7-喹啉基-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯的制造方法 【技术领域】
本发明涉及7-喹啉基-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯的制造方法。
更详细的是，涉及工业上有利且高效率制造(E)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯的制造方法，该酯作为降胆固醇药HMG-CoA还原酶抑制剂的合成中间体是有用的。
背景技术
(E)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯是作为HMG-CoA还原酶抑制剂的合成中间体有用的中间体，作为它的制造方法，在日本特许公开公报平1-279866号、美国专利5856336号、欧洲专利0304063B1号中记载了如下使用硼氢化钠(NaBH4)的制造方法。
和本发明一样，一直以来人们公知的是在硼氢化钠还原β-羟基酮类制造1，3-二醇类时，使硼化合物共存而进行选择性还原反应的方法。在(1)日本特许公开公报昭61-40243号、欧洲专利0164049A2号中记载了三乙基硼烷存在下；(2)Chemistry Letters.1980.1415中记载了三丁基硼烷存在下；(3)ChemistryLetters.1987.1923中记载了二乙基甲氧基硼烷存在下的反应。
而此时为了处理还原反应完成后的硼化合物，(1)及(2)中将四氢呋喃反应溶剂的反应液注入到30％双氧水中后，添加和水分离的溶剂，进行萃取操作，而得到生成物；另外，在(3)中反应完成后添加甲醇，进行和甲醇的共沸操作，此后通过通常的萃取操作得到生成物。
如上所述，硼化合物共存的β-羟基酮类地还原反应中，还原反应完成后，为高效得到生成物必须进行硼化合物的处理。
但利用上述(1)、(2)及(3)报道的反应完成后硼化合物的处理方法在实验室水平进行少量制造时虽无特别大的问题，但扩大时，利用(1)及(2)的方法，存在因大量使用双氧水的环境上废液处理的问题，而利用(3)的方法时，存在若不大量使用甲醇就不能完全对硼化合物进行处理的生产效率方面的难题等，所以很难说哪一个在工业上是有利的制造方法。
还判明本发明的化合物，在从还原反应完成后所得的生成物中分离目的物时，若不进行还原反应完成后的硼化合物的处理，就不容易分离目的物。
由此，本发明的目的是提供一种简便且工业上有利地制造(E)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯的方法。
【发明内容】
本发明者为解决这样的问题，进行了各种探讨，结果发现如上所述的就废液处理和生产效率方面来说都有利的工业上的制造方法，完成了本发明。
即，本发明涉及式(IV)所示的7-喹啉基-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯的制造方法，其特征在于，在式(III)所示的硼化合物的存在下，用硼氢化钠将式(I)或式(II)所示的化合物还原后，用双氧水处理反应混合物，
式中，R表示烷基或芳基，
R’OBR”2 [III]
式中，R’及R”分别独立地表示烷基，
式中，R同上。
【具体实施方式】
以下，对本发明进行更详细说明。
首先，就本说明书中的各术语进行说明。
本说明书中，“n”指的是正，“i”为异，“s”为仲，“t”为叔，“c”为环，“p”为对，“o”为邻。
取代基R表示烷基或芳基。
该烷基为直链、分支或环状的烷基。例如，C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基-环-丙基、2-甲基-环-丙基等。
该芳基为苯基等。
作为取代基R较好用甲基及乙基等。
取代基R’及R″分别独立表示烷基。
该烷基为直链、分支或环状的烷基，例如，C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基-环-丙基、2-甲基-环-丙基等。
作为取代基R’及R″，较好用甲基及乙基等。
作为原料的式(I)或式(II)所示的化合物可用日本特许公开公报平1-279866号、日本特许公开公报平8-92217号及日本特许公开公报平8-127585号所记载的方法等制得。
本发明可适用作为原料的式(I)或式(II)所示的化合物为旋光物的制造方法。作为这样的旋光物，可用5S体(I)3R体(II)。
作为式(III)的硼化合物，通常可用市面上出售的化合物，例如，二乙基甲氧基硼烷、二丙基甲氧基硼烷、二乙基乙氧基硼烷、二丁基乙氧基硼烷等，较好用二乙基甲氧基硼烷。
硼化合物的使用量在相对于原料基质为0.1摩尔倍-5摩尔倍的范围内，较好在0.8摩尔倍-3摩尔倍的范围内，更好在1摩尔倍-1.5摩尔倍的范围内。
还原剂硼氢化钠的使用量在相对于原料基质为0.5摩尔倍-5摩尔倍的范围内，较好在0.8摩尔倍-2.5摩尔倍的范围内。
作为还原反应所用的溶剂，只要是不参与反应的溶剂，即无特别限制，例如，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、邻-二氯苯等的芳香族烃类；正己烷、环己烷、正辛烷、正癸烷等脂肪族烃类；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤烃类；四氢呋喃(THF)、二乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类等，较好用甲苯、四氢呋喃(THF)、甲醇等，更好为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。
反应溶剂的使用量在相对于原料基质为2重量倍-100重量倍的范围内，较好在5重量倍-30重量倍的范围内。
反应温度通常在-100℃-0℃的范围内，较好在-100℃——30℃的范围内，更好在-90℃——60℃的范围内。
本发明中利用硼氢化钠的还原反应方式为如下任一种方法：可将式(I)或式(II)的基质和式(III)的硼化合物溶解在溶剂中后，在规定温度下，添加硼氢化钠；也可以首先将式(III)的硼化合物和硼氢化钠放入溶剂中后，将式(I)或式(II)的基质滴下。
本发明虽具有在还原反应完成后，为处理硼化合物而以双氧水处理的特征，但在使用芳香族烃类、脂肪族烃类、卤烃类、不溶于水的醚类等作为反应溶剂时，较好用在对反应混合物水洗处理后，直接添加双氧水进行处理的方法。
