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新方法和制剂
    本申请是申请号为 200680051105.3 的中国专利申请 ( 申请日 ： 2006 年 11 月 15 日， 发明名称 ： 新方法和制剂 ) 的分案申请。
     技术领域 本 发 明 涉 及 新 方 法、 片 剂 制 剂、 多 晶 型 物， 和 涉 及 用 于 口 服 给 药 吡 啶 并 [2， 3-d] 嘧 啶 -7- 酮 衍 生 物 的 持 续 释 放 片 剂 组 合 物， 该 衍 生 物 示 例 为 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐。
     背景技术
     许多活性药剂， 包括药物和药物前体， 已经被配制成可口服给药的剂型， 该剂型在 一段时间内持续释放 (sustained release)( 或已知为缓慢释放 (slowrelease)、 延长释放 (extended release) 或改良释放 (modified release)) 这种药剂， 以允许每天给药一次。 一种众所周知的配制这种剂型的体系涉及包含亲水性聚合物的基质， 该活性药剂分散于其 中； 当该基质溶解或浸蚀后该活性药剂在胃肠道中释放一段时间。包含这种基质体系的持 续释放剂型通常制备成压制片剂， 在此描述为 “骨架片” 。
     在水中具有相对低溶解度的药物和药物前体， 对想要提供缓释剂型的配制者提出 了挑战。化合物 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮是 p38 激酶抑制剂， 其用于治疗 p38 激 酶介导的疾病。一类涉及该化合物、 用途和合成方法的文献可参考公开于 2002 年 8 月 1 日 的国际申请号 ： PCT/US01/50493、 国际公开号 WO02/059083A2， 包括第 13 页， 31 至 36 行， 其 列出了式 (I) 种类的具体盐， 将其全部公开在此引入作为参考。
     对 于 速 释 (immediate-release)8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮片剂的一 天两次的给药方案目前正在研究， 但是如果是一天一次的给药方案的话， 患者适应性将会 更加改善。一天一次的给药方案将尤其适用于增强老年患者的适应性。
     在许多专利和申请中， 涉及可侵蚀的骨架片的为 U.S.Pat.No.6,197,339， 其公开 了包含药物活性药剂的持续释放片剂， 该活性药剂 (R)-5， 6- 二氢 -5-( 甲基氨基 )-4H- 咪 唑并 [4， 5-ij]- 喹啉 -2(-1H)- 酮 (Z)-2- 丁烯二酸盐 (1 ∶ 1)(sumanirolemaleate) 在包 含羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 和淀粉的基质中。其中公开的淀粉合适地包括预胶化淀粉。
     US 2004/0192690 公开了拉莫三嗪缓释制剂或其可药用衍生物， 包括用 HPMC 配制 的骨架片， 以及其它的改良释放制剂。
     因 此， 本 发 明 一 个 目 的 是 提 供 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性 盐的缓释片剂组合物， 其适用于每天一次口服给药。
     本 发 明 另 一 个 目 的 是 在 制 备 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的方法中 对关键中间体的合成加以改进， 适用于商业性开发。
     发明概述
     本发明一个实施方案提供以可口服给药的片剂形式的药物组合物， 其包含 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐， 特别是甲苯磺酸盐。
     本发明一个实施方案提供以可口服给药的改良释放片剂形式的药物组合物， 其包 含 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐。在一个实施方案中所述水溶性盐为甲苯 磺酸盐。 在另一个实施方案中当每天一次给药时所述片剂在哺乳动物中提供一整天的治疗 作用。
     本发明另一个实施方案为以可口服给药的改良释放片剂形式的药物组合物， 其包 含 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐 ( 甲苯磺酸盐 )。
     本发明另一个实施方案为 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐在亲水性骨 架片中的制剂。在一个实施方案中所述水溶性盐为甲苯磺酸盐。 本 发 明 一 个 目 的 是 提 供 改 良 释 放 组 合 物，其 包 含 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐， 该组合物具有足够的硬度以经受高速压片过程， 特别是当需 要时在涂布涂层过程中耐溶蚀。
     本 发 明 另 一 个 实 施 方 案 为 新 的 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的甲苯 磺酸盐、 包含该甲苯磺酸盐和可药用载体或稀释剂的药物组合物， 以及甲苯磺酸盐在治疗 由 p38 激酶活性介导的或由细胞因子介导的病症或疾病状态的用途， 该细胞因子通过 p38 激酶活性产生。
     本发明另一个实施方案为新的多晶型物， 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸 盐的晶型 1 至 4， 包含这些多晶型物 ( 单独或其组合或混合物 ) 和可药用载体或稀释剂的药 物组合物 ； 以及这些甲苯磺酸盐的多晶型物在治疗由 p38 激酶活性介导的或由细胞因子介 导的病症或疾病状态的用途， 该细胞因子通过 p38 激酶活性产生。
     本发明另一个实施方案为下式 (II) 的新的中间体 ：
     其中
     R1 独立地选自氢、 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、 C(Z)O(CR10R20)vRb、 N(R10’)C(Z)(CR10R20) N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb 或 N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb ； vRb、
     R1′在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基、 卤素取代的 -C1-4 烷基、 氰基、 硝 基、 (CR10R20)v’NRdRd’ 、 (CR10R20)v’C(O)R12、 SR5、 S(O)R5、 S(O)2R5 或 (CR10R20)v’OR13 ；
     R3 在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基或卤素取代的 C1-4 烷基 ；
     R4 和 R14 在各种情况下各自独立地选自氢或 C1-4 烷基， 或 R4 和 R14 和与其连接的氮 一起形成 5 至 7 元杂环， 该环任选包含其它选自 NR9 的杂原子 ；
     R5 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔基或 NR4R14， 以下情况 除外 ： SR5 是 SNR4R14， S(O)2R5 是 SO2H 和 S(O)R5 是 SOH ；
     R9 和 R9′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ；
     R12 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     R13 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     Rd 和 Rd’在各种情况下各自独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基 C1-4 烷 基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选被取代 ； 或 Rd 和 Rd’和与其连接的氮一起形成任 选取代的 5 至 6 元杂环， 该环任选包含其它选自氧、 硫或 NR9’的杂原子 ；
     Rb 为氢、 C1-10 烷基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-10 烷基、 芳基、 芳基 C1-10 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-10 烷基、 杂环基或杂环基 C1-10 烷基， 除氢外， 这些基团都任选被取代 ；
     Rg 为 C1-10 烷基或芳基 ；
     m 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     s 为 1、 2、 3 或 4 的整数 ； 和
     t 为 1、 2、 3 或 4 的整数。
     v 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     v’ 在各种情况下独立地选自 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     Z 独立地选自氧或硫 ；
     R10R20 在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ； 和
     R10′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基。
     本发明另一个实施方案为制备式 (II) 化合物的新方法， 其通过对式 (IV) 化合物 与选自麦德鲁姆酸 (Meldrum’ s acid) 或丙二酸的缩合剂在有机溶剂中与碱一起进行环化， 从而生成式 (II) 化合物
     其中 R1、 R1′、 R3、 s 和 t 如同上式 (II) 所述， m 为 0、 1 或 2 和 Rg 为 C1-10 烷基或芳基。 本发明另一个方面为式 (II) 化合物与硫代酸 (thioacid) 或硫代酸的盐的新的脱 羧作用， 以生成下式 (III) 化合物 ：
     其中
     R1 独立地选自氢、 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、 C(Z)O(CR10R20)vRb、 N(R10’)C(Z)(CR10R20) N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb 或 N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb ； vRb、
     R1′在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基、 卤素取代的 -C1-4 烷基、 氰基、 硝 基、 (CR10R20)v’NRdRd’ 、 (CR10R20)v’C(O)R12、 SR5、 S(O)R5、 S(O)2R5 或 (CR10R20)v’OR13 ；
     R3 在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基或卤素取代的 C1-4 烷基 ；
     R4 和 R14 在各种情况下各自独立地选自氢或 C1-4 烷基， 或 R4 和 R14 和与其连接的氮 一起形成 5 至 7 元杂环， 该环任选包含其它选自 NR9 的杂原子 ；
     R5 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔基或 NR4R14， 以下情况 除外 ： SR5 是 SNR4R14， S(O)2R5 是 SO2H 和 S(O)R5 是 SOH ；
     R9 和 R9′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ；
     R12 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、
     杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     R13 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     Rd 和 Rd’在各种情况下各自独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基 C1-4 烷 基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选被取代 ； 或 Rd 和 Rd’和与其连接的氮一起形成任 选取代的 5 至 6 元杂环， 该环任选包含其它选自氧、 硫或 NR9’的杂原子 ；
