苯磺酰胺衍生物 本发明涉及一些新型化合物、包含所述化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途，特别是作为抗精神病药的用途。
WO 98/27081、WO 99/02502、WO 99/37623、WO 99/42465和WO01/32646(SmithKline Beecham plc)公开了一系列据说是5-HT6受体拮抗剂的芳基磺酰胺和亚砜化合物，声称其可用于治疗各种CNS病症。
WO 01/62737公开了用于治疗肥胖和与NPY受体亚型Y5有关的其它病症的氨基吡唑衍生物。
EP0937723公开了用于治疗溶血栓病症的磺酰胺化合物。
WO 01/85695公开了用作生长激素促泌素的四氢喹啉类似物。
US 5,684,195公开了一种用于由砜类物质制备磺酰胺类物质的方法。
WO 02/46164公开了据说可在阿尔茨海默氏病、焦虑症、抑郁症、骨质疏松症、心血管疾病、类风湿性关节炎或前列腺癌的治疗或预防中用作选择性ER-β配体的芳基磺酰胺化合物。
现在已经发现了一类具有新型结构的可用作抗精神病药并可用于治疗其它病症的化合物。
本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中
A和B分别表示-(CH2)m-和-(CH2)n-；
R1表示氢或C1-6烷基；
R2表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)pC3-6环烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8、-SO2NR7R8、C1-6烷基磺酰氨基(sulfonamido)、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7R8、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7COR8、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、-SO2NR7R8、未被取代或被取代地芳基、未被取代或被取代的杂芳基或未被取代或被取代的杂环基、或CONR7R8或SO2NR7R8，其中R7和R8可以一起稠合形成一个5-7-员任选地掺杂O或S原子的芳杂环或非芳族杂环；
R3表示氢或C1-6烷基；
Ar表示未被取代或被取代的苯基或未被取代或被取代的单环杂芳基；
R4表示未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的杂芳基；
R7和R8各自独立地表示氢、C1-6烷基或一起形成一种5-至7-员杂环；
Z表示键、氧原子或C1-6亚烷基：
Y表示氢或C1-6烷基；
m和n独立地表示选自1和2的整数；
p独立地表示选自0、1、2和3的整数；
q表示从1至3的整数；
r表示从1至4的整数。
本发明另一方面提供了其中A、B、Y、Z、q、r、Ar和R1至R4具有上述任何一种定义的式(I)的化合物，前提是当R1表示C1-6烷基和Y表示氢时，Ar不表示未被取代或被取代的单环杂芳基。
单独或作为另一个基团的一部分时，这里所用的术语“烷基”指的是包含所指定的碳原子数的直链或支链的烃链。例如，C1-6烷基指的是包含至少1个和最多6个碳原子的直链或支链烷基。这里所用的“烷基”的实例非限制性地包括甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基、异丁基、异丙基、叔-丁基和1，1-二甲基丙基。
这里所用的术语“烷氧基”指的是包含所指定碳原子数的直链或支链的烷氧基。例如，C1-6烷氧基指的是包含至少1个和最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。这里所用的“烷氧基”的实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
这里所用的术语“环烷基”指的是包含所指定碳原子数的非芳族的烃环。例如，C3-7环烷基指的是包含至少3个和最多7个环碳原子的非芳族环。这里所用的“环烷基”的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选C6-7环烷基。
这里所用的术语“卤素”指的是元素氟、氯、溴和碘。优选的卤素是氟、氯和溴。
这里所用的术语“芳基”指的是苯基或萘基环。
这里所用的术语“杂芳基”指的是5-或6-员杂环芳环或稠合的二环杂环环系。
这里所用的术语“杂环基”指的是包含至少一个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-员饱和单环。适宜杂环的实例非限制性地包括哌啶和吗啉。
这里所用的术语“5-或6-员杂环芳环”指的是包含至少一个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的不饱和的单环。适宜5-和6-员杂环芳环的实例非限制性地包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、异噻唑基和异噁唑基。
这里所用的术语“稠合的二环杂环环系”指的是包含两个5-至7-员饱和或不饱和环的环系，该环系包含至少一个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。各环优选地具有5或6个环原子。适宜的稠合二环的实例非限制性地包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并二噁烷基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基。
这里所用的术语“未被取代或被取代”指的是未被取代或被所指定的一个或多个取代基所取代，除非特别说明，允许具有多取代度。
这里所用的术语“溶剂化物”指的是由溶质(在本发明中，是式(I)的化合物或其盐)和溶剂所形成的各种化学计量的复合体。用于本发明目的的该类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。适宜溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和醋酸。所用的溶剂最优选的是水并且该溶剂化合物也优选地是水合物。
应当意识到对于在药物中的应用而言，式(I)的盐应是可药用的。适宜的可药用盐对本领域技术人员而言是显而易见的，并且包括例如与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；和有机酸例如琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。可以使用其它不可药用的盐例如草酸盐，例如可以在式(I)化合物的分离中使用这些盐，其也被包括在本发明的范围内。在本发明的范围内还包括式(I)化合物的溶剂化物和水合物。
式(I)的某些化合物可以与一当量或多当量的酸形成酸加成盐。本发明范围内包括其所有可能的化学计量或非-化学计量形式。
式(I)的某些化合物可以以立体异构形式存在(例如其可以包含一个或多个不对称碳原子)。各立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及这些立体异构体的混合物都包括在本发明的范围内。本发明还包括具有异构体的混合物形式的式(I)所示化合物的各异构体，其中一个或多个手性中心是相反的。同样，应当清楚的是式(I)的化合物可以以不同于该式所示形式的互变异构形式存在，并且这些异构体也在本发明的范围内。
R2、R5和R6可以位于其各自苯环的任何空闲位置上。Y基团可以位于各自环的任何空闲位置上。
当R2、R4、R5或R6表示未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的杂芳基或R2还表示未被取代或被取代的杂环基时，该可任选的取代基可以独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、-NR7R8、-C1-6烷基S和-S-C1-6烷基。更优选的， R2、R4、R5和R6各可任选的取代基独立地选自氯、氟、溴、甲基、乙基、叔-丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、S-甲基、甲基-S和-NR7R8。
当Ar表示未被取代或被取代的苯基或未被取代或被取代的单环杂芳基时，该可任选的取代基独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)pC3-6环烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基S，C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8、-SO2NR7R8、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7R8，C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7COR8，芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、-SO2NR7R8、未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的杂芳基、或其中R7和R8可以稠合形成任选地掺杂O或S原子的5-至7-员芳族或非芳族的杂环。
R1优选地表示氢或C1-4烷基。R1更优选地表示氢、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔-丁基或正-丁基。R1更优选地表示氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基。R1更优选地表示氢或甲基。
R2优选地表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基S、-S-C1-6烷基、-NR7R8或未被取代或被取代的杂环基。R2特别表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、溴、氯、二甲基氨基、-S-乙基、-乙基-S或哌啶基。R2更优选地表示氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。R2更优选地表示氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。R2更优选地表示氢、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
R3优选地表示氢或C1-4烷基。R3更优选地表示氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基。R3更优选地表示氢、甲基或异丙基。
R4优选地表示苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、异噁唑基和吡咯基，所有这些基团都可以未被取代或被取代。R4更优选地表示苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基或苯并噻吩基，所有这些基团都可以未被取代或被取代。R4更优选地表示苯基或噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)。
如果R4被任选地取代，则R4优选地被单-或二-取代。当R4是苯基时，该任选的取代基可以独立地选自氯(例如2-、3-或4-氯)、溴(例如4-溴)、氟(例如2-、3-或4-氟)、二氯(例如2，4-或3，4-二氯)、二氟(例如2，4-、3，4-或3，5-二氟)、三氟甲基(例如4-三氟甲基)、甲基(例如2-、3-或4-甲基)、叔-丁基(例如4-叔-丁基)、甲氧基(例如4-甲氧基)、三氟甲氧基(例如4-三氟甲氧基)、氰基(例如4-氰基)、硝基(例如4-硝基)、二甲基氨基(例如4-二甲基氨基)、-甲基-S(例如4-甲基-S)、或甲基和氯一起(例如2-甲基-4-氯或3-甲基-4-氯)。当R4是苯基时，该任选取代基中的一个更优选地位于相对于R4对该分子其余部分的连接而言的4-位上。
当R4是噻吩基时，该任选的取代基可以独立地选自氯(例如5-氯)或甲基(例如4-或5-甲基)。
优选地，R7和R8独立地表示氢或C1-4烷基。更优选地，R7和R8独立地表示氢或甲基。
优选地，Ar表示未被取代或被取代的苯基.
