2-基苯并二氢吡喃衍生物的立体有择合成方法 发明领域
本发明涉及制备2-基苯并二氢吡喃和2-基苯并吡喃衍生物的立体有择方法。
发明背景
在合成各种试剂例如药物中，各种2-基-苯并二氢吡喃和2-基-苯并吡喃衍生物已经被用作中间体化合物。例如，US 5,371,094公开了2-基甲基苯并二氢吡喃衍生物在制备一系列可用于控制中枢神经系统疾病的氮杂杂环基甲基-苯并二氢吡喃中的应用。此外，例如，US5,318,988公开了下式的2-基甲基苯并二氢吡喃衍生物：
或
用于制备下式的化合物
其中M表示典型的离去基团，例如氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，E表示直接连接的键或在所有情况下具有多至10个碳原子的亚烷基或亚链烯基，其中E任选被苯基取代，G表示任选取代的包含一个或多个环的环状或杂环部分。这些化合物用于抵抗中枢神经系统疾病也已经公开。
在这些专利中公开的方法制备的是非立体有择苯并二氢吡喃衍生物，因此需要通过常规方法将非对映体分离为它们单一的立体异构组分。因此，提供这样一种方法是有利的，它能立体选择、更优选立体有择地，有效生产2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物。
非立体选择方式制备2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物是已知的。S.Chang和R.H.Grubbs，J.Org.Chem.，Vol.63，pp.864-866(1998)，描述了使用催化的闭环烯烃置换反应，从苯乙烯基烯丙醚二烯合成某些苯并吡喃衍生物的方法。提供一种制造2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物的立体有择方法将是有利的。
发明概述
本发明提供一种制备2-基苯并吡喃衍生物的立体有择方法，包括：(a)式(I)的2-羟基取代地苯乙烯
和式(II)的光学活性的3-羟基-1-丁烯
反应，制备式(III)的光学活性的二烯化合物
其中R是离去基团或被保护的氧基团，
其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤原子、氰基、叠氮基、硝基、羟基羧基、酰基或酰胺基、C1-C6烷基、5-至7-元芳基，该芳基任选具有多至两个独立地选自O、N或S的杂原子作为环原子、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、在烷基链中具有1至6个碳原子的烷酰胺基、在烷基链中具有1至6个碳原子的烷磺酰胺基、在烷基链中具有1至6个碳原子的烷酰氧基、全卤代C1-C6烷基或烷氧基、氨基或每个烷基链中具有1至6个碳原子的单或二烷基氨基，或者R1、R2或R3中的两个连在一起形成5-至7-元饱和或芳香的碳环的或桥接的碳环，其中形成的环可以i)任选地具有至多两个选自S、N或O的环原子，ii)任选地具有至多两个羰基作为环原子，或者iii)任选地被1至2个R5取代基取代，其中每个R5取代基独立地选自卤原子、氰基、硝基或羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、任选具有1-2个选自N、O或S的5-至7-元芳基、具有5至7个碳原子的螺碳环、或i)、ii)或iii)的任何组合，
其中R4是氢或C1-C6烷基，和
其中R6是羟基、被保护的氧基或离去基团；和
(b)在一种催化剂存在下，将式(III)的二烯化合物进行闭环置换聚合反应，以立体有择地制备光学活性的式(IV)的2-基苯并吡喃，
其中R1、R2、R3和R6如式(III)中定义。
本发明还包括一种通过氢化2-基苯并吡喃制备2-基苯并二氢吡喃的方法，以及一种羟基取代的式(I)的苯乙烯化合物的制备方法。
发明的详细说明
本发明涉及一种制备下式的2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物的立体有择方法，
其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤原子、氰基、叠氮基、硝基、羟基羧基、酰基或酰胺基、C1-C6烷基、5-至7-元芳基，该芳基任选具有多至两个独立地选自O、N或S的杂原子作为环原子、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、在烷基链中具有1至6个碳原子的烷酰胺基、在烷基链中具有1至6个碳原子的烷磺酰胺基、在烷基链中具有1至6个碳原子的烷酰氧基、全卤代C1-C6烷基或烷氧基、氨基或每个烷基链中具有1至6个碳原子的单或二烷基氨基，或者R1、R2或R3中的两个连在一起形成5-至7-元饱和或芳香的碳环的或桥接的碳环，其中形成的环可以i)任选地具有至多两个选自S、N或O的环原子，ii)任选地具有至多两个羰基作为环原子，或者iii)任选地被1至2个R5取代基取代，其中R5取代基独立地选自卤原子、氰基、硝基或羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、任选具有1-2个选自N、O或S的5-至7-元芳基、具有5至7个碳原子的螺碳环、或i)、ii)或iii)的任何组合；和
