夏天无总生物碱及其制备方法和应用 【技术领域】
本发明涉及从行气活血、通络止痛中药夏天无中制备的一种总生物碱及其制备方法，此总生物碱在药品中的应用。
背景技术
中药夏天无为罂粟科植物伏生紫堇Corydalis decumbens(Thunb)pers的干燥块茎，为一常用的行气活血，通络止痛药，可用于中风偏瘫，跌扑损伤，风湿性关节炎，坐骨神经痛等诸多血液循环障碍疾病的治疗。临床上夏天无以水煎液或研末入药。
目前国内外已有夏天无片和夏天无注射液生产上市，夏天无片是由原药材夏天无打粉与其醇提浸膏混合、制粒、压片而成；其注射液则是由原药材夏天无经水提醇沉工艺，按常规方法经灌装、封口等步骤制得。这些制剂，工艺相当粗糟，且内含物不很明确，内在质量很难控制。经华科医药知识产权咨询中心检索，尚无夏天无总生物碱药品或保健品制剂。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题是，针对上述现有技术的不足，在对中药夏天无的主要有效成份和药理作用进行深入研究后，在夏天无中经特殊工艺分离出主要有效成份，即夏天无总生物碱，并建立提取所述总生物碱的制备方法，提出该总生物碱在治疗相关疾病药品中的应用。
本发明的技术方案之一是，提出一种用罂粟科植物伏生紫堇的干燥块茎为原料提取的夏天无总生物碱，该总生物碱的重量百分比组成包括：
阿片碱：25-65％，
四氢巴马丁：10-25％，
比枯枯灵：5-10％，
巴马丁：10-25％，
其他生物碱及提取物：5-20％，
其总生物碱含量用UV法或HPLC法检测不少于80％。
本发明的技术方案之二是，提出一种制备所述夏天无总生物碱的方法，其步骤是：
(1)以罂粟科植物伏生紫堇的干燥块茎为原料，加入该原生药原料重量3-5倍的极性溶剂浸泡12-36小时后，再用5-20倍的极性溶剂进行渗漉提取，提取时间1-3天，收集渗漉液至无生物反应，合并渗漉液；
所述极性溶剂为浓度是2-3％的磷酸、盐酸、硫酸、醋酸水溶液之一，或者是重量百分比浓度为50-95％的乙醇或甲醇溶液；
(2)将渗漉液转换为其是所述原生药原料重量的1-3倍地提取液，并且：
a、当所用极性溶剂为所述乙醇或甲醇溶液时，对所述渗漉回收溶剂至无醇味，所得浸膏用浓度为1-2％的磷酸、盐酸、硫酸、醋酸水溶液之一的酸水溶液加热溶解，过滤，再用浓度为5-20％的NaoH或KoH溶液调整滤液PH值为6-7并定容其为所述原生药原料重量的1-3倍重量体积比(即，例如当原生药原料重量为1Kg时，浓缩液体积为1-3升，后同)；
b、当所用极性溶剂为所述酸的水溶液时，用浓度为5-20％NaoH或KoH溶液调整滤液PH值为6-7，浓缩并定容其为原生药原料重量的1-3倍重量体积比；
(3)将上述所得提取液进行大孔树脂吸附层析，以1-3N NaoH溶液洗脱或以层析担体吸附去除杂质；
(4)用极性洗脱液洗脱夏天无总生物碱，收集洗脱液，回收溶剂使洗脱液浓缩至原生药原料重量的0.3-0.4倍；
所述极性洗脱液为浓度是1-5％的硫酸、磷酸、盐酸、醋酸溶液之一，或者是重量百分比为50-95％乙醇或甲醇溶液；
(5)用浓度为5-20％NaoH或KoH调整溶液PH值至9-12，析出沉淀，滤取沉淀物，用饱和食盐水洗涤沉淀物至中性，干燥；
(6)用乙醇、甲醇、丙酮、氯仿中的一种有机溶剂溶解干燥后的中性沉淀物，过滤，回收溶剂至滤液为沉淀物重量的3-8倍重量体积比，放置析晶，滤取，结晶干燥，即得夏天无总生物碱。