     Rb 为氢、 C1-10 烷基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-10 烷基、 芳基、 芳基 C1-10 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-10 烷基、 杂环基或杂环基 C1-10 烷基， 除氢外， 这些基团都任选被取代 ；
     Rg 为 C1-10 烷基或芳基 ；
     m 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     s 为 1、 2、 3 或 4 的整数 ； 和
     t 为 1、 2、 3 或 4 的整数。 v 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     v’ 在各种情况下独立地选自 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     Z 独立地选自氧或硫 ；
     R10 和 R20 在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ； 和
     R10′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基。
     本发明另一方面为一种新的一锅法、 原位合成制备式 (III) 化合物的方法， 如在 此所述， 通过对所述式 (IV) 化合物与选自麦德鲁姆酸或丙二酸的缩合剂在有机溶剂中与 碱一起进行环化， 从而生成所述式 (II) 化合物， 然后用硫代酸衍生物或硫代酸衍生物的盐 对式 (II) 化合物进行脱羧作用， 从而生成式 (III) 化合物。
     具体地， 本发明涉及以下项的内容 ：
     1. 持 续 释 放 药 物 组 合 物， 其 包 含 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性 盐和持续释放制剂。
     2. 根据项 1 的持续释放组合物， 其中所述盐为甲苯磺酸盐。
     3. 根据项 1 或 2 的持续释放组合物， 其中在给药于患者后， 从约 2 至约 24 小时基 本上全部活性药剂从该制剂中释放。
     4. 根据项 1 或 2 的持续释放组合物， 其具有按美国药典 ( 美国药典 I， 章 <711>) 的篮式装置测定的体外溶出曲线， 其中 3 小时后约 40 至约 60％的活性药剂溶解。
     5. 根据项 1 或 2 的持续释放组合物， 其具有如图 1 中实施例 2 和 3 ； 图 2 中实施例 2、 3和4； 或图 4 中实施例 5 和 6 所示的体外溶出曲线。
     6. 根据项 1 或 2 的持续释放组合物， 其具有图 3 中所示的体内血浆浓度 / 时间曲 线， 其中对于实施例 1-6 中每一个曲线下面积值为 80％ -125％。
     7. 根据项 1 或 2 的持续释放组合物， 其具有使用美国药典 ( 美国药典 I， 章 <711>) 的篮式装置产生的体外溶出曲线， 其中当使用图 2 或图 4 中实施例之一作为参照曲线计算
     时相似系数 (f2) 为 50 至 100。
     8. 根据项 1 或 2 的持续释放组合物， 其具有体外溶出曲线， 其中 40 至 65％的活性 药剂在 3 至 8 小时溶解。
     9. 根据项 1 或 2 的持续释放组合物， 其中所述持续释放制剂为可侵蚀 / 可溶胀的 骨架片。
     10. 根据项 1 或 9 的持续释放制剂， 其包含
     a)2.5 至 25％重量的活性药剂 ；
     b)10 至 70％重量的延缓释放的聚合物 ；
     c)0 至 70％重量的稀释剂 ；
     d)0 至 20％重量的压缩助剂 ； 和
     e)0.1 至 2.5％重量的润滑剂。
     11. 根据项 10 的持续释放组合物， 其中所述延缓释放聚合物选自交联羧甲基纤维 素钠、 羟丙基纤维素、 交联羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、 高分子量羟丙基甲基纤维素、 羧甲 基酰胺、 甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、 聚甲基丙烯酸甲酯、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 羟乙 基纤维素或高分子量聚乙烯醇， 或其组合或混合物。 12. 根据项 10 或 11 的持续释放组合物， 其中所述延缓释放聚合物占约 15 至约 50％重量。
     13. 根据项 10、 11 或 12 的持续释放组合物， 其中所述延缓释放聚合物选自至少一 种下述物质 ： 羟丙基甲基纤维素型 2208 或羟丙基甲基纤维素 2910， 或其混合物。
     14. 根据项 10 至 13 中任一项的持续释放组合物， 其中所述稀释剂包括约 20 至 60％重量的至少一种选自下面的稀释剂 ： 乳糖、 甘露糖醇、 山梨糖醇、 蔗糖、 淀粉、 改良玉米 淀粉、 改良小麦淀粉、 淀粉 1500 或预胶化淀粉。
     15. 根据项 10、 11、 12、 13 或 14 的持续释放组合物， 其中所述压缩助剂选自微晶纤 维素、 磷酸钙 ( 二水合物或无水合物 ) 或磷酸氢钙中的至少一种。
     16. 根据项 2 至 15 中任一项的持续释放组合物， 其中所述甲苯磺酸盐以每片 0.5 至 30mg 的量存在。
     17. 根据项 2 的持续释放组合物， 其中所述甲苯磺酸盐以每片 1mg、 2mg、 3mg、 4mg、 5mg、 6mg、 7mg、 8mg、 9mg、 10mg、 11mg、 12mg、 13mg、 14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg、 20mg 的 量存在。
     18. 可 口 服 给 药 的 速 释 片 剂，其 包 括 片 剂 形 式 的 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     19. 根据项 18 的片剂， 其中所述化合物以每片 0.5mg、 0.75mg、 1mg、 2mg、 3mg、 4mg、 5mg、 6mg、 7mg、 8mg、 9mg、 10mg、 11mg、 12mg、 13mg、 14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg、 20mg 的 量存在。
     20. 可口服给药的片剂， 其包括片剂形式的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基 苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶 性盐， 该水溶性盐分散于包含亲水性聚合物的基质中。
     21. 根据项 20 的片剂， 其中所述水溶性盐为甲苯磺酸盐。
     22. 根据项 20 或 21 的片剂， 其中所述亲水性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、 羟乙 基纤维素或羟丙基纤维素中的至少一种。
     23. 根据项 22 的片剂， 其中所述亲水性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
     24. 根据项 18 至 23 中任一项的片剂， 其中所述亲水性聚合物以约 15％至约 50％ 重量的量存在。
     25. 根据项 23 的片剂， 其中所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素型 2208 或 羟丙基甲基纤维素 2910 或其混合物， 且其存在量为约 30％至约 45％重量。
     26. 根据项 23 的片剂， 其中所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素型 2208， 且其存在量为约 20％至约 25％重量。
     27. 化合物 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基 甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     28. 药物组合物， 其包括根据项 27 的化合物和可药用载体或稀释剂。
     29. 根据项 28 的药物组合物， 其中所述组合物为用于口服给药的单位剂型， 其选 自片剂、 胶囊、 小药囊、 软胶囊、 悬浮液、 溶液 ； 或为用于局部给药的组合物， 其选自液体、 凝 胶、 乳剂、 悬浮液或栓剂 ； 或为注射用组合物， 其选自可注射的凝胶、 静脉内注射剂、 眼内注 射剂或肌内注射剂。
     30. 项 27 的化合物在制备用于治疗包括预防由 p38 激酶活性介导的或由细胞因子 介导的病症或疾病状态的药物中的用途， 该细胞因子由 p38 激酶活性产生。
     31. 根据项 30 的用途， 其中所述病症或疾病状态为类风湿性关节炎、 急性或慢性 炎性疾病状态， 如由内毒素诱导的炎症反应或炎性肠病、 动脉粥样硬化、 神经性疼痛、 慢性 阻塞性肺疾病 (COPD)、 哮喘、 囊性纤维化病和多发性骨髓瘤。
     32. 项 28 的组合物在制备用于治疗包括预防由 p38 激酶活性介导的或由细胞因子 介导的病症或疾病状态的药物中的用途， 该细胞因子由 p38 激酶活性产生。
     33. 根据项 32 的用途， 其中所述病症或疾病状态为类风湿性关节炎、 急性或慢性 炎性疾病状态， 如由内毒素诱导的炎症反应或炎性肠病、 动脉粥样硬化、 神经性疼痛、 慢性 阻塞性肺疾病 (COPD)、 哮喘、 囊性纤维化病和多发性骨髓瘤。
     34. 下式的化合物 ：
     其中
     R1 独立地选自氢、 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、 C(Z)O(CR10R20)vRb、 N(R10’)C(Z)(CR10R20) N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb 或 N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb ； vRb、
     R1′在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基、 卤素取代的 -C1-4 烷基、 氰基、 硝 基、 (CR10R20)v’NRdRd’ 、 (CR10R20)v’C(O)R12、 SR5、 S(O)R5、 S(O)2R5 或 (CR10R20)v’OR13 ；
     R3 在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基或卤素取代的 C1-4 烷基 ；
     R4 和 R14 在各种情况下各自独立地选自氢或 C1-4 烷基， 或 R4 和 R14 和与其连接的氮 一起形成 5 至 7 元杂环， 该环任选包含其它选自 NR9 的杂原子 ；
     R5 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔基或 NR4R14， 以下情况 除外 ： SR5 是 SNR4R14， S(O)2R5 是 SO2H 和 S(O)R5 是 SOH ；
     R9 和 R9′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ；
     R12 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     R13 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     Rd 和 Rd’在各种情况下各自独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基 C1-4 烷 基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选被取代 ； 或 Rd 和 Rd’和与其连接的氮一起形成任 选取代的 5 至 6 元杂环， 该环任选包含其它选自氧、 硫或 NR9’的杂原子 ；
     Rb 为氢、 C1-10 烷基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-10 烷基、 芳基、 芳基 C1-10 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-10 烷基、 杂环基或杂环基 C1-10 烷基， 除氢外的这些基团都可任选被取代 ；
     Rg 为 C1-10 烷基或芳基 ；
     m 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     s 为 1、 2、 3 或 4 的整数 ； 和
     t 为 1、 2、 3 或 4 的整数 .
