用于治疗忧郁症的芳基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 本发明涉及具有药物活性的芳基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷和芳基-8-氮杂[3.2.1]辛-2-烯衍生物、制备它们的方法、使用它们的方法、含有它们的药物组合物及其在治疗由神经系统作用的血清素紊乱引起的疾病如忧郁症和焦虑症中的用途。
发明背景
提高血清素激活神经传递的药物在治疗许多精神病学疾病包括忧郁症和焦虑症中非常有用。第一代的非选择性血清素作用的药物是通过许多具有数种副作用缺点的生理学功能研制出来的。最近的处方药，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，主要通过抑制5-HT而起作用的，所述5-HT在神经键上释放，通过突触前血清素转运载体(5-HT-T)从突触隙口活性分离。
本发明涉及新的一类分子，这种分子有能力在5-HT转运体中作用。因此，这类化合物可潜在地用于治疗忧郁症及其它血清素疾病。
本发明的分子具有作为血清素1A受体(5-HT1A)部分激动剂/抑制剂的第二活性。由于SSRIs需要几周才能见到详细的治疗效果，故其作用机理不能单独地由抑制5-HT-T来解释。人们可以相信，这种迟缓的作用是由于5-HT1A自体受体的介入。先前有人建议(Artigas et al.TiPs，1993，14，262)，再摄入抑制剂的效力可通过5-HT1A受体地活化而衰减，该受体会导致5-HT神经元的燃烧速率降低。可以假定，在观察到这些化合物的抗忧郁作用之前，需要重复SSRI给药，造成5-HT1A受体脱敏。5-HT1A脱敏作用的支持可参见强迫观念与行为症(OCD)研究(Lesch et al.Psychopharm.1991，105，415)，其中由于服用5-HT1A拮抗剂伊沙匹降，利用SSRIs重复治疗的患者对体温过低响应产生耐药性。因此，双重SSRI/5-HT1A拮抗剂必须提供具有迅速发作作用的抗忧郁活性。利用组合SSRI(氟苯氧丙胺)和5-HT1A拮抗剂(吲哚心安)的研究表明能够支持这种假定(Artigas et al.Arch.Gen.Psychiat.1994，51，248和Perez et al.Arch.Gen.Psychiat.1999，56，375)。
芳氧基烷基胺已经显示出对5-HT-再摄入具有作用。US 5,614,523(Audia et al.)公开了一系列对5-HT1A和5-HT-T受体具有作用的吲哚氧基乙基哌嗪。US 5,627,196(Audia et al.)公开了一系列对5-HT1A和5-HT-T受体具有作用的吲哚氧基乙基四氢吡啶和吲哚氧基乙基哌啶醇。US 5,741,789(Hibschman et al.)描述了一系列对5-HT1A和5-HT-T受体具有作用的喹啉基氧基乙基哌啶。US 5,789,402(Audiaet al.)公开了一系列对5-HT1A和5-HT-T受体具有作用的吲哚氧基乙基哌啶。本发明与这些专利的不同在于8-氮杂二环[3.2.1]辛烷和8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯环结构代替了相应的哌啶/四氢吡啶。
8-氮杂二环[3.2.1]辛烷和8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯先前已经显示出了对5-HT-T再摄入的作用。WO 9713770(Moldt et al.)描述了一系列对5-HT-T受体具有作用的苯基托烯。WO 9716451(Scheel-Krügger et al.)公开了一系列可用作神经传递素再摄入抑制剂的稠合托烷衍生物。WO 9965492(Audia et al.)提供了一系列对5-HT-T受体具有作用的芳基托烯/托烷。本发明与这些参考文献的不同在于芳氧基烷基链已经与芳基8-氮杂二环[3.2.1]辛烷和芳基8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯结构相连。
发明概要
本发明包括式I表示的化合物及其所有晶体和可药用盐：
其中：
A选择性地存在，为与碳原子结合的残基，与所述碳原子相连形成环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、二氧杂环己烯基或嘧啶基；
X为NH、O或S；
n为0至3的整数；
Ar1为被选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、羟基和三氟甲氧基及其组合中的0～2个取代基取代的苯基或吡啶基；
Ar2为被选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、羟基或三氟甲氧基及其组合中的0～2个取代基取代的吲哚基、苯并咪唑基、苯基、萘基、蒽基、菲基、苄基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；以及
虚线表示任意的双键。
本发明进一步包括含有与可药用载体组合或结合的本发明化合物的药物组合物。
本发明还包括制备和使用本发明化合物和制剂的方法，该方法下文进一步详细描述。
详细描述
在优选的实施方案中，A存在。更优选地，A为与碳原子结合的残基，与所述碳原子相连形成环戊基、环己基、吡咯基或吡啶基。还要更加优选地，A为与碳原子结合的残基，与所述碳原子相连形成吡咯基或吡啶基。
在进一步优选的实施方案中，X为NH或O。
在还要进一步优选的实施方案中，n为1或2。更优选地，n为1。
在另一优选的实施方案中，Ar1为苯基。更优选地，Ar1为被选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基和三氟甲氧基及其组合中的0～2个取代基取代的苯基。最优选地，Ar1为被选自C1-C3烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基及其组合中的0～2个取代基取代的苯基。
在还要进一步优选的实施方案中，Ar2为吲哚基、苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。更优选地，Ar2为吲哚基、萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
在另一优选的实施方案中，Ar2被选自C1-C3烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、羟基或三氟甲氧基及其组合中的0～2个取代基取代。更优选地，Ar2被选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、羟基或三氟甲氧基及其组合中的0～2个取代基取代。
在另一优选的实施方案中，存在任意双键。
本发明优选的方面包括式I化合物及其所有晶体和可药用盐，其中：
A为与碳原子结合的残基，与所述碳原子相连形成环戊基、环己基、吡咯基或吡啶基；
X为NH、O或S部分；
n为1～2；
Ar1为被选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基和三氟甲氧基及其组合中的0～2个取代基取代的苯基；以及
Ar2为被选自C1-C3烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、羟基或三氟甲氧基中的0～2个取代基取代的吲哚基、苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
本发明更优选的化合物为式I化合物及其所有晶体和可药用盐，其中：
A为与碳原子结合的残基，与所述碳原子相连形成吡咯基或吡啶基；
X为NH或O部分；
n为1；
Ar1为被选自C1-C3烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基及其组合中的0～2个取代基取代的苯基；以及
Ar2为被0～2个卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、羟基或三氟甲氧基取代的吲哚基、萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
在本说明书中，无论是单独使用，或是作为另一基团的部分，术语烷基包括含1至3个碳原子的直链和支链烷基基团。例如甲基、乙基、丙基、异丙基均包括在术语烷基中。烷基基团可以是取代或未取代。上述烷基中的碳原子数量是指碳骨架，不包括取代基(如烷氧基取代基等)中的碳原子。
无论是单独使用，或是作为另一基团的部分，烷氧基包括含1至3个碳原子的直链和支链烷氧基基团。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基均包括在术语烷基中。烷氧基基团可以是取代或未取代。上述烷氧基中的碳原子数量不包括取代基(如烷基取代基等)中的碳原子。
这里使用的卤素或卤代意指氟、氯、溴和碘。
A的实例为吡咯基、吡啶基、二氧杂环己烯基、环庚基。
X的实例为O、NH和S。
n的实例为1和2。
Ar1的实例为甲氧基苯基、苯基、氯苯基和三氟甲基苯基。
