2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰 基 )-5- 氨基苯并呋喃的制备 【技术领域】
本发明涉及制备 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰 氨基苯并呋喃及其盐的的方法， 该化合物应用于抗房颤或房扑药物盐酸决奈达隆的制备。背景技术
决奈达隆 (dronedarone)， 化学名为 N-[2- 正丁基 -3-[4-[3-( 二丁基氨基 ) 丙氧 基 ] 苯甲酰基 ]-5- 苯并呋喃基 ] 甲磺酰胺， 由法国的赛诺菲 - 安万特开发， 能够有效降低房 颤或心房扑动， 是一种抗心律失常药物， 适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。 2009 年 7 月， 经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市。
房颤是一种十分复杂的疾病， 可使患者卒中风的风险增加 5 倍， 使具有心血管危 险因素的患者预后变差， 死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常， 可发展为房 颤。 房颤是导致因心率失常住院的主要原因， 近年由于房颤导致的住院病例逐年增高， 以往 还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。 决奈达隆是目前经临 床试验证明唯一能够显著降低房颤 / 心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物， 在 房颤 / 心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。
此外， 与抗心率失常金标准药物胺碘酮比较， 决奈达隆化学结构中不含碘， 亲脂性 较弱， 服用后磷脂不会沉积于肺部， 所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。 决奈达隆对 甲状腺素受体几乎没有什么作用， 未见明显心脏毒性， 亦没有尖端扭转型室速发生， 临床耐 受性良好。
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 为 制备决奈达隆的关键中间体， 其化学结构式如下 ：
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (I)
目前， 国内外已公开的该中间体的制备方法如下 ：
1) 专 利 FR2665444( 同 族 专 利 EP0471609A1， US5223510) 中 公 开 一 种 2- 正 丁 基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤 为： 以 2- 正丁基 -5- 硝基苯并呋喃为原料， 经付克酰基化反应、 脱甲基反应、 缩合反应， 再 经氧化铂 (PtO2) 催化加氢， 还原制备 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰 基 )-5- 氨基苯并呋喃。合成路线如下 ：
2) 法国发明专利 FR2817865( 同族专利 WO2002048078A1， CN1295200C) 中公开了一 种 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃的制备方法。 具体步骤为 ： 以 2- 正丁基 -5- 硝基苯并呋喃为原料， 首先与 4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯 甲酰氯盐酸盐进行付克酰基化反应， 得 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰 基 )-5- 硝基苯并呋喃， 再经氧化铂 (PtO2) 催化氢化， 还原制备得到 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二 正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃。合成路线如下 ：
3) 专利 WO2009044143( 同族专利 WO2010038029， CN101861308) 中公开了 2- 正 丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃的制备方法。该专利 说明书中提到可采用如下方法制备 ： 首先以 4- 硝基苯基羟胺和 1-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 3- 二酮为原料， 经酸催化环合， 与 1， 3- 二溴丙烷缩合， 再与二正丁胺缩合， 得中间体 2- 正 丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃， 最后经氧化铂 (PtO2)
或钯碳 (Pd/C) 等贵重金属催化氢化， 还原制备 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃。具体合成路线如下 ：
上述文献报道的或专利公开的 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲 酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (I) 制备方法， 需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化等反应 条件， 制备成本高， 不适合产业化大量制备。发明内容
本发明目的在于提供一种 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰 基 )-5- 氨基苯并呋喃的制备方法， 以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明所述的 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃的制备方法， 包括如下步骤 ：
将式 (II) 所示的化合物或其盐在反应溶剂中， 与碱水进行水解反应， 50 ℃～ 110℃反应 1 ～ 24 小时， 优选 65 ～ 90℃， 优选 8 ～ 12 小时， 然后从反应产物中收集 2- 正丁 基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (I) ；
所述的碱水选自氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液 ；
其中， 所述氢氧化钠水溶液的重量浓度为 10 ～ 40 ％， 氢氧化钾水溶液的浓度为 10 ～ 40 ％， 氢氧化锂水溶液的浓度为 10 ～ 13 ％， 碱水与式 (II) 化合物的重量比为 1 ～ 10 ∶ 1。
所述反应溶剂为含直链或支链 C1-C4 醇中的一种以上， 优选甲醇或乙醇中的一种 以上 ； 溶剂与式 (II) 化合物的重量比为 1 ～ 20 ∶ 1 ；
或者 ：