     v 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     v’ 在各种情况下独立地选自 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     Z 独立地选自氧或硫 ；
     R10 和 R20 在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ； 和
     R10′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基。
     35. 根据项 34 的化合物， 其中 R1′独立地选自卤素或 C1-4 烷基。
     36. 根据项 35 的化合物， 其中所述卤素独立地选自氟或氯， 且所述 C1-4 烷基为甲 基。
     37. 根据项 35 至 36 的化合物， 其中 R1 为氢或 C(Z)O(CR10R20)vRb。
     38. 根据项 37 的化合物， 其中 Rb 为 C1-10 烷基， 且 Z 为氧和 v 为 0。
     39. 根据项 38 的化合物， 其中 Rb 为甲基且 R1′为甲基。
     40. 根据项 35 至 39 中任一项的化合物， 其中所述被 R1 取代的苯环是在苯环的 2、 4 或 6- 位被取代， 或在 2， 4- 位被二取代， 或在 2， 5- 位被二取代， 或在 2， 4， 6- 位被三取代。
     41. 根据项 35 的化合物， 其中所述被 R1 和 R1′取代的苯环为 2- 甲基 -4- 氟苯基、2， 4- 二氟苯基或 2- 甲基 -5- 甲氧基羰基苯基。
     42. 根据项 35 至 41 中任一项的化合物， 其中 R3 独立地选自卤素或 C1-4 烷基。
     43. 根据项 42 的化合物， 其中所述卤素独立地选自氟或氯。
     44. 根据项 35 至 43 中任一项的化合物， 其中所述苯环被 R3 取代为在苯环的 2、 4 或 6- 位单取代， 或在 2， 4- 位二取代， 或在 2， 4， 6- 位三取代。
     45. 根据项 35 至 43 中任一项的化合物， 其中所述苯环被 R3 取代为 2， 6- 二氟取代 或 2， 4， 6- 三氟取代。
     46. 根据项 35 至 45 中任一项的化合物， 其中 m 为 0。
     47. 根据项 35 至 46 中任一项的化合物， 其中 Rg 为甲基。
     48. 根据项 35 的化合物， 其为
     4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧代 -8-(2， 6- 二氟苯基 )-7， 8- 二氢吡 啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -6- 羧酸 ；
     4-(2， 4- 二氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧代 -8-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-7， 8- 二氢吡啶 并 [2， 3-d] 嘧啶 -6- 羧酸 ； 和
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(2- 甲基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧 代 -7， 8- 二氢吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -6- 羧酸。
     49. 制备式 (III) 化合物的方法其中
     R1 独立地选自氢、 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、 C(Z)O(CR10R20)vRb、 N(R10’)C(Z)(CR10R20) N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb 或 N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb ； vRb、
     R1′在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基、 卤素取代的 -C1-4 烷基、 氰基、 硝 基、 (CR10R20)v’NRdRd’ 、 (CR10R20)v’C(O)R12、 SR5、 S(O)R5、 S(O)2R5 或 (CR10R20)v’OR13 ；
     R3 在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基或卤素取代的 C1-4 烷基 ；
     R4 和 R14 在各种情况下各自独立地选自氢或 C1-4 烷基， 或 R4 和 R14 和与其连接的氮 一起形成 5 至 7 元杂环， 该环任选包含其它选自 NR9 的杂原子 ；
     R5 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔基或 NR4R14， 以下情况 除外 ： SR5 是 SNR4R14， S(O)2R5 是 SO2H 和 S(O)R5 是 SOH ；
     R9 和 R9′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ；
     R12 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、
     杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     R13 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     Rd 和 Rd’在各种情况下各自独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基 C1-4 烷 基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选被取代 ； 或 Rd 和 Rd’和与其连接的氮一起形成任 选取代的 5 至 6 元杂环， 该环任选包含其它选自氧、 硫或 NR9’的杂原子 ；
     Rb 为氢、 C1-10 烷基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-10 烷基、 芳基、 芳基 C1-10 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-10 烷基、 杂环基或杂环基 C1-10 烷基， 除氢外的这些基团都可任选被取代 ；
     Rg 为 C1-10 烷基或芳基 ；
     m 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     s 为 1、 2、 3 或 4 的整数 ； 和
     t 为 1、 2、 3 或 4 的整数 . v 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     v’ 在各种情况下独立地选自 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     Z 独立地选自氧或硫 ；
     R10 和 R20 在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ； 和
     R10′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ；
     该方法包括用硫代酸衍生物对根据项 30 的式 (II) 化合物进行脱羧作用， 从而生 成式 (III) 化合物。
     50. 根据项 49 的方法， 其中所述硫代酸衍生物为硫代乙酸、 硫代苯甲酸、 硫代丙 酸、 硫代乙酸钠、 硫代乙酸钾、 硫代乙酸锂、 硫代乙酸铯或硫代乙酸镁。
     51. 根据项 50 的方法， 其中所述硫代酸衍生物为硫代乙酸。
     52. 根据项 49 至 51 中任一项的方法， 其进一步包括有机溶剂， 任选与水组合。
     53. 根据项 52 的方法， 其中所述溶剂选自四氢呋喃、 甲苯、 N， N- 二甲基甲酰胺、
     N- 甲基吡咯烷、 二氯甲烷、 乙酸乙酯、 2- 甲基 - 四氢呋喃、 二 乙腈。
     烷、 N， N- 二异丙基胺、 吡啶或54. 根据项 49 至 53 中任一项任一项的方法， 其中所述反应在约 20 至约 50℃进行。
     55. 制备根据项 34 的式 (II) 化合物的方法， 其包括在碱存在下在有机溶剂中将式 (IV) 化合物与选自麦德鲁姆酸或丙二酸的缩合剂反应， 生成式 (II) 化合物
     在式 (IV) 中， R1、 R1′、 R3、 Rg、 m、 s 和 t 如上式 (II) 中所述。
     56. 根据项 55 的方法， 其中所述缩合剂为麦德鲁姆酸。
     57. 根据项 55 或 56 的方法， 其中所述碱为氢氧化铯、 碳酸铯、 乙酸钠、 2， 4， 6- 三甲 基吡啶、 N， N- 二异丙基胺、 1， 5- 二氮杂二环 [4.3.0] 壬 -5- 烯、 二己胺、 二乙胺、 2， 6- 二甲 基哌啶、 二仲丁基胺、 异丙基胺、 异喹啉、 2， 6- 二甲基吡啶、 N- 甲基哌啶、 吡啶、 吡咯烷或三 乙胺。
     58. 根据项 55 至 57 中任一项的方法， 其中所述碱为乙酸钠、 乙酸铯、 碳酸铯、 2， 6- 二甲基哌啶、 N， N- 二异丙基胺、 2， 4， 6- 三甲基吡啶或二己胺。
     59. 根据项 55 至 58 中任一项的方法， 其中所述有机溶剂选自四氢呋喃、 甲苯、 N，
     N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷、 二氯甲烷、 乙酸乙酯、 2- 甲基 - 四氢呋喃、 二
     烷或乙腈。60. 根据项 59 的方法， 其中所述有机溶剂选自四氢呋喃或甲苯。
     61. 根据项 55 的方法， 其中 R1′独立地选自卤素或 C1-4 烷基。
     62. 根据项 61 的方法， 其中所述卤素独立地选自氟或氯， 且所述 C1-4 烷基为甲基。
     63. 根据项 55、 61 或 62 的方法， 其中 R1 为 C(Z)O(CR10R20)vRb。
     64. 根据项 63 的方法， 其中 Rb 为 C1-10 烷基， 且 Z 为氧和 v 为 0。
     65. 根据项 63 或 64 的方法， 其中 Rb 为甲基， 和 R1′为甲基。
     66. 根据项 55 的方法， 其中所述被 R1 和 R1′取代的苯环为 2- 甲基 -4- 氟苯基、 2， 4- 二氟苯基或 2- 甲基 -5- 甲氧基羰基苯基。
     67. 根据项 55 至 66 中任一项的方法， 其中 R3 独立地选自卤素或 C1-4 烷基。
     68. 根据项 67 的方法， 其中所述卤素独立地选自氟或氯。
     69. 根据项 63 的方法， 其中 t 为 1、 2 或 3 且所述卤素为氟。 70. 根据项 55 或 66 的方法， 其中所述苯环被 R3 取代为在苯环的 2、 4 或 6- 位单取 代、 在 2， 4- 位二取代或在 2， 4， 6- 位三取代。