Ar2实例为萘基、吲哚基、甲氧基萘基和二氯苯基。
在有些实施例中，双键是存在的。在另外的实施例中，双键不存在。
本发明高度优选的化合物包括：
4-[2-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)乙氧基-1H-吲哚或其可药用盐；
3-{8-[2-(1 H-吲哚-4-基氧基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基}-1H-吲哚或其可药用盐；
2-[3-(1H-吲哚-3-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基-5-喹啉基醚或其可药用盐；
8-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)乙基]-3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯或其可药用盐；
6-甲氧基-N-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基}-8-喹啉胺]或其可药用盐；
6-氯-N-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基}-8-喹啉胺或其可药用盐；
N-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基}-8-喹啉胺或其可药用盐；
6-甲氧基-8-[2-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)乙氧基]喹啉或其可药用盐；
8-[2-(茚满-4-基氧基)乙基]-3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯或其可药用盐；
4-{2-[3-(6-甲氧基-萘-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]-乙氧基}-1H-吲哚或其可药用盐；
3-萘-2-基-8-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯或其可药用盐；
4-[2-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]-1H-吲哚或其可药用盐；
4-{2-[3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙氧基}-1H-吲哚或其可药用盐；
3-{8-[3-(1H-吲哚-4-基氧基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基}-1H-吲哚或其可药用盐；
4-[3-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)丙氧基]-1H-吲哚或其可药用盐；
4-{3-[3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1][辛-2-烯-8-基]丙氧基-1H-吲哚或其可药用盐；
8-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]乙氧基}喹啉或其可药用盐；以及
[8-({2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.]2.1]辛-8-基]乙基}硫烷基)喹啉或其可药用盐。
人们应当理解，当Ar包含非对称碳时，式I化合物定义应包括具有下面讨论的活性的所有可能的立体异构体及其混合物。特别地，该定义包括具有所表明的活性的外消旋改性和任何旋光异构体。旋光异构体可通过现有技术公知的标准分离技术，以纯的形式存在。
可药用盐为由有机和无机酸衍生的那些盐，所述无机和有机酸如：乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、草酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸等。当Ar包含羧基时，本发明化合物的盐可以与碱形成，所述碱如碱金属(Na、K、Li)或碱土金属(Ca或Mg)等。
式I化合物被发现对5-HT再摄入转运具有亲合力，因此可用于治疗由神经系统作用的血清素紊乱引起的疾病如忧郁症和焦虑症。
本发明进一步提供了包含与可药用载体组合或结合的本发明化合物的药物组合物。该组合物优选地通过经口或皮下给药得到应用，但也可通过其他给药方式应用。
本发明化合物可以单独或与常规药用载体组合经口或非肠道给药。可以应用的固体载体可包括也可用作调味剂、润滑剂、、溶解剂、悬浮剂、调料、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或形成胶囊材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体可以是磨细的固体，该磨细固体与磨细的活性成分混合。在片剂中，活性成分与载体混合，该载体具有适当比例的必要压缩性能，被压成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选地包含高达99％的活性成分。本领域技术人员公知的任何固体载体均可与本发明化合物一起使用。特别适宜的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、食糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点石蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备本发明化合物的溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明化合物可溶解或悬浮于液体载体中，如水、有机溶剂或二者混合物或可药用油或脂。适于经口和非肠道给药的液体载体实例包括水、醇(包括一元醇和多元醇，如乙二醇)及其衍生物和油(如分馏椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体也可以是油酯，乳油酸乙酯和)豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于非肠道给药组合物中。
无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过如肌内、腹膜内或皮下注射应用。无菌溶液也可通过静内给药。口服给药的组合物既可以是液体，也可以是固体组合物形式。
为了获得给药的一致性，本发明组合物优选以单位剂量形式存在。适宜的单位剂量包括片剂、胶囊剂或装入小袋或小瓶中的粉剂。这类单位剂量可包括0.1至100mg本发明化合物，优选2至50mg。还要进一步优选的单位剂量包含5至25mg本发明化合物。本发明化合物的口服剂量范围为大约0.01至100mg/kg体重，优选0.1至10mg/mg体重。这类组合物典型地每天服用1至6次，更经常是每天1至4次。
本发明组合物可以与常规的赋形剂形成制剂，所述赋形剂如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂等。它们以常规的方法制成，如类似于制备公知的抗高血压药、利尿剂和β-阻滞剂中使用的方法。
式I化合物可通过下述方法制成。特别地，本发明提供了制备这里定义的式I化合物的方法，该方法包括下列一种：
a)将下式化合物
其中A、Ar1、X和n如这里定义，Z为离去基团，如卤素，与下式化合物反应，
其中Ar2和虚线如这里定义；或
b)在存在碱的条件下，将下式化合物
其中A、Ar1和X如这里定义，与下式化合物反应，
其中Ar2和虚线如这里定义，Z为离去基团，如卤素；或
c)将式I碱性化合物转化成其可药用酸加成盐；或
d)拆分式I化合物的异构体混合物，分离出式I或其可药用酸加成盐的特定异构体。
在上述任何反应中反应位置/基团可在反应过程中保护起来，然后再除去。
在本发明的一方面，其中X＝NH、O或S且A＝吡咯的式I化合物可在存在适当溶剂和碱的条件下，通过相应的Ar28-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷或辛烯化合物与相应的吡咯基-Ar1-X-(CH2)n-CH2-卤化物反应制得，如流程I。由此，于80℃下，在存在适当溶剂如DMSO、DMF、EtOH或MeOH，及存在适当碱如K2CO3、Et3N或i-Pr2Net的条件下，将式III化合物与式I化合物反应，得到其中Y为H或如上文描述的Ar1的1～2个取代基的式II化合物。
流程I
