一种环保、经济的氧氟沙星合成方法
技术领域
本发明涉及一种氟喹诺酮类药物的合成方法，尤其涉及一种氟喹诺酮类药物氧氟沙星的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
氟喹诺酮类药物以其高效、广谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功，日本第一制药公司开发的氧氟沙星(Ofloxacin)是其中的优秀品种。
氧氟沙星(Ofloxacin)又名氟嗪酸(CAS登记号：82419-36-1)，氧氟沙星的抗菌活性主要归于S对映体。它具有抗菌谱广、杀菌力强及血药浓度高、细菌不易耐药、副作用少等优点，临床上主要用于呼吸、泌尿、生殖系统、五官和皮肤软组织等各类型感染的治疗。氧氟沙星为白色至微黄色结晶性粉末，无臭，苦味，遇光渐变色，微溶于水、乙醇、丙酮和甲醇，易溶于冰醋酸。其化学名为(±)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶-[1，2，3，-de][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸，结构式如1所示：
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现有技术中有关氧氟沙星制备和纯化的文献主要有以下几类：
国际专利申请(公开号：WO2005123746)涉及氧氟沙星的制备方法，该方法包括以下步骤：a)在2-(2，3，4，5一四氟苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯粗品中加入溶剂，冷冻滴加DL-氨基丙醇，然后保温至转化完全后，加碱作为缚酸剂，在50-90℃下反应，反应完毕后，母液中加入N一甲基哌嗪，55-95℃搅拌反应1-3小时后减压回收N-甲基哌嗪，反应温度升至120-130℃保温0.1-1.0小时，结束反应，将反应液倾入水中，搅拌，冷却过滤得9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯；b)往a步所得的产物中加入水、酸，搅拌回流至水解完全，用碱液调pH为7.0，加入氯仿萃取，浓缩萃取层即得氧氟沙星，所述的溶剂为异戊醇、二甲苯、二氧六环、N，N一二甲基甲酰胺或N，N一二甲基亚砜，所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺及吡啶。该方法不经不仅采用了沸点较高，极性较大的有机溶剂如异丙醇、二甲苯、二氧六环、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，原料消耗与能耗增大，成本高，气味重，而且采用了碱性缚酸剂如碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺及吡啶等，增加了固废，使排放的废水中盐份和有机物增多。
中国专利申请(公开号：CN10171414208A)涉及氧氟沙星的绿色合成工艺，该工艺将氧氟羧酸、N一甲基哌嗪和催化剂混合于反应溶剂中进行缩哌反应，反应完全后经后处理得氧氟沙星粗品，经一次纯化处理将氧氟沙星粗品转化为氧氟沙星成品；所述的反应溶剂为水或N一甲基哌嗪的水溶液，该方法虽然用水作反应溶剂，以反应原料N一甲基哌嗪作为缚酸剂，没有使用其它任何有机溶剂和缚酸剂，但是由于该工艺采用了催化剂(主要指三氯化铈、三氯化铈七水合物、N，N-羰基二咪唑、聚乙二醇400、4-二甲氨基吡啶、1，8二氮杂环[5，4，0]十一烯-7中的一种或者二种以上的混和物)。不仅增大了最终产品的成本，而且增加最终氧氟沙星成品有关物质的残留，给氧氟沙星的质量带来了一定的风险。
发明内容
本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种更环保、经济的氧氟沙星合成方法。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现的：一种环保、经济的氧氟沙星合成方法，该方法包括以下步骤：
a、制备氧氟沙星盐：将氧氟羧酸、N-甲基哌嗪和纯水在温度为80-120℃的条件下缩哌反应，用HPLC监控反应完全，减压回收N-甲基哌嗪，然后在醇溶剂中滴加酸调溶液pH值至2.0-5.0，回流、过滤、漂洗得到氧氟沙星盐；