     71. 根据项 55 或 66 的方法， 其中所述被 R3 取代的苯环为 2， 6- 二氟苯基或 2， 4， 6- 三氟苯基。
     72. 根据项 55 至 71 中任一项的方法， 其中 m 为 0。
     73. 根据项 55 至 72 中任一项的方法， 其中 Rg 为甲基或丙基。
     74. 根据项 55 至 73 中任一项的方法， 其中所述式 (II) 化合物在原位脱羧得到式 (III) 化合物。
     75. 根据项 55 的方法， 其中所述式 (IV) 化合物为
     4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧代 -8-(2， 6- 二氟苯基 )-7， 8- 二氢吡
     啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -6- 羧酸 ；
     4-(2， 4- 二氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧代 -8-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-7， 8- 二氢吡啶 并 [2， 3-d] 嘧啶 -6- 羧酸 ； 或
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(2- 甲基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧 代 -7， 8- 二氢吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -6- 羧酸。
     76. 根据项 74 的方法， 其中所述式 (III) 化合物为
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [2， 3-D] 嘧 啶 -7(8H)- 酮 ； 或
     3-[8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-2-( 甲 硫 基 )-7- 氧 代 -7， 8- 二 氢 吡 啶 并 [2， 3-d] 嘧 啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯甲酸甲基酯 ； 或
     4-(2， 4- 二 氟 苯 基 )-8-(2， 4， 6- 三 氟 苯 基 )-2-( 甲 硫 基 ) 吡 啶 并 [2， 3-D] 嘧 啶 -7(8H)- 酮。
     77. 根据项 76 的方法， 其中所述式 (III) 化合物为
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶并 -[2， 3-D] 嘧 啶 -7(8H)- 酮。
     78. 根据项 76 的方法， 其中所述式 (III) 化合物为 3-[8-(2， 6- 二氟苯基 )-2-( 甲 硫基 )-7- 氧代 -7， 8- 二氢吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯甲酸甲基酯。
     79.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 1， 其基本上如图 5 的 X 射线衍射图、 图 9 的差示扫描量热法热分析图和图 13(a) 和 / 或 13(b) 的红外光谱的至少 一种所示。
     80.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 1， 其中所述多晶型的 特征为包括下列以 2θ 角表示的峰的 X 射线衍射图， 其中
     i) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.2+/-0.1°的峰 ； 或
     ii) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5 和 8.2+/-0.1°的峰 ； 或
     iii) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2 和 9.9+/-0.1°的峰 ； 或
     iv) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2、 9.9 和 13.0+/-0.1°的峰 ； 或
     v) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2、 9.9、 13.0 和 16.3+/-0.1°的峰 ； 或
     vi) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2、 9.9、 13.0、 16.3、 19.8 和 21.1+/-0.1° 的峰 ； 或
     vii) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 7.5、 8.2、 9.9、 13.0、 16.3、 19.8、 21.1 和 21.8+/-0.1°的峰。
     81.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 1， 其具有粉末 X 射线衍射图， 其中该粉末 X 射线衍射图包含 2θ 在约 7.5+/-0.1° 和 8.2+/-0.1° 的特 征峰， 以及至少 3 个另外的以 2θ 表示的特征峰， 其选自 9.9+/-0.1°、 13.0+/-0.1°、 16.3+/-0.1°、 19.8+/-0.1°、 21.1+/-0.1°和 21.8+/-0.1°。
     82.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 1， 其中所述多晶型 的特征为包括选自下列的一个或多个特征峰的红外光谱 ： 约 3442、 3219、 3072、 2935、 1697、 1654、 1619、 1558、 1501、 1479、 1454、 1382、 1360、 1341、 1314、 1282、 1247、 1150、 1119、 1107、 -1 1076、 1062、 1030、 1011、 1005、 983、 947、 913、 876、 838、 820、 798 和 709cm ， 且通过 DSC 计算在 约 230℃开始熔化。
     83. 根据项 79 至 82 中任一项的多晶型晶型 1， 其为基本上纯的晶型。
     84. 组合物， 包括根据项 79 至 83 中任一项的多晶型晶型 1， 其中所述组合物中总 的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐中至少 30％重量为所述多晶型。
     85. 根据项 84 的组合物， 其中存在至少 50％重量的多晶型晶型 1。
     86. 根据项 84 的组合物， 其中存在至少 70％重量的多晶型晶型 1。
     87. 根据项 84 的组合物， 其中存在至少 90％重量的多晶型晶型 1。
     88. 药 物 组 合 物，其 包 括 根 据 项 79 至 82 中 任 一 项 的 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 1 和可药用赋形剂或载体。
     89. 制备根据项 79 至 82 中任一项的多晶型晶型 1 的方法， 包括
     a) 将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐溶于溶剂中， 并视需要加热以得 到溶液， 该溶剂为二氯甲烷和共溶剂 ；
     b) 将 步 骤 (a) 的 溶 液 冷 却，任 选 在 冰 浴 中 或 任 选 用 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐多晶型晶型 1 种晶该溶液， 生成晶态多晶型晶型 1。
     90. 根据项 89 的方法， 其中所述晶型 1 以纯的或基本上纯的形式制备。
     91. 制备根据项 79 至 82 中任一项的多晶型的方法， 包括将所述甲苯磺酸盐悬浮于 溶剂中， 该溶剂为氯仿或氯仿共溶剂的混合物， 然后冷却以形成多晶型晶型 1。
     92. 根据项 91 的方法， 其中所述共溶剂为甲醇或乙醇。
     93. 根据项 91 的方法， 其中所述溶剂为氯仿。
     94.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 3， 其基本上如图 5 的 X 射线衍射图、 图 11 的差示扫描量热法热分析图和图 15(a) 和 / 或 15(b) 的红外光谱的至 少一种所示。
     95.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 3， 其中所述多晶型 的特征为包括选自下列的一个或多个特征峰的红外光谱 ： 约 3369、 3076、 2963、 1705、 1653、 1624、 1574、 1559、 1501、 1477、 1455、 1360、 1314、 1286、 1278、 1231、 1183、 1156、 1141、 1119、 -1 1101、 1069、 1030、 1006、 983、 964、 947、 885、 836、 818、 799 和 784cm ， 且 通 过 DSC 计 算 在 约 211℃开始熔化。
     96. 根据项 94 或 95 的多晶型， 其为基本上纯的晶型。
     97. 组合物， 包括根据项 94 至 96 中任一项的多晶型晶型 3， 其中所述组合物中总的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐中至少 30％重量为多晶型晶型 3。
     98. 药 物 组 合 物，其 包 括 根 据 项 94 至 96 中 任 一 项 的 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 3 和可药用载体或稀释剂。
     99. 制备根据项 94 至 96 中任一项的多晶型晶型 3 的方法， 包括
     a) 将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐溶于甲醇中 ； 和
     b) 将 步 骤 (a) 的 溶 液 冷 却， 任 选 在 冰 浴 中 或 任 选 用 结 晶 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐晶型 1 种晶该溶液， 生成结晶晶型 3。
     100.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 4， 其基本上如图 8 的 X 射线衍射图、 图 12 的差示扫描量热法热分析图和图 16(a) 和 / 或 16(b) 的红外光谱所 示。
     101.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 4， 其中所述多晶型 的特征为包括下列以 2θ 角表示的峰的 X 射线衍射图 ：