式III萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烯/萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷可根据流程II制备。由此，在醚溶剂如THF、DME或Et2O中，通过与n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi反应，可将溴代萘(式V)及其它溴代芳烃锂化，接着加入N-Boc-托品酮，得到托品醇(式VI)。在溶剂如CH2Cl2、CHCl3或Cl(CH2)2Cl中，利用TFA或其它酸处理托品醇，使得Boc基团脱保护并除去水，得到萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烯(式VII)。除了Boc，这些反应中有用的其它氮保护基团时本领域技术人员公知的(如参见Greene and Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd Edition，Wiley Interscience，New York，1999)，该方法可用于本发明。在适当溶剂如EtOH、EtOAc或MeOH知，利用贵金属催化剂如钯/碳，通过氢化条件，可将萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烯(式VII)还原成对应的饱和萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(式VIIa)。
流程II
式IV化合物可根据流程III制得。由此，根据Mitsunobu inSynthesis 1981，1和最近的评论：Hughs，Org.React.1992，42，337，在适当溶剂如THF、CH2Cl2或MeCN中，在存在偶氮二羧酸二乙酯或二异丙酯和三苯基膦的条件下，硫基、氨基和氧基吲哚与2-氯甲醇、2-氯乙醇、2-氯正丙醇反应，得到式IV。类似的硫基、氨基和氧基杂环化合物可类似地制得。
流程III
由于喹啉氮的位置，其中X＝NH、O或S，Ar1为苯基且A＝吡啶基(NH、O和S取代基位于喹啉的8-位)的化合物需要不同的制备路线。其中X＝NH，Ar1为苯基且A＝吡啶基的式I化合物可在存在NaOt-Bu和适宜催化剂的条件下，将相应的8-卤代喹啉与相应的Ar2-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷/烯-CH2-(CH2)n-NH2化合物反应制得，如流程IV。由此，根据Buchwald在Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1995，34，1348中描述的方法，于80℃下，在存在NaOt-Bu的条件下，在PhMe或THF长，将式IX化合物与式X、催化Pd2dba3或Pd(OAc)2、催化BINAP或其它技术人员公知的膦配体反应，得到式VII类化合物。
流程IV
式IX化合物可根据流程V制备。在存在Et3N条件下，于溶剂如CH2Cl2或DMF中，将式VII或式VIIa化合物中的仲胺与2-(N-Boc氨基)乙基氯(根据Tanaka的方法(Chem.Pharm.Bull.1988，36，3125))进行烷基化反应，得到式XI N-Boc乙胺衍生物。在溶剂如CH2Cl2中，利用TFA处理，除去Boc基团，得到式IX萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烯/萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。
流程V
在溴代芳烃为3-溴吲哚的情况下，3-吲哚基托烯(式IX)可根据流程VI合成。由此，利用烷基锂如t-BuLi，将3-Br-N-TBS-吲哚(式XII，根据Bosch在J.Org.Chem.1994，59，10中描述的方法制得)进行锂化反应，然后与N-Boc-托品酮反应，得到托品醇(式XIII)。与TFA或其它酸进行脱保护反应并除去水，得到式XIV 3-吲哚-8-氮杂二环[3.2.1]辛烯。在适当溶剂如EtOH、MeOH或EtOAc中，利用氢气和贵金属催化剂还原，得到式XIVa吲哚-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。
流程VI
8-溴喹啉(如式X化合物)可根据流程VII所示方法合成。根据Palmer在J.Chem.Soc.1962，3645中描述的方法，在热的浓硫酸中，利用丙三醇、3-NO2PhSO3Na，通过Skraup反应，可将式XV 2-硝基苯胺转化成其相应的硝基喹啉(式XVI)。在适当溶剂如EtOAc或EtOH或铁、NH4Cl和醇溶剂中的水中，利用氢气和贵金属催化剂如钯/碳，将硝基喹啉还原成相应的喹啉胺(式XVII)。利用于HBr中的NaNO2，二偶氮化式XVII化合物，接着在存在CuBr和另外的HBr条件性爱高温加热，得到式X 8-溴喹啉。
流程VII
其中X＝O且A-Ar1形成8-喹啉基的式I化合物可在存在NaH的条件下，通过相应的8-羟基喹啉与相应的Ar2-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷/烯-CH2-(CH2)n-卤化物化合物反应制得，如下述流程VIII。由此，在80℃下，于适当溶剂如DMSO或DMF中，式XIX化合物与式XX化合物反应，生成式XVIII化合物。
流程VIII
萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烯/萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(式XIX)可根据流程IX制备。由此，在80℃下，于适当溶剂如DMF、DMSO或EtOH中，在存在K2CO3条件下，将式VII和VIIa萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烯/萘基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷与2-溴乙醇反应，生成式XXII化合物。相应氯化合物(式XIX)的转化可在溶剂如CH2Cl2、Cl(CH2)2Cl或DMF中，利用叔胺碱如Et3N或i-Pr2Net而完成。
流程IX
流程VI的序列也可应用式XIV和XIVa吲哚，合成相应的式XIX或式XVII吲哚。
其中X＝S的式I化合物可在存在NaH的条件下，将相应的8-硫代喹啉与相应的Ar2-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷/烯-CH2-(CH2)n-卤化物化合物反应制得。由此，在高温如50℃下，于适当溶剂如DMSO、DMF、MeCN或EtOH中，式XIX化合物与式XXIII化合物反应，生成式XXII化合物。式XIX化合物的合成示于上述流程IX中。
流程X
式XXIII化合物的合成示于流程XI中，其中式X化合物，与烷基锂如n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi在醚溶剂如THF或Et2O中反应，允许搅拌0至60分钟，然后根据Bergman et al.Isr.J.Chem.1969，7，477的方法，利用于苯或甲苯中的S8浆状物骤冷。
流程XI
本发明进一步提供了用作活性治疗物质的本发明化合物。特别地，式I化合物可用于治疗由血清素紊乱引起的疾病。
本发明进一步提供了治疗哺乳动物包括人的忧郁症和焦虑症的方法，该方法包括对患有疾病的哺乳动物服用有效剂量的本发明化合物或药物组合物。
下列实施例用来阐述本发明的实施方案，不应用来限制本发明范围。
实施例1
4-[2-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)
乙氧基]-1H-吲哚
步骤1
4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚
在0℃下，向于50ml THF中的2.0g(1.5mmol)4-羟基吲哚中加入6.3g(24mmol)Ph3P、1.51ml(1.81g，22.53mmol)2-氯乙醇和3.78ml(4.19g，24.03mmol)偶氮二羧酸二乙酯。在23℃下搅拌20小时，蒸发黑色反应混合物，得到黑色油状物。加入二乙基醚(30ml)，在磁性搅拌板上搅拌黑色溶液，(向沉淀的Ph3PO中)加入200ml己烷。在23℃下搅拌30分钟，过滤混合物，蒸发滤液得到亮黄色油状物。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用己烷/EtOAc(8/1至4/1)洗脱，得到1.13g(5.78mmol，39％收率)标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/z 196(MH)+。
步骤2
3-羟基-3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向-78℃ 6.20g(29.9mmol)2-溴萘和125ml THF的溶液中加入12ml 2.5M n-BuLi/己烷。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加6.40g(28.4mmol)3-氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和14ml THF。允许反应在-78℃下进行30分钟，然后在6小时内温热至23℃。利用100ml 1N NaOH骤冷并利用3×100ml EtOAc萃取后，利用1×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并除去挥发性物质。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用己烷/EtOAc(4/1至1/1)洗脱，得到7.00g(19.8mmol，66％收率)标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 354(M++H，100)。
