含噁二嗪环的[反]-β-法尼烯类似物及其制备方法与应用 【技术领域】
本发明涉及含噁二嗪环的[反]-β-法尼烯类似物及其制备方法，以及该化合物在制备防治蚜虫的药物中的应用。
背景技术
蚜虫是世界范围内的一类种类繁多，分布极广的农业害虫，遍及全国各地。它不仅直接影响植物的生长发育，导致产量和品质的下降，更重要的是它还是多种病毒的传播媒介，目前已知至少有159种蚜虫可以传带植物病毒，居世界传毒昆虫之首。对于蚜虫的防治技术，国内外学者均做了大量的研究工作，特别是近年来人们环保意识的加强及对作物安全的日益重视，使蚜虫的防治技术研究进入了一个新时期。生物防治虽然具有对环境友好、利于生态良性循环的优点，但遇到虫害猖獗时便无能为力，因此开发一类具有低用量、高效及特定选择性地化合物，同时又具有生物源杀虫剂的结构特点，在未来将具有良好的应用和发展前景。
[反]-β-法尼烯(E-β-farnesene，简称EBF)是大多数蚜虫报警信息素的主要成分，当蚜虫闻到其气味时会四散逃逸，停止对农作物的侵害。由于EBF不具有杀蚜活性，并且分子量较小，存在共轭双键，在田间条件下易挥发和被氧化，稳定性差，不利于它在农业生产中的有效应用。
已有一些[反]-β-法尼烯类似物公开于下列文献中：1977年Bowers等(Structure-activity relationships of analogs of the aphid alarm pheromone，(E)-β-farnesene J.Insect.Physiol.1977，23：697-701)，1986年Briggs等(Somefluorine-containing pheromone analogues Pestic.Sci.1986，17：441-448)，1987年李正名等(昆虫信息素研究(拟蚜虫警戒素的研究)化学学报1987，45(11)：1124-1128)，1988年张钟宁等(几种具有生物活性的蚜虫报警信息素类似物昆虫学报1988，31(4)：435-438)、Dawson等(Structure-activity studies on aphid alarmpheromone derivatives and their fields ude against transmission of BarleyYellow Dwarf Virus.Pestic.Sci.，1988，22；17-30)，1995年黄锦霞等(蚜虫警戒素类似物的合成应用化学1995，12(3)：82-84)和2004年杨新玲等([反]-β-法尼烯类似物的设计、合成与生物活性研究高等学校化学学报2004，25(9)：1657～1661)，这些文献均涉及了蚜虫报警信息素[反]-β-法尼烯类似物的制备。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种新型的含噁二嗪环的[反]-β-法尼烯类似物及其制备方法。
本发明所提供的[反]-β-法尼烯类似物，其结构式为式I，
(式I)
其中，R1是氢、碳原子为1-10的烷基、碳原子为5-6的环烷基、卤代烷基、苯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、卤代苯基、硝基苯基、卤代硝基苯、吡啶基、卤代吡啶基、卤代吡啶亚甲基、卤代噻唑亚甲基、或-COR2，其中，R2是碳原子为1-10的烷基、碳原子为5-6的环烷基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、硝基苯基、卤代硝基苯、吡啶基、卤代吡啶基或卤代噻唑基。
其中，卤代吡啶亚甲基优选的是氯代吡啶亚甲基；当R1是-COR2时，R2具体地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环己基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、硝基苯基、氯代硝基苯、吡啶基、卤代吡啶基或卤代噻唑基等。
本发明所提供的化合物可以按照如下几种方法进行制备：
第一种方法：当通式I化合物中的R1是氢、碳原子为1-10的烷基、碳原子为5-6的环烷基、卤代烷基、苯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、卤代苯基、硝基苯基、卤代硝基苯、吡啶基或卤代吡啶基时，可在碱性物质存在下，在无水的有机溶剂中由1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯与式II化合物进行缩合反应，得到所述化合物。
式(II)
反应方程式为：
其中，式II化合物可以通过文献(Pest Management Science[J]，2001，57：165-176)介绍的方法进行制备。
第二种方法：当通式I化合物中的R1为卤代吡啶亚甲基时，可采用包括如下步骤的方法制备：1)在碱性物质存在下，在无水的有机溶剂中由1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯与4-硝基亚氨基-1，3，5噁二嗪进行缩合反应，得到3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚氨基-1，3，5噁二嗪；2)由3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚氨基-1，3，5噁二嗪与3-氯甲基-6-氯-吡啶在有机溶剂中，在碱性物质存在下进行缩合反应得到所述化合物。