     i) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     ii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     iii) 所述 X 射线衍射图包含位于 9.2+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     iv) 所述 X 射线衍射图包含位于 16.7+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     v) 所述 X 射线衍射图包含位于 20.9+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     vi) 所述 X 射线衍射图包含位于 23.9+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     vii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°和 9.2+/-0.1°的峰 ； 或
     viii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°和 16.7+/-0.1°的 峰； 或
     ix) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     x) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xi) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°和 16.7+/-0.1°的峰 ； 或
     xii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1° 和 20.9+/-0.1° 的 峰； 或
     xiii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的 峰； 或
     xiv) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 16.7+/-0.1°和 20.9+/-0.1°的 峰； 或
     xv) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 16.7+/-0.1° 和 23.9+/-0.1° 的 峰； 或
     xvi) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 ° 和16.7+/-0.1°的峰 ； 或
     xviii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1° 和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xix) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 ° 和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xx) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 °、 16.7+/-0.1 ° 和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxi) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1° 和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 16.7+/-0.1°、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxiii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxiv) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1° 和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxv) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 ° 和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxvi) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 °、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxvii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°、 16.7+/-0.1°、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxviii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1°和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxix) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1° 和 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxx) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 °、 16.7+/-0.1°、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰。
     102.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 4， 其具有粉末 X 射 线衍射图， 该中该粉末 X 衍射图包含 2θ 在约 8.0+/-0.1°的特征峰， 以及至少 3 个另外的 以 2θ 表示的特征峰， 其选自 4.3+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1°、 20.9+/-0.1° 和 23.9+/-0.1°。
     103.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 4， 其中所述多晶型 的特征为包括选自下列的一个或多个特征峰的红外光谱 ： 约 3336、 3084、 1706、 1648、 1626、 1590、 1556、 1501、 1478、 1455、 1361、 1311、 1286、 1245、 1233、 1181、 1141、 1121、 1097、 1065、 -1 1031、 1007、 981、 947、 865、 834、 818、 800、 781、 741 和 729cm ， 且通过 DSC 计算在约 218 ℃开 始熔化。
     104.8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 4， 其中所述多晶型 的特征为通过 DSC 测定在约 218℃开始熔化。
     105. 根据项 100 至 104 中任一项的多晶型， 其为基本上纯的晶型。
     106. 组合物， 包括根据项 100 至 105 中任一项的多晶型晶型 4， 其中所述组合物中 总的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐中至少 30％重量为所述多晶型晶型 4。
     107. 根据项 106 的组合物， 其中存在至少 50％重量的多晶型晶型 4。
     108. 根据项 106 的组合物， 其中存在至少 70％重量的多晶型晶型 4。
     109. 根据项 106 的组合物， 其中存在至少 90％重量的多晶型晶型 4。
     110. 药 物 组 合 物， 其 包 括 根 据 项 100 至 104 中 任 一 项 的 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型晶型 4 和可药用载体或稀释剂。
     111. 制备根据项 100 至 104 中任一项的多晶型晶型 4 的方法， 包括 a) 将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐溶于合适溶剂中， 和视需要加热， 得到溶液 ； b) 将 步 骤 (a) 的 溶 液 冷 却， 任 选 在 冰 浴 中 或 任 选 用 结 晶 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐晶型 4 种晶该溶液， 生成结晶晶型 4。
     112. 根据项 111 的方法， 其中所述溶剂为叔丁基甲基醚 : 工业用甲醇变性酒精 (IMS)、 叔丁基甲基醚 : 异丙醇、 正丙醇、 丁醇、 或异丙醇， 以及叔丁基甲基醚或其混合物。
     113. 根据项 112 的方法， 其中所述溶剂为比例为 9 ∶ 1 的叔丁基甲基醚∶异丙醇， 或为正丙醇。
     114. 根据项 111 至 113 中任一项的方法， 其中所述用于大规模生产的冷却速率为 约 1℃ / 分或最多 1℃ / 分。
     115. 制备根据项 100 至 104 中任一项的多晶型晶型 4 的方法， 包括将所述甲苯磺 酸盐悬浮于合适溶剂中， 该合适溶剂为叔丁基甲基醚 (TBME)、 叔丁基甲基醚 : 工业用甲醇 变性酒精 (IMS)、 叔丁基甲基醚 : 异丙醇、 甲苯、 丁醇、 丙醇， 或异丙醇， 或其混合物， 然后冷 却， 形成晶型 4。
     116. 根据项 115 的方法， 其中所述溶剂为正丙醇。
     117. 无定形形式的化合物 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     118. 药物组合物， 其包括根据项 117 的无定形的化合物和可药用载体或稀释剂。
     附图说明 图 1a 提供实施例 1 的制剂 ( 作为 2.5 和 5mg 速释片剂 ) 的溶出曲线 (dissolution profile)， 其为使用美国药典 ( 美国药典 II， 章 <711>) 的桨装置 (paddle apparatus) 获得 的。
     图 1b 提供实施例 2 至 4 的制剂的溶出曲线， 其为使用美国药典 ( 美国药典 III， 章 <711>) 的往复圆筒装置 (reciprocating cylinder apparatus) 获得的。
     图 2 提供实施例 2 至 4 的制剂的溶出曲线， 其为使用美国药典 I， 章 <711> 的篮式 装置 (basket apparatus) 获得的。
     图 3 用图示说明实施例 1 至 4 的制剂从人中获得的 pK 曲线。该速释制剂为 7.5mg 剂量。
     图 4 提供实施例 5 至 6 的制剂的溶出曲线， 其使用美国药典 ( 美国药典 I， 章 <711>) 的篮式装置获得的。
     图 5 提供 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的 4- 甲基 - 苯磺酸盐 ( 甲苯磺酸盐 ) 的多晶型 1 的 XRPD 数据。