步骤3
3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯
在80ml CH2Cl2中，在23℃下搅拌3-羟基-3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(6.80g，19.3mmol)和10mlTFA 2.5小时。除去挥发性物质，将残留物分配在100ml饱和NaHCO3和100ml EtOAc之间。利用2×50ml EtOAc萃取水层，利用3×50mlH2O、1×50ml盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并剥离，得到4.50g(19.1mmol，100％收率)标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z(相对强度)：236(M++H，100)。
步骤4
4-[2-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)
乙氧基]-1H-吲哚
在100℃下，加热4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(170mg，0.87mmol)、469mg(1.74mmol)3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯和10ml DMSO 24小时。冷却至23℃，将桔黄色反应混合物注入到100ml水中，利用CH2Cl2(2×50ml)、盐水(1×50ml)萃取，在硫酸镁上干燥并蒸发，得到桔黄色油状物。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用CHCl3/MeOH(40/1至10/1)洗脱，得到216mg(0.59mmol，63％收率)标题化合物，为灰白色固体。通过合并标题化合物与1当量于EtOH中的草酸，得到相应的草酸盐。由EtOH/Et2O重结晶，得到标题化合物草酸盐，为灰白色固体。mp：212～215℃；MS(ES)m/z 395(MH)+。
实施例2
3-{8-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]
辛-2-烯-3-基}-1H-吲哚
步骤1
3-{1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1H-吲哚-3-基}-3-羟基-
8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在10分钟内向于60ml THF中的4.8g(15.5mmol)3-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚中滴加19.1ml(32.5mmol)1.7Mt-BuLi/戊烷。再-78℃搅拌30分钟后，在5分钟内通过套管加入于20ml THF中的3.48g(15.5mmol)3-氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在23℃下搅拌3小时，将反应混合物注入到饱和NaHCO3水溶液中，利用2×50ml EtOAc萃取。利用1×100ml水、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥并蒸发，得到桔黄色油状物。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用CH2Cl2/Et2O(80/1至20/1)洗脱，得到3.74g(8.2mmol，53％收率)标题化合物，为灰白色蜡状物。MS(ES)m/z 457(MH)+。
步骤2
3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-吲哚
向于25ml CH2Cl2中的1.25g(2.74mmol)3-{1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1H-吲哚-3-基}-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯中加入6ml TFA。在23℃下搅拌45分钟后，将反应混合物注入到饱和NaHCO3水溶液中，利用3×50ml CH2Cl2萃取。利用1×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发，得到603mg(2.24mmol，82％收率)标题化合物，为黄色/桔黄色油状物。MS(ES)m/z 269(MH)+。
步骤3
3-{8-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛
-2-烯-3-基}-1H-吲哚
向200mg(0.89mmol)3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-吲哚、174mg(0.89mmol)4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚和10ml MeCN中加入246mg(1.78mmol)K2CO3。在80℃下加热12小时后，将反应混合物冷却至23℃，通过硅藻土过滤并蒸发，得到亮黄色油状物。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用CHCl3/MeOH(20/1至10/1)洗脱，得到208mg(0.54mmol，61％收率)标题化合物，为灰白色固体。通过合并标题化合物与1当量于EtOH/Et2O中的草酸，得到相应的草酸盐。由EtOH/Et2O重结晶，得到标题化合物草酸盐，为灰白色固体。mp：135～138℃；MS(ES)m/z 384(MH)+。
实施例3
2-[3-(1H-吲哚-3-基)-8-氮杂二环[3.2.11辛-2-烯-8-
基]乙基5-喹啉基醚
步骤1
5-(2-氯乙氧基)-喹啉
根据实施例1步骤1方法制备标题化合物，只是利用5-羟基喹啉代替4-羟基吲哚。收率：41％；MS(ES)m/z 208(MH)+。
步骤2
2-[3-(1H-吲哚-3-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]
乙基5-喹啉基醚
根据实施例2步骤3的方法制备标题化合物，只是利用5-(2-氯乙氧基)喹啉代替4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚。收率：59％。通过合并标题化合物与1当量于EtOH/Et2O中的草酸，得到相应的草酸盐沉淀，为灰白色。由EtOH/Et2O重结晶，得到标题化合物草酸盐，为灰白色固体。mp：91～93℃(分解)；MS(ES)m/z 396(MH)+。
实施例4
8-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)乙基]-3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯
步骤1
5-(2-氯乙氧基)-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯
根据实施例1步骤1的方法制备标题化合物，只是利用8-羟基苯并二氧杂环己烯代替4-羟基吲哚。收率：41％；MS(Cl)m/z 215(MH)+。
步骤2
8-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)乙基]-3-
萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯
根据实施例2步骤3的方法制备标题化合物，只是利用5-(2-氯乙氧基)-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯代替4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚。收率：70％。通过合并标题化合物与1当量于EtOH中的草酸，得到相应的草酸盐沉淀，为灰白色。mp：151～153℃(分解)；MS(ES)m/z 414(MH)+。
实施例5
6-甲氧基-N-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯
-8-基]乙基}-8-喹啉胺
步骤1
2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基氨
基甲酸叔丁酯