反应方程式为：
第三种方法：当通式I化合物中的R1为-COR2，其中，R2是碳原子为1-10的烷基、碳原子为5-6的环烷基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、硝基苯基、卤代硝基苯、吡啶基、卤代吡啶基或卤代噻唑基时，可在碱性物质存在下，在无水的有机溶剂中由1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯与式III化合物进行缩合反应，得到所述化合物。
式(III)
反应方程式为：
其中，式III化合物可以通过WO9806710介绍的方法进行制备。
第四种方法：当通式I化合物中的R1为-COR2，其中，R2是碳原子为1-10的烷基、碳原子为5-6的环烷基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、硝基苯基、卤代硝基苯、吡啶基、卤代吡啶基或卤代噻唑基时，可采用包括如下步骤的方法制备：1)在碱性物质存在下，在无水的有机溶剂中由1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯与4-硝基亚氨基-1，3，5噁二嗪进行缩合反应，得到3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚氨基-1，3，5噁二嗪；2)由3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚氨基-1，3，5噁二嗪与式IV化合物在有机溶剂中，在碱性物质存在下进行缩合反应得到所述化合物。
式(IV)
反应方程式：
在这些制备方法中，所用的有机溶剂包括脂肪族、脂环族或芳族的烃或其卤代产物，诸如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚等；酮类，如丙酮、丁酮或甲基异丁酮等；腈类，如乙腈、丙腈或丁腈等；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等；酯类，如乙酸甲酯或乙酸乙酯等；亚砜类，如二甲基亚砜；醇类，如甲醇、乙醇、正-或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚等。优选溶剂为甲苯、苯、乙睛、石油醚、N，N-二甲基甲酰胺。
所述的碱性物质为有机或无机碱，优选为碳酸钾、吡啶、三乙胺、碳酸钠、甲醇钠、氢化钠等。
缩合反应温度可以在相对宽的范围内进行的，通常，反应是在-10℃至120℃，优选在30℃至100℃间的温度下进行。
本发明的化合物的纯化方法比较简单，反应结束后，采用常规的柱层析方法分离即可。
本发明的另一个目的是提供以本发明化合物为活性成分的蚜虫防治剂。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物具有优异的化学杀蚜虫活性，对蚜虫有直接的化学防治效果，可以制备为蚜虫防治剂。
在需要的时候，在蚜虫防治剂中还可以加入一种或多种农药制剂中可接受的载体，所述载体包括农药制剂中常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等。制成的蚜虫防治剂的剂型也是多样的，可以是粉剂、乳剂等。
本发明的化合物在保留蚜虫报警信息素[反]-β-法尼烯的报警活性骨架结构基础上，引入具有很好化学杀蚜效果的含氮杂环活性结构，所得化合物对蚜虫具有良好的化学杀死活性，而且与EBF相比，分子量大，稳定性好，可以在农业生产中得到广泛应用。
【具体实施方式】
实施例1、制备化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚胺基-5-甲基-1，3，5噁二嗪(化合物1201)
在100mL的三口烧瓶中，投入5g 3-甲基-4-硝基亚胺基-1，3，5噁二嗪，1.5g碳酸钾和50mL乙腈，搅拌，向其中滴加含5.3g1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯的7mL乙腈溶液，滴加完毕，于40℃反应5h。将反应液冷却至室温，过滤，以乙腈洗涤固体，滤液合并后脱去溶剂，然后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，v/v，洗脱)得白色固体7.2g，产率80.3％。
实施例2、制备化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚胺基-5-乙基-1，3，5噁二嗪(化合物1202)
制备方法同实施例1，其不同之处在于：以3-乙基-4-硝基亚胺基-1，3，5噁二嗪为反应原料，所用溶剂为乙腈，所用碱性物质为碳酸钾，反应温度为40℃，反应时间为8h。
反应后产物的纯化过程与实施例1相同，得到产物6.2g，产率为75％
实施例3、制备化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚胺基-5-异丙基-1，3，5噁二嗪(化合物1203)