     图 6 提供 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的 4- 甲基 - 苯磺酸盐 ( 甲苯磺酸盐 ) 的多晶型 2 的 XRPD 数据。
     图 7 提供 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的 4- 甲基 - 苯磺酸盐 ( 甲苯磺酸盐 ) 的多晶型 3 的 XRPD 数据。
     图 8 提供 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的 4- 甲基 - 苯磺酸盐 ( 甲苯磺酸盐 ) 的多晶型 4 的 XRPD 数据。
     图 9 提供晶型 1 的差示扫描量热法 (DSC) 热分析图。
     图 10 提供晶型 2 的差示扫描量热法 (DSC) 热分析图。
     图 11 提供晶型 3 的差示扫描量热法 (DSC) 热分析图。
     图 12 提供晶型 4 的差示扫描量热法 (DSC) 热分析图。
     图 13 提供晶型 1 的 FT-IR 光谱， 提供的数据为 4000-700cm-1( 上图， 图 13(a)) 和 -1 2000-700cm ( 下图， 图 13(b))。
     图 14 提供晶型 2 的 FT-IR 光谱， 提供的数据为 4000-700cm-1( 上图， 图 14(a)) 和 -1 2000-700cm ( 下图， 图 14(b))。
     图 15 提供晶型 3 的 FT-IR 光谱， 提供的数据为 4000-700cm-1( 上图， 图 15(a)) 和 -1 2000-700cm ( 下图， 图 15(b))。
     图 16 提供晶型 4 的 FT-IR 光谱， 提供的数据为 4000-700cm-1( 上图， 图 16(a)) 和 -1 2000-700cm ( 下图， 图 16(b))。
     图 17 提供 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的 4- 甲基 - 苯磺酸盐 ( 甲苯磺酸盐 ) 的 无定形物质的差示扫描量热法 (DSC) 热分析图 ； 其使用 Perkin ElmerThermal Analysis， 显示出峰为 63.89℃， δH ＝ 3.070J/gm ； 面积＝ 5.149mJ ； 起始 58.20℃。
     发明详述
     提供了一种以可口服给药的片剂形式的持续释放药物组合物， 该组合物包含分散 于基质中的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐， 所述基质包含亲水性聚合物和其 他的可药用赋形剂。合适的水溶性的可药用盐包括但不限于甲苯磺酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐和硫酸盐。 所述甲苯磺酸盐优选用于本文公开的速释 (IR) 和改良释放 (MR) 剂型。
     应当理解本文所述的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐包括其外消 旋体、 对映异构体、 多晶型、 水合物和溶剂合物。
     所述甲苯磺酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐和硫酸盐形式具有相似的溶解性和稳定性。 所 述硫酸盐不如其他盐形式稳定。所述氢溴酸盐和甲苯磺酸盐似乎具有较不复杂的热廓线 (less complicated thermal profiles)。
     本发明进一步提供治疗具有表征 p38 激酶抑制剂的症状或疾病的患者的方法， 该 方法包括将片剂形式的持续释放药物组合物口服给药于患者， 该组合物包括分散于基质中 的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐， 所述基质包含亲水性聚合物和其他的可 药用赋形剂。
     所述化合物 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基 甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐用于治疗包括预防由 p38 激 酶活性介导的或由细胞因子介导的病症或疾病状态， 该细胞因子通过 p38 激酶活性产生。
     该化合物 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐可用于制备预防性或治疗性 治疗人或其他哺乳动物中任何由过量或紊乱的细胞因子加剧或引起的疾病状态的药物， 该 细胞因子由此类哺乳动物细胞产生， 例如但不限于单核细胞和 / 或巨噬细胞。
     适合的 CSBP/RK/p38 激酶介导的疾病包括银屑病关节炎、 莱特尔综合征、 痛风、 外 伤性关节炎、 风疹性关节炎、 急性滑膜炎、 类风湿性关节炎、 类风湿性脊椎炎、 骨关节炎、 痛 风性关节炎及其他关节炎症状、 败血症、 感染性休克、 内毒素血症、 内毒素休克、 革兰阴性败 血症、 中毒性休克综合征、 脑型疟疾、 脑膜炎、 缺血性和出血性中风、 神经外伤 / 闭锁性头部 外伤、 哮喘、 成人呼吸窘迫综合征、 慢性肺部炎症性疾病、 慢性阻塞性肺疾病、 慢性心脏衰 竭、 硅肺病、 肺结节病 (pulmonary sarcososis)、 骨吸收疾病、 骨质疏松症、 再狭窄、 心脏和 脑和肾缺血再灌注损伤、 充血性心力衰竭、 冠状动脉旁路移植术 (CABG) 手术、 血栓形成、 肾 小球肾炎、 慢性肾功能衰竭、 糖尿病、 糖尿病性视网膜病变、 黄斑变性、 移植物抗宿主反应、 同种异体移植物排斥反应、 炎症性肠病、 克罗恩病、 溃疡性结肠炎、 肠易激综合征、 神经退行 性疾病、 肌肉变性、 糖尿病视网膜病变、 阿尔茨海默病、 帕金森氏病、 亨廷顿病、 肌萎缩侧索 硬化症、 癫痫、 多发性硬化症、 黄斑变性、 肿瘤生长和转移、 血管生成疾病、 流感引起的肺炎、 湿疹、 接触性皮炎、 银屑病、 晒伤、 结膜炎、 过敏性鼻炎、 过敏性结膜炎、 精神失常、 动脉瘤、 中 风、 移植物抗宿主反应、 同种异体移植物排斥反应、 全身性恶病质、 恶病质的继发感染或恶 性肿瘤、 恶病质继发获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)、 疟疾、 麻风病、 传染性关节炎、 利什曼 病、 莱姆病、 脊椎炎、 和非关节的炎症， 例如、 椎间盘脱出 / 破裂 / 脱垂综合征、 滑囊炎、 腱炎、 腱鞘炎、 纤维肌痛综合征和其他与韧带扭伤和局部肌肉骨骼劳损、 疼痛相关的炎症症状， 例 如， 与炎症和 / 或创伤相关的疾病、 血栓形成、 血管生成， 和癌症包括乳腺癌、 结肠癌、 肺癌 或前列腺癌。
     也已发现 P38 抑制剂在具有不适当生成血管的成分的慢性疾病中有效， 包括各种眼新血管形成， 例如糖尿病性视网膜病和黄斑变性。其它具有过度或增加的脉管系统增生 的慢性疾病为肿瘤生长和转移、 动脉粥样硬化和某些关节炎病症。
     优选的疾病包括类风湿性关节炎、 急性或慢性炎性疾病状态， 如由内毒素诱导的 炎症反应、 或炎性肠病、 克罗恩病、 溃疡性结肠炎、 肠易激综合征、 动脉粥样硬化、 神经性疼 痛、 慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、 哮喘、 囊性纤维化病和多发性骨髓瘤。
     因此， 本发明提供在需要的哺乳动物 ( 优选人 ) 中治疗 CSBP 激酶介导的疾病 的方法， 其包括给药所述哺乳动物有效量的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸 盐。
     为 了 使 用 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟 基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 通常将其按标准药 物操作配制成药物组合物。因此， 本发明还涉及包括有效的非毒性量的 8-(2， 6- 二氟苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟 基 甲 基 )- 乙 基 ] 氨 基 } 吡 啶 并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐和可药用载体或稀释剂的药物组合物。该配制和组合物 可参见 2002 年 8 月 1 日公开的 WO 02/059083A2。合适的药物教科书包括 Remington’ s Pharmaceutical Sciences。
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐可通过任何常规给药方式方便的给药， 例如， 口服、 局部、 肠胃外或吸入给药。该甲苯磺酸盐可以按常规方法与标准药物载体结合 而制备的常规剂型给药。该化合物还可以常规剂量与已知的第二治疗活性化合物组合给 药。这些方法可包括混合、 造粒和压制或溶解这些成分， 视需要制成所需的制剂。应当理解 可药用载体 (character) 或稀释剂的形式和特性由与其结合的活性成分的量、 给药途径和 其它已知的变量而决定。所述载体必须为 “可接受的” ， 理解为与制剂的其它成分配无而对 其接受者无害。
     对于所有在此公开的甲苯磺酸盐的使用方法， 每天的口服给药方案优选为总体重 的约 0.1 至约 30mg/kg， 优选约 0.5mg 至 15mg。所述每天的肠胃外给药方案为总体重的约 0.1 至约 30mg/kg， 优选约 0.5mg 至 15mg/kg。所述每天的局部给药方案优选为 0.1mg 至 50mg， 每天给药 1 至 4 次， 优选 2 或 3 次。所述每天的吸入给药方案优选为每天约 0.01mg/ kg 至约 1mg/kg。本领域技术人员应理解甲苯磺酸盐的最佳量和各给药之间的间隔将取决 于待治疗症状的特性和程度、 给药的形式、 途径和位点、 以及待治疗的具体患者， 且这些最 佳条件可通过常规技术来决定。
     所述术语 “水溶性的”是指在 pH 范围内溶解度为至少约 0.5mg/ml。除非另有 指定， 本文的 “溶解度” 是指在 20-25 ℃下的在任何生理可接受的 pH 中的溶解度， 例如在 pH 为约 1 至约 8 的任何值。当涉及盐时， 本文所述的在水中的溶解度是指 8-(2， 6- 二氟 苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的盐形式， 而非其游离碱形式。已发现所述化合物 8-(2， 6- 二氟苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐在 pH 为 2.9 时在水中的溶解度为 0.7mg/ml。
     所述术语 “可口服给药的” 在此是指适用于口服给药的， 包括经口 (peioral) 给药和口腔内 (intraoral) 给药 ( 例如， 舌下或口含 ) 给药， 但本发明的片剂主要适用于经口给 药， 即吞咽， 典型地整体的或破裂的， 借助于水或其它可饮用液体。
     本文中 “受试者” 是指任何种类的动物， 优选哺乳动物， 最优选人。在此所述对具 体药剂 “有指示的” 受试者中的症状和疾病并不限于被管理当局明确批准的药剂所针对的 症状和疾病， 而且包括医师已知或认为能用该药剂治疗的其它症状和疾病。