在80℃下，于8ml DMF中搅拌3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(1.0g，4.25mmol)，0.84g(4.68mmol)2-氯乙基氨基甲酸叔丁酯和1.80g(12.8mmol)K2CO310小时。将反应混合物注入到100ml H2O中，利用3×50ml EtOAc萃取。利用3×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发挥发性物质。进行快速SiO2胶色谱纯化(EtOAc/EtOAc：2M于MeOH中的NH3 10∶1梯度洗脱)，得到0.96g(2.54mmol，60％收率)标题化合物，为黄色固体。mp：105℃；MS(ES)m/z 379(MH)+。
步骤2
2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙胺
在20℃下，于20ml CH2Cl2中搅拌2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.30mmol)和1ml三氟乙酸2小时。蒸发挥发性物质，将残留物分配在50ml饱和NaHCO3水溶液与50ml EtOAc之间。利用2×25ml EtOAc萃取水层，利用3×50ml H2O、1×50ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发，得到0.22g(0.79mmol，60％收率)标题化合物，为桔黄色固体。mp：62～65℃；MS(ES)m/z 279(MH)+。
步骤3
6-甲氧基-8-硝基喹啉
将4-甲氧基-2-硝基苯胺(20.0g，119mmol)、34.0g(369mmol)丙三醇、24.0g(107mmol)3-硝基苯磺酸钠盐、25ml H2O和34ml H2SO4回流12小时。将反应混合物冷却至45，注入到1L冷水中，与500mlCH2Cl2剧烈搅拌30分钟。通过硅藻土过滤所得两相溶液，利用3×300mlCH2Cl2萃取水层。利用1×400ml H2O、1×400ml盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发挥发性物质。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用己烷/EtOAc(4/1)洗脱，得到10.0g(49.0mmol，42％收率)标题化合物，为棕褐色固体。MS(ES)m/z 205(MH)+。
步骤4
6-甲氧基-喹啉-8-基胺
将9.20g(45.1mmol)6-甲氧基-8-硝基喹啉、1.8g 10％Pd/C和150ml THF的混合物置于40psi的H2下，在23℃下于Parr反应器中震动4小时。通过硅藻土过滤除去Pd/C，蒸发溶剂。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用己烷/EtOAc(1/1至1/3)洗脱，得到7.4g(42.5mmol，95％收率)标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/z 175(MH)+。
步骤5
8-溴-6-甲氧基喹啉
在0℃下，向于25ml 48％HBr中的5.05g(29.0mmol)6-甲氧基-喹啉-8-基胺中加入2.60g(37.7mmol)和20ml H2O溶液。在0℃下搅拌15分钟后，将所得混合物滴加到75℃5.0g(34.8mmol)]CuBr和60ml 48％HBr溶液中。5.5小时后，利用150ml冰冷5N NaOH中和反应混合物，所得混合物与300ml EtOAc搅拌，通过硅藻土层过滤。利用2×100ml EtOAc萃取该混合物，利用1×200ml H2O、1×200ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发挥发性物质。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用己烷/EtOAc(4/1至1/1)洗脱，得到4.23g(17.8mmol，61％收率)标题化合物，为棕色油状物。MS(ES)m/z 239(MH)+。
步骤6
6-甲氧基-N-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-
烯-8-基]乙基}-8-喹啉胺
在23℃下，搅拌0.17g(0.61mmol)2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基乙胺、0.13g(0.55mmol)8-溴-6-甲氧基喹啉、30mg(0.03mmol)Pd2(dba)3、20mg(0.08mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯和10ml PhMe 16小时。将反应混合物注入到100mlH2O中，利用3×50ml EtOAc萃取。利用1×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发挥发性物质。将粗产物进行快速SiO2胶色谱纯化，利用EtOAc：EtOAc/于MeOH中的2M NH3(40/1)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。将该固体溶解在4ml无水EtOH中，利用0.01g(0.14mmol)(CO2H)2处理，得到0.07g(0.13mmol，23％收率)标题化合物草酸盐，为黑绿色固体。mp：179～182℃；MS(ES)m/z 436(MH)+。
实施例6
6-氯-N-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-
8-基]乙基}喹啉胺
步骤1
6-氯-8-硝基喹啉
根据实施例5步骤3的方法制备6-氯-8-硝基喹啉，其中利用4-氯-2-硝基苯胺代替4-甲氧基-2-硝基苯胺。收率：42％，为棕褐色针状物；mp：149～155℃；MS(ES)m/z 209(MH)+。
步骤2
6-氯-喹啉-8-基胺
向6.30g(30.3mmol)6-氯-8-硝基喹啉、14.7g(272mmol)NH4Cl、120ml H2O和250ml EtOH的溶液中加入5.0g(90.6mmol)]Fe粉，回流所得混合物2.5小时。蒸发挥发性物质，残留物在200ml CH2Cl2和300ml水的混合物中搅拌30分钟。通过硅藻土过滤所得二相溶液，分层，利用2×100ml CH2Cl2萃取水层。利用1×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发挥发性物质。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用己烷/EtOAc(10/1至4/1)洗脱，得到2.80g(15.7mmol，52％收率)标题化合物，为棕褐色固体。mp：70～73℃；MS(ES)m/z 179(MH)+。
步骤3
8-溴-6-氯喹啉
根据实施例5步骤5的方法制备8-溴-6-氯喹啉，其中利用6-氯-喹啉-8-基胺代替6-甲氧基-喹啉-8-基胺。收率：77％，为棕褐色固体。MS(ES)m/z 243(MH)+。
步骤4
6-氯-N-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-
8-基]乙基}喹啉胺
根据实施例5步骤6的方法制备6-氯-N-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基}喹啉胺，其中利用8-溴-6-氯喹啉代替8-溴-6-甲氧基喹啉，利用BINAP代替2-(二-叔丁基膦基)联苯。根据实施例5步骤6的方法制备标题化合物草酸盐，收率为60％，为棕褐色固体。mp：205～206℃；MS(ES)m/z441(MH)+。
实施例7
N-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙
基}-8-喹啉胺
根据实施例5步骤6的方法制备N-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基}-8-喹啉胺，其中利用8-溴-6-氯喹啉代替8-溴-6-甲氧基喹啉，利用BINAP代替2-(二-叔丁基膦基)联苯。根据实施例5步骤6的方法制备标题化合物草酸盐，收率为60％，为黄色固体。mp：199～200℃；MS(ES)m/z 406(MH)+。
实施例8
6-甲氧基-8-[2-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-
烯-8-基)乙氧基喹啉
步骤1
2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙醇
在80℃下，搅拌3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(1.00g，4.25mmol)、1.05g(8.40mmol)2-溴乙醇、1.70g(12.6mmol)K2CO3和57ml DMF 12小时。将反应混合物注入到300ml冷水中，利用3×50ml EtOAc萃取。利用3×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发挥发性物质，得到1.08g(3.87mmol，91％收率)标题化合物，为白色固体。mp：113～114℃；MS(ES)m/z 280(MH)+。