其中R6是羟基、被保护的氧基或离去基团；
在此使用的″立体有择″是指这样一种反应，其中起始原料仅仅在它们的空间构象上不同于产物，并且转化为立体异构的产物。例如，在立体有择反应中，如果起始物料是对映体纯的(100％对映体过量“ee”)，那么最终产物也将是对映体纯的。类似地，如果起始物料具有约50％的对映体过量，那么最终产物也将具有约50％的对映体过量。
在此使用的″对映体过量″是指在消旋体中单个对映体的摩尔百分比过量。
在此使用的″光学活性的″是指手性分子的非外消旋混合物，式中的“*”是指提供光学活性的手性碳。
本发明的方法优选是制备具有至少约30％对映体过量、更优选至少约50％的对映体过量以及最优选至少约95％的对映体过量的2-基苯并吡喃和苯并二氢吡喃衍生物。在本发明的优选实施方案中，制备的是对映体纯的2-基苯并吡喃和苯并二氢吡喃衍生物。
除非另有陈述，在此使用的包含烷基或者链烯基的任何部分，例如烷基、烷烃、链烯基、烷氧基、烷氧羰基或者烷酰胺基，可以分枝或者直链，并且在烷基/链烯基链中包含多至7个碳原子。除非另有不同，链烯基可以是单不饱和的、多不饱和的或者全部不饱和的。环烷基是指具有3-8个碳原子的碳环。芳族的和芳基是指芳族的5-至7-元碳环例如苯基。杂芳族和杂芳基表示具有一个或两个杂原子的芳族5-至7-元环，其中杂原子可以独立地是N、O或S。酰基表示具有2至7个碳原子的链烷醇基。包含烷基、链烯基、环烷基、环烷基芳族、杂芳族、芳基或杂芳基的任何部分可以任选地被如下定义所取代。例如，烷基部分可以被卤代，例如单-或二氟甲基、或单-或二氟甲氧基。卤是指氟、氯、溴或碘。
在此使用的术语″取代的″是指这样的一部分，例如具有1至约5个取代基的芳基或烷基部分，更优选具有1至约3个选自卤原子、氰基、硝基或羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、任选具有1-2个选自N、O或S的环原子的5-至7-元芳基、或具有5到7个碳原子的螺碳环的取代基的芳基或烷基部分。优选的取代基是卤原子、氰基、硝基或羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在此使用的术语″离去基团″是指易受亲核取代或消除的任何部分或原子。一般地，当通过亲核取代或消除除去时，以阴离子形式稳定存在的那些原子或部分。在本发明中使用的离去基团的例子包括烷基或芳基磺酸酯基例如甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、甲磺酸酯或nosylate、或卤化物例如氯化物、溴化物或碘化物。在本发明的实践中，甲苯磺酸酯或者4-甲基苯磺酸酯是一种特别优选的离去基团。
在此使用的术语″被保护的氧基团″是指-OR7部分，其中R7是在反应条件下相对惰性的氧保护部分，在该反应条件下例如在Mitsunobu反应条件下，醇通常进行反应。
本发明中使用的优选R7部分的例子包括烷基；芳基例如苄基或2-硝基苄基；或甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，以形成作为被保护的氧基团的醚。例如，R7还可以是芳基或烷基羰基部分以形成作为被保护的氧基团的芳基或烷基酯，例如乙酸酯或新戊酸酯。本领域熟练技术人员能够确定合适的氧保护基，例如描述在T.W.Green和P.G.M.Wuts：有机合成中的保护基，第二版(Wiley，NY，1991)中的那些，该文献在此整个引入作为参考。
本发明的方法提供一种2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物的有效合成路线。例如，本发明的方法优选提供对映体过量的2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物。因此，随后的拆分和/或提纯步骤可能不需要分离单个对映体。
在本发明的一种实施方案中，可以根据反应方案(I)制备2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物。
方案I
关于方案I，在步骤1中，水杨醛，如上所示，烯化以制备式(I)的2-羟基取代的苯乙烯化合物，其中R4是氢或C1-C6烷基(例如甲基)。在该反应方案中，R4优选是氢。烯化反应可以通过任何本领域熟练技术人员已知的合适方法完成，例如在维蒂希反应条件下。在一种优选实施方案中，步骤1的烯化反应可以通过水杨醛用一种内 盐处理完成，其中内鎓盐来源于甲基三苯基溴化鏻和丁基锂的反应。
在步骤2中，所得的2-羟基苯乙烯化合物与式(II)的光学活性的3-羟基-1-丁烯化合物反应以制备式(III)的二烯。在本发明的一种优选实施方案中，3-羟基-1-丁烯化合物的R是一种被保护的氧基团“OR7”，以提供下式的3-丁烯-1，2-二醇