     本文中 “治疗” 包括预防性治疗， 除非上下文指定。本文使用的术语 “治疗” 包括 治疗确认的疾病也包括预防该疾病， 除非另有环境需要。
     当在此使用时， 所述术语 “可药用盐” 是指一种盐， 当给药于受试者 ( 如人 ) 时能 提供 ( 直接或间接 ) 活性化合物或其活性代谢物给人。
     当 在 此 使 用 时， 所述术语 “持 续 释 放 (sustained release)”或 “改 良 释 放 (modified release)” 是指口服给药后在任何持续期逐渐而连续地释放 8-(2， 6- 二氟苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮， 在哺乳动物中， 优选人在 24 小时期间内逐渐而连续地释放。该释放开始 于制剂到达胃并开始崩解 / 溶解 / 溶蚀。该释放将持续一段时间， 且可继续穿过小肠， 之后 制剂到达大肠直到穿过结肠。
     适合地， 对于相应于实施例 2 的组合物， 预期在 1 至 2 小时内体内释放约 15 至约 55％， 优选释放约 20 至 50％， 更适合地释放约 25 至 45％。在 2 至 3 小时预期释放约 35 至 约 75％， 优选释放 40 至 70％， 更优选释放 45 至 65％。在 3 至 4 小时， 预期释放约 60 至约 100％， 优选释放 65 至 95％， 更优选释放 70 至 90％。
     适合地， 对于相应于实施例 3 的组合物， 预期在 1 至 2 小时内体内释放约 5 至约 35％， 优选释放约 10 至 35％， 更适合地释放约 15 至 30％。在 2 至 4 小时预期释放约 20 至 约 65％， 优选释放 25 至 60％， 更优选释放 25 至 55％。在 5 至 7 小时， 预期释放约 65 至约 100％， 优选释放 70 至 95％， 更优选释放 70 至 90％。
     适合地， 对于相应于实施例 4 的组合物， 预期在 1 至 3 小时内体内释放约 0 至约 30％， 优选释放 5 至 30％， 更优选释放 10 至 25％。在 4 至 8 小时预期释放约 25 至 65％， 优 选释放 30 至 55％， 更优选释放 30 至 50％。在 12 至 16 小时， 预期释放约 70 至约 100％， 优 选释放 75 至 95％， 更优选释放 75 至 90％。
     适合地， 对于相应于实施例 5 的组合物， 预期在 1 至 3 小时内体内释放约 0 至约 30％， 优选释放 5 至 30％， 更优选释放 10 至 25％。在 4 至 8 小时预期释放约 20 至 60％， 优 选释放 25 至 50％， 更优选释放 30 至 45％。在 12 至 16 小时， 预期释放约 60 至约 100％， 优 选释放 65 至 95％， 更优选释放 70 至 90％。
     适合地， 对于相应于实施例 6 的组合物， 预期在 1 至 3 小时内体内释放约 0 至 25％， 优选释放 5 至 20％， 更优选释放 10 至 20％。在 4 至 8 小时预期释放约 15 至 50％， 优选释 放 20 至 45％， 更优选释放 25 至 45％。在 14 至 18 小时， 预期释放约 60 至约 100％， 优选释 放 65 至 95％， 更优选释放 70 至 90％。
     当在此使用， “基本上全部” 是指多于 85％， 优选多于 90％。
     当 在 此 使 用， 当 涉 及 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的甲苯磺酸盐时， 所述术 语 “基本上纯” 是指大于约 90％纯的产物。优选地， “基本上纯” 是指大于约 95％纯的产物，更优选大于约 97％纯， 最优选约 99％纯。这意味着该产物分别不含任何大于约 10％、 5％、 3％或 1％的任何其它化合物或杂质或任何其它非所需晶型 ( 例如晶型 1、 2、 3 或 4) 的甲苯 磺酸盐的多晶型。
     给药 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮或其可药用盐， 经过一段时间， 适合地高达 18 小时， 逐渐将其输送至易于吸收的位点， 且伴随着较慢的血清浓度升高和给药后峰值降低， 以减轻潜在的给药相关的不利作用 (AE′ s)， 且同时提供充分的最小血浆 / 血清浓度以保 持功效。
     其 中 曲 线 下 面 积 (AUC) 等 于 常 规 即 释 (instant release)/ 速 释 (immediaterelease)(IR) 片剂 ( 与对照 IR 产物相比， 几何最小二乘 (geometric least squares， GLS) 平均比值的 90％置信区间 (CI) 应落在 80-125％的范围内 ) 的制剂称为 “生 物等价物” 。如果相对具有 AUC 保持在 80-125％范围内的 IR 产物 ( 与参比 IR 产物相比 )， 该对 Cmax 的点估计值 (points estimate) 和相关的 90％置信区间没有落在 80-125％的限 定范围内， 则持续释放制剂很可能不被食品和药品管理局 (FDA) 认定。适合地， 所述制剂将 配制成活性物质主要释放在胃、 小肠并进入结肠。 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的常规速释片剂剂型预期为在 45 分钟 内溶解 80％。该溶出曲线按标准溶出试验测定， 例如 <724> 溶出试验， 桨装置， ( 美国药典 (USP)II， 章 <711>)， 在 37.0+/-0.5C°下， 使用 0.01M 盐酸 (500ml) 和转速 75rpm。实施例 1 所示的 2.5 和 5mg IR 片剂的介绍由图 1a 图解。
     所述持续释放制剂当体内给药时可提供等于现有速释 IR 片剂的体内 “曲线下面 积” (AUC) 值的 AUC 值， 例如至少 80％， 优选至少 90％至 110％， 更优选约 100％， 但不超过 125 ％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐的相应剂量的 AUC 值， 与按常规 ( 速 释 ) 制剂服用相比， 经过相同的给药期间 (dosageperiod)， 从而从缓释制剂中最大化地吸 收 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐。 适合地， 速释或持续释放制剂中使用的水 溶性盐为 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的甲苯磺酸盐。
     本发明剂量的药物动力学分布可容易地从人志愿者的单剂量生物利用率研究中 测定。然后 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的血浆浓度可按现有技术中熟知和 记载的方法容易地从患者的血样中测定。在此已测定相应于实施例 1 至 4 的制剂的类似的 药物动力学分布， 如图 3 所示。
     相似系数 (f2) 是一种公认的方法， 其用于测定参照化合物和测试化合物的溶出 曲线之间的相似性。相似系数 (f2) 为平方误差的和的对数转换。当测试和参照曲线相同 时相似系数 (f2) 是 100， 而随着差异增大相似系数 (f2) 接近零。 也已将相似系数调整以用 于测定参照和测试化合物溶出曲线之间的相似性， 这些溶出曲线涉及改良释放制剂， 如在 此示例的。
     该 f2 相似系数已被 SUPAC 准则采纳和被 FDA 指导以用于速释剂型的溶解测试 (FDA Guidance for Industry， Dissolution Testing of Immediate ReleaseSolid Oral Dosage Forms， FDA， (CDER)， August 1997(Dissolution Tech.4， 15-22， 1997)。
     该 f2 相似系数已被 SUPAC 准则中 FDA 采纳用于改良释放固体口服剂型 (FDA Guidance for Industry， SUPAC-MR ： Modified Release Solid Oral DosageForm， Scale-Up and Postapproval Changes ： Chemistry ， Manufacturing ， andControls ； In Vitro Dissolution Testing and In Vivo BioequivalenceDocumentation ； CDER ； September 1997)。该 FDA Guidance for Industry onDissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms 可见于 http://www.fda.gov/cder/guidance/1713bp1.pdf。
     本 发 明 一 个 实 施 方 案 为 包 括 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性 盐的持续释放组合物， 其具有使用 USP(USP I， 章 <711>) 的篮式装置 (basketapparatus) 产 生的体外溶出曲线， 其中当使用图 2 或图 4 中的实施例之一作为对照曲线而计算时该相似 系数 (f2) 为 50 至 100。
     本领域技术人员将理解治疗有效量的确定将取决于患者的年龄、 大小、 疾病的严 重性和其它药物治疗。
     适合地， 所述缓释制剂为 ( 未 ) 包衣的或包衣的片剂或小胶囊。
     本发明一方面为包括 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮或其可药用衍生物和 延 缓 释 放 (release retarding) 赋 形 剂 的 制 剂， 该 延 缓 释 放 赋 形 剂 使 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮或其可药用衍生物持续释放。合适地所述其可药用衍生物为水溶性盐， 且 该水溶性盐优选为甲苯磺酸盐。
     合适的延缓释放赋形剂包括可在与水或含水介质如胃内含物接触时溶胀或不溶 胀的延缓释放聚合物 ； 在与水或含水介质接触时形成胶化的聚合物材料 ； 在与水或含水介 质接触时具有溶胀和胶化特性的聚合物材料， 以及 pH 敏感性聚合物， 例如基于甲基丙烯酸 共聚物的聚合物如 Eudragit( 商标 ) 聚合物， 例如 Eudragit L( 商标 )， 其可单独使用或与 增塑剂一起使用。
     这些缓释制剂经常在现有技术中提及， 称为 “基质制剂 (matrixformulation)” ， 其 中将药物掺入聚合物基质体系中， 优选该药物在肠道的环境流体中水合， 且通过扩散或溶 蚀从基质释放。
     可 溶 胀 或 不 溶 胀 的 延 缓 释 放 聚 合 物 (release retarding polymer) 包 括， 尤 其 是， 交 联 羧 甲 基 纤 维 素 钠、 羟 丙 基 纤 维 素、 交 联 羟 丙 基 纤 维 素、 羟 基 乙 基 纤 维 素、 高 分 子 量 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素、 羧 甲 基 酰 胺、 甲 基 丙 烯 酸 钾 二 乙 烯 基 苯 (potassium methacrylatedivinylbenzene) 共聚物、 聚甲基丙烯酸甲酯、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 羟乙基 纤维素或高分子量聚乙烯醇等， 和其组合或混合物。