本发明的技术方案之三是，提出第二种制备所述夏天无总生物碱的方法，其步骤是：
(1)以罂粟植物状伏生紫堇的干燥茎块为原料，加入该原生药原料重量3-5倍的极性溶剂浸泡12-36小时后，再用5-20倍的极性溶剂进行渗漉提取，提取时间1-3天，收集渗漉液至无生物碱反应，合并渗漉液；
所述极性溶剂是指浓度为2-3％的磷酸、盐酸、硫酸、醋酸水溶液之一，或者是重量百分比浓度为50-95％的乙醇或甲醇溶液；
(2)制取提取液：
a、当所用极性溶剂为所述乙醇或甲醇时，对渗漉液回收溶剂至无醇味，所得浸膏用原生药原料重量的0.3-0.4倍重量体积比酸水加热溶解，过滤，得提取液；
所述酸水是指浓度为1-2％的磷酸、硫酸、醋酸、盐酸的水溶液之一；
b、当所用极性溶剂为所述酸水溶液时，将所述渗漉液浓缩至原生药原料重量的0.3-0.4倍重量体积比，得提取液；
(3)用浓度为5-20％NaoH或KoH溶液调整提取液的PH值为10-12，再加入NaCl使成饱和食盐水溶液，放置沉淀，滤取沉淀物，抽干后又用沉淀物10-20倍重量的酸水将沉淀物溶解，过滤，滤液用浓度为5-20％NaoH或KoH溶液调整提取液的PH值为10-12，再加入Nacl使成饱和食盐水溶液，放置沉淀，滤取沉淀物，用饱和食盐水洗涤沉淀物至中性；
所述酸水是指浓度为5-10％的磷酸、硫酸、醋酸、盐酸的水溶液之一；
(4)用乙醇、甲醇、丙酮、氯仿之一的有机溶剂溶解所述中性沉淀物，过滤，回收溶剂至滤液为沉淀物重量的3-8倍重量体积比，放置析晶，滤取，结晶干燥，即得夏天无总生物碱。
本发明的技术方案之四是，提出一种夏天无总生物碱在制备血小板激活因子与自由基所致损伤疾病的药物中的应用。
本发明的技术方案之五是，提出一种夏天无总生物碱在治疗脑血管疾病、高血压偏瘫、小儿麻痹后遗症、坐骨神经痛、风湿关节痛的药物中的应用。
以下对本发明做出进一步说明。
经本发明研究得知，夏天无总生物碱(Rhizoma corydalis decumbent totalalkaloids)是将夏天无的主要有效成分--生物碱类，经特殊工艺提取分离为一复合生物碱。该总生物碱其内含物已比较明确，主要含有原阿片碱(Protopine)、紫堇碱(Corydqline)、四氢巴马亭(Tetrahydropalmatine)、巴马亭(Palmatine)、比枯枯灵(Bicuculline)、药根碱(Jatrorrhizine)、二氢巴马亭、二氢紫堇碱等，总生物碱含量≥80％；其中主要有效成分原阿片碱含量为25～65％，四氢巴马亭含量为10～25％，比枯枯灵含量为5～10％，巴马亭含量为10～25％，其它生物碱及提取物为5～20％。该夏天无总生物碱的指纹图符合所附图1、2所示。
本发明研究表明，夏天无总生物碱具有多方面的心脑血管药理及神经系统药理作用。①抑制血小板聚集，抑制血栓形成；明显升高GAMP/CGMP比值。②具有扩张血管、显著而持久的降压作用；③具有扩张冠脉血管，增加冠脉血流量的作用；④具有显著的镇痛作用；⑤具有士的宁样兴奋脊髓作用，有助于促进脑血管意外引起瘫痪肢体功能的恢复。可用于高血压偏瘫，小儿麻痹后遗症、坐骨神经痛。下述药效尚未见报道：
(1)夏天无总生物碱抑制血小板激活因子诱发的血小板凝聚作用