(1) 将式 (II) 所示的化合物或其盐在反应溶剂中， 与酸水进行水解反应， 25℃～ 150℃反应 0.5 ～ 12 小时， 优选 65 ～ 90℃， 优选 3 ～ 5 小时， 得到 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二 正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃的盐 (I-1) ；
所述酸水选自盐酸、 氢溴酸或硫酸水溶液 ； 其中， 所述盐酸的重量浓度为 10 ～ 37％， 氢溴酸的重量浓度为 10 ～ 48％， 硫酸水 溶液的重量浓度为 10 ～ 90％， 酸水与式 (II) 所示化合物的重量比为 1 ～ 10 ∶ 1 ；
所述反应溶剂为含直链或支链 C1-C4 醇中的一种以上， 优选甲醇或乙醇中的一种 以上 ； 溶剂与式 (II) 化合物的重量比为 1 ～ 20 ∶ 1 ；
(2) 然后将式 (I-1) 所示化合物的盐在溶剂中与碱水中和反应， 10℃～ 35℃下反 应 0.1 ～ 1 小时， 然后从反应产物中收集 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲 酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (I)。
所述溶剂为乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 二氯甲烷或甲苯 ；
所述碱水选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钾或碳酸钠的水溶液， 重量浓 度为 5 ～ 20％ ；
式 (I-1) 化合物与碱性物质摩尔比为 1 ∶ 2 ～ 10 ； 式 (I-1) 化合物与溶剂重量比 为 1 ～ 20 ∶ 1 ； 优选为 8 ～ 12 ∶ 1。
所述的式 (II) 化合物的盐， 为化学上常规的与碱性叔胺基形成的有机或无机盐， 优选盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐或甲磺酸盐 ；
反应式如下 ：
其中 ： R 代表甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基或丙酰基 ；
上述过程中， 所述式 (II) 化合物的制备方法， 包括如下步骤 ：
将式 (IV) 化合物溶解在 5 ～ 20 倍 ( 重量比 ) 乙腈中， 在碘化钾和碳酸钾的作用 下， 化合物 (IV) ∶碘化钾∶碳酸钾＝ 1 ∶ 0.1 ～ 1 ∶ 1 ～ 5( 重量比 )， 于 25℃～ 150℃下， 与二正丁基胺 (VI) 进行缩合反应 12 ～ 60 小时， 然后从反应产物中收集式 (II) 化合物， 反 应式如下 ：
R 代表 ： 甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基、 丙酰基 ； R’ 代表 ： 氯、 溴或碘 ；
所述式 (IV) 化合物的制备方法， 包括如下步骤 ：
将式 (III) 化合物溶解于 5 ～ 20 倍量 ( 重量比 ) 二氯甲烷中， 在 3 倍量 ( 摩尔 比 ) 三氯化铝催化下， -5℃～ 10℃下滴加式 (V) 化合物， 在 20 ～ 40℃下反应 3 ～ 12 小时， 然后从反应产物中收集式 (IV) 化合物， 反应式如下 ：
R 代表 ： 甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基、 丙酰基 ； R’ 代表 ： 氯、 溴或碘 ； 术语 “收集” ， 指的采用本领域常规的方法， 将目标产物从反应物中分离或提取出 优选的 ： 式 (I-1) 所示的化合物包括 ：8粗品。
102070581 A CN 102070584
说明书6/11 页(I-1-1)2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 二盐酸盐 ；
优选的 ：
式 (II) 所示的化合物包括 ：
(II-1)2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并 呋喃 ；
(II-2)2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基 苯并呋喃 ；
(II-3)2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并 呋喃盐酸盐
优选的 ：
式 (HI)、 (IV)、 (V) 所示的化合物包括 ：
(IV-1)2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 ；
(IV-2)2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 ；
(IV-3)2- 正丁基 -3-(4-(3- 溴丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 ；
(V-1)4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯 ；
(V-2)4-(3- 溴丙氧基 )- 苯甲酰氯 ；
(III-1)2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 ；
(HI-2)2- 正丁基 -5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 ；
所述式 (III) 化合物可参考专利 WO 2003040120A1( 同族 US 20050049302A1) 中 的方法制备， 其它所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明的方法， 不需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化等反应条件， 制备成本 低， 适合产业化大量制备， 从而更有利于决奈达隆的制备。因此， 本专利克服了已报道的决 奈达隆关键中间体 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋 喃制备方法的缺陷和不足， 具有较大的积极进步效果和实际应用价值。 具体实施方式
以下述实施例进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。
实施例 1
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 的 制备 ( 方法一 )
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (0.1mol， 52.1g) 溶解于 500ml 乙醇中， 加入重量 30％氢氧化钠水溶液 120ml， 回流反应 10 小时， 冷却， 蒸干溶剂， 加入乙酸乙酯 500ml 和水 100ml， 搅拌 10 分钟， 分液。 有机相经 100ml 饱和食盐水洗涤， 分液。蒸干溶剂后得粗品 46.7g， 经中性氧化铝快速柱层析， 得目标产物 41.7g， 收率 87.1％。