在还原反应中使用四氢呋喃和醇类等可溶于水的溶剂时，较好用在添加甲苯等和水分离的溶剂，蒸馏除去可溶于水的反应溶剂后，添加双氧水进行处理的方法。
作为利用双氧水进行处理时的溶剂，较好用和水分离的溶剂，例如，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、邻-二氯苯等的芳香族烃类；正己烷、环己烷、正辛烷、正癸烷等脂肪族烃类；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤烃类等，较好用甲苯。
溶剂的使用量在相对于原料基质为2重量倍-100重量倍的范围内，较好在5重量倍-30重量倍的范围内。
对于双氧水的浓度无特别限制，但从操作等方面考虑，较好用市面上出售的、容易操作的35％的双氧水。
双氧水的使用量，为促进反应虽可大量过量使用，但从环境方面考虑，在相对于基质为等摩尔倍-50摩尔倍的范围内，较好在等摩尔倍-20摩尔倍的范围内。
温度可在0℃-100℃的范围内，较好在10℃-50℃的范围内。
处理时间取决于所用的溶剂、双氧水的量、以及温度，但在1-100小时。
另外，进行双氧水处理时可使无机碱共存以促进反应。
作为无机碱，可用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙等氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙等碳酸盐，较好用碳酸钠、碳酸钾。
无机碱的使用量在相对于基质为0.1摩尔倍-20摩尔倍的范围内，较好在0.5摩尔倍-5摩尔倍的范围内。
反应完成后，分离双氧水后，再水洗处理，必要时用亚硫酸钠等还原剂处理后，通过从甲苯或和甲苯的其他混合溶剂中重结晶，就可将(E)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟代苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯分离。
另外，根据需要，可通过从乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂中重结晶来得到高纯度的(E)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯。
实施例
以下，列举实施例就本发明进行详述，但本发明不限于这些实施例。
采用HPLC(高速液相色谱)对(E)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯定量分析是在如下所述条件下进行：
柱：L-Column ODS(财团法人化学物质评价研究机构制造)
洗脱液：乙醇/THF/0.01M乙酸胺＝45/3/52
柱温：40℃
流速：1.0mL/分
测定波长：254nm
保留时间：大约27分钟
实施例1
用氮置换反应烧瓶后，将(E)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(以后简称为MOLE)(29.90g、6.68mmol)溶解于THF(148.7g)和甲醇(54.9g)中，将其冷却至-75℃。
用氮置换另一个反应烧瓶后，放入THF(43.2g)、二乙基甲氧基硼烷(1.0M/THF液、80mL)，再加入硼氢化钠(3.31g、87.5mmol)，将该悬浮液冷却至-75℃，并在-75℃——70℃下，滴下刚才的MOLE/THF/甲醇溶液。
滴加完成后，再在-75℃下搅拌1小时后，滴下反应溶液到装有乙酸(6.5mL)和甲苯(10g)的反应烧瓶中，停止反应。
将反应液升温至35℃-40℃后，减压下，蒸馏除去THF及甲醇。
蒸馏除去后，加入甲苯(311g)溶解后，用水(230g)进行2次水洗。
结果是得到379.6g的有机层。
用HPLC对所得的有机层定量，生成物还原体(含有硼烷配位体)为27.93g(产率为93％)。
利用NMR确认该有机层为生成物(E)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羟基庚-6-烯酸乙酯(以后简称为DOLE)和其硼烷的配位体，硼烷配位体有20％存在。
下面，从所得的有机层中取17.7g(含有DOLE1.30g、2.9mmol)，再加入无水碳酸钠(307mg、2.9mmol)和35％的双氧水(2.8g、29mmol)，在30℃-35℃下进行3小时的搅拌。
以NMR对反应液进行测定，确认硼烷配位体，发现其配位体为0％。
双氧水处理完成后，分液，再加入水(3.8g)进行水洗，用4％的焦亚硫酸钠水溶液(4.0g)洗净，再用水(3.8g)水洗2次。
用HPLC定量所得的有机层，发现含有1.28g的DOLE。
将有机层升温至40℃-50℃后，减压下，蒸馏除去甲苯。
蒸除后，通过重结晶从乙酸乙酯(2.56g)和正庚烷(4.39g)中得到作为晶体的1.22gDOLE。
实施例2
从含有27.93g(含有硼烷配位体20％)生成物的实施例1所得的有机层379.6g中取17.7g(含有DOLE1.30g、2.9mmol)，在其中加入50％的碳酸钾水溶液(800mg、2.9mmol)和35％双氧水(2.8g、29mmo1)，在30℃-35℃下进行3小时搅拌。
利用NMR对反应液的硼烷配位体进行确认，配位体为0％。
双氧水处理完成后，和实施例1一样进行水洗等。
用HPLC对所得的有机层进行定量，含有1.20g的DOLE。
将有机层升温至40℃-50℃后，减压下，蒸馏除去甲苯。
蒸除后，利用重结晶从乙酸乙酯(2.56g)和正庚烷(4.39g)中得到作为晶体的1.14g DOLE。
参考例1
从含有27.93g(含有硼烷配位体20％)生成物的实施例1所得的有机层379.6g中取17.7g(含有DOLE1.30g、2.9mmol)，不进行本发明的双氧水处理，而直接升温至40℃-50℃后，减压下，蒸馏除去甲苯。
蒸除后，虽尝试利用重结晶从乙酸乙酯(2.56g)和正庚烷(4.39g)中得到目的物，可是没结晶，仅分离到油层，不能将DOLE作为晶体进行分离。
产业上的应用的可能性
根据本发明，可高产率且工业上有利地制造(E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-二羟基庚-6-烯酸酯，它是HMG-CoA还原酶抑制剂有用的合成中间体。