1H) ； + MS(DCI/NH3)m/z 291(M+1) .C18H18N42.15CF3CO2H 的分析计算值 ： C， 50.02 ； H， 3.79 ； N， 10.46. 实测值 ： C， 50.02 ； H， 3.75 ； N， 10.50.
实施例 33
6-{5-[(1R， 5S)-3- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 }-1H- 吲 哚二甲苯磺酸盐
按照实施例 14 的程序， 将实施例 31A 的产物 (130mg， 0.487mmol) 与 1H- 吲哚 -6- 基 硼酸 (Frontier， 160mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (189.8mg， 0.296mmol， 得率， 1 60.9 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.30(s， 6H)， 3.10(s， 3H)， 3.24(dd， J ＝ 12.5， 3.4Hz， 1H)， 3.30-3.37(m， 1H)， 3.55-3.65(m， 1H)， 3.97-4.04(m， 2H)， 4.13(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 4.21(t， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.16(dd， J ＝ 6.8， 3.4Hz， 1H)， 6.51-6.54(m， 1H)， 7.16(d， J ＝ 7.8Hz， 4H)， 7.35-7.40(m， 2H)， 7.65(d， J ＝ 8.1Hz， 4H)， 7.69-7.74(m， 2H)， 7.76-7.79(m， 1H)， 7.95(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.39(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 305(M+1)+. C19H20N4· 1.70C7H8SO32.40H2O 的分析计算值 ： C， 57.96 ； H， 6.04 ； N， 8.75. 实测值 ： C， 57.82 ； H， 5.74 ； N， 8.71.
实施例 34
4-(5-((1R， 5S)-3- 甲基 -3， 6- 二氮杂双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲 哚甲苯磺酸盐
按照实施例 14 的程序， 将实施例 31A 的产物 (140mg， 0.52mmol) 与 1H- 吲哚 -4- 基 硼酸 (Frontier， 160mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (132.3mg， 得率， 42.1 ％ )。 1 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 2.32(s， 4.2H)， 3.10(s， 3H)， 3.23(dd， J ＝ 12.4， 3.6Hz， 1H)， 3.31-3.37(m， 1H)， 3.54-3.65(m， 1H)， 3.94-4.04(m， 2H)， 4.05-4.12(m， 1H)， 4.21(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 5.13(dd， J ＝ 6.8， 3.4Hz， 1H)， 6.60(d， J ＝ 1.7Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 7.8Hz， 2.8H)， 7.20-7.29(m， 2H)， 7.37-7.41(m， 1H)， 7.53(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.61-7.64(m， 1H)， 7.67(d， J ＝ 8.1Hz， 2.8H)8.01(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 8.37(d， J ＝ 1.4Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/ + z 305(M+1) .C19H20N41.39C7H8O3S·2.62H2O 的分析计算值 ： C， 58.39 ； H， 6.20 ； N， 9.48. 实测 值： C， 58.71 ； H， 5.98 ； N， 9.08.
实施例 35
6-{5-[(3aS， 6aS)-5- 甲 基 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -1(2H)- 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-1H- 吲哚双三氟乙酸盐实施例 35A
1-(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸 (3aS， 6aS)- 叔丁酯
按照实施例 30A 的程序， 将 3， 5- 二溴吡啶 (Aldrich， 2.82g， 12mmol) 与六氢吡 咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 羧酸 (3aS， 6aS)- 叔丁酯 (WO 2001081347， 2.12g， 10mmol) 偶 1 联， 以给出本标题化合物 (2.75g， 得率， 74.5 ％ )。 HNMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.42(s， 9H)， 1.93(td， J ＝ 12.7， 6.1Hz， 1H)， 2.21(td， J ＝ 13.2， 7.5Hz， 1H)， 3.02-3.16(m， 1H)， 3.33-3.42(m， 3H)， 3.50-3.63(m， 2H)， 3.67(dd， J ＝ 11.9， 6.1Hz， 1H)， 4.27(td， J ＝ 6.7， 2.9Hz， 1H)， 7.14-7.19(m， 1H)， 7.84(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； MS(DCI/ + + NH3)m/z 368(M+1) ， 370(M+1) .
实施例 35B
(3aS， 6aS)-1-(5- 溴吡啶 -3- 基 )-5- 甲基八氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯
按照实施例 7A 的程序， 将实施例 35A 的产物 (2.1g， 5.7mmol) 于 100 ℃用在甲 酸 (Aldrich， 10mL) 中的甲醛 (Aldrich， aq.37 ％， 4mL) 处理 2 小时， 以给出本标题化合 1 物 (1.4g， 得 率， 87 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.92-2.05(m， 1H)， 2.18-2.35(m， 1H)， 2.57(s， 3H)， 2.94-3.00(m， 2H)， 3.00-3.10(m， 2H)， 3.13-3.26(m， 1H)， 3.35(dd， J ＝ 7.8， 6.1Hz， 1H)， 3.60(ddd， J ＝ 9.3， 7.1， 7.0Hz， 1H)， 4.32(ddd， J ＝ 8.2， 5.3， 3.1Hz， 1H)， 7.18-7.24(m， 1H)， 7.88(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z + + 282(M+1) ， 284(M+1) .
