1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种米氮平(mirtazapine)中间体的制备方法，具体地说涉及一种1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法。
背景技术
米氮平是由荷兰欧加农公司研制的新型抗抑郁剂(美国专利No.4,062,848)，1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪是制备米氮平的重要中间体。
所说的1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪为具有如下结构式的化合物：
美国专利No.4,062,848披露了一种制备所说化合物的方法，该方法以1-(3-羧基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪(化合物A)为原料，采用氢化铝锂作为还原剂，在四氢呋喃中回流反应。世界专利WO 01/42240报道，以化合物A的钾盐为原料，采用氢化铝锂作为还原剂，在四氢呋喃中室温反应制备所说的化合物。上述两种方法均存在氢化铝锂价格昂贵和操作危险性大的缺点。
【发明内容】
本发明所解决的技术问题是公开一种1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法，以克服现有技术存在的还原剂氢化铝锂价格昂贵和操作危险性大的缺点。
本发明所说的方法包括如下步骤：
将化合物A或其衍生物与还原剂二硼烷在醚类溶剂中进行反应，反应温度为10～100℃，优选30～84℃；反应时间为1～24小时，优选2～12小时；化合物A或其衍生物与还原剂二硼烷的摩尔比为1∶1～3；通过加入无机酸终止反应，然后采用常规的方法从反应产物中收集所说的化合物1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪。
所说的化合物A为具有如下结构式的化合物：
反应式为：
所说的化合物A的衍生物包括化合物A的碱金属盐，如钾盐或钠盐；还包括化合物A的酯，如甲酯或乙酯。
化合物A及其衍生物可采用市售产品或采用文献(美国专利No.4,062,848，世界专利WO 01/42240)公开的方法进行制备；
所说的醚类溶剂可优选四氢呋喃或/和乙二醇二甲醚；
所说地二硼烷为还原剂，其分子式为：B2H6。可采用市售产品或采用文献(Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry，5thedition.Harlow Essex：Longman Scientific & Technical.1989：pp418，513)公开的方法进行制备。
在本发明优选的技术方案中，二硼烷可在化合物A及其衍生物存在的条件下，将氯化氢气体加入金属硼氢化物中现场制备，采用醚类作溶剂，具体包括如下的步骤：
将氯化氢气体加入含有化合物A或其衍生物以及金属硼氢化物的醚类溶剂中进行反应，反应温度为-20～84℃，反应时间为0.5～10小时，通过加入无机酸终止反应，然后从反应产物中收集所说的化合物1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪；
优选的醚类溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚等；
优选的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；
优选的摩尔比为，化合物A或其衍生物∶氯化氢气体∶金属硼氢化物＝1∶1～7∶1～8。
在本发明优选的技术方案中，二硼烷还可在化合物A及其衍生物存在的条件下，将醚合三氟化硼加入金属硼氢化物中现场制备，采用醚类作溶剂，具体包括如下的步骤：
将醚合三氟化硼加入含有化合物A或其衍生物以及金属硼氢化物的醚类溶剂中进行反应，反应温度为-20～84℃，反应时间为0.5～10小时，通过加入无机酸终止反应，然后从反应产物中收集所说的化合物1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪；
优选的醚类溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚等；
优选的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
优选的摩尔比为，化合物A或其衍生物∶醚合三氟化硼∶金属硼氢化物＝1∶1～6∶1～7。
由上述公开的技术方案可见，本发明的方法以二硼烷为还原剂，因此，原材料成本低，操作危险性小，适于工业化实施。
以下给出的实施例的目的是说明本发明，并非对本发明范围和精神的限定。
实施例1
在氮气氛中，在0～5℃向硼氢化钠(15.1g，0.4mol)和无水乙二醇二甲醚(140ml)中滴加1-(3-羧基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪(30g，0.1mol)在无水乙二醇二甲醚(450ml)中的溶液。再维持0-5℃，缓慢滴加氯化氢气体(12.2g，0.33mol)在无水乙二醇二甲醚(100ml)中的溶液。滴毕，在60℃搅拌2h。
冷至0℃，小心滴加3mol/L盐酸(130ml)，控制温度不超过20℃，再滴加水(130ml)。常压蒸馏所得水解液至内温达95℃，然后冷至室温，以氢氧化钠水溶液调pH＝10～12后，以热甲苯(75ml)提取。向甲苯提取液中滴加正庚烷(75ml)，在50～55℃保温搅拌0.5h，再冷至0℃搅拌1h，过滤，真空干燥得1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪25.2g，收率89％，熔点：121～123℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.16(d，1H)，7.42(d，1H)，7.30(d，2H)，7.13(t，2H)，7.08(d，1H)，6.88(dd，1H)，5.02(br s，1H)，4.86、4.65(AB系统，2H)，4.74(dd，1H)，3.19(m，2H)，2.97(m，2H)，2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.38(m，1H)
元素分析 C17H21N3O(283.36) C H N 计算值 72.05 7.47 14.83 测定值 71.89 7.50 14.44
实施例2
在氮气氛中，在0～5℃向硼氢化钠(22.7g，0.6mol)和无水四氢呋喃(180ml)中滴加1-(3-羧基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪(44.6g，0.15mol)在无水四氢呋喃(670ml)中的溶液。再维持0～5℃，滴加醚合三氟化硼(71g，0.5mol)。滴毕，在25℃搅拌1h，再升至60℃搅拌2h。
冷至0～5℃，小心滴加3mol/L盐酸(200ml)，控制内温不超过20℃，再滴加水(200ml)。常压蒸馏所得水解液至内温达95℃，然后冷至室温，以氢氧化钠水溶液调pH＝10～12。升温至50℃，加入晶种，滴加正己烷(500ml)。滴毕，保温搅拌0.5h，再冷至0～5℃搅拌1h。过滤，真空干燥得1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪36.9g，收率87％，熔点121～123℃。
实施例3
将1-(3-羧基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的钾盐(33.8g，0.1mol)溶于无水乙二醇二甲醚(450ml)中，通入氯化氢气体(3.7g，0.1mol)，然后在氮气氛中，在0℃滴加入含有硼氢化钠(15.1g，0.4mol)的无水乙二醇二甲醚(140ml)中。再维持0～5℃，缓慢滴加氯化氢气体(12.2g，0.33mol)在无水乙二醇二甲醚(100ml)中的溶液。滴毕，在60℃保温搅拌2h。
冷至0℃，小心滴加3mol/L盐酸(130ml)，控制温度不超过20℃，再滴加水(130ml)。常压蒸馏所得水解液至内温达95℃，然后冷至室温，以氢氧化钠水溶液调pH＝10～12后，以热甲苯(75ml)提取。向甲苯提取液中滴加正庚烷(75ml)，在50～55℃搅拌0.5h，再冷至0℃搅拌1h，过滤，真空干燥得1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪24.1g，收率85％，熔点：121～123℃。