ESI-MS[M+H]+ ： 479.32 1
H-NMR(CDCl3) ： δ0.79(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 0.86-0.90(m， 6H)， 1.14-1.19(m， 2H)，1.20-1.29(m， 4H)， 1.54-1.63(m， 6H)， 2.10-2.15(m， 2H)， 2.49-2.51(m， 2H)， 3.03-3.08(m， 4H)， 3.20-3.25(m， 2H)， 4.15(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.63(s， 2H， D2O 交换消失 )， 6.66(d， 1H， J ＝ 2.4Hz)， 6.69(dd， 1H， J ＝ 8.8Hz， J ＝ 2.4Hz)， 7.06(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.31(d， 1H， J＝ 8.8Hz)， 7.73(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)。
实施例 2
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 的 制备 ( 方法二 )
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (II-1)(0.1mol， 52.1g) 溶解于 500ml 乙醇中， 加入重量 25％氢氧化钾水溶液 150ml， 回流反 应 12 小时， 冷却， 蒸干溶剂， 加入乙酸乙酯 500ml 和水 100ml， 搅拌 10 分钟， 分液。有机相经 100ml 饱和食盐水洗涤， 分液。蒸干溶剂后粗品 47.2g， 经中性氧化铝快速柱层析， 得目标产 物 42.4g， 收率 88.6％。
ESI-MS[M+H]+ 和 1H-NMR 谱图同实施例 1.
实施例 3
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 的 制备 ( 方法三 ) 将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (II-1)(0.1mol， 52.1g) 溶解于 500ml 乙醇中， 加入重量 37％浓盐酸 100ml， 升温至回流反应 4 小时， 冷却， 蒸除溶剂， 加入乙酸乙酯 500ml， 2N 氢氧化钠水溶液 100ml， 搅拌， 分液。有机 相经 100ml 饱和食盐水洗涤， 分液。蒸干溶剂得油状物 46.2g， 粗品收率 98.7％， 经中性氧 化铝快速柱层析得目标产物 43.7g， 收率 91.4％。 + 1
ESI-MS[M+H] 和 H-NMR 谱图同实施例 1.
实施例 4
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 的 制备 ( 方法四 )
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 盐酸盐 (II-3)(0.1mol， 55.8g) 溶解于 500ml 乙醇中， 加入重量 37％浓盐酸 100ml， 升温至 回流反应 4 小时， 冷却， 蒸除溶剂， 加入乙酸乙酯 500ml， 2N 氢氧化钠水溶液 100ml， 搅拌， 分 液。有机相经 100ml 饱和食盐水洗涤， 分液。蒸干溶剂得油状物 46.2g， 粗品收率 98.7％， 经中性氧化铝快速柱层析得目标产物 42.9g， 收率 89.6％。 + 1
ESI-MS[M+H] 和 H-NMR 谱图同实施例 1.
实施例 5
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 的 制备 ( 方法五 )
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并 呋喃 (II-2)(0.1mol， 57.5g) 溶解于 500ml 乙醇中， 加入重量 18％浓盐酸 100ml， 升温至回 流反应 5 小时， 冷却， 蒸除溶剂， 加入乙酸乙酯 500ml， 2N 氢氧化钠水溶液 100ml， 搅拌， 分液。 有机相经 100ml 饱和食盐水洗涤， 分液。蒸干溶剂得粗品 47.2g， 经中性氧化铝柱快速层析 得目标产物 42.9g， 收率 89.7％。
ESI-MS[M+H]+ 和 1H-NMR 谱图同实施例 1。
实施例 6
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 二 盐酸盐的制备
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (II-1)(0.1mol， 52.1g) 溶解于 500ml 乙醇中， 加入重量 37％浓盐酸 100ml， 升温至回流反应 4 小时， 冷却， 蒸除溶剂， 加入 500ml 乙醇共沸， 蒸干溶剂。 加入乙酸乙酯 500ml， 蒸出 450ml， 冷却析出固体， 过滤， 干燥称重得 40.5g， 收率 73.4％。 +
ESI-MS[M+H] ： 479.32
实施例 7
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (II-1) 的制备
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (IV-1) (0.1mol， 42.8g) 溶 解 于 300ml 乙 腈 中， 加 入 碳 酸 钾 (0.2mol， 27.6g)、 碘 化 钾 (0.05mol， 8.3g) 和二正丁基氨 (0.15mol， 19.4g)， 升温回流反应 48 小时。冷却至室温， 过滤， 母液浓 缩至干得油状物， 经中性氧化铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 得目标化 合物 47.1g， 收率 90.6％。 ESI-MS[M+H]+ ： 521.3 1
H-NMR(CDCl 3) ： δ 0.80-0.87(m ， 9H) ， 1.21-1.28(m ， 6H) ， 1.41-1.48(m ， 4H) ， 1.65-1.69(m， 2H)， 1.93-1.97(m， 2H)， 2.01(s， 3H)， 2.50-2.54(m， 4H)， 2.67-2.71(m， 2H)， 2.79(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.98(t， 2H， J ＝ 2.4Hz)， 6.83(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.27(d， 1H， J＝ 8.8Hz)， 7.39(s， 1H)， 7.50(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.72(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 8.54(s， 1H， D2O 交换 消失 )。 13