实施例 35C
6-{5-[(3aS， 6aS)-5- 甲 基 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -1(2H)- 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-1H- 吲哚双三氟乙酸盐
按照实施例 7B 中描述的程序， 将实施例 35B 的产物 (140mg， 0.50mmol) 与 1H- 吲 哚 -6- 基硼酸 (Frontier， 165mg， 1.04mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (173.7mg， 得率， 1 61.1％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm2.06-2.19(m， 1H)， 2.31-2.49(m， 1H)， 2.97(s， 3H)， 3.37-3.97(m， 7H)， 4.67-4.76(m， 1H)， 6.54(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 7.36-7.43(m， 2H)， 7.73(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.78(s， 1H)， 7.81(s， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 8.41(s， 1H) ； MS(DCI/NH3) + m/z 319(M+1) .C20H22N4·2.20CF3CO2H 的分析计算值 ： C， 51.48 ； H， 4.28 ； N， 9.84. 实测值 ： C， 51.30 ； H， 4.35 ； N， 9.93.
实施例 36
5-{5-[(3aS， 6aS)-5- 甲 基 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -1(2H)- 基 ] 吡 啶 -3- 基 }-1H- 吲哚二延胡索酸盐
按照实施例 26 的程序， 将实施例 35B 的产物 (140mg， 0.50mmol) 与 1H- 吲哚 -5- 基 硼酸 (Frontier， 158mg， 1.0mmol) 偶联， 以给出本标题化合物 (124.2mg， 0.214mmol， 得率， 1 42.8 ％ )。 H NMR(300MHz， CD3OD)δppm 1.98-2.14(m， 1H)， 2.32-2.38(m， 1H)， 2.91(s， 3H)， 3.35-3.66(m， 6H)， 3.75-3.86(m， 1H)， 4.50-4.58(m， 1H)， 6.53(dd， J ＝ 3.2， 0.8Hz， 1H)， 6.71(s， 4H)， 7.27-7.32(m， 2H)， 7.36-7.43(m， 1H)， 7.46-7.53(m， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.0Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 8.23(d， J ＝ 1.7Hz， 1H) ； MS(DCI/NH3)m/z 319(M+1)+. C20H22N4·2.10C4O4H4·H2O 的 分 析 计 算 值 ： C， 58.79 ； H， 5.63 ； N， 9.66. 实 测 值 ： C， 58.87 ； H， 5.76 ； N， 9.30.组合物及本发明组合物的用途
本发明还提供包含与可药用载体结合的治疗有效量的式 (I) 化合物的药物组合 物。该组合物包含与一种或多种可药用载体配制的本发明化合物。所述组合物可以被配制 用于以固体或液体形式经口施用， 用于肠胃外注射或用于直肠施用。
可药用载体是指无毒的惰性固体、 半固体或液体填料、 稀释剂、 胶囊化材料或任何 类型的制剂助剂。 可作为可药用载体的材料的一些实例是 ： 糖类， 例如乳糖、 葡萄糖及蔗糖 ； 淀粉， 例如玉米淀粉及土豆淀粉 ； 纤维素及其衍生物， 例如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素及 乙酸纤维素 ； 粉状西黄蓍胶 ； 麦芽 ； 明胶 ； 滑石 ； 可可油及栓剂蜡 ； 油， 例如花生油、 棉籽油、 红花油、 芝麻油、 橄榄油、 玉米油及豆油 ； 二醇类， 例如丙二醇 ； 酯， 例如油酸乙酯及月桂酸 乙酯 ； 琼脂 ； 缓冲剂例如氢氧化镁及氢氧化铝 ； 藻酸 ； 无致热原水 ； 等渗盐水 ； 林格液 ； 乙醇 及磷酸盐缓冲溶液。 其它组分， 例如无毒、 相容的润滑剂， 例如十二烷基硫酸钠及硬脂酸镁 ； 着色剂， 释放剂， 包被剂， 甜味、 调味及芳香剂， 防腐剂及抗氧化剂也可以存在于组合物中。
本发明药物组合物可以经口、 直肠、 肠胃外、 脑池内、 阴道内、 腹膜内、 局部 ( 如通 过粉末、 软膏或滴剂 )、 口腔含化或者口或鼻喷雾施用于人及其它哺乳动物。本文所用术语 “肠胃外” 是指施用途径， 包括静脉内、 肌内、 腹膜内、 胸骨内、 皮下、 关节内注射及输注。