步骤2
8-(2-氯乙基)-3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯
在23℃下，搅拌2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙醇(0.95g，3.40mmol)、0.42g(3.70mmol)MsCl、0.71ml(515mg，5.10mmol)Et3N和20ml CH2Cl2 12小时。将反应混合物注入到200ml H2O中，利用3×50ml CH2Cl2萃取。利用3×100mlH2O、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发挥发性物质。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用EtOAc/MeOH(20/1至10/1)洗脱，得到0.50g(1.68mmol，50％收率)标题化合物，为棕褐色固体。mp：122～123℃；MS(ES)m/z 298(MH)+。
步骤3
6，8-二甲氧基喹啉
将2，4-二甲氧基苯胺(20.0g，131mmol)、8.70ml(7.30g，131mmol)丙烯醛和500ml 1N HCl回流30分钟。将反应混合物冷却至23℃，注入到剧烈搅拌的200ml EtOAc中，利用10N NaOH中和。搅拌所得两相溶液30分钟，通过硅藻土过滤。分层，利用3×300ml EtOAc萃取。利用1×400ml H2O、1×400ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发挥发性物质。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用含10％MeOH的4/1 EtOAc/己烷洗脱，得到6.40g(33.8mmol，26％收率)标题化合物，为灰白色固体。MS(ES)m/z 190(MH)+。
步骤4
6-甲氧基喹啉-8-醇
向-25℃的3.0g(15.9mmol)6，8-二甲氧基喹啉和160ml CH2Cl2的溶液中加入16ml(15.9mmol)于CH2Cl2中的1M BBr3。在-25℃下搅拌2小时后，利用300ml H2O骤冷反应混合物，在分液漏斗中分层，利用2×100ml CH2Cl2萃取。利用1×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发挥发性物质。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用含10％MeOH的3/1 EtOAc/己烷洗脱，得到0.96g(5.48mmol，34％收率)标题化合物，为棕褐色固体。MS(ES)m/z 176(MH)+。
步骤5
6-甲氧基-8-[2-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-
烯-8-基)乙氧基喹啉
在50℃下，将8-(2-氯乙基)-3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(0.50g，1.70mmol)、0.39g(2.20mmol)6-甲氧基喹啉-8-醇、0.08g(2.00mmol)、NaH(60％矿物油悬浮液)和3mlDMSO搅拌16小时。将反应混合物注入到100ml H2O中，利用3×50mlEtOAc萃取。利用3×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发挥发性物质。将粗产物进行快速SiO2胶色谱纯化，先利用EtOAc洗脱，再利用40/1 EtOAc/2M于MeOH中的NH3洗脱，得到灰白色固体。利用于4ml无水EtOH中的0.06g(0.67mmol)(CO2H)2处理该固体，得到0.33g(0.13mmol，38％收率)标题化合物草酸盐，为白色固体。mp：100～103℃；MS(ES)m/z 437(MH)+。
实施例9
8-[2-(茚满-4-基氧基)乙基-3-萘-2-基-8-氮杂二环
[3.2.1]辛-2-烯
步骤1
4-(2-氯乙氧基)茚满
根据实施例1步骤1的方法制备4-(2-氯乙氧基)茚满，其中利用4-茚满醇代替4-(2-氯-乙氧基)-1H-吲哚。收率：53％，为浅黄色油状物。MS(ES)m/z 197(MH)+。
步骤2
8-[2-(茚满-4-基氧基)乙基-3-萘-2-基-8-氮杂二环
[3.2.1]辛-2-烯
根据实施1步骤4的方法制备标题化合物，只是使用4-(2-氯乙氧基)茚满代替4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚。利用1当量于EtOH中的草酸处理标题化合物，得到标题化合物草酸盐。收率：37％，为白色固体。mp：172～174℃；MS(ES)m/z 396(MH)+。
实施例10
4-{2-[3-(6-甲氧基-萘-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-
烯-8-基]乙氧基}-1H-吲哚
步骤1
3-羟基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-
8-羧酸叔丁酯
根据实施例1步骤2的方法制备标题化合物，只是使用2-溴-6-甲氧基萘代替2-溴代萘。收率：43％；MS(ES)m/z 384(MH)+。
步骤2
3-(6-甲氧基-萘-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯
根据实施例1步骤3的方法制备标题化合物，只是使用3-羟基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替3-[羟基-3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。收率：85％；mp：138℃；MS(ES)m/z 266(MH)+。
步骤3
4-{2-[3-(6-甲氧基-萘-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-
烯-8-基]乙氧基}-1H-吲哚
根据实施例1步骤4的方法制备标题化合物，只是使用3-(6-甲氧基-萘-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯代替3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯。收率：44％。利用于EtOH/Et2O中的1当量草酸处理标题化合物，得到标题化合物草酸盐。mp：130～132℃(分解)；MS(ES)m/z 425(MH)+。
实施例11
3-萘-2-基-8-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-8-氮杂二环
[3.2.1]辛-2-烯
步骤1
1-(2-氯乙氧基)-3-三氟甲基苯
根据实施例1步骤1的方法制备标题化合物，只是使用3-三氟甲基苯酚代替4-羟基吲哚。收率：99％；MS(Cl)m/z 225(MH)+。
步骤2
3-萘-2-基-8-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-8-氮杂二环
[3.2.1]辛-2-烯
根据实施例1步骤4的方法制备标题化合物，只是使用1-(2-氯乙氧基)-3-三氟甲基苯代替4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚。收率：33％。利用于EtOH中的1当量草酸处理标题化合物，得到标题化合物草酸盐。mp：128～130℃(分解)；MS(ES)m/z 424(MH)+。
实施例12
4-[2-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]-
1H-吲哚
步骤1
3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
向于10ml EtOAc中的313mg(1.33mmol)3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯中加入100mg 10％Pd/C。将混合物置于40psi H2中，在Parr氢化器中震动47小时。然后通过硅藻土过滤并蒸发，得到197mg(0.83mmol，62％收率)标题化合物，为白色固体。mp：189～194℃；MS(ES)m/z 238(MH)+。
步骤2
4-[2-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]-
1H-吲哚
根据实施例1步骤4的方法制备标题化合物，只是使用3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯。收率：36％。利用于EtOH中的1当量草酸处理标题化合物，得到相应的草酸盐。mp：119～120℃(分解)；MS(ES)m/z397(MH)+。