C-NMR(CDCl3) ： 13.45， 13.71， 20.34， 22.13， 23.84， 26.00， 27.73， 28.00， 29.88， 50.21， 53.41， 65.90， 110.56， 112.75， 114.08， 116.75， 117.85， 127.16， 131.47， 134.13， 150.34， 162.68， 164.88， 168.73， 190.14。
实施例 8
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃盐 酸盐 (II-3) 的制备
将化合物 II-1(2.60g， 0.005mol) 溶解于 20ml 乙酸乙酯中， 用 2mol/L 的 HCl/EtOH 溶液调 pH 值至 3， 室温搅拌 30 分钟， 蒸干有机相溶剂， 得目标化合物 2.78g， 收率 99.8％。 +
ESI-MS[M+H] ： 521.3
实施例 9
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋 喃 (II-2) 的制备
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (IV-2) (0.1mol， 48.2g) 溶 解 于 300ml 乙 腈 中， 加 入 碳 酸 钾 (0.2mol， 27.6g)、 碘 化 钾 (0.05mol， 8.3g) 和二丁基氨 (0.15mol， 19.4g)， 升温回流反应 48 小时。冷却至室温， 过滤， 母液浓缩 至干得油状物， 经中性氧化铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 得目标化合
物 50.1g， 收率 87.1％。
ESI-MS[M+H]+ ： 575.30 1
H-NMR(CDCl 3) ： δ 0.81-0.87(m ， 9H) ， 1.20-1.27(m ， 6H) ， 1.42-1.47(m ， 4H) ， 1.64-1.70(m， 2H)， 1.92-1.96(m， 2H)， 2.50-2.55(m， 4H)， 2.66-2.72(m， 2H)， 2.80(t， 2H， J＝ 7.2Hz)， 4.00(t， 2H， J ＝ 2.4Hz)， 6.81(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.26(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.39(s， 1H)， 7.50(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.73(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 8.55(s， 1H， D2O 交换消失 )。
实施例 10
2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (IV-1) 的制备 ( 方法一 )
2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 (III-1)(0.2mol， 46.3g) 溶解于 400ml 二氯甲 烷中， 加入 4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯 (V-1)(0.2mol， 46.6g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温 0 ～ 5℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.44mol， 58.7g)， 室温搅拌反应 3 小时。将反应液倒入 2000ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 300ml 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 经 300ml 饱 和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 油状物经 400ml 环己烷重结晶， 过滤， 干燥得 白色固体 60.7g， 收率 70.9％。 ESI-MS[M+H]+ ： 428.18 1
H-NMR(CDCl3) ： δ0.86(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.30-1.36(m， 2H)， 1.68-1.76(m， 2H)， 2.10(s， 3H)， 2.25-2.30(m， 2H)， 2.86(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.75(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.20(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 6.94(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.31(s， 1H)， 7.33(s， 1H， D2O 交换消失 )， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.55(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.82(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)。
实施例 11
2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (IV-1) 的制备 ( 方法二 )
将 2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 (III-1)(0.2mol， 46.3g) 溶解于 400ml 二氯 甲烷中， 加入 4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯 (V-1)(0.2mol， 46.6g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温 0 ～ 5℃， 将无水四氯化锡 (0.50mol， 130.3g) 滴加到反应液中， 室温搅拌反应 5 小时。将反 应液倒入 2000ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 300ml 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 经 300ml 饱和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 油状物经 400ml 环己烷重结晶， 过 滤， 干燥得白色固体 59.9g， 收率 70.0％。 + 1
ESI-MS[M+H] 和 H-NMR 谱图同实施例 10.