动物：新西兰家兔，体重2-3公斤，雌雄兼备，仪器：Chronolog型血小板凝聚仪，血小板激活因子(PAF)为Sigma公司产品，其他试剂均为国产分析纯，夏天无总生物碱为实施例1方法制得，取家兔耳正中动脉血10毫升(柠檬酸纳-柠檬酸-葡萄糖溶液∶全血＝1∶6抗凝)，500转/分离心5分钟，得富血小板血浆，2000转/分分离5分钟得血小板，以PH6.5的无钙台氏液洗涕两次，每次洗后200转/分分离5分钟，弃上清，加PH7.4含0.25％牛血清白蛋白50mM三羟甲基氨基甲烷-台氏液(TTBSA)调整血小板浓度至2×108/毫升，即为家兔洗涤血小板悬液(WRP)。取018毫升WRP，37℃(本文所提及的温标均为摄氏温标)预热后加入0.01毫升夏天无总生物碱溶液，加0.01毫升血小板激活因子后以比浊法记录血小板聚集曲线，空白对照管以蒸馏水代替夏天无总生物碱溶液，以夏天无总生物碱管血小板聚集率与空白管血小板聚集率比较，计算血小板聚集抑制率。
结果
PAF浓度 夏天无总生物碱浓度(mg/ml) 血小板聚集抑制率(％)
2nM 0.0 0.0
0.008 32.9
0.016 60.0
0.032 79.4
结果表明，夏天无总生物碱抑制血小板激活因子诱发的家兔洗涤血小板聚集具明显的量效关系，其他实施方法制得的夏天无总生物碱依本法实验所得数据与上述结果趋势相同。
(2)夏天无总生物碱抑制血小板激活因子诱发的血小板释放5-羟色胺(5-TH)的作用
以上法制得的WRP，取0.8毫升WRP，加入夏天无总生物碱(实施例1方法制得)溶液，37℃预热2分钟后加10毫升血小板激活因子37℃反应4分钟2000转/分离心10分钟，取上清液0.3毫升加TTBS07毫升，再加0.3毫升100％三氯醋酸3500转/分离心20分钟，取0.5毫升上清液，加2毫升0.05％邻苯二甲醛/HCI溶液，100℃水浴加热10分钟，水冷后加2毫升氯仿混匀后3500转/分离心20分钟，取上清1毫升测定5-TH荧光(EX360NM EM475NM)阴性对照管以蒸馏水代替夏天无总生物碱溶液，以同浓度夏天无总生物碱TTBSA稀释液代替WRP管为试剂空白，各反应管测定值均扣除试剂空白值测得5-TH荧光值F(EX360NM，EM475NM)
结果
PAF 夏天无总生物碱浓度(mg/ml) F(EX360NM，EM475NM)
2NM 0 354.7
O.05 329.6
0.10 309.0
0.15 263.8
0.30 234.6
结果表明：夏天无总生物碱抑制血小板激活因子导致的5-TH释放具明显的量效关系，其它实施例方法制得的夏天无总生物碱依本法所得数据与上述结果趋势相同。
(3)扩张脑血管和下肢血管的作用。并可对抗去甲肾上腺素引起的脑血管与下肢血管的紧张状态。
方法：脑循环实验用健康雄性犬24只，体重12.4±1.5kg，静脉注射戊巴比妥钠30mg/kg麻醉，按一般脑循环实验方法，测定颈总动脉血压及颈内动脉血流量(以之代表脑血流量)，计算每100g脑组织的血流量和脑血管阻力。下肢循环实验用健康雄性犬24只，体重11.6±1.3kg(SD)。静脉注射戊巴比妥钠30mg/kg麻醉，测定股动脉血压及血流量(以之代表下肢血流量)，以血压除以血流量算出下肢血管阻力。
实验数据以M±SE表示。所有表中，除特殊注明者外，*表示给药前比较P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
结果
1.对麻醉犬脑血流动力学的作用：结果见表1