制备方法同实施例1，其不同之处在于：以3-异丙基-4-硝基亚胺基-1，3，5噁二嗪为反应原料，所用溶剂为乙腈，所用碱性物质为碳酸钾，反应温度为40℃，反应时间为6h。
反应后产物的纯化过程与实施例1相同，得到产物7.8g，产率为70.0％。
实施例4、制备化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚胺基-5-正丙基-1，3，5噁二嗪(化合物1204)
制备方法同实施例1，其不同之处在于：以3-正丙基-4-硝基亚胺基-1，3，5噁二嗪为反应原料，所用溶剂为乙腈，所用碱性物质为三乙胺，反应温度为60℃，反应时间为8h。
反应后产物的纯化过程与实施例1相同，得到产物7.2g，产率为74％。
实施例5、制备化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚胺基-1，3，5噁二嗪(化合物1205)
在100mL的三口烧瓶中，投入5g 4-硝基亚胺基-1，3，5噁二嗪，1.5g碳酸钠和50ml甲苯，搅拌，升温至80℃，向其中滴加含5.5g1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯的7mL甲苯溶液，滴加完毕，保温反应4h。将反应液冷却至室温，过滤，以甲苯洗涤固体，滤液合并后脱去溶剂，然后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，v/v，洗脱)得黄色粘稠液体4.8g，产率55.0％。
反应后产物的纯化过程与实施例1相同，得到产物6.2g，产率为75％。
实施例6、制备化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚胺基-5-(6-氯-3-吡啶基甲基)1，3，5噁二嗪(1206)
在50mL的三口烧瓶中，投入实施例2所得化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚胺基-1，3，5噁二嗪3.0g，1.5mL三乙胺和10mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，室温搅拌，滴加2.0g3-氯甲基-6-氯-吡啶，滴加完毕后于60℃反应8h。将反应液倾入冰水中，然后用30ml氯仿萃取，无水硫酸钠干燥得到的氯仿液，然后脱溶，得2.0g粗产物。经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v，洗脱)得1.8g淡黄色油状液体，产率44.0％。
实施例7、制备化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚胺基-5-乙酰基-1，3，5噁二嗪(1207)
方法一：
在50mL的三口烧瓶中，投入实施例2所得化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯)-4-硝基亚胺基-1，3，5噁二嗪2.9g，1.5mL三乙胺和10ml DMF，室温搅拌，滴加1.0g乙酰氯，滴加完毕后于50℃反应10h。将反应液倾入冰水中，然后用30ml氯仿萃取，无水硫酸钠干燥得到的氯仿液，然后脱溶，得2.5g粗产物。经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v，洗脱)得1.3g淡黄色油状液体，产率42.3％。
方法二：
在100mL的三口烧瓶中，投入5.4g 3-乙酰基-4-硝基亚胺基-1，3，5噁二嗪，1.5g甲醇钠和50mL甲苯，搅拌，向其中滴加含5.3g 1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯的7mL甲苯溶液，滴加完毕，于90℃反应4h。将反应液冷却至室温，过滤，以甲苯洗涤固体，滤液合并后脱去溶剂，然后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v，洗脱)得淡黄色液体3.86g，产率40.3％。
表1.部分化合物的理化性质和H1-NMR数据
实施例8、本发明化合物的杀蚜虫活性
将阳性对照药剂吡虫啉原药和实施例1-7所得化合物样品分别用丙酮配制成4个待测浓度，用点滴量为0.0307μl的手持微量点滴器将药液点滴到菜缢管蚜背部，每个浓度处理蚜虫20头，用丙酮点滴作空白对照。处理后的蚜虫用毛笔轻移入带新鲜干净油菜叶的有机玻璃试验盒(直径5cm，高1cm)中，加保鲜膜、加盖，用橡皮筋扎紧，22℃室温下保存，48小时后再检查死亡数。试验结果见表2。结果表明，本发明的化合物对蚜虫具有显著的致死效果。
表2.不同浓度下本发明化合物的杀蚜虫活性试验结果 编号 不同浓度下蚜虫的死亡率(％) 1000mg/L 500mg/L 250mg/L 125mg/L 空白对照 16.7 阳性对照 90.3 78.4 70.8 63.1 1201 60.3 55.0 50.1 41.7 1202 91.6 80.0 77.9 55.1 1203 91.4 83.3 71.4 66.7 1204 59.8 50.0 46.7 33.3 1205 57.7 39.7 35.7 23.2 1206 65.7 62.5 60.8 44.8 1207 59.0 39.7 35.7 41.3