用于肠胃外注射的药物组合物包括可药用无菌水或非水溶液、 分散体、 悬浮液或 乳剂以及用于重构成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。适宜的水及非水载体、 稀释剂、 溶剂或媒介物的实例包括水， 乙醇， 多元醇 ( 丙二醇、 聚乙二醇、 丙三醇等及其适宜的混合 物 )， 植物油 ( 例如橄榄油 )， 以及可注射有机酯， 例如油酸乙酯， 或者其适宜的混合物。例 如， 通过使用包衣例如卵磷脂， 在分散体的情况下通过保持所需颗粒大小， 以及通过使用表 面活性剂， 可以保持组合物的适当流动性。
这些组合物也可以含有佐剂， 例如防腐剂、 湿润剂、 乳化剂及分散剂。使用各种抗 细菌及抗真菌剂可以确保预防微生物的作用， 例如对羟基苯甲酸酯类、 氯代丁醇、 酚、 山梨 酸等。也可以合乎需要的包含等渗剂， 例如糖、 氯化钠等。通过使用延迟吸收剂例如单硬脂 酸铝及明胶， 可以导致可注射药物形式的延长的吸收。
在一些情况下， 为了延长药物的作用， 可以将吸收放慢。这可以通 过使用水溶性 差的晶态或非晶态材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速度可取决于其溶解速度， 溶解 速度反过来又取决于晶体尺寸及结晶形式。或者， 将药物溶解或悬浮在油媒介物中可以施 用肠胃外施用的药物形式。
悬浮液可以含有活性化合物及悬浮剂， 例如乙氧基化异十八烷醇、 聚氧乙烯山梨 糖醇及脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 偏氢氧化铝、 皂土、 琼脂、 西黄蓍胶及其混合物。
如果需要且为了更有效的分配， 可以将本发明化合物掺入缓释或靶向递送系统例 如聚合物基质、 脂质体及小球体中。 可以通过以下方式将本发明化合物灭菌， 例如通过细菌 滤器 (bacteria-retaining filter) 过滤， 或者通过将灭菌剂以无菌固体组合物形式掺入， 紧在使用前可将所述无菌固体组合物形式溶解在无菌水或一些其他无菌注射介质中。
可注射的贮存 (depot) 形式是通过在生物可降解聚合物例如聚交酯 - 聚乙醇酸交 酯 (polylactide-polyglycolide) 中形成药物的微囊化基质来制备的。依赖于药物与聚合 物的比率以及所使用的特定聚合物的性质， 可以控制药物的释放速度。其他生物可降解聚 合物的实例包括聚 ( 原酸酯 ) 及聚 ( 酐 )。贮存可注射制剂也可以通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
注射制剂可以例如通过细菌滤器过滤或者通过将灭菌剂以无菌固体组合物形式 掺入来灭菌， 紧在使用前可将所述无菌固体组合物形式溶解或分散在无菌水或其他无菌注 射介质中。
注射制剂， 例如， 无菌注射水或油质悬浮液， 可以使用适宜的分散或湿润剂及悬浮 剂来配制。 无菌注射制剂可以是在无毒、 肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、 悬浮液或乳剂， 例如在 1， 3- 丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物及溶剂是水、 林 格液、 U.S.P. 及等渗氯化钠溶液。另外， 无菌、 固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个 目的， 包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯在内的任何温和的固定油都是可以使用的。 此外， 可以使用脂肪酸， 例如油酸。
经口施用的固体剂型包括胶囊、 片剂、 丸剂、 粉末及颗粒。 在这样的固体剂型中， 一 种或多种本发明化合物与以下物质混合 ： 至少一种惰性可药用载体， 例如柠檬酸钠或磷酸 二钙及 / 或填料或膨胀剂， 例如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇及水杨酸 ； 粘合剂， 例如 羧甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖及阿拉伯胶 ； 湿润剂， 例如甘油 ； 崩解 剂， 例如琼脂、 碳酸钙、 土豆或木薯淀粉、 藻酸、 某些硅酸盐以及碳酸钠 ； 溶液阻滞剂， 例如石 蜡； 吸收促进剂， 例如季铵化合物 ； 湿润剂， 例如十六醇及甘油单硬脂酸酯 ； 吸收剂， 例如高 岭土及皂土 ； 以及润滑剂， 例如滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 以及它们的混合物。在胶囊、 片剂及丸剂的情况下， 剂型也可以包含缓冲剂。
也可以将相似类型的固体组合物在使用乳糖 (lactose) 或乳糖 (milk sugar) 以 及高分子量聚乙二醇的软及硬填充的明胶胶囊中用作填料。