优选地，Z表示键或氧。更优选地，Z表示键。
优选地，Y表示氢。
优选地，p表示0。
优选地，q表示1。
优选地，r表示1。
本发明另一方面提供了其中Ar表示苯环的式(I)的化合物，即式(IA)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中基团A、B、R1至R4、Z、Y、q和r具有上文所给出的任何一种含义，和R5和R6各自独立地表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)pC3-6环烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基S、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8、-SO2NR7R8、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7R8、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7COR8、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、-SO2NRR8、未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的杂芳基、或CONR7R8或SO2NR7R8，其中R7和R8可以一起稠合形成任选地掺杂O或S原子的5-至7-员芳族或非芳族的杂环。
优选地，R5和R6独立地表示氢、甲基、氟或氯。
本发明另一方面提供了其中q表示1，r表示1和Y表示氢的式(IA)的化合物，即式(IB)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中基团A、B、R1至R6和Z具有上文所给出的任何一种含义。
本发明另一方面提供了其中基团R2位于相对于基团B而言的对-位上的式(IB)的化合物，即式(IC)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中A、B、R1至R6和Z具有上文所给出的任何一种含义。
本发明另一方面提供了其中基团-Z-R4位于相对于该磺酰胺基团而言的对-位上的式(IB)的化合物，即式(ID)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中
A和B分别表示-(CH2)m-和-(CH2)n-；
R1表示氢或C1-6烷基；
R2表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)pC3-6环烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8，-SO2NR7R8、-(CH2)pNR7R8、-(CH2)pNR7COR8、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、稠合的二环杂环环系或未被取代或被取代的杂环基；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4表示未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6环烷基、-(CH2)pC3-6环烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8、-SO2NR7R8、-(CH2)pNR7R8、-(CH2)pNR7COR8、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基或稠合的二环杂环环系；
R7和R8各自独立地表示氢或C1-6烷基；
Z表示键、氧原子或C1-6亚烷基；
m和n独立地表示选自1和2的整数；
p独立地表示选自0、1、2和3的整数。
本发明另一方面提供了其中m是1和n是1的式(ID)的化合物，即式(IE)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中Z和R1至R6具有上文所给出的任何一种含义。
本发明另一方面提供了其中m是2和n是1的式(ID)的化合物，即式(IF)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中Z和R1至R6具有上文所给出的任何一种含义。
本发明另一方面提供了其中m是1和n是2的式(ID)的化合物，即式(IG)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中Z和R1至R6具有上文所给出的任何一种含义。
本发明另一方面提供了其中m是2和n是2的式(IB)的化合物，即式(IH)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中Z和R1至R6具有上文所给出的任何一种含义。
本发明另一方面提供了其中m是2和n是2的式(ID)的化合物，即式(IJ)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中Z和R1至R6具有上文所给出的任何一种含义。
本发明另一方面提供了其中R2基团位于相对于基团B而言的对-位的式(IJ)的化合物，即式(IK)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中Z和R1至R6具有上文所给出的任何一种含义。
本发明另一方面提供了其中R1和R3都表示氢，m和n都表示2和Z表示键的式(I)的化合物，即式(IL)的化合物或其溶剂化物：
其中：
R2表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、或CONR7R8或SO2NR7R8，其中R7和R8独立地表示氢或C1-6烷基或可以一起稠合形成任选地掺杂O或S原子的5-至7-员芳族或非芳族杂环；
Y表示氢或C1-6烷基；
q表示从1至3的整数；
r表示从1至4的整数；
Ar和R4独立地表示各自可以未被取代或被取代的苯基或单环杂芳基；
Ar和R4任选地被一个或多个可以相同或不同的取代基所取代，并且所说的取代基可以选自用于R2的那些取代基定义。
本发明另一方面提供了其中A、B、R1至R4、Y、q和r具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中A、B、R1至R4、Y、q和r具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(IA)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中A、B和R1至R6具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(IB)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中A、B和R1至R6具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(IC)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中A、B和R1至R6具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(ID)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(IE)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(IF)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(IG)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(IH)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(IJ)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(IK)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所给出的任何一种含义和Z表示氧或C1-6亚烷基的式(IL)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
在本发明的一个优选方面，式(I)的化合物是其中Z和R1至R6具有上文所给出的任何一种含义的式(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)和(IK)化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明具体的化合物包括表1至3中所包括的那些化合物和下文所具体列举和指定的那些化合物，其非限制性地包括：-
4-(4-氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺；
4-(4-氯-苯基)-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺；
4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺；
4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺；
4-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐；
4-(4-氯-苯基)-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐；
4-(4-氯-苯基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐；
4-(4-氯-苯基)-N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-苯磺酰胺；
4-(4-氯-苯基)-N-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐；
4-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯磺酰胺；
4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐；
4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺；
4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐；
4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺；
4-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺；
4-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氟-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺；
4-(4-氯-苯基)-N-(8-二甲基氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐和
4-(4-氟苄基)-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐。
本发明的化合物可以是其游离碱或其可药用盐的形式，特别是单盐酸盐的形式。
本发明还提供了制备式(I)的化合物的一般方法(A)，其包括：
将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应
其中A、B、Z、q和r的定义如前文所述和R1’-R4’和Y’表示如前文所定义的R1至R4和Y或实际上可以被转化成R1至R4的基团。
这种一般方法(A)可以方便地通过将两种组分在适宜的溶剂如吡啶或二氯甲烷(在存在碱的情况下)在0℃下进行混合来进行。
根据本发明的另一方面，当用方法(A)制备式(ID)的化合物时，将上文所定义的式(II)的化合物与式(IIIa)的化合物进行反应
其中A、B、Z、q和r的定义如前文所述和R1’-R6’和Y’表示上文所定义的R1至R6和Y或者是实际上可以转化成R1至R6的基团。
本发明还提供了制备其中Z是键的式(I)的化合物的一般方法(B)，其包括：
将式(IV)的化合物与式(V)的芳基硼酸在标准的Suzuki条件下进行反应
其中X离去基团，如碘、溴或三氟甲磺酸基，并且A、B、q、r和Y的定义如前文所述和R1’-R3’表示上文所定义的R1至R3或者是实际上可以转化成R1至R3的基团，
其中R4’表示前文所定义的R4或者是实际上可以转化成R4的基团，所述标准suzuki条件例如可以在氮气下，在回流下，用4-氯苯硼酸在包含含水碳酸钠和催化数量的Pd(PPh3)4的甲苯中对式(IV)的化合物进行处理。
根据本发明的另一方面，当用方法(B)制备式(ID)的化合物时，将式(IVa)的化合物与上文所定义的式(V)的芳基硼酸进行反应
其中X是离去基团，如碘、溴或三氟甲磺酸基，并且A、B、q、r和Y的定义如上文所述和R1’-R6’表示上文所定义的R1至R6或者是实际上可以转化成R1至R6的基团。
本发明还提供了一种制备式(I)的化合物的一般方法(C)，包括
用常规技术通过R1或R3的替换而将式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物
其中A、B、Z、Y、q、r和R1至R4的定义如前文所述。
当用一种式(I)的化合物作为另一种式(I)化合物的直接前体或者当在合成工序结束时易于引入更复杂或反应性取代基时，一般将R1’至R4’中的一个互变成相应的R1至R4。例如，通过用氯化氢在乙醇或二噁烷中在室温下对N-BOC保护的化合物进行处理来进行R1’从叔-丁氧基羰基(BOC)向氢的转化。