b、制备氧氟沙星：将上述制备的氧氟沙星盐加入至纯水中，升温至60-90℃至全部溶解后，吸附、过滤、漂洗，滤液在温度40-80℃条件下滴加碱调溶液pH值至7.0-7.5，在40-80℃的条件下保温0.1-1小时，降温至10-30℃过滤、漂洗，干燥后得到氧氟沙星成品。
步骤a中减压回收N-甲基哌嗪和纯水至干，回收的N-甲基哌嗪和纯水可直接用于下一批生产，充分利用了原料，氧氟沙星粗品在醇中溶解时的温度为40-78℃，优选为60-70℃，滴加酸调溶液pH值时的温度为40-78℃，优选为60-70℃，把氧氟沙星粗品在醇溶剂中合成氧氟沙星盐，使得不能成盐的杂质溶解在醇溶剂中被分离，氧氟沙星盐的HPLC纯度能达到99.9％以上，而氧氟沙星盐在醇溶剂中溶解度很小，收率高。
步骤a中回流的时间为半小时左右，在降温至10-30℃的条件下过滤。
步骤b中游离氧氟沙星的溶剂为纯水，在纯水中用碱把氧氟沙星盐游离成氧氟沙星，母液可直接套用下一批合成氧氟沙星生产中，回收水中的氧氟沙星成品；如果氧氟沙星盐在其它有机溶剂中用碱游离，游离产生的盐在产品中很难完全除去，导致氧氟沙星成品中盐的含量高(产品的滴淀含量在98％左右)。本发明在纯水中游离能很好解决这个问题，所得产品滴定含量在99.5％以上。
步骤b中采用活性炭于70～80℃保温半小时进行吸附杂质，过滤，滤饼用少量纯水漂洗，合并滤液，并升温至40～80℃，用碱液调pH值至7.0～7.5，并保温半小时后，降温至10～30℃，过滤，滤饼用纯水漂洗，再用冷乙醇漂洗，抽干，减压干燥得氧氟沙星成品。
在上述的环保、经济的氧氟沙星合成方法中，作为优选，步骤a中所述的氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的质量比为1∶1-3，所述的氧氟羧酸与纯水的质量比为1∶0.5-2。进一步的优选，所述的氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的质量比为1∶1.5-2.5，所述的氧氟羧酸与纯水的质量比为1∶0.5-1.5。
在上述的环保、经济的氧氟沙星合成方法中，作为优选，步骤a中缩哌反应的温度为90-110℃，缩哌反应的时间为5-10小时；进一步的优选，缩哌反应的时间为6-8小时。
在上述的环保、经济的氧氟沙星合成方法中，作为优选，步骤a中所述的醇溶剂为甲醇溶剂、乙醇溶剂、丙醇溶剂、异丙醇溶剂中的一种，所述的氧氟羧酸与醇溶剂的质量比为1∶3-8；进一步的优选所述的醇溶剂为甲醇溶剂、乙醇溶剂中一种，所述的氧氟羧酸与醇溶剂的质量比为1∶4-6。
在上述的环保、经济的氧氟沙星合成方法中，作为优选，步骤a中滴加的酸为盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸中的一种，滴加酸调溶液pH值至3.0-4.0。进一步的优选，滴加的酸为盐酸。
在上述的环保、经济的氧氟沙星合成方法中，作为优选，步骤b中所述的氧氟沙星盐与纯水的质量比1∶5-10；进一步的优选，步骤b中所述的氧氟沙星盐与纯水的质量比1∶6-8。
在上述的环保、经济的氧氟沙星合成方法中，作为优选，步骤b中滴加的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种，滴加碱时的温度为60-80℃，步骤b中滴加的碱还可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾的水溶液，优选为浓度为5％-10％的氢氧化钠和氢氧化钾水溶液，过滤时温度优选为20-30℃。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明的合成方法在缩哌反应过程中没有用到沸点高、味道大、难回收的有机溶剂，也没有使用价格昂贵催化剂，不仅解决了环保和能耗问题，而且降低了成本及产品的质量风险，实现了清洁生产，滴定含量可以达到99.5％以上，具有很强的市场竞争力。
2、本发明的合成方法在整个过程中只使用了一种具有环保性、易回收的醇类溶剂，一步精制，生产工序简捷，便于工业化生产；所得产品质量高。
为了更好的来说明采用本发明的方法制备的氧氟沙星产品的纯度和滴定含量，本发明方法通过大生产的验证，其中做了三批，其有关数据如表1所示：
表1
生产批号
总杂质
最大单杂
羧酸留
滴淀含量
0911001
0.12％
0.06％
0.02％
99.6％
0911002
0.09％