实施例13
4-{2-[3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-
基]-乙氧基}-1H-吲哚
步骤1
3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛醇
在-78℃下，在5分钟内向于100ml THF中的4.0ml(7.04g，31.18mmol)4-溴-1，2-二氯苯中滴加12.47ml 2.5Mn-BuLi的己烷溶液。在-78℃下搅拌45分钟后，加入4.34g(31.18mmol)固体形式的托品酮。将所得混合物温热至23℃，搅拌18小时。将其注入到2.5N NaOH中之后，利用2×100ml EtOAc萃取。利用1×100ml H2O、1×100ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发挥发性物质，得到灰白色固体。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用CHCl3/MeOH(20/1至5/1)洗脱，得到2.58g(9.02mmol，28％收率)标题化合物，为白色固体。mp：153～154℃；MS(ES)m/z 287(MH)+。
步骤2
3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯
向于50ml Cl(CH2)2Cl中的2.35g(8.76mmol)3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛醇中加入1.92ml(3.13g，26.67mmol)SOCl2。在23℃下搅拌17小时后，将反应混合物注入到5N NaOH中，利用1×100ml H2O、1×100ml萃取，在硫酸镁上干燥，过滤并萃取，得到棕色油状物。进行快速SiO2胶色谱纯化，利用CHCl3/MeOH(40/1至10/1)洗脱，得到1.24g(4.62mmol，53％收率)标题化合物，为桔黄色油状物。MS(ES)m/z 269(MH)+。
步骤3
3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯
向于20ml Cl(CH2)2Cl中的1.08g(4.03mmol)3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯中加入1.31ml(1.73g，12.08mmol)1-氯乙基氯甲酸酯，将所得混合物回流加热24小时。蒸发所有的挥发性物质，得到桔黄色油状物，将其溶解在甲醇(20ml)中，回流加热1小时。蒸发所有挥发性物质，得到桔黄色固体，将其溶解在100ml H2O中，利用50ml 2.5N NaOH处理。利用3×25ml CH2Cl2萃取。利用1×50ml H2O、1×50ml盐水洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发，得到黑色桔黄色油状物。进行快速SiO2胶色谱纯化，先利用EtOAc洗脱，再利用10/1 EtOAc/2.0M于MeOH中的NH3洗脱，得到511mg(2.01mmol，50％收率)标题化合物，为桔黄色固体。利用于EtOH中的1当量草酸处理标题化合物，得到标题化合物草酸盐。mp：185～186℃；MS(ES)m/z 255(MH)+。
步骤4
4-{2-[3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-
基]-乙氧基}-1H-吲哚
根据实施例1步骤4的方法制备标题化合物，只是使用3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯代替3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯。收率：44％。利用于EtOH/Et2O中的1当量草酸处理标题化合物，得到相应的草酸盐。mp：120～123℃(分解)；MS(ES)m/z 414(MH)+。
实施例14
3-{8-[3-(1H-吲哚-4-基氧基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛
-2-烯-3-基}-1H-吲哚
步骤1
4-(3-氯丙氧基)-1H-吲哚
根据实施例1步骤1的方法制备标题化合物，其中利用2-氯丙醇代替2-氯乙醇。收率：17％，为浅色蜡状物。MS(ES)m/z 210(MH)+。
步骤2
3-{8-[3-(1H-吲哚-4-基氧基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]
辛-2-烯-3-基}-1H-吲哚
根据实施例2步骤3的方法制备标题化合物，只是使用4-(3-氯丙氧基)-1H-吲哚代替4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚。收率：67％，为黄色胶状物。利用于EtOH中的1当量草酸处理标题化合物，得到相应的草酸盐。mp：182～184℃，MS(ES)m/z 398(MH)+。
实施例15
4-[3-(3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)
丙氧基]-1H-吲哚
根据实施例2步骤3的方法制备标题化合物，只是使用4-(3-氯丙氧基)-1H-吲哚代替4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚，使用3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯代替3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-吲哚。利用于EtOH中的1当量草酸处理标题化合物，得到相应的草酸盐。mp：118～123℃，MS(ES)m/z409.3(MH)+。
实施例16
4-{3-[3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-
基丙氧基-1H-吲哚
根据实施例2步骤3的方法制备标题化合物，只是使用4-(3-氯丙氧基)-1H-吲哚代替4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚，使用3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯代替3-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-吲哚。利用于EtOH中的1当量草酸处理标题化合物，得到相应的草酸盐。收率：22％，为灰白色固体。mp：150～153℃，MS(ES)m/z 427.2(MH)+。
实施例17
8-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]
乙氧基}喹啉
步骤1
2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]乙醇
根据实施例8步骤1的方法制备标题化合物，只是利用3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替[3-萘-2-基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯。收率：70％；mp：84～88℃；MS(ES)m/z 282(MH)+。
步骤2
8-(2-氯乙基)-3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
根据实施例8步骤2的方法制备标题化合物，只是利用2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]乙醇代替2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙醇。收率：91％；mp：84～88℃；MS(ES)m/z 300(MH)+。
步骤3
8-{2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]
乙氧基}喹啉
根据实施例8步骤5的方法制备标题化合物，只是利用8-羟基喹啉代替6-甲氧基喹啉-8-醇。利用于DMF中的1当量草酸处理标题化合物，得到相应的草酸盐，沉淀出白色固体。收率：51％；mp：110～113℃，MS(ES)m/z 409(MH)+。
实施例18
8-({2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]乙基}
硫烷基)喹啉
步骤1
8-喹啉硫醇