R1’从氢向烷基的转化是通过在存在还原剂如三乙酰氧基氢硼化钠的情况下将该NH化合物用适宜的醛在二氯乙烷中进行处理或通过在标准的烷基化条件(60℃，于DMF中的碳酸钾)下用适宜的烷基卤化物如碘甲烷对该NH化合物进行处理来进行的。
R3’从氢向烷基的转化是通过在Mitsunobu条件下用适宜的醇如甲醇对该磺酰胺NH化合物进行处理，即用偶氮二羧酸二异丙酯/三苯基膦和甲醇在四氢呋喃中在室温下进行处理来进行的。
式(II)的化合物在文献中是已知的或者可以用公知的方法来制备，例如可以通过如WO 99/14197中所公开的那样将相应的硝基化合物进行还原或者通过与这些方法相似的方法来进行。R1’保护基的适宜实例有三氟乙酰基或叔-丁氧基羰基(BOC)。
式(III)的化合物可以通过商业途径获得或者可以用已经确立的方法进行合成，例如例如用氯磺酸，通过适宜取代的芳族前体的氯磺酰化来合成，例如J.Med.Chem.，2000，43，156-166所描述的那样来进行。
可以用标准的条件通过用适宜的4-取代的苯磺酰氯进行处理来由式(II)的化合物制备式(IV)的化合物，例如可以在吡啶或二氯甲烷中在存在碱如三乙胺的情况下在室温下进行。
式(V)的化合物可以通过商业途径获得或者可以用已知的方法来进行制备，例如在低温下对适宜取代的溴苯进行锂化，然后用硼酸三-异丙酯将其猝灭，并对反应产物进行酸水解。
已经发现式(I)的化合物对多巴胺受体，特别是D3和D2受体具有亲合力，并且可用于治疗需要对该类受体进行调控的疾病如精神病病症。已经发现许多式(I)的化合物对多巴胺D3受体的亲合力高于其对D2受体的亲合力。通常认为目前可获得的抗精神病药(精神抑制药)的治疗作用是通过阻断D2受体而来起作用的；但是，还认为这种机理也会造成与许多精神抑制药有关的不希望出现的锥体束外的副作用(锥体外系综合征(eps))。不希望受到理论的束缚，已经提出阻断多巴胺D3受体可以给出没有显著的锥体外系综合征的有益的抗精神病活性。(见例如Sokoloff等人，Nature，1990；347：146-151；和Schwartz等人，Clinical Neuropharmacology，第16卷，第4期，295-314，1993)。此外，某些式(I)的化合物对血清素5-HT2A、5-HT2C和5-HT6受体具有亲合力。这些附加的性质可能会增强抗精神病活性(例如改善对认识机能障碍的作用)和/或降低锥体外系综合征。这些性质可能非限制性地包括通过阻断5-HT6受体而减弱认知症状(见Reavill，C.和Rogers，D.C.，2001，Investigational Drugs2，104-109)、和通过阻断5-HT2C受体而降低焦虑(见例如Kennett等人，Neuropharmacology 1997 Apr-May；36(4-5)：609-20)、保护不出现锥体外系综合征(Reavill等人，Brit.J.Pharmacol.，1999；126：572-574)和抗抑郁活性(Bristow等人，Neuropharmacology 39：2000；1222-1236)。
式(I)的化合物也对上面没有提及的其它受体表现出亲合力，从而产生有益的抗精神病活性。
式(I)的化合物还可用作抗精神病药例如可用于精神分裂症、精神分裂症的病症、精神分裂症样疾病、精神病性抑郁、躁狂、急性躁狂、偏执和妄想病症的治疗。此外，其还可用于帕金森病的辅助治疗，特别是可以与化合物如L-DOPA和可能的多巴胺能激动剂合用来降低长期进行这些治疗所经历的副作用(例如见Schwartz等人，Brain Res.Reviews，1998，26，236-242)。从D3受体所处的位置来看，还认为该化合物还可以用于治疗已经表明其中涉及D3受体的物质滥用(例如见Levant，1997，Pharmacol.Rev.，49，231-252)。该类物质滥用的实例包括酗酒、滥用可卡因、海洛因和烟碱。可以用该化合物进行治疗的其它疾病包括运动障碍病症如帕金森氏病、精神抑制药-诱导的帕金森氏综合征和迟发性运动障碍；抑郁；焦虑；激越；紧张；精神病患者的社会或情感隐退；认识缺损，包括记忆病症如阿尔茨海默氏病；与神经变性性病症例如阿尔茨海默氏病有关的精神病状态；进食病症；肥胖；性机能障碍；睡眠病症；呕吐；运动病症；强迫性精神失调症；健忘症；攻击；孤独症；眩晕；痴呆；心律病症；和胃运动性病症例如IBS。因此，本发明提供了用于治疗的上文所述的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明还提供了用于需要对多巴胺受体进行调控的疾病的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明还提供了一种用于治疗精神病、帕金森病、物质滥用、运动障碍病症、抑郁、双相型障碍、焦虑、认识缺损、进食病症、肥胖、性机能障碍、睡眠病症、呕吐、运动病症、强迫性精神失调症、健忘症、攻击、孤独症、眩晕、痴呆、心律病症和胃运动性病症的上文所述的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明还提供了上文所述的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化合物在制备治疗需要对多巴胺受体进行调控的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上文所述的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化合物在制备治疗精神病、帕金森病、物质滥用、运动障碍病症、抑郁、双相型障碍、焦虑、认识缺损、进食病症、肥胖、性机能障碍、睡眠病症、呕吐、运动病症、强迫性精神失调症、健忘症、攻击、孤独症、眩晕、痴呆、心律病症和胃运动性病症的药物中的用途。
本发明还提供了一种对需要对多巴胺受体进行调控的疾病的治疗方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的上文所述的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗精神病、帕金森病、物质滥用、运动障碍病症、抑郁、双相型障碍、焦虑、认识缺损、进食病症、肥胖、性机能障碍、睡眠病症、呕吐、运动病症、强迫性精神失调症、健忘症、攻击、孤独症、眩晕、痴呆、心律病症和胃运动性病症的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的上文所述的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明多巴胺拮抗剂的优选用途是用于治疗精神病、帕金森病、物质滥用、运动障碍病症、抑郁、双相型障碍、焦虑和认知缺损。
“治疗”包括预防，在这种情况中其对于相关疾病而言也是适用的。
对于在药物中的应用而言，本发明的化合物通常是以标准药物组合物的形式被给药的。因此，本发明另一方面提供了包含上文所述的式(I)的化合物或其可药用的(即生理学上可接受的)盐和可药用的(即生理学上可接受的)载体的药物组合物。该药物组合物可用于治疗这里所述的任何疾病。
式(I)的化合物可以通过常规方法来进行给药，例如可以通过口服、胃肠外(例如静脉内)、口内、舌下、鼻、直肠或或经皮来进行给药并由此而对该药物组合物来进行调整。
当口服给药时有活性的前文所述的式(I)的化合物及其可药用的盐可以被制备成液体或固体，例如糖浆、混悬液或乳剂、片剂、胶囊和锭剂。
液体制剂一般由该化合物或可药用的盐在适宜的液体载体中的混悬液或溶液所组成，其中所说的液体载体例如水性溶剂如水、乙醇或甘油，或非水性溶剂如聚乙二醇或油。该制剂还可以包含混悬剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
片剂形式的组合物可以通过使用任何制备固体制剂常用的适宜药用载体来进行制备。该类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊形式的组合物可以用常规的包封方法制备。例如，可以用一般的载体制备包含活性成分的颗粒，然后将其填充到硬明胶胶囊中；或者，可以用任何适宜的药学载体例如水性树胶、纤维素、硅酸盐类物质或油制备分散体或混悬液，然后将该分散体或混悬液填充到软明胶胶囊中。
典型的胃肠外组合物包括该化合物或可药用的盐在无菌的水性载体或可胃肠外应用的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬液。或者，可以将该溶液冷冻干燥，然后就在给药前用适宜的溶剂对其进行重新配制。
用于鼻给药的组合物一般被制备成气雾剂、滴剂、凝胶和粉末。气雾剂一般包含活性成分在可药用的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬液，并且通常以位于密封容器中的无菌的单或多剂量形式存在，该容器可以采取用药筒或用于使用雾化装置应用的再灌注的形式。或者，该密封的溶器可以是单位分散装置如单剂量鼻吸入器或带有其启动一次容器的内含物就会被耗尽的计量阀的气雾分配器。在该剂型包含气雾分配器的情况中，其将包含可以是压缩气体如压缩的空气的推进剂或有机推进剂如氟氯烃。气雾剂剂型还可以采取泵-雾化器的形式。
适于口内或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中用载体如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶、或明胶和甘油对活性成分进行配制。
用于直肠给药的组合物一般为包含常规栓剂基质如可可脂的栓剂的形式。
适于经皮给药的组合物包括软膏、凝胶和贴剂。
该组合物优选地是单位剂型如片剂、胶囊或安瓿剂。
用于口服给药的各剂量单位优选地包含1至250mg(和对于胃肠外给药而言优选地包含0.1至25mg)式(I)的化合物或以游离碱的形式进行计算的其可药用的盐。
本发明可药用的化合物正常地是以(对于成人患者而言)例如1mg至500mg，优选10mg至400mg，例如10至250mg式(I)的化合物或以游离碱形式计算的其可药用盐的口服剂量或0.1mg至100mg，优选0.1mg至50mg，例如1至25mg式(I)的化合物或以游离碱形式计算的其可药用盐的静脉内、皮下或肌内剂量的日剂量方案来进行给药的，该化合物每天被给药1至4次。该化合物适宜地在连续治疗时期内进行给药，例如被给药一周或更长的时间。
生物学试验方法
对纯系多巴胺(例如D2和D3)受体的结合实验
可以通过测量其与纯系受体的结合来证明该化合物与人D2/D3多巴胺受体选择性结合的能力。如下所述的那样来测定对于与人D2/D3受体结合的[125I]-Iodosulpride的置换的试验化合物的抑制常数(Ki)。表明该细胞系不含细菌、真菌和支原体污染物，并且将各原料在液氮中冷冻储存。培养物以单层或位于标准细胞培养基质中的混悬液的形式进行生长。通过刮除术(单层)或离心(混悬液培养物)来回收细胞，通过混悬于磷酸盐缓冲盐水中然后用离心进行收集来将其洗涤两或三次。将细胞小片在-80℃下冷冻储存。通过匀化然后高速离心制备粗细胞膜，并且通过放射性配体结合来完成对该纯系受体的特性进行的描述。
CHO细胞膜的制备：在室温下将细胞小片轻轻融化，并将其重新混悬于约20体积冰冷的提取缓冲剂中：5mM EDTA，50mM Trizma给定的结晶(pre-set crystals)(pH7.4，37℃)，1mM MgCl2，5mM KCl和120mM NaCl。用Ultra-Turrax将该混悬液全速匀化15秒。用Sorvall RC5C离心机将该匀浆在4℃下以18,000rpm的速度离心15分钟。弃去上清液，并将匀浆重新混悬于萃取缓冲剂中，然后再重复离心。将最后的小片重新混悬于50mM Trizma给定的结晶(pH7.4，37℃)中并将其在-80℃存储于1ml等分试样管中(D2＝3.0E+08个细胞，D3＝7.0E+07个细胞和D4＝1.0E+08个细胞)。用BCA方案并用牛血清白蛋白作为内标对蛋白含量进行测定(Smith，P.K.等人，用二辛可宁酸(bicinchoninic acid)测定蛋白，Anal.Biochem.150，76-85(1985))。
结合实验：
对D3/D2受体的结合实验
用0.03nM[125I]-Iodosulpride(～2000 Ci/mmol；Amersham，U.K.，和于包含50mM Trizma给定结晶(pH 7.4，37℃)，120mM NaCl，5mM KCl，2mMCaCl2，1mM MgCl2，0.3％(w/v)牛血清白蛋白的缓冲剂中的试验化合物对粗D2/D3细胞膜进行培养。总体积为0.2ml，并且将其在水浴中在37℃下培养40分钟。在进行培养后，用Canberra Packard Filtermate将样品过滤到GF/BUnifilters上，并用冰冷的50mM Trizma预置晶体(pH 7.4，37℃)将其洗涤四次。用Canberra Packard Topcount闪烁计数器对该滤器上的放射性进行测定。用10μM SKF-102161(YM-09151)对非特异性结合进行确定。对于竞争曲线而言，使用竞争冷药物的10个连续log浓度(稀释范围：10μM-10pM)。用Inflexion——一种Excel中的迭代曲线拟和程序来对竞争曲线进行分析。将结果表示为pKi值，其中
pKi＝-log10[Ki]。
所列举的化合物对多巴胺D3受体具有6.6-9.6的pKi值。
所列举的化合物对多巴胺D2受体具有5.3-9.3的pKi值。
对纯系5-HT6受体的结合试验
按照WO 98/27081中所概括的方法对化合物进行试验。所列举的所有化合物对血清素5-HT6受体具有7.0-8.8的pKi值。
对纯系5-HT2C受体的结合试验
按照WO 94/04533中所概括的方法对化合物进行试验。所列举的所有化合物对血清素5-HT2C受体具有6.6-8.4的pKi值。
对纯系5-HT2A受体的结合试验
按照British Journal of Pharmacology(1996)117，427-434中所概括的方法对化合物进行试验。所列举的所有化合物对血清素5-HT2A受体具有6.3-8.9的pKi值。