表1夏天无总碱、普托品动脉注射对麻醉犬脑血流动力学的作用( x±SD)n＝6剂量mg/kg 血压mmHg 脑血流量ml/100g/min 脑血管阻力mmHg/ml/100g/min注药前 注药后 注药前 注药后 注药前 注药后 峰值 均值Δ 峰值 均值Δ 峰值 均值Δ生理盐水总碱 普托品罂粟碱- 1.0 0..30.1112.3 110.9 110.3 115.2 126.7 113.7 1.09 0.96 1.04±4.1 ±6.9 ±4.1 ±24.9 ±15.3 ±11.9 ±0.10 ±0.10 ±0.09110.6 86.9 103.6 93.3 162.1 123.1 1.21 0.62 0.88±4.4 ±16.9* ±5.7 ±8.7 ±12.68*** ±8.4*** ±0.06 ±0.04*** ±0.03***129.9 124.7 125.8 131.4 219.5 166.2 1.19 0.69 0.98±4.7 ±5.9 ±5.2 ±25.2 ±48.5* ±38.3 ±0.32 ±0.21* ±0.29114.9 111.6 116.0 75.6 161.3 125.6 1.97 1.03 1.56±9.8 ±9.4* ±9.5 ±14.9 ±28.2*** ±21.3** ±0.46 ±0.29* ±0.51*
结果表明：注射总碱、普托品和罂粟碱均使脑血流增加，脑血管阻力减低。总碱与罂粟碱尚使血压下降。
2.对下肢循环的作用
表2夏天无总碱、普托品对麻醉犬下肢血流量动力学的作用( X±SD)n＝6给药途径剂量ml/kg 血压mmHg 下肢血流量ml/min 下肢血管阻力mmHg/ml/min注药前 注药后 注药前 注药后 注药前 注药后 峰值 均值Δ 峰值 均值Δ 峰值 均值Δ总碱 普托品动脉注射静脉注射动脉注射静脉注射1 5 0.2 2112.3 80.4 91.5 46.0 93.2 70.0 3.19 1.12 1.55±4.6 ±10.7* ±9.7* ±9.3 ±13.0** ±12.6* ±0.48 ±0.13*** ±0.08*97.9 73.6 83.7 59.4 65.2 55.4 2.22 1.50 2.18±8.0 ±10.5* ±10.3* ±13.8 ±14.9 ±14.5 ±0.43 ±0.21 ±0.42121.1 116.5 122.8 33.6 77.1 46.2 3.39 1.72 3.36±4.7 ±5.7 ±4.9 ±4.2 ±12.5* ±6.3* ±0.52 ±0.26** ±0.44125.0 116.4 123.9 27.7 50.1 33.6 6.97 3.43 5.12±3.5 ±2.1** ±3.5 ±7.6 ±11.1** ±6.9 ±1.94 ±1.05* ±1.02
Δ动脉给药后3分钟平均值，静脉给药后5分钟
结果表明：夏天无总碱使血压明显下降。
3.对去甲肾上腺素引起的脑血管功能状态变化的影响
结果见表3、表4。
表3夏天无总碱对去甲肾上腺素引起的脑血管功能状态变化的影响( X±SD)n＝6
血压mmHg 脑血流量ml/min 脑血流阻力mmHg/ml/min
给药前 122.1±3.8 120.4±17.2 1.08±0.14
去甲肾 171.0±2.8 108.3±11.8 1.66±0.18
上腺素
总碱 130.0±6.1** 195.0±19.9** 0.82±0.09**
结果表明：夏天无总碱使脑血流量增加，脑血管阻力减低，血压下降。表明总碱可解除去甲肾上腺素引起的脑血管紧张状态。
表4夏天无总碱对去甲肾上腺素引起的下肢血管功能状态变化的影响( X±SD)n＝6