可以用包衣及壳例如肠溶衣来制备片剂、 锭剂、 胶囊、 丸剂及颗粒的固体剂型。它 们可以任选含有不透明剂， 并且还可以是只释放活性成分的组合物， 或者优选以延迟的方 式在肠道的某个部分释放活性成分。用于延迟释放活性剂的材料的实例包括聚合物质及 蜡。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是能够通过将本发明化合物与适宜的非刺激 性载体例如可可油、 聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备的栓剂， 所述载体在环境温度下是固体 但在体温下是液体， 且因此在直肠或阴道腔内熔化以释放活性化合物。
用于经口施用的液体剂型包括可药用乳剂、 微乳剂、 溶液、 悬浮液、 糖浆及酏剂。 除 了活性化合物外， 液体剂型可以含有惰性稀释剂例如水或其它溶剂， 加溶剂及乳化剂， 例如 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苄醇、 苯甲酸苄酯、 丙二醇、 1， 3- 丁二醇、 二甲基甲酰胺 ； 油类， 例如棉籽油、 花生油、 玉米油、 胚芽 (germ) 油、 橄榄油、 蓖麻油及芝麻油 ； 甘油， 四氢糠 醇、 聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯， 以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂以外， 经口组合物也可以包括佐剂， 例如湿润剂、 乳化剂及悬浮 剂、 甜味剂、 调味剂及芳香剂。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、 糊剂、 乳膏、 洗剂、 凝胶、 粉 末、 溶液、 喷雾剂、 吸入剂或贴片。眼科制剂、 滴耳剂、 眼软膏、 粉末及溶液也是预期的。
软膏、 糊剂、 乳膏及凝胶除了本发明化合物以外还可以含有动物及植物脂肪、 油 类、 蜡类、 石蜡、 淀粉、 西黄蓍胶、 纤维素衍生物、 聚乙二醇、 硅氧烷、 皂土、 硅酸、 滑石及氧化 锌， 或者它们的混合物。粉末及喷雾剂除了本发明化合物以外还可以含有乳糖、 滑石、 硅酸、 氢氧化铝、 硅 酸钙及聚酰胺粉末， 或者这些物质的混合物。喷雾剂还可以另外含有通常的推进剂例如含 氯氟烃。
可以将本发明化合物以脂质体的形式施用。 脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物 质。脂质体是通过分散在含水介质中的单层或多层水合液态晶体形成的。能够形成脂质体 的任何无毒、 生理学可接受以及可代谢的脂质都是可以使用的。脂质体形式的本发明组合 物除了本发明化合物外还可以含有稳定剂、 防腐剂等。优选的脂质是分别或共同使用的天 然及合成的磷脂及磷脂酰胆碱 ( 卵磷脂 )。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如 Prescott， Ed.， Methods in Cell Biology， Volume XIV， Academic Press， New York， N.Y.， (1976)， p 33et seq。
生物活性测定
为了测定本发明代表性化合物作为 α7nAChR 调节剂的有效性， 将所述化合物按 3 3 3 照 [ H]- 甲基牛扁亭 (MLA) 结合测定、 [ H]-DPPB 结合测定及 / 或 [ H]- 野靛碱结合测定进 行评估， 所述测定的进行描述如下。
[3H]- 野靛碱结合
通过将测试化合物与已知的 α4β2nAChR 配体野靛碱共同温育， 来分析本发明 化 合 物 的 竞 争 α4β2nAChR 的 能 力。 结 合 条 件 改 良 自 Pabreza LA， Dhawan， S， Kellar KJ， [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain， Mol. Pharm.39 ： 9-12， 1991 中描述的程序。将富含膜的去小脑的大鼠脑的级分 (ABS Inc.， Wilmington， DE) 在 4 ℃缓慢解冻， 洗涤， 并重悬浮于 30 体积的 BSS-Tris 缓冲液 (120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl， pH 7.4， 4℃ ) 中。将包含 100-200μg 3 蛋 白 和 0.75nM[ H]- 野 靛 碱 (30Ci/mmol ； Perkin Elmer/NEN Life Science Products， Boston， MA) 的样品以终体积 500μL 在 4℃温育 75 分钟。对每种化合物的七种对数稀释 (log-dilution) 浓度进行一式两份的测试。在 10μM(-)- 烟碱存在下测定非特异性结合。 通过用 96- 孔过滤装置 (Packard Instruments， Meriden， CT) 真空过滤在预湿的玻璃纤维 滤板 (Millipore， Bedford， MA) 上， 然后迅速用 2mL 冰冷的 BSS 缓冲液 (120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2) 漂洗， 来分离结合的放射性。将 PACKARD MICROSCINT闪烁液 (40μL) 加入各个孔内， 且用 PACKARD MICROSOFT 仪器测定放射性。通过 软件的非线性回归确定 IC50 值。使用 Cheng-Prusoff 方程式由 IC50计算 Ki 值， 其中 Ki ＝ IC50/(1+[ 配体 ]/KD)。 3