用下面非限制性的实施例来对本发明进行进一步的说明：
描述1
1-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(D1)
7-硝基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂庚因(D1a)
在-10℃下，将1，2，4，5-四氢-3H-苯并氮杂庚因(lg)(见P.Ruggli等人，Helv.Chim.Acta，18，1388，[1935])缓慢滴加到搅拌的发烟硝酸(25ml)中。在-10℃下持续搅拌1小时，然后将该反应混合物倾倒到冰上，通过过滤收集沉淀并对其进行干燥，得到硝酸盐形式的标题化合物，1.4g。将这种盐混悬于水中，将其冷却至5℃并用5M氢氧化钠对其进行中和。通过过滤收集沉淀，用水进行重结晶，干燥，得到白色固体形式的标题化合物D1a(0.6g)。
1-(7-硝基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(D1b)
将7-硝基苯并氮杂庚因衍生物(5g)溶解于二氯甲烷(80ml)中并在0℃下向其中加入于二氯甲烷(20ml)中的二异丙基乙基胺(5.4ml)，然后在0℃下向其中加入三氟醋酸酐(4.3ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。将该混合物加温至室温并将其搅拌一整夜。用水和二氯甲烷进行水性后处理，得到标题化合物D1b(7.0g)。MH+ 289
1-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(D1)
根据D2c中所描述的方法对该硝基衍生物D1b进行氢化，得到标题化合物D1。MH+ 259
描述2
7-氨基-1，2，3，4-四氢-2-三氟乙酰基-异喹啉(D2)
N-2-(4-硝基苯基)乙基-三氟乙酰胺(D2a)
在0℃下将三氟醋酸酐(10.6ml)在二氯甲烷(100ml)中的溶液滴加到搅拌的2，6-卢剔啶(17.44ml)和盐酸4-硝基苯乙胺(15.2g；75mmol)的溶液中。将该混合物在25℃下在氩气下搅拌一整夜，然后用稀枸橼酸(2x)、盐水对其进行洗涤，然后用Na2SO4对其进行干燥。有机相中的物质得到浅黄色固体形式的标题化合物(19.04g)。
7-硝基-1，2，3，4-四氢-2-三氟乙酰基-异喹啉(D2b)
根据G.E.Stokker.，Tet.Lett.，1996，37，5453的方法将硝基化合物D2a(2.26g；9.15mmol)和低聚甲醛(0.45g；14.4mmol)在醋酸(10ml)和浓H2SO4(15ml)中在25℃下搅拌20小时。处理后得到白色固体的标题化合物D2b(2.17g)。1H NMR(CDCl3)δ：3.10(2H，m)，3.92(2H，m)，4.85+4.92(2H，2xs)，7.38(1H，t)，8.10(2H，m).m/z(EI)：274(M+)。
7-氨基-1，2，3，4-四氢-2-三氟乙酰基-异喹啉(D2)
将7-硝基化合物D2b(0.99g，3.6mmol)在乙醇(50ml)中用10％钯/碳(450mg)在大气压下氢化4小时。通过用硅藻土垫过滤除去催化剂，并对其进行蒸发，得到无色固体形式的标题化合物D2(840mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.84(2H，t)，3.23(2H，bs)，3.82(2H，m)，4.66(2H，d)，6.47(1H，m)，6.57(1H，m)，6.96(1H，m)。
描述3
7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D3)
用与EP 284384中所述方法相似的方法制备标题化合物D3。MH+ 263-
描述4
7-氨基-2-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(D4)
7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(D4a)
用碳酸钾(46.6g)在10％甲醇水溶液(660ml)中的溶液在室温下对三氟乙酰胺D2b(17.22g；63mmol)进行水解。用二氯甲烷进行后处理，得到标题化合物D4a(11g)。
7-氨基-2-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(D4)
在25℃下在二噁烷中用于10％氢氧化物水溶液中的二碳酸二-叔-丁基酯，由化合物D4a通过根据D2c所述方法催化氢化制备标题化合物D4。MH+249。
描述5
7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5)
7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5a)
向7-羟基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(5g，19mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入碳酸钾(3.4g，25mmol)和碘甲烷(3.25ml，60mmol)。将该混合物加热至30℃加热12小时。蒸发掉溶剂，将残余物在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之间进行分配。分离出有机层并对其进行蒸发，得到无色油状物形式的粗产物D5a(5.3g，100％)。
7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5b)
在0℃下向7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5a)(5.3g，19mmol)在冰醋酸(100ml)和醋酸酐(10ml)中的混合物中逐滴加入维持在低于5℃下的硝酸(70％水溶液，5g，55mmol)在冰醋酸(100ml)和醋酸酐(10ml)中的混合物。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后将其倾倒到冰/水(500ml)中。用二氯甲烷(2×200ml)对该含水物进行萃取并将所合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液进行中和。将二氯甲烷层蒸发并用硅胶对残余物进行色谱分离(洗脱剂：己烷/二氯甲烷(1∶1)至二氯甲烷)，得到无色固体产物D5b(1.5g，25％)。
7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5)
向7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯D2b(1.5g，4.7mmol)在乙醇(80ml)中的溶液中加入钯/炭(10％，0.5g)。将该混合物在氢气下搅拌2小时，然后对其进行过滤。将溶剂蒸发，得到无色固体产物D5(1.35g，100％)。
质谱Ap+：实测值193([M-Boc]+)。C16H24N2O3计算值292。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.76(4H，m)，3.51(4H，m)，3.65(2H，s)，3.82(3H，s)，6.50(1H，m)，6.56(1H，m)。
描述6
5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔-丁基酯(D6)
5-硝基异二氢吲哚硝酸酯(D6a)
将异二氢吲哚(4g，33.1mmol)加入到95％的硫酸中，将该反应在0℃下小心地用发烟硝酸(2.2ml)进行处理并将其搅拌1小时，然后将该混合物倾倒到冰上并通过过滤收集所得的沉淀，将其在真空下进行干燥，得到标题化合物D6a(4.1g，46％)；1H NMR(DMSO-d6)8.35(1H，s)，8.35(1H，d，8.4Hz)，7.70(1H，d，8.4Hz)，4.64(4H，s)。
5-硝基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔-丁基酯(D6b)
将在二氯甲烷(50ml)中的化合物D6a(3.06g，13.47mmol)用三乙胺(4.09g，40.42mmol)，然后用二碳酸二-叔丁基酯(3.08g，14.15mmol)进行处理并将其在室温下搅拌3天。然后用二氯甲烷对该反应混合物进行稀释并用3N枸橼酸、碳酸氢钠溶液、水和盐水对其进行洗涤。将有机相分离出来，用无水硫酸钠对其进行干燥并将其在真空下进行蒸发，得到标题化合物D6b(3.5g，98％)；1H NMR(CDCl3)8.19(2H，m)，7.26(1H，m)，4.75(4H，m)，1.52(9H，s)。
5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔-丁基酯(D6)
将化合物D6b(3.5g，13.25mmol)溶解于乙醇(200ml)中并用10wt％钯/炭(1g)对其进行处理，将其在1atm的H2下搅拌16小时。对该反应混合物进行过滤并将其在真空下进行蒸发，得到标题化合物D6(3.01g，96％)；
MS(ES+)，m/e 235[MH]+。1H NMR：δCDCl3 1.52(9H，s)，4.74(2H，s)，4.77(2H，s)，7.4(1H，m)，8.2(2H，m)。
描述7
7-(4-碘-苯磺酰基氨基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D7)
在0℃下向D3(4.7g，18mmol)在吡啶(40ml)中的溶液中滴加4-碘苯基磺酰氯(6.1g，20mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。然后将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后将其倾倒到盐水中。将这种混合物用乙酸乙酯(3x)进行萃取，并将所合并的有机层用枸橼酸溶液、碳酸氢钠溶液、然后用盐水进行洗涤。将有机层用硫酸钠进行干燥，然后将其进行蒸发，得到粗产物。进行硅胶色谱分离，用20-50％乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到标题化合物D7(8g)。MH+ 529。
描述8
4′-氯-联苯-4-磺酰氯(D8)
由4-氯联苯用经典的方法(J.Med.Chem.2000，43，156-166)通过用氯磺酸进行氯磺化制备标题化合物D8。
描述9
4′-氯-2-甲基-联苯-4-基胺盐酸盐(D9)
将4-氯苯基硼酸(6.32 g)、3-甲基-4-溴苯胺(5g)、甲苯(135ml)、乙醇(40ml)和碳酸钾溶液(40ml)的混合物脱气，然后将其在氩气气氛下进行搅拌。向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.62g)并将该混合物在回流下搅拌18小时。将该混合物用水和乙酸乙酯进行处理，然后将有机层分离出来，用盐水进行洗涤并对其进行蒸发。将残余物用硅胶进行色谱分析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液对其进行洗脱，并用在乙醚中的氯化氢进行处理，得到白色固体的标题化合物D9。1H NMR：δDMSO-d6 2.23(3H，s)，7.2(3H，m)，7.4(2H，d)，7.5(2H，d)
描述10
4′-氯-2-甲基-联苯-4-磺酰氯(D10)
将搅拌的盐酸4′-氯-2-甲基-联苯-4-基胺D9(2.76g)的混悬液冷却至-5℃并用亚硝酸钠(1.2g)在水(10ml)中的溶液对其进行处理。将所得的溶液搅拌30分钟，用脲(0.3g)进行处理，然后将其加入到在5℃下搅拌的已经用二氧化硫饱和的氯化亚铜(1g)在醋酸(30ml)中的混悬液中。使该溶液在1小时内被加温至室温，然后将其加热至40℃，加热30分钟。用二氯甲烷进行萃取并在硅胶上对其进行色谱分析，用5％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，得到白色固体的标题化合物D10(1.65g)1H NMR：δCDCl3 2.37(3H，s)，7.2(2H，m)，7.4(3H，m)，7.9(2H，m)。
描述11
7-氨基-8-乙氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D11)
根据描述5制备标题化合物D11，只是用碘乙烷代替碘甲烷来进行苯酚的烷基化1H NMR(CDCl3)δ6.55(1H，s)，6.51(1H，s)，4.03(2H，q，J＝7.0Hz)，3.68(2H，s)，3.51(4H，m)，2.75(4H，m)，1.48(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)。
描述12
7-氨基-8-异丙氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D12)
根据描述5制备标题化合物，只是用碘异丙烷代替碘甲烷来进行苯酚的烷基化。1H NMR(CDCl3)δ6.57(1H，s)，6.50(1H，s)，4.46(1H，sept，J＝6.1Hz)，3.68(2H，s)，3.51(4H，m)，2.74(4H，m)，1.48(9H，s)，1.33(6H，d，J＝6.1Hz)。
描述13
7-氨基-8-溴-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D13)