血压mmHg 下肢血流量ml/min 下肢血流阻力mmHg/ml/min
给药前 109.0±10.2 65.1±18.0 1.81±0.19
去甲肾 167.0±12.0 85.6±11.5 2.07±0.21
上腺素
总碱 145.0±7.6** 142.6±5.0** 1.10±0.05**
结果表明：夏天无总碱可解除去甲肾上腺素所引起的下肢血管紧张状态。
(4)镇痛作用：
选用体重18-20克的昆明种小鼠随机分组。给药后1/2-1h，每鼠腹腔注射0.6％冰醋酸0.1ml/kg，20min内小鼠纽体次数如表5：
表5夏天无总生物碱的镇痛作用(小鼠扭体法)( X±SD)n＝16
组别 剂量 扭体数 抑制率 P值
mg/Kg X±SD ％
生理盐水 -- 21.6±10.6
延胡索乙素 0.05 4.7±3.6 81.72％ P＜0.01
夏天无总碱 0.05 7.2±5.6 69.67％ P＜0.01
0.1 5.1±5.7 76.83％ P＜0.01
0.15 3.9±7.2 89.76％ P＜0.01
结果表明：夏天无总碱对小鼠有明显的镇痛作用
(5)具有士的宁样兴奋脊髓作用，有助于促进脑血管意外引起瘫痪肢体功能的恢复。
本发明总生物碱可用于制备治疗具血小板激活因子及自由基损伤的血液循环障碍性疾病，特别是高血压偏瘫、小儿麻痹后遗症、坐骨神经痛的药物组合物。此组合物含活性成分夏天无总生物碱及药物可接受的赋形剂、载体或稀释剂，以常规方法将其制成药物制剂。
制备该组合物时，可将夏天无总生物碱与载体混合或用载体包埋，此载体可以是胶囊或其他装载形式。载体可为固体、半固体或液体物质，它作为夏天无总生物碱的载体、赋形剂或介质。该组合物可以是胶囊、冻干粉针、大输液、滴眼液、凝胶剂、小针剂、喷雾剂、片剂、栓剂等多种形式。
多种载体、赋形剂或稀释剂可用于本组合物，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、卡波姆、甘油、甘露醇、淀粉、聚乙二醇、明胶等。该制剂中还加入润滑剂、润湿剂、矫味剂、助悬剂、防腐剂等。本发明的组合物可使用本领域通常采用的任何方法制备，以达到对患者使用后，活性成分发挥最大药效的目的。
此药物组合物可经口服，静脉注射，肌肉注射，经皮或皮下注射给药，经直肠给药等。可单次或多次连续使用，而药物组合物使用剂量则应根据病人的具体情况决定，一般应控制在0.0005-0.05g夏天无总生物碱/公斤体重·天。
本发明采取1-5％酸水提取或50-90％碱性乙醇、甲醇提取。大孔吸附树脂吸附柱层析洗脱法除杂质后，制得一纯度较高的夏天无总生物碱。这些方法在夏天无成分提取制备过程中的应用尚未见报道，它们可有效地除去氨基酸及糖类、鞣质等杂质，明显提高夏天无总生物碱的纯度，本发明的方法制备所得的夏天无总生物碱均无氨基酸和游离糖及鞣质反应，采用UV法及HPLC法测得其含量≥80％；其薄层色谱图均可见与对照品原阿片碱、四氢巴马亭、巴马亭、比枯枯碱、药根碱五个相应位置轮廓清晰的斑点，提示本发明的夏天无总生物碱纯度高，且此法操作简便，易于掌握，可作为夏天无总生物碱制备方法。
由以上可知，本发明提供了夏天无总生物碱及其制备方法和所述总生物碱在药品中的应用，它们克服了已有技术的缺陷，并实现了夏天无总生物碱内在质量的可控制。
附图说明：
图1和图2是表明本发明总生物碱有效成份存在的指纹图，其中图1是夏天无总生物碱薄层色谱图，图2是高效液相HPLC指纹图。在图中：