[ H]- 甲基牛扁亭 (MLA) 结合
通过将测试化合物与已知的 α7nAChR 配体 MLA 共同温育， 来分析本发明化合物的 3 竞争 α7nAChR 的能力。结合条件类似于 [ H]- 野靛碱结合的那些。将富含膜的去小脑的 大鼠脑的级分 (ABS Inc.， Wilmington， DE) 在 4℃缓慢解冻， 洗涤， 并重悬浮于 30 体积的 BSS-Tris 缓冲液 (120mM NaCl， 5mM KCl， 2mM CaCl2， 2mM MgCl2， 和 50mM Tris-Cl， pH7.4， 3 22 ℃ ) 中。 将 包 含 100-200μg 蛋 白， 5nM[ H]-MLA(25Ci/mmol ； Perkin Elmer/NEN Life Science Products， Boston， MA) 和 0.1 ％牛血清清蛋白 (BSA， Millipore， Bedfbrd， MA) 的样品以终体积 500μL 在 22℃温育 60 分钟。对每种化合物的七种对数稀释浓度进行一 式两份的测试。在 10μMMLA 存在下测定非特异性结合。通过用 96 孔过滤装置 (PackardInstruments， Meriden， CT) 真空过滤在用 2％ BSA 预湿的玻璃纤维滤板上， 然后迅速用 2mL 冰冷的 BSS 漂洗， 来分离结合的放射性。将 Packard MICROSCINT入各个孔内， 且用 Packard 闪烁液 (40μL) 加 仪器测定放射性。通过 Microsoft软件的非线性回归确定 IC50 值。使用 Cheng-Prusoff 方程式由 IC50 计算 Ki 值， 其中 Ki ＝ IC50/(1+[ 配体 ]/KD)。
[3H]-DPPB 结合
通过将测试化合物与已知的 α7nAChR 配体 DPPB 共同温育， 来分析本发明化合物 的竞争 α7nAChR 的能力， DPPB 是 (S， S)-2， 2- 二甲基 -5-(6- 苯基 - 哒嗪 -3- 基 )-5- 氮 杂 -2- 氮鎓 - 双环 [2.2.1] 庚烷碘化物。下文中描述了制备放射性标记的 DPPB， [3H]-DPPB 的程序。用富含膜的去小脑的大鼠脑或人皮质级分 (ABS Inc.， Wilmington， DE) 测定与 α7nAChR 亚型的结合。将沉淀在 4 ℃解冻， 洗涤， 用设置为 7 的 Polytron 重悬浮于 30 体 积 BSS-Tris 缓 冲 液 (120mM NaCl， 5mM KCl， 2mM CaCl2， 2mM MgCl2， 和 50mM Tris-Cl， pH 7.4， 4℃ ) 中。一式两份地将七种对数稀释浓度的包含 100-200μg 蛋白的测试化合物和 0.5nM[3H]-DPPB(62.8Ci/mmol ； R46V， Abbott Labs) 以 500μl 终体积在 4℃温育 75 分钟。 在 10μM 甲基牛扁亭的存在下确定非特异性结合。用 Packard 细胞收获器将结合的放 射 性收集在用 0.3％ PEI 预浸渍的 Millipore 收获板 FB 上， 用 2.5m1 冰冷缓冲液洗涤， 且用 Packard 微量培养板 β 计数器测定放射性。用 Excel 或 Assay Explorer 的非线性回归确定 IC50 值。使用 Cheng-Prusoff 方程式由 IC50 计算 Ki 值， 其中 Ki ＝ IC50/(1+[ 配体 ]/KD)。根据下文描述的制备程序获得 3 [ H]-DPPB。
制备 [ 甲基 -3H]2， 2- 二甲基 -5-(6- 苯基 - 哒嗪 -3- 基 )-5- 氮杂 -2- 氮鎓 - 双 环 [2.2.1] 庚烷碘化物
按 照 以 下 程 序 制 备 用 于 上 述 [3H]-DPPB 结 合 测 定 的 [ 甲 基 -3H]2， 2- 二 甲 基 -5-(6- 苯基 - 哒嗪 -3- 基 )-5- 氮杂 -2- 氮鎓 - 双环 [2.2.1] 庚烷碘化物。
步骤 1 ： 制备 (S， S)-5-(6- 苯基 - 哒嗪 -3- 基 )-2， 5- 二氮杂 - 双环 [2-2.1] 庚 烷 -2- 羧酸叔丁酯
把三乙胺 (20mL) 加到 (S， S)-2， 5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (3.43g， 17.3mmol， Aldrich Chemical Company) 及 3- 氯 -6- 苯基哒嗪 (3.30g， 17.3mmol， Aldrich Chemical Company) 在甲苯 (50mL) 中的悬浮液内， 并将混合物于 100℃在氮下加 热 7 天。将该暗混合物冷却至室温， 并过滤分离所得沉淀， 用甲苯 (15mL) 洗涤并在真空下 干燥， 以提供本标题化合物， 为灰白色固体 (3.00g)。 将滤液浓缩， 并且残余物通过硅胶柱色 谱法纯化， 用乙酸乙酯洗脱， 以提供另外的产物 (0.41g， 总得率 3.41g， 56％ ) ： MS(DCI/NH3) + m/z 353(M+H) .