将苯胺D3(5g，19mmol)溶解于无水乙腈(100ml)中并将该溶液冷却至-15℃。将N-溴琥珀酰亚胺(1.03当量，19.6mmol，3.48g，于70ml无水乙腈中)的溶液在-15℃下在20分钟内滴加到包含苯胺的溶液中。在加入后，使该反应混合物在10分钟内加温至室温然后将其倾倒到水/盐水(150ml+15ml)中。用EtOAc(100ml，50ml)对该含水物进行萃取，将有机物合并，用Na2SO4进行干燥，过滤，并将溶剂蒸发掉，得到粗产物。用硅胶色谱分离，用5-30％ EtOAc/正-己烷进行洗脱，得到标题化合物D13(1.3g)。(M+-Boc)＝241。
描述14
7-氨基-8-氯-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D14)
在0℃下在10分钟内向搅拌的D3(10g，38mmol)在乙腈(300ml)中的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(6.6g，49mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌一整夜，然后向其中加入水(500ml)和EtOAc(500ml)。将有机层分离出来，用硫酸镁进行干燥并将其在真空下进行干燥，得到褐色的油状物。将该油状物用使用20％乙醚/己烷作为洗脱剂的柱色谱进行纯化，得到橙色玻璃状固体形式的标题化合物D14。(MH-Boc)+197.1，199.1
描述15
7-氨基-8-乙基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15)
7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15a)
根据WO 00/21951中所描述的方法制备标题化合物，即使7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因(10g)在48％氢溴酸水溶液(350ml)中在100℃下搅拌4小时。使该混合物冷却至20℃，然后将其蒸发至干燥，得到褐色固体形式的粗羟基化合物(14.5g)。将这种固体溶解于四氢呋喃(100ml)和水(70ml)中并向其中滴加三乙胺(8g)，然后加入二碳酸二-叔-丁基酯(14g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。将所得的混合物在20℃下搅拌16小时，然后将其在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间进行分配。用乙酸乙酯(100ml)对水层进行萃取。将所合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥并将其蒸发至干燥。将所得的油状物用使用硅胶色谱进行纯化，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，得到白色固体的标题化合物D15a(8g)，MS(API+)：实测值164(MH+-Boc)。C15H21NO3计算值263. 1H NMR：δCDCl3 1.48(9H，s)，2.75-2.87(4H，m)，3.40-3.60(4H，m)，4.95(1H，s)，6.50-6.62(2H，m)，6.96(1H，d)。
7-羟基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15b)
D15a的硝化是通过在0℃下向被溶解于AcOH(200ml)/醋酸酐(20ml)中的苯酚D15a(20g)中添加被溶解于醋酸(100ml)/醋酸酐(10ml)中的70％硝酸(8g)水溶液来进行的。水处理，然后用0-20％ EtOAc/正-己烷作为洗脱剂，用硅胶色谱分离，得到标题化合物D15b(11g)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，s)，6.93(1H，s)，3.56(4H，m)，2.91(4H，m)，1.48(9H，m)。
7-硝基-8-三氟甲磺酰氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15c)
将D15b(8.4g)溶解于丙酮(300ml)中并将其冷却至0℃。向其中加入三氟甲磺酰氯(4.4ml)并将所得的混合物在室温下搅拌2小时。在真空下进行蒸发，然后进行碱水处理，得到标题化合物D15c(12g)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(1H，s)，7.19(1H，s)，3.61(4H，m)，3.02(4H，m)，1.48(9H，m)。
7-硝基-8-乙烯基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15d)
将D15c(500mg)、乙烯基三-正-丁基锡(0.4ml)、氯化锂(145mg)、四三苯基膦合钯(131mg)和2，6-二-叔-丁基苯酚(4mg)在1，4-二噁烷(4ml)中的混合物在史密斯微波反应器中的密封管中加热至160℃加热0.5小时。水处理，然后用使用0-20％ EtOAc/正-己烷作为洗脱剂的色谱进行分离，得到标题化合物D15d(260mg)。
7-氨基-8-乙基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15)
在室温下在50psi下用10％钯/炭(100mg，糊状物)在乙醇(40ml)中对D15d(260mg)进行氢化，得到标题化合物D15(190mg)。
MH+ 291
描述16
7-氨基-8-甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D16)
7-甲基-8-硝基-1，2，4，5-四氢[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D16a)
将D15c(1.0g)、四甲基锡(0.6ml)、氯化锂(0.29g)、四三苯基膦合钯(0.13g)和2，6-二-叔-丁基苯酚(cat.)在1，4-二噁烷(4ml)中的混合物在史密斯微波反应器中的密封管中在160℃下加热0.5小时。水处理，然后用使用0-20％EtOAc/正-己烷作为洗脱剂的色谱进行分离，得到标题化合物D16a(0.44g)。
7-氨基-8-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D16)
在室温下在50psi下在乙醇(100ml)中用10％钯/炭(200mg，糊状物)对D16a(440mg)进行的氢化得到标题化合物D16(330mg)。
(MH-Boc)+177。
描述17
7-氨基-8-乙硫基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D17)
7-硝基-8-乙硫基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D17a)
将BINAP(106mg)、醋酸钯(II)(26mg)和碳酸铯(556mg)在二噁烷(5ml)中的混悬液在室温下超声30分钟。向所得的红色混合物中加入D15c(0.5g)和乙硫醇(0.2ml)并将该混合物在史密斯微波反应器中在160℃下加热30分钟。将该混合物用乙醚(30ml)和水(30ml)进行稀释并将各层分开。将含水部分用另外部分的乙醚(10ml)进行萃取并将所合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，然后对其进行干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。用使用0-10％ EtOAc/正-己烷作为洗脱剂的色谱法进行分离，得到标题化合物D17a(0.23g)。
7-氨基-8-乙硫基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D17)
在室温下在50psi下在乙醇(50ml)中用10％钯/炭(200mg，糊状物)对D17a(0.23g)进行氢化，得到标题化合物D17(192mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.12(1H，s)，6.52(1H，s)，4.23(2H，m)，3.51(4H，m)，2.72(6H，m)，1.48(9H，m)，1.22(3H，t，J＝7.4Hz)。
描述18
7-氨基-8-哌啶-1-基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D18)
7-硝基-8-哌啶-1-基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D18a)
将BINAP(106mg)、醋酸钯(II)(26mg)和碳酸铯(556mg)在二噁烷(5ml)中的混悬液在室温下超声30分钟。向所得的红色混合物中加入D15c(0.5g)和哌啶(0.2ml)并将该混合物在史密斯微波反应器中在160℃下加热30分钟。将该混合物用乙醚(30ml)和水(30ml)进行稀释，然后将各层分离。将含水部分用另外部分的乙醚(10ml)进行萃取并将所合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。用使用0-10％ EtOAc/正-己烷作为洗脱剂的色谱进行分离，得到标题化合物D18a(0.28g)。
7-氨基-8-哌啶-1-基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D18)
在室温下在50psi下在乙醇(40ml)中用10％钯/炭(100mg，糊状物)对D18a(278mg)进行氢化，得到标题化合物D18(253mg)。MH+ 346
描述19
7-氨基-8-二甲基氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D19)
7-硝基-8-二甲基氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D19a)
将BINAP(106mg)、醋酸钯(26mg)和碳酸铯(556mg)在二噁烷(5ml)中的混悬液在氩气下在室温下超声30分钟。向所得的红色混悬液中加入D15c(500mg)和盐酸二甲基胺(150mg)。然后将该混合物在微波反应器中在160℃下加热30分钟，用乙醚(30ml)稀释并用水(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(30ml)对其进行洗涤，然后对将各层分开。将有机部分进行干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到油状物形式的标题化合物D19a(263mg)。MH+ 336
7-氨基-8-二甲基氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D19)
在50psi下在乙醇中用10％钯/炭在室温下对D19a进行氢化，得到标题化合物D19。MH+ 306
描述20
9-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基胺(D20)
3-乙酰基-7-硝基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因(D20a)
根据J.Heterocycl.Chem.1971 8(5)779中所描述的相似方法制备标题化合物。
3-乙酰基-7-硝基-9-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因(D20b)
在5天内用N-碘代珀酰亚胺(40g)对于三氟甲磺酸(150ml)中的D20a(22.4g)分批进行处理。水处理后得到粗的标题化合物D20b(25g)。MH+361。
7-硝基-9-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因(D20c)
将粗D20b(25g)在浓盐酸(1升)中加热至120℃加热12小时。碱水后处理，然后用使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂的色谱对其进行处理，得到标题化合物D20c(7g)。MH+ 319。
3-甲基-7-硝基-9-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因(D20d)
用在二氯乙烷(30ml)中的福尔马林(37％水溶液，20ml)对D20c(7.3g)处理0.5小时，然后用三乙酰氧基氢硼化钠(7g)对其进行处理。用使用1％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂的色谱进行分离并用二氯甲烷/己烷重结晶，得到标题化合物D20d(1.9g)。MH+ 333。
3-甲基-7-硝基-9-氯-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因(D20e)
D20d(0.8g)与氯化铜(I)(1.68g)在二甲基甲酰胺(15ml)中在120℃下反应2小时，然后用使用1-3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂的色谱进行分离，得到标题化合物D20e(0.3g)。MH+ 241。
9-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基胺(D20)
在1个大气压下在乙醇中用10％披铑炭在室温下对D20e(0.3g)进行氢化，得到标题化合物D20(0.19g)。MH+ 211。
描述21
9-溴-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基胺(D21)
3-甲基-7-硝基-9-碘-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因(D21a)
根据D20d所述的方法制备标题化合物。
3-甲基-7-硝基-9-溴-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因(D21b)