0.04％
0.02％
99.8％
0911003
0.10％
0.06％
0.01％
99.5％
三批平均
0.10％
0.05％
0.016％
99.6％
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
分别称取50克氧氟羧酸、100克N-甲基哌嗪和50克纯水，于105℃保温反应8小时，用HPLC监控反应完全；反应结束于90～110℃，-0.09-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至干，然后加入250克浓度为95％乙醇，升温至60℃，滴加盐酸至pH值为4.0左右，继续升温回流半小时，降温至25℃，过滤，滤饼用少量95％乙醇漂洗得氧氟沙星盐。
向氧氟沙星盐中加入300克纯水，升温至75℃，全溶后加入活性炭，保温半小时，过滤，炭饼用少量纯化水漂洗，合并滤液；滤液再升温至75℃，用浓度为5％的氢氧化钠水溶液调pH值至7.0，并保温半小时，降温至20℃，过滤，滤饼用纯水漂洗，再用冷乙醇漂洗，抽干，真空干燥得氧氟沙星成品。
实施例2
分别称取50克氧氟羧酸、150克N-甲基哌嗪和100克纯水，于110℃保温反应5小时，用HPLC监控反应完全；反应结束于90～110℃，-0.09-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至干，然后加入250克甲醇，升温至60℃，滴加硫酸至pH值为5.0左右，继续升温回流半小时，降温至30℃，过滤，滤饼用少量甲醇漂洗得氧氟沙星盐。
向氧氟沙星盐中加入500克纯水，升温至80℃，全溶后加入活性炭，保温半小时，过滤，炭饼用少量纯化水漂洗，合并滤液；滤液再升温至80℃，用浓度为5％的氢氧化钾水溶液调pH值至7.0，并保温半小时，降温至30℃，过滤，滤饼用纯水漂洗，再用冷乙醇漂洗，抽干，真空干燥得氧氟沙星成品。
实施例3
分别称取50克氧氟羧酸、50克N-甲基哌嗪和25克纯水，于80℃保温反应10小时，用HPLC监控反应完全；反应结束于90～110℃，-0.09-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至干，然后加入250克异丙醇，升温至40℃，滴加磷酸至pH值为2.0左右，继续升温回流半小时，降温至10℃，过滤，滤饼用少量异丙醇漂洗得氧氟沙星盐。
向氧氟沙星盐中加入250克纯水，升温至80℃，全溶后加入活性炭，保温半小时，过滤，炭饼用少量纯化水漂洗，合并滤液；滤液再升温至40℃，用浓度为5％的碳酸钠水溶液调pH值至7.2，并保温半小时，降温至25℃，过滤，滤饼用纯水漂洗，再用冷乙醇漂洗，抽干，真空干燥得氧氟沙星成品。
实施例4
分别称取50克氧氟羧酸、120克N-甲基哌嗪和60克纯水，于110℃保温反应7小时，用HPLC监控反应完全；反应结束于90～110℃，-0.09-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至干，然后加入250克丙醇，升温至60℃，滴加冰醋酸至pH值为3.0左右，继续升温回流半小时，降温至25℃，过滤，滤饼用少量丙醇漂洗得氧氟沙星盐。
向氧氟沙星盐中加入350克纯水，升温至70℃，全溶后加入活性炭，保温半小时，过滤，炭饼用少量纯化水漂洗，合并滤液；滤液再升温至40℃，用浓度为5％的碳酸钾水溶液调pH值至7.2，并保温半小时，降温至30℃，过滤，滤饼用纯水漂洗，再用冷乙醇漂洗，抽干，真空干燥得氧氟沙星成品。
实施例5
分别称取50克氧氟羧酸、90克N-甲基哌嗪和50克纯水，于100℃保温反应9小时，用HPLC监控反应完全；反应结束于90～110℃，-0.09-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至干，然后加入400克乙醇，升温至60℃，滴加冰醋酸至pH值为4.0左右，继续升温回流半小时，降温至30℃，过滤，滤饼用少量乙醇漂洗得氧氟沙星盐。
向氧氟沙星盐中加入300克纯水，升温至75℃，全溶后加入活性炭，保温半小时，过滤，炭饼用少量纯化水漂洗，合并滤液；滤液再升温至75℃，用浓氨水溶液调pH值至7.2，并保温半小时，降温至20℃，过滤，滤饼用纯水漂洗，再用冷乙醇漂洗，抽干，真空干燥得氧氟沙星成品。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。