1---原阿片碱，2---比枯枯灵，3---四氢巴马亭，4---夏天无总生物碱，5---巴马亭，
a---原阿片碱，b---巴马亭，c---比枯枯灵，d---四氢巴马亭。
【具体实施方式】
实施例1：一种夏天无总生物碱，它的重量比组分包括原阿片碱45％、四氢巴马丁15％，巴马丁20％，比枯枯灵5％，其他生物碱及提取物15％。
实例2(制备方法)：
取1千克夏天无生药粗粉，加2％的磷酸(盐酸或硫酸或醋酸)溶液3公斤浸泡过夜，装入渗滤筒，用2％的上述溶液渗滤，收集渗滤液至生物碱反应呈阴性反应为止。渗滤液用10％的氢氧化钠调PH值至6左右，浓缩至0.4克生药/毫升即可。以备分离用。
取浓缩液，上柱床体积为2000毫升的大孔吸附树脂AB-8(或D201、D3520、D4020、D101、H103)以1N的NaOH溶液洗脱至色浅，再用蒸馏水洗至中性。再改用50-95％乙醇洗脱，收集洗脱液至生物碱反应为阴性即可，洗脱液回收乙醇至无醇，用10％的氢氧化钠溶液调至12左右，并加NaCI使成饱和食盐水溶液，放置使完全沉淀，收集沉淀，饱和食盐水溶液洗至中性，干燥粉碎即得夏天无总生物碱粗品。
取分离项下所得粗品10g，每次加100ml95％的乙醇回流提取3次，过滤合并滤液，回收溶剂至50mI，放置析晶即得夏天无总生物碱(Rhizoma corydalis decumbent totalalkaloids)精品。含量为86.3％
实施例3(制备方法)：
取1千克夏天无生药粗粉，用浓氨水拌匀，凉干，加入3公斤90％的乙醇浸泡过夜，装入渗滤筒，用90％的乙醇渗滤，收集渗滤液至生物碱反应呈阴性反应为止，回收乙醇至无醇，浸膏用1％的磷酸(硫酸或盐酸或醋酸)溶液调PH 5至6，体积约为3000毫升，静置过夜，取上清液备用即可。
取上述提取溶液，上柱床体积为2000毫升的大孔吸附树脂AB-8(D101或D201、D3520、D4020、H103)以1％的NaOH溶液洗脱至色浅，再用蒸馏水洗至中性。再改用50-95％乙醇洗脱，收集洗脱液至生物碱反应为阴性即可，洗脱液回收乙醇至无醇，用10％的氢氧化钠溶液调至12左右，放置使完全沉淀，收集沉淀，水洗至中性，干燥粉碎即得夏天无总生物碱粗品。
取分离项下所得粗品10g，每次加50ml氯仿回流提取2次，过滤合并滤液，回收溶液至干，再用100ml乙醇溶解，回收溶液至40ml放置析晶即得夏天无总生物碱精品。含量为90.6％
实施例4(制备方法)：
取上述提取方法一、二项下的提取液上至柱床体积为2000ml的大孔树脂D101(或D201、D3520、D4020、AB-8、H103)以1N的NaOH溶液洗脱至色浅，再用蒸馏水洗至中性。改用2％的硫酸(或磷酸或醋酸)溶液洗脱至无生物碱反应即可。用20％NaOH调PH至7-8，浓缩干燥粉碎即得夏天无总生物碱粗品。
取粗品10g，每次加100ml甲醇回流提取3次，过滤合并滤液，回收溶液，放置析晶即得夏天无总生物碱精品。含量为81％
实施例5(制备方法)：
取提取方法一、二项下的提取物，上至柱床体积为2000ml的大孔树脂AB-8(或D101、D201、D3520、D4020、H103)以2％硫酸(或磷酸或醋酸)溶液洗脱至无生物碱反应即可。用15％NaOH溶液调PH至7-8.5，浓缩干燥粉碎即得粗品备用。
取分离项下所得粗品10g，每次加100ml95％的乙醇回流提取3次，过滤合并滤液，回收溶液，放置析晶即得夏天无总生物碱精品。含量为82％