其中R7如前面所定义。式(II)的光学活性的3-羟基-1-丁烯化合物是市场上可买到的并且例如可以从Acros Organics Catalog得到，由位于Fairlawn的Acros Organics N.V.提供。另外，它可以根据例如公开在EP 0 561 321 A2中的方法合成，该文献在此整个引入作为参考。优选地，使用的式(II)的光学活性的3-羟基-1-丁烯化合物具有至少约30％的对映体过量，更优选具有至少约50％的对映体过量，和最优选具有至少约95％的对映体过量。在一种最优选实施方案中，使用式(II)的对映体纯的3-羟基-1-丁烯化合物。
在步骤2的反应中，包括苯乙烯化合物的2-羟基与丁烯化合物的仲醇之间的立体有择脱水反应。在一种优选实施方案中，步骤2的反应在Mitsunobu反应条件下进行，例如反应在三苯基膦和二乙基氮杂二羧酸酯存在下进行。Mitsunobu反应以立体有择方式在包含仲醇的立体中心用网构形转换进行。因此，通过利用一种光学活性的式(II)的3-羟基-1-丁烯化合物，可以进行立体化学信息的可预测和可靠的结合。能够制备一种光学活性的2-基苯并吡喃或苯并二氢吡喃衍生物，其具有一种与3-羟基-1-丁烯化合物的百分比对映体过量相当的百分比对映体过量。本领域数量技术人员能够确定用于立体有择脱水反应的其它合适的反应条件。例如，Mitsunobu的文章，在天然产物的合成和转变中，使用二乙基氮杂二羧酸酯和三苯基膦，Synthesis，1至28页，(1981)和J.Dodge，等人，用于位阻仲醇的立体化学转化的改进的Mitsunobu反应，有机化学中的最新研究和开发(1)273-283页(1997)提供了许多其它合适的反应条件。这两篇文章的内容在此整个引入作为参考。
在步骤3中，式(III)的二烯进行闭环置换(RCM)聚合反应以立体有择地制备式(IV)的2-基苯并吡喃衍生物。任选地，如在式(III)的二烯上的R6取代基所示，使用传统方法可以将在3-羟基-1-丁烯化合物上的被保护的氧基团或离去基团“R”转变为羟基，该转变可以在步骤2的脱水反应后的任何时间进行。
闭环置换反应在催化剂存在下进行，例如在二(三环戊基膦)亚苄基二氯化钌(IV)存在下进行。其它合适的催化剂例如包括金属碳烯络合物例如基于钛、钨、钼或钌的那些。钼络合物例如烷氧基亚胺钼络合物及其它钌碳烯络合物例如公开在Grubbs等人的，在有机合成中，烯烃置换和其应用的最新发展，Tetrahedron(54)4413-4450页(1998)是更优选的。本领域熟练技术人员知道，闭环置换反应可以在各种反应条件下进行。例如，可以使用各种不同的催化剂、反应溶剂、反应温度和反应时间。
对于本发明闭环置换反应的合适的反应条件的更完整的说明，例如参见Grubbs等，有机合成中的烯烃置换和其应用的最新发展，Tetrahedron(54)4413-4450页(1998)和Ivin等人，烯烃置换和置换聚合反应，Academic Press，Sandiego(1997)。这些文献的内容在此整个引入作为参考。
在步骤4中，2-基苯并吡喃衍生物的双键被还原以制备相应的式(V)的2-基苯并二氢吡喃衍生物。双键的还原可以通过任何本领域熟练技术人员知道的合适方法进行。例如，还原可以通过双键在乙醇中以及在钯催化剂存在下的氢化反应进行。
在本发明的另一个实施方案中，可以根据反应方案(II)制备2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物。
方案II
在方案II的一种实施方案中，在一种合适的碱例如碱金属或碱土金属氢化物或碱金属碳酸盐例如氢化钠或碳酸钾存在下，式(a2)的苯酚与烯丙基卤例如烯丙基溴反应，制备式(b2)的烯丙基醚。在一种优选实施方案中，碱是碳酸钾。本领域熟练技术人员知道，烯丙基化反应可以在各种反应条件下进行。
在一种优选实施方案中，烯丙基化反应使用烯丙基溴在碳酸钾存在下进行。
在方案2的步骤2中，式(b2)的烯丙基醚在克莱森重排反应条件下进行重排反应，得到式(c2)的苯酚化合物。优选地，在一种合适的有机溶剂中，优选在沸点约为170℃-约250℃范围内的有机溶剂中，例如二苯醚或均三甲苯，加热回流式(b2)的烯丙基醚进行克莱森重排。在一种优选实施方案中，使用均三甲苯进行回流。
然后，在步骤3中，式(c2)苯酚化合物的末端双键使用传统方法进行异构化，以制备式(I)的2-羟基苯乙烯化合物，其中R4是甲基(例如2-[2-丙烯基]苯酚)。优选地，双键的异构化在钯催化剂例如二(乙腈)二氯化钯(II)存在下进行。
方案II的步骤4、5、和6分别根据方案I中描述的步骤2、3和4进行。在这点上，式(I)的2-羟基苯乙烯化合物与式(II)的光学活性的3-羟基-1-丁烯反应，以制备式(III)的二烯。然后，在该二烯上进行闭环置换反应，以得到式(IV)的2-基苯并吡喃。然后，2-基苯并吡喃衍生物的双键可以被氢化，以形成相应的式(V)的2-基苯并二氢吡喃衍生物。
本领域熟练技术人员在阅读上述内容后，将很容易地知道，本发明方法的反应阶段，可以包括催化剂或溶剂。虽然没有在此提及，但是可以预见，也可以使用本领域已知的其它催化剂或溶剂。另外，本领域熟练技术人员知道，使用在此提供的教导以及结合本领域熟练技术人员已有的知识，在此公开的反应，例如式(I)2-羟基-苯乙烯化合物与式(II)3-羟基-1-丁烯化合物的脱水反应，式(III)的二烯的闭环置换反应，以及(IV)的2-基苯并吡喃的氢化反应，可以在各种反应条件下进行。例如，本发明的方法可以使用各种反应温度、压力、溶剂、催化剂、和设备。例如，也可以考虑，尽管在实施例中描述的方法是分批进行的，但是他们可以适合于半连续式的或连续运行。