步骤 2 ： 制备 (S， S)-2- 甲基 5-(6- 苯基 - 哒嗪 -3- 基 )-2， 5- 二氮杂 - 双环 [2.2.1] 庚烷
将得自步骤 1 的产物 (3.41g， 9.7mmol) 溶解在甲酸 (20mL) 中， 并用福尔马林 (37 重量％， 1.0g， 12.3mmol) 处理。该混合物于 100℃加热 1 小时， 且将褐色溶液冷却至室温并 在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化， 用 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(95 ∶ 5 ∶ 1) 洗 脱， 以提供本标题化合物， 为灰白色固体 (2.50g， 96％ ) ： MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+.步骤 3 ： 制备 [3H]-(S， S)-2， 2- 二甲基 -5-(6- 苯基 - 哒嗪 -3- 基 )-5- 氮杂 -2- 氮 3 鎓 - 双环 [2.2.1] 庚烷碘化物 ([ H]-DPPB)
将 在 甲 苯 中 的 [3H] 甲 基 碘 (250mCi 在 0.1mL 中， 85Ci/mmol， American Radiolabeled Chemicals， Inc.) 与得自步骤 2 的产物在二氯甲烷中的溶液 (0.788mg， 2.96μmole 在 0.45mL 中 ) 混合。将小瓶封盖并使混合物于室温反应过夜。加入甲醇， 并将 溶剂蒸发以给出 42mCi。把产 物溶解在甲醇中用于 HPLC 纯化。
步骤 4 ： 用高效液相色谱法 (HPLC) 进行纯化
将 约 7mCi[3H]-DPPB 蒸 发 至 干 燥， 且 将 残 余 物 溶 于 总 共 约 4.5ml 的 乙 腈 ∶ 水∶ TFA(15 ∶ 85 ∶ 0.1) 中。 应用 Agilent HPLC 系统， 每次注射约 0.9mL 至 PhenomenexLuna C18(2) 柱 (5μm， 250mm×4.6mm ID) 上。通过在 20 分钟内从 10％ B 至 20％ B 梯度的流动 3 相洗脱 [ H]-DPPB， 其中流动相 A ＝ 0.1％三氟乙酸的水溶液， 且流动相 B ＝ 0.1％三氟乙酸 的乙腈溶液， 流速约 1mL/min。用设定在 275nm 的 Agilent 可调波长 UV 检测器获得峰值检 测和色谱图。用 Agilent 级分收集器在约 14 分钟收集包含 [3H]-DPPB 的级分。合并级分， 且真空蒸发溶剂。将残余物溶于 200proof 乙醇 (2mL) 中， 以给出 0.7mCi。
步骤 5 ： 纯度和比活度的测定
用 Agilent 1100 系列 HPLC 系统测定 [3H]-DPPB， 该系统由四元泵、 自动进样器和 光敏二极管阵列 UV 检测器组成。 将 Packard Radiomatic A500 放射性检测器连接到 HPLC 系 统上。 对于放射性检测 (radiodetection)， 使用 500μL 流动池和 3 ∶ 1 比率的 Ultima-Flo M 闪烁液∶ HPLC 流动相。使用 Phenomenex Luna C18(2) 柱 (5μm， 250mm×4.6mm ID) 进 行分析。流动相由以下梯度组成 ： 以 10％ B 开始， 20 分钟内斜升到 20％ B， 接着 1 分钟内斜 升到 90％ B， 并在 90％ B 保持 9 分钟， 其中流动相 A ＝ 0.1％三氟乙酸的水溶液， 且流动相 B ＝ 0.1％三氟乙酸的乙腈溶液。流速设定为约 1mL/min， 且 UV 检测设定在 275nm。 3
当通过 [ H]-MLA 测定进行测试时， 本发明化合物具有约 1 纳摩尔至约 10 微摩尔 的 Ki 值， 许多本发明化合物具有小于 1 微摩尔的 Ki。本发明化合物的 [3H]- 野靛碱结合值 为约 50 纳摩尔到至少 100 微摩尔。优选的化合物对 α7 受体比对 α4β2 受体一般表现出 更大的效力。优选化合物的确定一般考虑 ： 考虑到通过 [3H]- 野靛碱结合测量的 Ki 值的通 过 MLA 测定测量的 Ki 值， 这样在式 D ＝ Ki3H- 野靛碱 /Ki MLA 中， D 大于约 50。或者， 可使用通过 3 3 [ H]-DPPB 测定测量的 Ki 值来代替 Ki MLA， 这样在式 D′＝ Ki H- 野靛碱 /Ki[3H]-DPPB 中， D′大于约 50。