D21a(1g)与溴化铜(I)(3g)在二甲基甲酰胺(10ml)中在回流下反应3小时，然后用使用1-3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂的色谱进行分离，得到标题化合物D21b(0.23g)。MH+ 286。
9-溴-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基胺(D21)
通过在乙醇(6ml)、水(3ml)和醋酸(0.5ml)中用铁粉(180mg)将D21b(0.23g)在回流下处理1小时来进行该硝基化合物的还原。碱水处理和过滤，得到标题化合物D21(0.19g)。MH+ 256。
描述22
7-(4-碘-苯磺酰基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D22)
将7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5)(1.9g，6.5mmol)用对-碘苯磺酰氯(2.2g，7.2mmol)在二氯甲烷(20ml)和吡啶(35ml)中进行处理。将该混合物搅拌13小时并蒸发掉溶剂。在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物D22(2.8g)。M+-C(CH3)3+2H＝503.1H NMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(1H，s)，6.50(1H，s)，3.58(3H，s)，3.49(4H，m)，2.80(4H，m)，1.47(9H，s)。
描述23
7-[4-(4-氟苄基)苯磺酰基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D23)
在氩气下在室温下向碘化合物D7(0.129g，0.244mmol，1.0当量)在无水四氢呋喃(2ml)中的溶液中滴加4-氟苄基氯化锌(1.1ml 0.5M在四氢呋喃中，0.537mmol，2.2当量)。通过向该溶液中用氩气鼓泡5分钟来对所得的溶液进行脱气，然后向其中加入Pd(PPh3)4，将该溶液在50℃下加热4小时，然后将其冷却至室温。向其中加入NH4Cl水溶液(10ml)并用EtOAc(2×10ml)对该混合物进行萃取。将有机层用盐水(15ml)进行洗涤，用MgSO4进行干燥，然后将其蒸发至干燥。用使用硅胶的色谱对其进行纯化，用25％EtOAc-汽油进行洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物D23(0.120g，97％)。MH+ 511。1H NMRδCDCl3 1.47(9H，s)，2.79(4H，m)，3.48(4H，m)，3.97(2H，s)，6.44(1H，s)，6.81(2H，br.s)，6.82-7.25(5H，m)，7.22(2H，d)，7.67(2H，d)。
描述24
4-(4-氟苄基)-N-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)苯磺酰胺盐酸盐(D24)
将Boc-保护的胺D23(0.104g，0.204mmol，1.0当量)在1，4二噁烷(3ml)中的溶液和4M HCl的二噁烷溶液(2ml，过量)在室温下在氩气下搅拌6小时，然后将其蒸发至干燥，得到白色固体的所需化合物D24(0.086g，96％)。MH+ 411。
实施例1
4-(4-氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E1)
4-(4-氯-苯基)-N-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基]-苯磺酰胺(E1a)
在0℃下将4′-氯-联苯-4-磺酰氯D8(1.24g，4.3mmol)在二氯甲烷(910ml)中的溶液滴加到D1(1.0g，3.9mmol)在吡啶(20ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后将其倾倒到盐水中并用乙酸乙酯(2x)对其进行萃取。将所合并的有机层用枸橼酸、碳酸氢钠溶液和盐水进行洗涤，然后对其进行干燥，蒸发，得到粗产物。硅胶色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到产物E1a(1.5g)。MH+ 509。
4-(4-氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E1)
将E1a溶解于在甲醇(24ml)中的2M氨中并向该搅拌的溶液中加入水(6ml)。连续搅拌18小时，然后将该溶液蒸发至干燥。将该粗产物加到SCX离子交换筒中，然后用甲醇进行洗脱，然后用在甲醇中的1％氨进行洗脱，得到标题化合物E1(0.85g)。MH+413。1H NMR：δCDCl3 2.8-2.9(8H，m)，6.8(2H，m)，6.96(1H，d)，7.43(2H，d)，7.50(2H，d)，7.61(2H，d)，7.81(2H，d)。
实施例2
4-(4-氯-苯基)-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E2)
将E1(144mg，0.35mmol)在二氯乙烷(10ml)中的溶液用福尔马林(0.3ml)，然后用三乙酰氧基氢硼化钠(250mg)进行处理。将该混合物搅拌18小时，然后将其加入到碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷对其进行萃取。将所合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，干燥并蒸发，得到粗产物。硅胶色谱分离，用于包含0.5％氨水的二氯甲烷中的2％甲醇进行洗脱，得到标题化合物E2(140mg)。MH+ 425。1H NMR：δCDCl3 2.35(3H，s)，2.53(4H，m)，2.86(4H，m)，6.83(2H，m)，6.96(1H，d)，7.44(2H，d)，7.51(2H，d)，7.61(2H，d)，7.81(2H，d)。
实施例3
4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E3)
4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基]-苯磺酰胺(E3a)
将三氟乙酰胺Ela(500mg，1mmol)溶解于包含三苯基膦(330mg)和无水甲醇(200mg)的无水四氢呋喃(15ml)中。向这种搅拌的溶液中加入偶氮二羧酸二-异丙酯(250mg，1.2mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。然后，将溶剂蒸发掉，将残余物用使用硅胶的色谱进行分离，用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到E3a(640mg)。MH+ 523。
4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E3)
用与化合物E1b所用方法相似的方法来对化合物D3a去保护，得到标题化合物E3(370mg)。MH+ 427。1H NMR：δCDCl3 2.89(8H，m)，3.18(3H，s)，6.79(1H，m)，6.91(1H，s)，7.01(1H，d)，7.46(2H，d)，7.53(2H，d)，7.65(4H，s)。
实施例4
4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E4)
用与化合物E2的方法相似的方法由E3制备标题化合物。MH+ 441。1H NMR：δCDCl3 2.37(3H，s)，2.57(4H，s)，2.90(4H，s)，3.18(3H，s)，6.80(1H，dd)，6.92(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.45(2H，d)，7.53(2H，d)，7.63(4H，s)。
实施例5
4-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E5)
7-(3′，4′-二氯-联苯-4-磺酰基氨基)-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(E5a)
将碘代中间物D7(0.53g，1mmol)的溶液溶解于乙醇(3ml)、甲苯(10ml)和包含3，4-二氯苯硼酸(0.29g，1.5mmol)的2M碳酸钾水溶液(3ml)的混合物中。将这种混合物严格脱气并向其中引入氩气气氛。向其中加入四(三苯基膦)合钯(0.1g)，并将该混合物加热至90℃，加热18小时。在冷却后，将该溶液倾倒到盐水中并用乙酸乙酯(2x)对其进行萃取。用盐水对有机层进行洗涤，干燥，蒸发，得到粗产物。进行硅胶色谱分离，用10-25％乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到标题化合物E5a(0.57g)。MH+ 548。
4-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E5)
通过用氯化氢乙醇溶液进行处理，然后加入乙醚对产物E5进行沉淀来由E5a制备标题化合物。MH+ 447。1H NMR：δDMSO 2.98(4H，s)，3.08(4H，s)，6.95(2H，m)，7.06(1H，d)，7.74(2H，m)，7.8-7.9(4H，m)，8.01(1H，dd)。
实施例6
4-(4-氯-苯基)-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E6)
用与实施例E1a和E5b化合物的方法相似的方法由D5和D8制备标题化合物E6。MH+ 443。1H NMR DMSOδ：3.00(4H，m)，3.11(4H，m)，3.40(3H，s)，6.79(1H，s)，7.09(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74(2H，d，J＝7.1Hz)，7.77(2H，d，J＝7.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，9.14(2H，s)，9.53(1H，s)。
实施例7
4-(4-氯-苯基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E7)
用与E2的方法相似的方法由E6制备标题化合物，并且以盐酸盐的形式将产物分离出来。MH+ 457。1H NMR：δ理CDCl3 2.35(3H，s)，2.50(4H，m)，2.84(4H，m)，3.57(3H，s)，6.48(1H，s)，6.9(1H，bs)，7.31(1H，s)，7.4-7.59(6H，m)，7.80(2H，m)。
用适宜的原料，用与实施例1-7和42-47的方法相似的方法制备实施例11-41和74-154和188-209和216-217的化合物，以游离碱或盐酸盐的形式将产物分离出来。所有的1H NMR都与所示的结构相一致。
实施例8
4-(4-氯-苯基)-N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-苯磺酰胺(E8)
用与化合物E1a和E5b的方法相似的方法由D4和D8制备标题化合物E8。MH+ 399。1H NMR：δDMSO-d6 2.5(2H，m)，2.8(2H，m)，3.7(2H，m)，6.77(1H，ms，6.9(2H，m)，7.5(2H，d)，7.7(2H，d)，7.8(4H，m)。
用适宜的原料，用与实施例1-8的方法相似的方法制备实施例48-73和155-166的化合物，以游离碱或盐酸盐的形式将产物分离出来。所有的1HNMR都与所示的结构相一致。
实施例9
4-(4-氯-苯基)-N-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E9)
用与E1a和E5b的方法相似的方法由D6和D8制备标题化合物E9。MH+ 385。1H NMR：δDMSO-d6 4.4(4H，m)，7.11(1H，d)，7.25(2H，m)，7.55(2H，d)，7.73(2H，m)，7.86(4H，s)，9.7(2H，m)，10.55(1H，m)。
实施例10
4-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯磺酰胺(E10)
用与化合物E2的方法相似的方法由E9制备标题化合物E10。MH+399。1H NMR：δDMSO-d6 0.86(3H，m)，1.2(2H，m)，1.5(2H，m)，2.41(3H，s)2.6(2H，m)，3.68(4H，s)，6.87(1H，d)，6.93(1H，s)，7.05(2H，d)，7.32(2H，d)，7.64(2H，d)。
用与实施例9-10的方法相似的方法，并且如这里所描述的，用适宜的原料制备实施例167-174化合物，以游离碱或盐酸盐的形式将产物分离出来。所有的1H NMR都与所示结构相一致。
实施例42
4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E42)
用与E1a和E5b的方法相似的方法由D3和D9制备标题化合物E42。MH+ 427。1H NMR：δDMSO-d6 2.26(3H，s)，3.0(4H，m)，3.15(4H，m)，6.95(2H，m)，7.07(1H，d)，7.4(3H，m)，7.5(2H，d)，7.63(1H，d)，7.74(1H，s)，9.1(1H，br).10.3(1H，br)。
实施例43
4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E43)