因此，在实现本发明的单个步骤的具体方法中进行改变，对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。尽管不可能在此阐述所有这些可能的变化，但是这样的变化在本发明考虑的范围之内。
本发明的方法优选是2-基-苯并二氢吡喃的立体有择合成。反应步骤的简洁、易合成和许多潜在的起始原料，使得本发明的方法成为制备光学活性的2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物的一种切实可行的方法。
正如前面提到的那样，2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物可以进一步反应，以制备各种有用的药物。例如，2-基苯并二氢吡喃和苯并吡喃衍生物可以进一步反应，以制备2-氨甲基-或2-氮杂杂环基甲基-苯并二氢吡喃化合物，其用于治疗中枢神经系统疾病。合成苯并二氢吡喃的方法例如公开在US 5,371,094和US5,318,988中，这些文献的内容在此整个引入作为参考。
实施例
下面的实施例用来本本发明方法的具体实施方案，而不应该被认为是限制本发明的范围。
实施例1
a)(2R)-2-{2-[1-丙烯基]苯氧基}-3-丁烯基4-甲基苯磺酸酯
将2-[1-丙烯基]苯酚(3.00g，22.4mmol)在甲苯(200mL)中的溶液冷却至0℃，然后向其中加入(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基对甲苯磺酸酯(8.12g，33.5mmol)和三苯基膦(9.24g，35.2mmol)，接着向其中滴加二乙基氮杂二羧酸酯(6.13g，35.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后，加入水(200毫升)猝灭反应混合物。水层分离并用乙醚(2×200mL)萃取。合并的有机萃取物用水(200mL)和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空中除去溶剂，得到一种粗制固体。用快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷为3∶7)进行纯化，得到5.17g(64％y，＞97％ee)的(2R)-2-{2-[1-丙烯基]苯氧基}-3-丁烯基4-甲基苯磺酸酯，无色油状物。[α]25D＝-15.0(c 6.6在甲醇，＞9 7％ee)；Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯∶己烷为3∶7)；元素分析C20H22O4S计算值：C，67.02；H，6.19。实测值：C，67.56；H，6.25。
b)(2R)-2H-苯并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯
将二(三环戊基膦)亚苄基二氯化钌(IV)(1.49g，2.01mmol)加入到(2R)-2-{2-[1-丙烯基]苯氧基}-3-丁烯基4-甲基苯磺酸酯(3.61g，10.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，得到一种粗制固体。用快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷为3∶7)进行纯化，得到2.48g(78％y，＞97％ee)的(2R)-2H-苯并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯，淡绿色晶体。[[α]25D＝+175.12(c 9.99在甲醇，＞97％ee)；Rf＝0.40(硅胶，乙酸乙酯∶己烷为3∶7)；元素分析C11H16O4S计算值：C，64.54；H，5.10。实测值：C，64.85；H，5.05。
c)(2R)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯
向(2R)-2H-苯并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(1.70g，55.00mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入钯/碳(10重量％，0.17g)，反应混合物在H2氛中(50psi)摇动6小时。过滤(硅藻土)反应混合物并在真空中除去溶剂，得到(2R)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(1.62g，95％)，无色油，其在放置一段时间后结晶。[[α]25D＝-52.69(c 10.06在甲醇，＞97％ee)；Rf＝0.60(硅胶，乙酸乙酯∶己烷为2∶3)；元素分析C17H18O4S计算值：C，64.13；H，5.70。实测值：C，63.90；H，5.71。
实施例2
a)(2R)-2-(2-甲氧基-6-乙烯基苯氧基)-3-丁烯基-4-甲基苯磺酸酯