实施例6(制备方法)：
取1千克夏天无生药粗粉，用10ml浓氨水拌匀，凉干，加入3公斤95％的乙醇或甲醇浸泡过夜，装入渗滤筒，用95％的乙醇或甲醇渗滤，收集渗滤液至生物碱反应呈阴性反应为止，回收溶剂至无醇，浸膏用1-2％的磷酸(硫酸或盐酸或醋酸)溶液调PH＜5，加热溶解，过滤，滤液用5-20％的NaOH溶液调PH至12，并加入NaCI使成饱和食盐水溶液，放置使沉淀完全，滤取沉淀，抽干后又用沉淀物10-20倍重量的酸水将沉淀物溶解，过滤，滤液用浓度为5-20％NaoH或KoH溶液调整提取液的PH值为10-12，再加入Nacl使成饱和食盐水溶液，放置沉淀，滤取沉淀物，饱和食盐水洗至中性，反复用85％的乙醇精制即得。含量为80.2％
实施例7(制剂)：夏天无总生物碱口服硬胶囊剂
夏天无总生物碱 5克
干淀粉 100克
上述组分混合制粒后装入1000个硬胶囊，即得夏天无总生物碱口服硬胶囊剂
实施例8(制剂)：夏天无总生物碱注射剂
夏天无总生物碱 2g
注射用水 适量
全量 1000毫升
取100克夏天无总生物碱加1％HCI使全部溶解，加500毫升注射用水，再用1％NaOH调PH5-6，过滤，以适量注射用水加至1000毫升按常规方法经灌装，封口等步骤制得夏天无总生物碱注射剂。
实施例9(制剂)：夏天无总生物碱葡萄糖大输液
夏天无总生物碱 10g
葡萄糖 适量
注射用水 适量
取夏天无总生物碱1克加1％磷酸溶液使溶解，再用1％NaOH调PH5-6，加适量葡萄糖和注射用水后，按常规方法经灌装，封口等步骤生产即得夏天无总生物碱大输液。
实施例10(制剂)：夏天无总生物碱栓剂
夏天无总生物碱 5克
半合成脂肪酸甘油脂 适量
制成 1000粒
取半合成脂肪酸甘油脂加热使融，适当降温后加入5克夏天无总生物碱混匀，制栓，冷却即得夏天无总生物碱栓剂。
实施例11(制剂)： 夏天无总生物碱片剂
夏天无总生物碱 5克
硬脂酸镁 5克
淀粉 20克
制成 1000片
夏天无总生物碱，硬脂酸镁与淀粉混匀后按常规方法经压片，包衣，装瓶等工艺即得夏天无总生物碱片剂。
实施例12(制剂)：夏天无总生物碱滴眼液
夏天无总生物碱 1克
注射用水 适量
夏天无总生物碱溶解后按常规方法经灌装，封口等步骤生产即得夏天无总生物碱滴眼液
实施例13(制剂)：夏天无总生物碱凝胶剂
夏天无总生物碱 10克
卡波姆941 1.5克
甘油 10毫升
聚乙二醇400 15毫升
三乙醇胺 5克
乙醇 15毫升
蒸馏水 适量
制成 1000支
取卡波姆1.5克，加少量水溶胀后，加入三乙醇胺，搅匀备用。另取夏天无总碱10克，加入甘油、乙醇、聚乙二醇400、溶解药物，搅匀。将上述药液缓缓加入上述基质中，边加边搅拌，加蒸馏水至100克，继续搅拌均匀，得夏天无总碱透明凝胶剂。
实施例14(制剂)：注射用夏天无总生物碱
夏天无总生物碱 2克
甘露醇 适量
制称 1000支
取夏天无总生物碱2克加1％HCI溶液使溶解，再用1％NaOH调PH5-6，加入适量甘露醇，冻干分装。
实施例15(制剂)：夏天无总生物碱口服颗粒剂
夏天无总生物碱 5克
乳糖 200克
糊精 795克
上述组分混合后制粒，分装成500袋。即得夏天无总生物碱口服颗粒剂
实施例16(制剂)：夏天无总生物碱喷雾剂
夏天无总生物碱 5克
乙醇 295克
二氟二氯甲烷 700克
将总碱溶于乙醇中，滤过，分装100瓶，每瓶压入二氟二甲烷7克，即得。