本 发 明 化 合 物 是 通 过 改 变 受 体 的 活 性 或 发 信 号 来 调 节 α7nAChRs 功 能 的 α7nAChRs 配体。 该化合物可以是抑制受体的基础活性的逆激动剂， 或者是完全阻断激活受 体的激动剂作用的拮抗剂。该化合物也可以 是部分阻断或部分激活 α7nAChR 受体的不全 激动剂， 或者是激活该受体的激动剂。与 α7 受体结合还触发涉及对影响记忆、 细胞保护作 用、 基因转录及疾病修饰来说重要的各种激酶及磷酸酶及蛋白质间的相互作用的关键发信 号过程。
本发明方法
本发明化合物和组合物用于调节 nAChRs 且更具体是 α7nAChRs 及 α4β2nAChRs 的作用。 具体地， 本发明化合物及组合物可以用于治疗及预防由 α7nAChRs 介导的病症。 通 常， 通过在动物例如人中选择性调节 α7nAChRs， 优选通过单独或与另一种活性剂联合施用本发明化合物或组合物， 例如， 作为治疗方案的部分， 此种病症可以得到改善。 同样， 本发明 的一些化合物除了对 α7nAChRs 具有亲和力外， 还对 α4β2nAChRs 具有亲和力， 而对两种 受体亚型具有双重亲和力的选择性化合物具有有益作用。
状况、 疾病和病症
由于含 α7 的 nAChRs 已被体外及体内表明与烟碱的神经保护作用有关， 因此本发 明化合物可以用来治疗构成几种进行性 CNS 病症 ( 例如阿尔茨海默病、 帕金森病、 肌萎缩性 侧索硬化症、 Hungtington 氏病、 具有 Lewy 小体的痴呆以及由创伤性脑损伤引起的 CNS 功 能减弱 ) 基础的神经变性。激活 α7nAChRs 的化合物可用来对抗阿尔茨海默病及其它神经 变性疾病的缺陷。
因此， 可以将 α7 配体用于治疗精神分裂症。 α7 受体的活化剂用以提高用非典型 抗精神病药治疗的精神分裂症患者中的认知功能。因此， α7nAChR 配体与非典型抗精神病 药的联合可以提供改善的治疗效用。 适宜的非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯 氮平、 利哌利酮、 奥氮平、 quietapine、 齐拉西酮、 佐替平、 伊潘立酮 (iloperidone) 等。
由于改善的血管发生已被表明涉及 α7nAChR 的激活， 因此对 α7 亚型有选择性的 nAChR 配体可以用来刺激具有改善的副作用概况的血管发生。
α7nAChR 配体可以用来治疗疼痛， 包括急性疼痛， 外科手术后疼痛以及慢性疼痛， 包括炎性疼痛及神经病疼痛。其也可以用于治疗涉及 TNF 介导的疾病的状况， 例如类风湿 性关节炎、 Crohn 氏病、 溃疡性结 肠炎、 炎性肠病、 器官移植排斥、 与器官移植有关的急性免 疫性疾病、 与器官移植有关的慢性免疫性疾病、 感染性休克、 中毒性休克综合征、 脓毒病综 合征、 抑郁及类风湿性脊椎炎。
由于 α7nAChR 对精细胞的激活已被表明对于顶体反应是至关重要的， 所以本发 明的选择性 α7 试剂可以用来治疗生育力病症。
本 发 明 化 合 物 是 α7nAChRs 配 体， 其通过改变受体的活性或发信号来调节 α7nAChRs 的功能。 该化合物可以是抑制受体的基础活性的逆激动剂， 或者是完全阻断激活 受体的激动剂的作用的拮抗剂。该化合物也可以是部分阻断或部分激活 α7nAChR 受体的 不全激动剂， 或者是激活该受体的激动剂。与 α7 受体结合还触发涉及对影响记忆、 细胞保 护作用、 基因转录及疾病修饰来说是重要的各种激酶及磷酸酶以及蛋白质间的相互作用的 关键的发信号过程。因此， 向哺乳动物施用治疗有效量的式 (I) 化合物提供了选择性调节 α4β2、 α7 或者 α4β2 及 α7 烟碱性乙酰胆碱受体的方法。
dopine 传递的烟碱性受体调节已被鉴定为构成各种形式的物质滥用基础的重 要机制， 所述物质滥用包括例如戒烟、 酒精瘾、 大麻瘾以及其它形式的物质滥用。(Rose， J.E.， Biochem Pharmacol.， 74(8) ： 1263-1270， 2007 ； Rollema H.， Coe J.W.， Chambers L.K.， Hurst R.S.， Stahl S.M.， Williams K.E.， Trends Pharmacol Sci.， 28(7) ： 316-25， 2007 ； Steensland P.， Simms J.A.， Holgate J.， Richards J.K.