将甲基三苯基溴化鏻(19.65g，55.00mmol)在四氢呋喃(200mL)中的悬浮液冷却至0℃，然后向其中加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，37.5mL，60.00mmol)，反应混合物在0℃下搅拌30min。通过套管向3-甲氧基水杨醛(3.80g，25.00mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入内盐。反应混合物在室温下搅拌3小时。加入氯化铵水溶液(100mL)猝灭反应混合物，然后用水稀释(300mL)。水层分离并用乙醚(3×200mL)萃取。合并的有机萃取物用水(300mL)氯化钠水溶液(300mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，通过硅胶塞(10cm×5cm)进行过滤。在真空中除去溶剂，得到以粗油形式存在的2-乙烯基苯酚，其溶于四氢呋喃(200mL)。向所得溶液中加入(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基对甲苯磺酸酯(7.27g，30.00mmol)、三苯基膦(7.87g，30.00mmol)和二乙基氮杂二羧酸酯(5.22g，30.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时。然后，加入水(200毫升)猝灭反应混合物。水层分离并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的有机萃取物用水(200mL)和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，使用硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂，得到一种粗制固体。用快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷为4∶1)进行纯化，得到5.33g(57％y，＞97％ee)的(2R)-2-(2-甲氧基-6-乙烯基苯氧基)-3-丁烯基4-甲基苯磺酸酯，无色油状物。[[α]25D＝-8.06(c 9.93在氯仿，＞97％ee)；Rf＝0.57(硅胶，乙酸乙酯∶己烷为3∶7)；元素分析C20H22O5S·0.2H2O计算值：C，63.57；H，5.97。实测值：C，63.37；H，5.66。
b)[(2R)-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯
将二(三环戊基膦)亚苄基二氯化钌(IV)(0.59g，0.80mmol)加入到(2R)-2-(2-甲氧基-6-乙烯基苯氧基)-3-丁烯基4-甲基苯磺酸酯(3.00g，8.01mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去溶剂，得到一种粗制固体。用快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷为2∶3)进行纯化，得到2.47g(68％y，＞97％ee)的[(2R)-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-基]甲基4-甲苯磺酸酯，浅紫色油。[α]25D＝+150.31(c 10.18，在氯仿，＞97％ee)；Rf＝0.53(硅胶，乙酸乙酯∶己烷为2∶3)；C18H18O5S·0.2H2O计算值：C，61.77；H，5.29。实测值：C，61.49；H，5.00。
实施例3
a)4-(烯丙氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚
在N，N-二甲基甲酰胺(29.24g，0.242mol)中，用碳酸钾和烯丙基溴处理1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-醇，接着进行含水后处理，用乙醚进行萃取，得到4-(烯丙氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚。
b)5-烯丙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-醇
对4-(烯丙氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚在1，3，5-三甲基苯中的溶液进行回流，接着除去溶剂，随后用快速柱色谱法进行纯化，得到5-烯丙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-醇。
c)1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[(1E)-丙-1-烯基]-1H-吲哚-4-醇