实施例 12
2- 正丁基 -3-(4-(3- 溴丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (IV-3) 的制备
将 2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 (III-1)(0.2mol， 46.3g) 溶解于 400ml 二氯 甲烷中， 加入 4-(3- 溴丙氧基 )- 苯甲酰氯 (V-2)(0.2mol， 55.5g)， 搅拌 10 分钟。冰水浴降 温 0 ～ 5℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.44mol， 58.7g)， 室温搅拌反应 3 小时。将反应液倒 入 2000ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 300ml 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 经 300ml 饱和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 油状物经 400ml 环己烷重结晶， 过滤， 干燥 得白色固体 68.9g， 收率 72.9％。
ESI-MS[M+H]+ ： 472.10
12102070581 A CN 102070584
1说明书10/11 页H-NMR(CDCl3) ： δ0.85(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.30-1.35(m， 2H)， 1.65-1.76(m， 2H)， 2.09(s， 3H)， 2.14-2.25(m， 2H)， 2.84(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.57(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 4.21(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 6.95(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.30(s， 1H)， 7.35(s， 1H， D2O 交换消失 )， 7.39(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.57(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.83(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)。
实施例 13
2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (IV-2) 的 制备
将 2- 正丁基 -5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (III-2)(0.2mol， 57.1g) 溶解于 400ml 二氯甲烷中， 加入 4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯 (V-1)(0.2mol， 46.6g)， 搅拌 10 分钟， 冰水 浴降温至 0 ～ 5℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.44mol， 58.7g)， 室温搅拌反应 3 小时。将反 应液倒入 2000ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 300ml 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 经 300ml 饱和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 油状物经 400ml 环己烷重结晶得白 色固体 63.4g， 收率 65.8％。
ESI-MS[M+H]+ ： 482.13 1
H-NMR(CDCl3) ： δ 0.86(t， 3H ， J ＝ 7.2Hz)， 1.29-1.35(m ， 2H) ， 1.67-1.77(m ， 2H)， 2.24-2.31(m， 2H)， 2.85(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.78(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.22(t， 2H， J＝ 6.0Hz)， 6.95(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.30(s， 1H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.53(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.84(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 9.51(s， 1H)。
实施例 14
盐酸决奈达隆 (1) 的合成 ：
1)2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃二草 酸盐 (2) 的制备
取实施例 1 中得到的 (II-1) 化合物 10.42g 溶解于 100ml 乙醇中， 加入 36％浓盐 酸 12ml， 加热回流反应 4 小时。蒸除乙醇， 加入乙酸乙酯 100ml， 加入 10 ％碳酸钠水溶液 60ml， 搅拌 10 分钟， 分液， 乙酸乙酯相经 50ml 饱和盐水洗涤， 分液， 有机相蒸干溶剂， 得化合 物 (I)9.55g， 溶解于 100ml 甲醇中， 加入二水合草酸 5.30g， 升温回流 1 小时， 冷却析晶， 过
滤， 干燥得 11.40g 化合物 2， 收率 86.5％。(HPLC 分析纯度＞ 99％ ) +
ESI-MS[M+H] ： 479.32 1
H-NMR(CDCl3) ： δ0.79(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 0.89-0.93(m， 6H)， 1.19-1.36(m， 6H)， 1.57-1.63(m， 6H)， 2.12-2.17(m， 2H)， 2.48-2.51(m， 2H)， 3.04-3.09(m， 4H)， 3.20-3.24(m， 2H)， 4.17(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.35-4.90(m， 6H， D2O 交 换 消 失 )， 6.53(d， 1H， J ＝ 2.4Hz)， 6.60(dd， 1H， J ＝ 8.8Hz， J ＝ 2.4Hz)， 7.07(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.26(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.75(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)。
2) 盐酸决奈达隆 (1) 的制备
将 6.59g 化合物 2 和重量浓度 10 ％的碳酸钠水溶液 50ml， 以及 80ml 二氯甲烷 混合， 搅拌 20 分钟， 分液， 有机相经无水硫酸钠干燥， 过滤除去无机盐， 滤液中加入三乙胺 2.02g， 滴加甲磺酰氯 2.28g， 室温反应 16 小时。蒸干溶剂， 加入乙酸乙酯 30ml， 滴加 2M 的 HCl/EtOH 溶液酸化成盐， 过滤， 得类白色固体， 经 60ml 丙酮重结晶得盐酸决奈达隆 4.60g， 收率 85.1％。HPLC 纯度 99.8％。ESI-MS[M+H]+ ： 541.30。14