， Bartlett S.E.， Proc Nat′ l Acad Sci U.S.A.， 104(30) ： 12518-23， 2007 ； 和 Scherma M.， Fattor Le.， Stoik J.， Wertheim C.， Tanda G.， Fratta W.， Goldberg S.R.， 27(21) ： 5615-20， 2007)。例如， 包 括 α4β2 及 α7nAChRs 在内的烟碱性受体存在于与瘾牵连的脑通路中。因此， 选择性调节 α4β2、 α7 或者 α4β2 及 α7 烟碱性乙酰胆碱受体作用的方法可以用于治疗或预防物质 滥用。因此， 向哺乳动物施用治疗有效量的式 (I) 化合物提供了治疗或预防选自以下的 状况或病症的方法 ： 注意力缺陷障碍， 注意力不集中的过度反应症 (ADHD)， 阿尔茨海默病 (AD)， 轻度认知缺损， 老年性痴呆， 艾滋病痴呆， Pick 氏病， 与 Lewy 小体有关的痴呆， 与唐氏 综合征有关的痴呆， 肌萎缩性侧索硬化症， Huntington 氏病， 与创伤性脑损伤相关的 CNS 功 能减弱， 急性疼痛， 外科手术后疼痛， 慢性疼痛， 炎性疼痛， 神经病疼痛， 不孕， 对与伤口愈合 相关的新血管生长的需要， 对与皮肤移 植物的血管形成相关的新血管生长的需要， 以及循 环不足， 更具体是血管闭塞周围的循环， 类风湿性关节炎， Crohn 氏病， 溃疡性结肠炎， 炎性 肠病， 器官移植排斥， 与器官移植有关的急性免疫性疾病， 与器官移植有关的慢性免疫性疾 病， 感染性休克， 中毒性休克综合征， 脓毒病综合征， 抑郁， 类风湿性脊椎炎以及物质滥用。 更优选地， 向哺乳动物施用治疗有效量的式 (I) 化合物提供了治疗认知障碍、 神经变性及 精神分裂症的方法。
可以将本发明化合物与其它药物同时， 以组合制剂的形式， 或者采用将化合物单 独施用的方案施用。除了先前所列的非典型抗精神病药以外， 本发明化合物还可以与治疗 注意力不集中的过度反应症的其它化合物例如右旋苯丙胺、 左旋苯丙胺、 右旋苏哌醋甲酯 (dextrothreomethylphenidate)、 左旋苏哌醋甲酯 (levothreomethylphenidate)、 金刚烷 胺、 安扑定、 苄非他明、 安非布他酮、 可乐定、 莫达非尼、 匹莫林、 司来吉兰及米那普仑 ； 与治 疗阿尔茨海默病的化合物例如乙酰胆碱酯酶抑制剂 ( 例如他克林、 多奈哌齐、 加兰他敏及 雷司替明 ) 及美金刚胺以及其它 NMDA 拮抗剂联合施用。
施用 - 剂量
可以改变在本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平， 以便获得对特定 患者、 组合物和施用方式有效达到所需治疗响应的活性化合物的量。所选的剂量水平取决 于具体化合物的活性、 施用途径、 所治疗状况的严重程度以及所治疗患者的状况和之前病 史。 然而， 本领域技术人员知道， 在低于为达到所需的治疗效果所需之量的水平起始化合物 剂量， 并逐渐增大剂量直至达到所需的效果。
当在上述或其它治疗中使用时， 本发明化合物之一的治疗有效量可以纯的形式使 用， 或者当存在这样的形式时， 可以以药学上可接受的盐或前药的形式使用。或者， 所述化 合物可以药物组合物的形式施用， 所述药物组合物含有与一种或多种可药用载体结合的目 的化合物。 本发明化合物的″治疗有效量″是指该化合物以适用于任何医学治疗的合理的 利 / 害比治疗病症的足够量。然而， 将理解， 本发明的化合物和组合物的总日剂量由主治医 师在合理的医学判断范围内决定。
施用于人或低等动物的本发明化合物的总日剂量在约 0.010mg/kg 体重至约 1g/ kg 体重的范围内。 更优选的剂量可以在约 0.010mg/kg 体 重至约 100mg/kg 体重范围之内。 如果需要， 为了施用目的， 所述有效日剂量可以被分成多剂。 单剂组合物可以含有这样的量 或其亚倍量， 以达到所述日剂量。
可以理解， 本详细描述及伴随的实施例仅仅是例证性的， 而不限制本发明的范围， 其仅仅由所附的权利要求以及它们的同等方案进行限定。 在此公开的实施方案的各种改变 和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的。这样的改变和修饰， 包括但不限于涉及化学 结构、 取代基、 衍生物、 中间体、 合成、 制剂和 / 或本发明的使用方法的那些改变和修饰， 可 以在不背离本发明精神和范围的基础上进行。59