将5-烯丙基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-醇在二氯甲烷中的溶液进行回流，用式(II)的二(乙腈)二氯化钯处理，接着除去溶剂，随后用快速柱色谱法进行纯化，得到1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[(1E)-丙-1-烯基]-1H-吲哚-4-醇。
d)(2R)-2-({1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[(1E)-丙-1-烯基]-1H-吲哚-4-基}氧代)丁-3-烯基4-甲苯磺酸酯
在甲苯中，用(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基对甲苯磺酸酯、三苯基膦和二乙基氮杂二羧酸酯处理1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[(1E)-丙-1-烯基]-1H-吲哚-4-醇，接着进行实施例1a中所述的步骤，得到(2R)-2-([1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[(1E)-丙-1-烯基]-1H-吲哚-4-基}氧代)丁-3-烯基4-甲苯磺酸酯。
e){(2R)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，7-二氢吡喃[2，3-e]吲哚-2-基}甲基4-甲苯磺酸酯
在二氯甲烷中，在实施例1b中描述的条件下，用二(三环戊基膦)亚苄基二氯化钌(IV)处理(2R)-2-({1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5{[(1E)-丙-1-烯基]-1H-吲哚-4-基}氧代)丁-3-烯基4-甲苯磺酸酯，得到{(2R)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，7-二氢吡喃[2，3-e]吲哚-2-基}甲基4-甲苯磺酸酯。
f){(2R)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢吡喃[2，3-e]吲哚-2-基}甲基4-甲苯磺酸酯
在乙醇中，按照实施例1c中描述的方法，用钯/碳(10重量％)处理{(2R)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，7-二氢吡喃[2，3-e]吲哚-2-基}甲基4-甲苯磺酸酯，得到{(2R)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢吡喃[2，3-e]吲哚-2-基}甲基4-甲苯磺酸酯。
实施例4
a)6-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉-5-醇
在二氯甲烷中，按照实施例3c中的方法，用二(乙腈)二氯化钯(II)处理6-烯丙基喹啉-5-醇，得到6-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉-5-醇。
b)2-({6-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉-5-基}氧代)丁-3-烯基4-甲苯磺酸酯
在甲苯中，按照实施例1a中描述的方法，用(S)-2-羟基-3-丁烯-1-基对甲苯磺酸酯、三苯基膦和二乙基氮杂二羧酸酯处理6-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉-5-醇，得到2-({6-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉-5-基}氧代)丁-3-烯基4-甲苯磺酸酯。
c)2H-吡喃[2，3-f]喹啉-2-基甲基4-甲苯磺酸酯
在二氯甲烷中，在实施例1b中描述的条件下，用二(三环戊基膦)亚苄基二氯化钌(IV)处理2-({6-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉-5-基}氧代)丁-3-烯基4-甲苯磺酸酯，得到2H-吡喃[2，3-f]喹啉-2-基甲基4-甲苯磺酸酯。
d)3，4-二氢-2H-吡喃[2，3-f]喹啉-2-基甲基4-甲苯磺酸酯
在乙醇中，用钯/碳(10重量％)，按照实施例1c的方法处理2H-吡喃[2，3-f]喹啉-2-基-甲基4-甲苯磺酸酯，得到3，4-二氢-2H-吡喃[2，3-f]喹啉-2-基甲基4-甲苯磺酸酯。
实施例5
a)2-[(2-乙烯基-1-萘基)氧代]丁-3-烯基4-甲苯磺酸酯
在四氢呋喃中，按照实施例2a中描述的条件，用由甲基三苯基溴化鏻和正丁基锂生成的内鎓盐处理1-羟基-2-萘醛，得到2-[(2-乙烯基-1-萘基)氧代]丁-3-烯基4-甲苯磺酸酯。
b)2H-苯并[h]苯并吡喃-2-基甲基4-甲苯磺酸酯
在二氯甲烷中，按照实施例1b中描述的方法，用二(三环戊基膦)亚苄基二氯化钌(IV)处理2-[(2-乙烯基-1-萘基)氧代]丁-3-烯基4-甲苯磺酸酯，得到2H-苯并[h]苯并吡喃-2-基甲基4-甲苯磺酸酯。
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