在5分钟内，向2.37g(11.1mmol)8-溴喹啉的20ml二乙基醚(11mmol)的-78℃溶液中滴加4.4ml(11mmol)n-BuLi(2.5M，于己烷中)。15分钟后，在10分钟内滴加710mg(22.2mmol)元素硫的15ml苯(无水)悬浮液，然后温热至23℃。21小时后，将混合物注入到200ml2N NaOH中，利用CH2Cl2(4×50ml)萃取水层。利用H2O(1×150ml)、盐水(2×150ml)洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发，得到油状物。将粗产物进行快速Si2O胶色谱纯化，利用己烷/EtOAc(10∶1至4∶1至1∶1)梯度洗脱，得到317mg(2.0mmol，20％收率)标题化合物，为棕褐色固体。MS(ES)m/z 162(MH)+。
步骤2
8-({2-[3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]乙基}
硫烷基)喹啉
根据实施例8步骤5的方法制备标题化合物，只是利用8-(2-氯乙基)-3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替8-(2-氯乙基)-3-(2-萘基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯，利用8-喹啉硫醇代替6-甲氧基喹啉-8-醇。收率：36％，为棕褐色固体。利用于CH2Cl2/MeOH中的1当量草酸处理标题化合物，得到相应的草酸盐，沉淀出白色固体。收率：71％；mp：200～203℃；MS(ES)m/z 425。
实施例19
根据有代表性化合物的标准药物学公认的步骤实验建立示于实施例1～18的化合物的5-HT转运体亲合力如下：
大鼠大脑3H-帕罗西汀结合测定(RB 5HT转运体)：
该测定用于确定化合物的5-HT转运体亲合力。
测定方法类似于Cheetham等人使用的方法(Neuropharmacol.1993，32，737)。简单地，将由雄性S.D.大鼠制得的前皮质膜与3H-帕罗西汀(0.1nM)在25℃下孵育60分钟。为了确定特定结合，所有试管均包含载体、试验化合物(一至八种浓度)或饱和浓度的氟苯氧丙胺(10μM)。通过加入冰冷的Tris缓冲液使所有的反应终止，接着利用Tom Tech过滤器快速过滤，从3H-帕罗西汀中分离出边界。利用Wallac 1205 Beta Plate计数器定量边界放射性。将非线性回归分析用于确定IC50值，利用Cheng和Prusoff方法(Biochem.Pharmacol.1973，22，3099)，将IC50值转换成Ki值：
Ki＝(IC50)/[(放射性配体浓度)/(1+KD)]。
通过细胞处理人5-HT转运体(HC 5HT转运体)的3H-5-HT摄入抑制：
将处理5-HT转运体的低内生水平的人癌瘤细胞系(Jar细胞)接种到96孔板中，在测定之前利用staurosporine至少处理18小时[staurosporine显著地增加了5-HT转运体的表达]。在测定的那一天，将载体、过量的氟苯氧丙胺或试验化合物加入到板的各个孔中。然后所有的孔均接受3H-5-HT，在37℃下孵育5分钟。利用冰冷的50mMTris HCl(pH7.4)缓冲液洗涤孔，通过吸气去除游离的3H-5-HT。然后向各个孔中加入25μl 0.25M NaOH，溶解细胞，在PackardTopCount仪器中定量测定之前加入75μl闪烁混合物(MicroscintTM20)。含有载体的试管代表全部可能的摄入；在含有氟苯氧丙胺的试管中测定的放射性代表非特定结合/摄入，在全部可能的摄入减去非特定结合/摄入，即可得到全部可能的特定摄入。然后，将这种非特定结合(通常数量小)从在含有不同试验化合物(或试验药物的不同浓度)中测定数值中减去，即可得到在存在药物条件下的特定摄入。特定摄入以对照值的百分数(％)表示，利用非线性回归分析(Prizm)，确定IC50值。如果化合物在抑制5-HT摄入方面具有活性，其测定值将接近于由氟苯氧丙胺获得的数值。
这两种测定的结果示于表I中。
表I：实施例1～18的大鼠大脑3H-帕罗西汀结合测定(RB 5-HT转运体)数据和通过细胞处理人5-HT转运体(HC 5HT转运体)的3H-5-HT摄入抑制数据
RB 5-HT转运体 HC 5-HT转运体
化合物 N
Ki(nM) IC50(nM)
实施例1 2 0.20 55.1
实施例2 1 0.94 46.4
实施例3 1 2.27 86.5
实施例4 1 0.17 21.7
实施例5 1 2.67 42.8
实施例6 1 7.50 -
实施例7 1 1.61 -
实施例8 - - -
实施例9 1 5.00 536
实施例10 1 1.11 58.6
实施例11 1 34.0 191.0
实施例12 1 0.39 35.7
实施例13 1 0.48 42.6
实施例14 1 0.65 -
实施例15 1 0.14 17.5
实施例16 1 0.65 39.2
实施例17 1 0.13 -
实施例18 1 0.06 3.5
根据有代表性化合物的标准药物学公认的步骤实验建立示于实施例1～18的化合物的5-HT1A转运体亲合力如下：
人5-HT1A受体克隆：
从人的基因组库中PCR克隆人5-HT1A受体子类先前已有描述(Chanda et al.，1993)。在整个研究中，使用了一种表达人5-HT1A受体子类的中国仓鼠卵巢细胞系(h5-HT1A CHO细胞)。细胞保持在补充有10％胎牛血清、不重要的氨基酸和青霉素/链霉素的DMEM中。
放射性配体结合：
在收集膜进行结合研究之前，细胞作为单层生长至95～100％融合。将细胞轻轻地从培养板中取出，转移至试管中，在缓冲液(50mMTris；pH7.5)中通过离心(2000rpm，10分钟，4℃)洗涤两次。将所得的小丸等分试样置于-80℃下。在测定的那一天，将细胞解冻，再悬浮于缓冲液中。利用作为放射性配体的[3H]8-OH-DPAT进行研究。结合测定在96-孔微滴定板中进行，最终的总体积为250μl缓冲液。利用未标记药物的7中浓度进行竞争性实验，最终配体浓度为1.5nM。在存在10μM 5HT的条件下确定非特定结合。利用[3H]8-OH-DPAT，在0.3～30nM浓度范围内进行饱和分析。在室温下孵育30分钟之后，通过加入冰冷缓冲液使反应终止；利用M-96 Brandel Cell Harvester(Gaithersburg，MD)，通过预先浸泡在0.5％聚乙烯亚胺中30分钟的GF/B滤纸迅速过滤。
测定药物对血清素转运体亲合力的3H-帕罗西汀结合(HC 5-HT1A结合测定)：
类似于Cheetham等人(Neuropharmacol.1993，32，737)使用的方法确定化合物对血清素转运体的亲合力。简单地，将由雄性S.D.大鼠制得的前皮质膜与3H-帕罗西汀(0.1nM)在25℃下孵育60分钟。为了确定特定结合，所有试管均包含载体、试验化合物(一至八种浓度)或饱和浓度的氟苯氧丙胺(10μM)。通过加入冰冷的Tris缓冲液使所有的反应终止，接着利用Tom Tech过滤器快速过滤，从3H-帕罗西汀中分离出边界。利用Wallac 1205 Beta Plate计数器定量边界放射性。将非线性回归分析用于确定IC50值，利用Cheng和Prusoff方法(Biochem.Pharmacol.1973，22，3099)，将IC50值转换成Ki值：Ki＝(IC50)/[(放射性配体浓度)/(1+KD)]。
利用[35S]-GTPγS与克隆的人5-HT1A受体的结合测定5-HT1A受体处的激动/拮抗：
[35S]-GTPγS结合测定类似于Lazareno和Birdsall使用的方法(Br.J.Pharmacol.1993，109，1120)。简单地，将5-HT1A克隆受体膜片段(用于5-HT1A受体结合测定)在需要之前一直存放在-70℃下。当需要时，将膜迅速解冻，在40,000×g下离心10分钟，在测定缓冲液(25mM HEPES、3mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA、10μM GDP、500mM DTT，pH8.0)中于4℃下再悬浮10分钟。为了确定最大激动剂响应，在存在载体、试验化合物(一至八种浓度)或过量8-OH-DPAT的条件下，将这些膜与[35S]-GTPgS一起在30℃下孵育30分钟。通过加入冰冷的Tris缓冲液使所有的反应终止，接着利用Tom Tech过滤器快速过滤，从[35S]-GTPgS中分离出边界。激动剂的[35S]-GTPgS边界量升高，而拮抗剂的[35S]-GTPgS边界量降低。边界放射活性如上文计数和分析。
这两个测定的结果示于下表II。
表II：实施例1～X的测定药物对血清素转运体亲合力的3H-帕罗西汀结合(HC 5-HT1A受体亲合力)数据和利用[35S]-GTPgS与克隆的人5-HT1A受体([35S]-GTPgS)的结合测定5-HT1A受体处的激动/拮抗数据
HC5-HT1A亲合力 [35S]-GTPgS
化合物 n
Ki(nM) Emax，IC50(nM)
实施例1 2 295.3 25％，243nM
实施例2 2 111.1 0％，952nM
实施例3 2 173.0 0％，1169nM
实施例4 2 329.0 -
实施例18 1 256.0 -
上述数据表明，本发明化合物对5-HT转运体具有实质性的亲合力，这些化合物通过对需要的患者经口、非肠道或通过吸入给药，可用于治疗由神经系统作用的血清素紊乱引起的疾病，如忧郁症和焦虑症。
对于本领域技术人员而言，可以发生许多这里没有揭示的本发明变型。本发明不仅仅局限于所示的实施方案及这里的描述，还包括本发明权利要求书及其等同的范围内的所有主题。