用与化合物E2的方法相似的方法由E42制备标题化合物。MH+ 441。1H NMR：δCDCl3 2.24(3H，s)，2.34(3H，s)，2.6(4H，m)，2.8(4H，m)，6.85(2H，m)，7.0(1H，d)，7.2(3H，m)，7.4(2H，m)，7.6(2H，m)。
实施例44
4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E44)
用与E1a和E5b的方法相似的方法由D5和D10制备标题化合物E44。MH+ 457。1H NMR：δDMSO-d6 2.51(3H，s)，3.23(8H，b s)，3.69(3H，s)，6.57(1H，s)，6.98(1H，s)，7.20(2H，m)，7.38(3H，m)，7.60(1H，d)，7.67(1H，s)。
实施例45
4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E45)
用与E2的方法相似的方法由E46制备标题化合物E44。MH+ 471。1HNMR：δCDCl3 2.23(3H，s)，2.50(3H，s)，2.74(4H，s)，2.99(4H，s)，3.64(3H，s)，6.52(1H，s)，7.17(2H，d)，7.26(1H，d)，7.31(1H，s)，7.38(2H，d)，7.41(1H，m)，7.66(1H，m)。
用适宜的原料，用与E44和E45相似的方法制备实施例46-47化合物，以游离碱或盐酸盐的形式将产物分离出来。所有的1H NMR都与所示结构相一致。
实施例107
4-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E107)
7-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯磺酰基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(E107a)
将7-(4-碘-苯磺酰基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯D22(0.28g，0.5mmol)用5-氯-噻吩-2-硼酸在标准的Suzuki条件下(见D9)进行处理，然后进行水处理和色谱分离，得到标题化合物E107a(0.22g)。M+-C(CH3)3+H＝493/495。
4-(5-氯-噻吩-2-基)-n-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E107b)
将7-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯磺酰基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯E107a(0.22g)用4M HCl在二噁烷溶液中处理2小时。向其中加入乙醚，并对沉淀进行过滤，得到无色固体的标题化合物E107b(0.19g)。M+ 447/449
4-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E107)
将于二氯乙烷(8ml)中的4-(5-氯-噻吩-2-基)N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E107b)(0.19g)用三乙胺(0.9ml)和福尔马林溶液(37％水溶液，0.3ml)进行处理，然后用三乙酰氧基氢硼化钠(250mg)进行处理。将该混合物剧烈振摇1小时，然后用二氯甲烷(5ml)和碳酸氢钠溶液(3ml)对其进行稀释。进行层分离，对有机部分进行蒸发。用10％甲醇/二氯甲烷进行洗脱的硅胶色谱分离，得到标题化合物E107(57mg)。M+463/465
1H NMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，s)，7.15(1H，d，J＝3.9Hz)，6.92(1H，d，J＝3.9Hz)，6.86(1H，s)，6.48(1H，s)，3.57(3H，s)，2.88(4H，m)，2.57(4H，m)，2.39(3H，s)。
实施例216
4-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氟-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E216)
7-(4-溴-2-氟-苯磺酰基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(E216a)
将7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯D5(391mg)用2-氟-4-溴苯磺酰氯(460mg)在二氯甲烷(15ml)和吡啶(9ml)中进行处理。将该混合物搅拌3小时并将溶剂蒸发掉。用使用二氯甲烷进行洗脱的硅胶色谱进行分离，得到标题化合物E216a(740mg)。M-H 575
7-[2-氟-4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯磺酰基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(E216b)
将7-(4-碘-2-氟-苯磺酰基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯E216a(320mg)用5-氯-噻吩-2-硼酸(135mg)在标准Suzuki条件下(见D9)进行处理，然后进行水处理和色谱分离，得到标题化合物E216b(140mg)。M-H 565
2-氟-4-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺盐酸盐(E216c)
将7-[2-氟-4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯磺酰基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(E216b)(140mg)用HCl乙醇溶液(6ml)处理2小时。将溶剂蒸发掉，得到无色固体的标题化合物E216c(100mg)。M+H 445
4-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氟-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺(E216)
将于二氯乙烷(8ml)中的2-氟-4-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-苯磺酰胺E216c(100mg)用福尔马林溶液(37％水溶液，0.2ml)，然后用三乙酰氧基氢硼化钠(70mg)进行处理。将该混合物剧烈振摇1小时，然后用二氟甲烷(5ml)和碳酸氢钠溶液(5ml)对其进行稀释。进行层分离，将有机部分蒸发掉。用使用10％甲醇/二氯甲烷进行洗脱的硅胶色谱进行分离，得到标题化合物E216。M+H 459。1HNMR(DMSO-d6)(HCl盐)δ10.78(1H，s)，9.76(1H，s)，7.79(2H，d，J＝11.5Hz)，7.66(1H，d，J＝4Hz)，7.59(1H，t，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.08(1H，s)，6.81(1H，s)，3.53(2H，m)，3.42(3H，s)，3.20(2H，m)，2.92(4H，m)，2.77(3H，d，J＝4.6Hz)。
实施例217
4′-氯-联苯-4-磺酸(二甲基氨基-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-酰胺(E217)
7-(4′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-8-二甲基氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸二甲基-乙基酯(E217a)
将7-氨基-8-二甲基氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D19)(120mg)用4′-氯联苯-4-磺酰氯(136mg)在二氯甲烷(5ml)和吡啶(0.05ml)中进行处理。将该混合物搅拌3小时并将溶剂蒸发掉。用使用20％乙酸乙酯/己烷进行洗脱的硅胶色谱进行分离，得到标题化合物E217a(175mg)。M+H 556/558
4′-氯-联苯-4-磺酸(8-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-酰胺盐酸盐(E217b)
将7-(4′-氯-联苯-4-磺酰基氨基)-二甲基氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂庚因-3-羧酸二甲基-乙基酯(E217a)(175mg)用HCl乙醇溶液(4ml)处理2小时。将溶剂蒸发掉，得到无色固体的标题化合物E217b(120mg)。M+H 456/458
4′-氯-联苯-4-磺酸(二甲基氨基-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-酰胺(E217)
将于二氯甲烷(3ml)中的4′-氯-联苯-4-磺酸(8-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)-酰胺盐酸盐(E217b)(75mg)用福尔马林溶液(37％水溶液，1ml)，然后用三乙酰氧基氢硼化钠(48mg)进行处理。将该混合物剧烈振摇1小时，然后用二氯甲烷(10ml)和碳酸氢钠溶液(10ml)对其进行稀释。进行层分离并将有机部分蒸发掉。用使用10％甲醇/二氯甲烷进行洗脱的硅胶色谱进行分离，得到标题化合物E217(65mg)。M+H 470/472。1HNMR(CDCl3)δ8.05(1H，br s)，7.90(2H，d，J＝6.7Hz)，7.60(2H，d，J＝6.7Hz)，7.47(2H，d，J＝6.4Hz)，7.42(2H，d，J＝6.4Hz)，7.35(1H，s)，6.83(1H，s)，2.87(2H，m)，2.81(2H，m)，2.53(4H，m)，2.40(6H，s)，2.35(3H，s)。
实施例210
4-(4-氟苄基)-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂庚因-7-基)苯磺酰胺盐酸盐(E210)
在室温下向盐D24(0.083g，0.186mmol，1.0当量)在1，2-二氯乙烷(3.5ml)中的混悬液中加入三乙胺(26μl，0.186mmol，1.0当量)，然后加入37％的甲醛水溶液(0.6ml，过量)。在强烈搅拌5分钟后，向其中分批加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.090g，过量)。2小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)并进行层分离。将有机层蒸发至干燥，得到浅黄色固体的游离碱(0.077g，97％)。将该固体溶解于甲醇中，向其中加入1M HCl(1.05当量)并将该混合物浓缩至干燥，得到米黄色固体形式的标题化合物E210。MH+425。1H NMRδDMSO-d6 2.43(3H，s)，2.82(4H，m)，3.51(4H，m)，4.04(2H，s)，6.93-7.35(7H，m)，7.39(2H，d)，7.73(2H，d)，10.28(1H，s)，10.75(1H，s)。
在使用适宜的原料用与实施例188相似的方法制备实施例175-187的化合物，用与制备23-24和实施例210相似的方法制备实施例211-215的化合物，以游离碱或盐酸盐的形式将产品分离出来。所有的1H NMR都与所示结构相一致。
下面表1所列的所有化合物是关于式(IJ)的化合物：
表1 实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6ZMH+ 1 H H H 4-ClPh H H键413 2 Me H H 4-ClPh H H键427 3 H H Me 4-ClPh H H键427 4 Me H Me 4-ClPh H H键441 5 H H H 3，4-二ClPh H H键447 6 H 8-MeO H 4-ClPh H H键443 7 Me 8-MeO H 4-ClPh H H键457 11 H 8-Br H 4-ClPh H H键493 12 Me H H 2-ClPh H H键427 13 H H H 3-ClPh H H键413 14 Me H H 3-ClPh H H键427 15 Me H H 3，4-二ClPh H H键461 16 Me H H 2，4-二ClPh H H键461 17 H H H 4-BrPh H H键458 18 Me H H 4-BrPh H H键472 19 Me H H 4-MePh H H键407 20 H H H 3-MePh H H键393 21 Me H H 3-MePh H H键407 22 H H H 2-MePh H H键393 23 Me H H 2-MePh H H键407 24 Me H H 4-CF3Ph H H键461 25 Me H H 4-OCF3Ph H H键477 26 Me H H 4-MeSPh H H键439 27 Me H H 4-叔-BuPh H H键449 28 H H H 4-CNPh H H键405 29 Me H H 4-CNPh H H键419 30 Me H H 4-MeOPh H H键423 31 Me H H 4-FPh H H键411 32 Me H H 2-噻吩基 H H键399
表1(续) 实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Z MH+ 33 Me H H 5-Cl-2-噻吩基 H H 键 434 34 H H H 3-噻吩基 H H 键 385 35 Me H H 3-噻吩基 H H 键 399 36 Me H H 2-萘基 H H 键 443 37 H H H 2-苯并呋喃基 H H 键 419 38 H H H 4-吡啶基 H H 键 379 39 Et H H 4-ClPh H H 键 441 40 正-Pr H H 4-ClPh H H 键 455 41 i-Pr H H 4-ClPh H H 键 455 42 H H H 4-ClPh 3-Me H 键 427 43 Me H H 4-ClPh 3-Me H 键 441 44 H 8-OMe H 4-ClPh 3-Me H 键 457 45 Me 8-OMe H 4-ClPh 3-Me H 键 471 46 H 8-Br H 4-ClPh 3-Me H 键 506 47 Me 8-Br H 4-ClPh 3-Me H 键 520 74 Me H H 4-NO2Ph H H 键 438 75 H H H 3-呋喃基 H H 键 369 76 Me H H 3-呋喃基 H H 键 383 77 Me H H 4-ClPh H H O 443 78 H 8-MeO H Ph H H 键 409 79 Me 8-MeO H Ph H H 键 423 80 H 8-MeO H 3-ClPh H H 键 443 81 Me 8-MeO H 3-ClPh H H 键 457 82 H 8-MeO H 3，4-二ClPh H H 键 478 83 Me 8-MeO H 3，4-二ClPh H H 键 492 84 H 8-MeO H 2，4-二ClPh H H 键 478 85 Me 8-MeO H 2，4-二ClPh H H 键 492 86 H 8-MeO H 2-Me-4-ClPh H H 键 457
实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6Z MH+ 87 Me 8-MeO H 2-Me-4-ClPh H H键 471 88 H 8-MeO H 4-FPh H H键 427 89 Me 8-MeO H 4-FPh H H键 441 90 H 8-MeO H 4-CF3Ph H H键 477 91 Me 8-MeO H 4-CF3Ph H H键 491 92 H 8-MeO H 4-OCF3Ph H H键 493 93 Me 8-MeO H 4-OCF3Ph H H键 507 94 H 8-MeO H 4-MeOPh H H键 439 95 Me 8-MeO H 4-MeOPh H H键 453 96 H 8-MeO H 4-CNPh H H键 434
表1(续) 实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6ZMH+ 97 Me 8-MeO H 4-CNPh H H键448 98 H 8-MeO H 4-(NMe2)Ph H H键452 99 Me 8-MeO H 4-(NMe2)Ph H H键466 100 H 8-MeO H Ph H HO425 101 Me 8-MeO H Ph H HO439 102 H 8-MeO H 4-ClPh H HO459 103 Me 8-MeO H 4-ClPh H HO473 104 H 8-MeO H 2-噻吩基 H H键415 105 Me 8-MeO H 2-噻吩基 H H键429 106 H 8-MeO H 5-Cl-2-噻吩基 H H键449 107 Me 8-MeO H 5-Cl-2-噻吩基 H H键463 108 H 8-MeO H 3-噻吩基 H H键415 109 Me 8-MeO H 3-噻吩基 H H键429 110 H 8-MeO H 3-呋喃基 H H键399 111 Me 8-MeO H 3-呋喃基 H H键413 112 H 8-MeO H 4-吡啶基 H H键410
113 Me 8-MeO H 4-吡啶基 H H键424 114 H H H 4-ClPh 3-F H键431 115 Me H H 4-ClPh 3-F H键445 116 H H H 4-ClPh 3-Cl H键448 117 H 8-EtO H 4-ClPh H H键457 118 Me 8-EtO H 4-ClPh H H键471 119 H 8-i-PrO H 4-ClPh H H键471 120 Me 8-i-PrO H 4-ClPh H H键485 121 H 8-EtO H 4-ClPh 3-Me H键472 122 Me 8-EtO H 4-ClPh 3-Me H键486 123 H 8-i-PrO H 4-ClPh 3-Me H键486 124 Me 8-i-PrO H 4-ClPh 3-Me H键500 125 H 8-i-PrO H 2-噻吩基 H H键443 126 H 8-i-PrO H 3-噻吩基 H H键443 127 H 8-i-PrO H 3-呋喃基 H H键427 128 H 8-i-PrO H 4-FPh H H键455 129 H 8-i-PrO H 4-MeOPh H H键467 130 H 8-i-PrO H 4-CF3OPh H H键521 131 H 8-i-PrO H 2-Me-4-ClPh H H键486 132 H 8-i-PrO H 3-Me-4-ClPh H H键486 133 Me 8-i-PrO H 2-噻吩基 H H键457 134 Me 8-i-PrO H 3-噻吩基 H H键457
表1(续) 实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Z MH+ 135 Me 8-i-PrO H 3-呋喃基 H H键 441 136 Me 8-i-PrO H 4-FPh H H键 469 137 Me 8-i-PrO H 4-MeOPh H H键 481 138 Me 8-i-PrO H 4-CF3OPh H H键 535 139 Me 8-i-PrO H 2-Me-4-ClPh H H键 500
140 Me 8-i-PrO H 3-Me-4-ClPh H H键 500 141 Me 8-MeO H 4-ClPh 2-F H键 475 142 Me 8-Br H 4-ClPh 2-F H键 524 143 Me 8-MeO H 4-ClPh 3-F H键 475 144 Me 8-MeO H 4-ClPh 3-CF3 H键 525 145 H H i-Pr 4-ClPh H H键 455 146 Me H i-Pr 4-ClPh H H键 469 147 H H Me 3-噻吩基 H H键 399 148 Me H Me 3-噻吩基 H H键 413 149 H H Me 4-CNPh H H键 418 150 Me H Me 4-CNPh H H键 432 151 H 8-MeO i-Pr 4-ClPh H H键 485 152 Me 8-MeO i-Pr 4-ClPh H H键 499 153 H 8-MeO Me 4-ClPh H H键 457 154 Me 8-MeO Me 4-ClPh H H键 471429 175 Me 8-MeO H 5-Me-2-噻吩基 H H键 443 176 Me 8-Br H 5-Me-2-噻吩基 H H键 492 177 Me 8-Br H 3，5-二甲基异噁 唑-4-基 H H键 491 178 Me 8-Br 1Pr 3，5-二甲基异噁 唑-4-基 H H键 533 179 Me 8-Cl H 3，5-二甲基异噁 唑-4-基 H H键 446 180 Me 8-Cl 1Pr 3，5-二甲基异噁 唑-4-基 H H键 489 181 Me 8-H H 5-Me-2-呋喃基 H H键 397 182 Me 8-Br H 5-Me-2-呋喃基 H H键 476 183 Me 8-Cl H 5-Me-2-呋喃基 H H键 431 184 Me 8-MeO H 5-Me-2-呋喃基 H H键 427 185 Me 8-MeO H 4-Me-2-噻吩基 H H键 443
表1(续) 实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6ZMH+ 186 Me 8-H H N-BOC-2-吡咯基 H H键412 187 Me 8-MeO H N-BOC-2-吡咯基 H H键512 188 H 8-Et H 4-FPh H H键425 189 Me 8-Et H 4-ClPh H H键456 190 Me 8-Et H 4-FPh H H键439 191 Me H H 3，4-FPh H H键429 192 Me H H 2-FPh H H键411 193 Me 8-Et iPr 2-FPh H H键481 194 Me 8-SEt H 4-ClPh H H键488 195 Me 8-Me H 4-FPh H H键425 196 Me 8-Br iPr 2，4-FPh H H键550 197 Me 8-Br iPr 3，5-FPh H H键550 198 Me 8-Me2N H 4-FPh H H键454 199 Me 8-Me H 4-ClPh H H键441 200 Me 8-Me iPr 4-ClPh H H键467 201 Me 8-Cl H 4-FPh H H键445
202 Me 8-EtS H 4-FPh H H键471 203 Me 8-哌啶基 H 4-FPh H H键494 204 Me 9-Cl H 4-FPh H H键445 205 Me 9-Br H 4-FPh H H键490 206 Et 8-OMe H 2-噻吩基-5Cl H H键478 207 iPr 8-OMe H 2-噻吩基-5Cl H H键492 208 iBu 8-OMe H 2-噻吩基-5Cl H H键506 209 Bn 8-OMe H 2-噻吩基-5Cl H H键540 210 Me 8-H H 4-FPh H HCH2425 211 Me 8-H H 3-FPh H HCH2425 212 Me 8-MeO H 4-FPh H HCH2455 213 Me 8-MeO H 3-FPh H HCH2455 214 Me 8-Br H 4-FPh H HCH2504 215 Me 8-Br H 3-FPh H HCH2504 216 Me 8-MeO H 2-噻吩基-5Cl 2-F H键481 217 Me 8-NMe2 H 4-ClPh H H键470
下面表2中所列的所有化合物是关于式(IF)的化合物：
表2 实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6Z MH+ 8 H H H 4-ClPh H H键 399 48 Me H H 4-ClPh H H键 413 49 Me H H 2-ClPh H H键 413 50 H H H 3-ClPh H H键 399 51 Me H H 3-ClPh H H键 413 52 Me H H 3，4-二ClPh H H键 447 53 Me H H 2，4-二ClPh H H键 447 54 H H H 4-BrPh H H键 444 55 Me H H 4-BrPh H H键 458 56 Me H H 4-FPh H H键 397 57 H H H 3-MePh H H键 379 58 Me H H 3-MePh H H键 393 59 H H H 4-CF3Ph H H键 433 60 H H H 4-OCF3Ph H H键 449 61 Me H H 4-OCF3Ph H H键 463 62 H H H 4-叔-BuPh H H键 421 63 Me H H 4-叔-BuPh H H键 435 64 H H H 5-Cl-2-噻吩基 H H键 405 65 Me H H 5-Cl-2-噻吩基 H H键 419 66 H H H 2-萘基 H H键 415 67 Me H H 2-萘基 H H键 429 68 H H Me 4-ClPh H H键 413
69 Me H Me 4-ClPh H H键 427 70 H H H 4-ClPh 3-Me H键 413 71 Me H H 4-ClPh 3-Me H键 427 72 H 6-MeO H 4-ClPh H H键 429 73 H 6-MeO H 4-ClPh 3-Me H键 443 155 H 6-MeO H 3-ClPh H H键 429 156 H 6-MeO H 2，4-二ClPh H H键 464 157 H 6-MeO H 2-Me-4-ClPh H H键 443 158 H 6-MeO H 4-MeOPh H H键 425
表2(续) 实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6Z MH+ 159 H 6-MeO H 4-CNPh H H键 420 160 H 6-MeO H PhO H HO 411 161 H 6-MeO H 4-ClPhO H HO 445 162 H 6-MeO H 2-噻吩基 H H键 401 163 H 6-MeO H 3-噻吩基 H H键 401 164 H 6-MeO H 3-呋喃基 H H键 385 165 H 6-MeO H 4-吡啶基 H H键 396 166 H H H 4-ClPh 3-F H键 417
下面表3所列的所有化合物是关于式(IE)的化合物：
表3 实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6Z MH+ 9 H H H 4-ClPh H H键 385 10 Me H H 4-ClPh H H键 399 167 H H H 4-ClPh 3-Me H键 399 168 Me H H 4-ClPh 3-Me H键 413 169 H H H 4-ClPh 3-F H键 403 170 Me H H 4-ClPh 3-F H键 417 171 H H H 4-ClPh 3-CF3 H键 453 172 H H H 4-ClPh 3-MeO H键 415 173 Me H H 4-ClPh 3-MeO H键 429 174 Me H H 4-ClPh 3-CF3 H键 467