     本文所述延缓释放聚合物也可指亲水性聚合物， 其为具有足够数量和分布的亲水 性取代基， 从而将亲水性特性作为整体赋予聚合物的聚合物材料， 该亲水性取代基如羟基 和羧基。合适的亲水性聚合物包括， 但不限于， 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素 (HPMC 或羟丙甲纤维素 )、 羧甲醚纤维素 ( 羧甲基纤维素 ) 钠、 黄原胶和卡波姆 ( 聚丙烯酸 )。可任选 使用多于一种的此类聚合物、 其组合或混合物。
     在本发明一个实施方案中 HPMC 为所述亲水性聚合物。
     延缓释放可胶凝的聚合物包括甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 低分子量羟丙基甲基 纤维素、 羟乙基纤维素、 低分子量聚乙烯醇、 聚氧乙烯二醇 (polyoxyethylene glycol)、 非 交联聚乙烯吡咯烷酮或黄原胶等、 以及其组合或混合物。可任选使用多于一种的此类聚合 物、 其组合或与其它在此示例的聚合物的混合物。
     同时具有溶胀特性和胶化特性的缓释聚合物包括中等粘度的羟丙基甲基纤维素 和中等粘度的聚乙烯醇。
     适合地， 所使用的延缓释放聚合物的分子量范围为 5,000 至 95,000， 更优选为 10,000 至 50,000。
     该延缓释放聚合物在制剂中的适合存在量为约 15 至约 50％ w/w。在本发明另一 个实施方案中所述延缓释放聚合物的存在量为约 20％至约 45％ w/w。
     本发明一方面为该缓释聚合物为可商购级别的羟丙基甲基纤维素或为羟乙基纤 维素。
     适合使用的可商购聚合物的实例包括但不限于 MethocelK4M( 商标 )、 Metolose 90SH( 商标 )、 Methocel E5M( 商标 )、 Methocel E50( 商标 )、 MethocelE4M( 商标 )、 Methocel E10M( 商标 )、 Methocel E100M( 商标 )、 Methocel K15M( 商标 )、 Methocel K100M( 商标 ) 和 Methocel K100LV( 商标 )， 或 POLYOX WSRN-80、 Walocel HM 3PA 2910( 商标 ) 和 Walocel HM 15PA 2910( 商标 )， 及其组合或混合物。
     当所述延缓释放聚合物为羟丙基甲基纤维素时， 其合适的存在量为约 15 ％至约 50％， 取决于 HPMC 级别。在一个实施方案中， 该 HPMC 的存在量为约 20％至约 45％ w/w， 也 取决于所使用的 HPMC 级别， 且其可为可获得级别的混合物。如上所述， 可获得各种类型和 级别的 HPMC。该羟丙基甲基纤维素可为羟丙基甲基纤维素型 2208， 合适地满足标准药典如 USP 28 所述的说明。HPMC 型 2208 包含 19-24％重量甲氧基和 4-12％重量羟基丙氧基取代 基。HPMC 类具有的标称粘度 (norminal viscosity) 为约 100 至约 100,000cP ； 举例来说合 适的 HPMC 型 2208 标称粘度为约 4,000cP， 其测量粘度为约 3,000 至约 5,600cP。这种 HPMC 可通过以下获得， 例如， 得自 Dow Chemical Co. 公司的 Methocel K4M Premium， 且基本相当 的产物可从其它制造商获得， 例如得自 Shinetsu 的 Metolose 90 SH。
     其 它 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 聚 合 物 包 括 型 2208USP 100cP、 羟丙基甲基纤维素 2208USP 4,000cP、 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 2208USP 15,000cP、 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 2208USP 100,000cP、 羟丙基甲基纤维素 2910USP 4,000cP、 羟丙基甲基纤维素 2910 USP 10,000cP 或其混合物。
     在一个实施方案中， 优选所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素 2208USP 4,000cP 或羟丙基甲基纤维素 2910USP 4,000cP。该羟丙基甲基纤维素可为任何单独的羟 丙基甲基纤维素或为混合物。该 HPMC K100 和 K4M 的 centepoid 值 ( 在 20℃下， 2％于水 中 ) 分别为 80-120 和 3000-5600。
     其它已知延缓释放聚合物， 在此也称为 “天然延缓释放聚合物” ， 其可包括水状胶 体如天然或合成的胶、 除以上所述之外的纤维素衍生物， 碳水化合物类物质如阿拉伯胶、 黄蓍胶、 槐豆胶、 瓜尔胶、 琼脂、 果胶、 角叉菜胶 (carragenen)、 可溶的和不可溶的藻酸盐、 壳聚 糖、 羧聚乙烯、 酪蛋白、 玉米蛋白等， 以及蛋白质类物质如明胶。 可任选使用多于一种的此类 聚合物、 其组合或与其它在此示例的聚合物的混合物。这些聚合物可单独使用或与亲水性 的或可胶化的聚合物组合使用。
     该天然延缓释放聚合物在制剂中的存在量任选为约 0.1％至约 50％ w/w。
     本 发 明 一 个 实 施 方 案 为 使 用 延 缓 释 放 聚 合 物 Methocel E4M Grade 和 / 或 Methocel K100LV。在本发明一个实施方案中， 当所述缓释聚合物为 MethocelK100LV 或其 相同级别时， 该聚合物适合的存在量为约 15 至约 50％ w/w。在一个实施方案中， 该聚合物 的存在量为约 20％至约 45％。在另一个实施方案中， 为约 30 至约 45％ w/w。
     在本发明另一个实施方案中， 当所述延缓释放聚合物为 Methocel K4M 时， 该聚合 物适合的存在量为约 15 至约 50％ w/w。 在一个实施方案中， 所述聚合物的存在量为约 20％ 至约 45％。在另一个实施方案中所述聚合物的存在量为约 20％至约 29％。
     所 述 持 续 释 放 制 剂 还 可 包 含 稀 释 剂， 包 括， 但不限于填充型甜味剂 (bulksweetener)， 如糖， 例如葡萄糖、 蔗糖、 乳糖、 糖果或粉糖和其组合或混合物 ； 或多元 醇， 如甘露糖醇、 山梨糖醇、 木糖醇、 麦芽糖醇、 麦芽糖和聚葡萄糖和其组合或混合物。所述 稀释剂还可适合为至少一种填充型甜味剂和至少一种多元醇的组合。这种稀释剂的存在 量可为约 20 至约 70％重量。在本发明一个实施方案中， 所述稀释剂的存在量为约 25 至约 55％ w/w。
     所述制剂还可包括粘合剂， 如淀粉。适合在此使用的淀粉可得自任何适合的植物 来源， 例如玉米、 小麦、 水稻、 木薯淀粉、 马铃薯等， 且包括其改性型式， 如改良玉米淀粉、 改 良小麦淀粉、 淀粉 1500 或预胶化淀粉 ； 单独或组合或以其混合物使用。某些淀粉具有的直 链淀粉比例比支链淀粉高， 例如含至少约 20％的直链淀粉。 预胶化淀粉是一种改性淀粉， 将 其加工以使该淀粉更易流动和可直接压缩。可使用部分或全部预胶凝的淀粉。所述淀粉的 存在量为片剂重量的约 3％至约 10％ w/w。
     其它合适的粘合剂包括低粘度纤维素衍生物， 包括但不限于卡波姆、 羟丙基甲基 纤维素 (HPMC)、 羟丙基纤维素 (HPC)、 MCC、 羧甲基纤维素 (CMC)、 羟基乙基纤维素 (HEC) 或甲 基纤维素 (MC)， 以其组合或混合物。所述纤维素的存在量为片剂重量的约 1％至约 10％。
     其它合适的粘合剂是天然胶如阿拉伯树胶、 阿拉伯胶 (acacia)、 角叉菜胶、 瓜尔胶 或黄蓍胶， 以其组合或混合物。所述胶的存在量为片剂重量的约 1％至约 10％。
     其它可选的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、 泊洛沙姆、 PEG 或聚甲基丙烯酸 酯， 以其组合或混合物。 可选的粘合剂的存在量为片剂重量的约 1％至约 10％。 也已公认上 述填充型甜味剂也可作为粘合剂使用， 例如麦芽糖糊精、 甘露糖醇、 山梨糖醇或聚葡萄糖。 所有上述粘合剂可适合于彼此组合或以混合物使用， 这可由技术人员决定。
     也已公认某些粘合剂也可以可溶胀的聚合物或作为天然延缓释放聚合物存在， 单 独或与其它粘合剂组合。
     所述持续释放制剂还可包括润滑剂以提高片剂从形成片剂的装置上释放， 例如通 过防止粘结至上冲头 (″采集 (picking)″ ) 或下冲头 (″粘附 (sticking)″ ) 表面。合 适的润滑剂包括硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸钠、 低芥酸菜子油、 棕榈酰硬脂酰甘油酯、 氢化 植物油、 氧化镁、 矿物油、 泊洛沙姆、 聚乙二醇、 聚乙烯醇苯甲酸钠、 月桂基硫酸钠、 硬脂酰基富马酸钠、 硬脂酸、 Cab-O-Sil、 Syloid、 滑石、 氢化植物油、 硬脂酸锌等。 适合地， 所述润滑剂 的存在量为片剂重量的约 0.1％至约 2.5％ w/w。在一个实施方案中， 所述润滑剂的存在量 为片剂重量的约 0.5％重量。在另一个实施方案中， 硬脂酸镁为该润滑剂， 存在量为片剂的 约 0.1％至约 2.5％ w/w。
     所述持续释放制剂还可包括压缩助剂， 例如微晶纤维素 ； 磷酸钙 ( 二水合物或无 水合物 )、 甘露糖醇、 乳糖或山梨糖醇。该压缩助剂的存在量可为约 0 至约 80％， 适合地为 约 10 至约 80％重量。 也已公认某些稀释剂也可作为压缩助剂， 如麦芽糖糊精、 甘露糖醇、 山 梨糖醇或聚葡萄糖。
     所述缓释制剂还可包含崩解剂或超级崩解剂， 如交联聚乙烯吡咯烷酮 (CLPVP) 和 淀粉羟乙酸钠， 以及其组合或混合物 ； 可选的聚维酮 ( 聚乙烯吡咯烷酮 )。所述崩解剂的存 在量可为约 0 至约 70％重量。在本发明一个实施方案中为约 1％至约 70％ w/w。
     可在压片之前和压片过程中使用流动性助剂或助流剂以提高粉末流动性， 从而减 少结块。合适的助流剂包括胶体二氧化硅、 三硅酸镁、 粉状纤维素、 滑石、 磷酸三钙等， 任选 以其组合或混合物。助流剂的存在量可高达片剂重量的约 2％， 优选约 0.2％至约 0.6％重 量。在本发明一个实施方案中所述助流剂为胶体二氧化硅。
     通常， 所述持续释放制剂包含约 1 至 20％重量的水溶性盐 ； 0 至约 70％重量的稀 释剂 / 压缩助剂 ； 约 0.1 至约 2.5％重量的润滑剂 ； 和约 15 至约 50％的缓释赋形剂。
     本发明另一方面为包含 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮或其可药用盐和在片剂 一个或多个外表面的延缓释放涂层的制剂。在本发明一个实施方案中， 该可药用盐为水溶 性盐， 优选为甲苯磺酸盐。
     所述延缓释放涂层可为薄膜涂层， 其可压制或喷雾干燥， 且可作为半渗透屏障通 过水不溶性聚合物或部分水溶性的聚合物从而控制药物释放的扩散。 或者该薄膜涂层可控 制溶出速率。 这种薄膜涂层， 例如可由水或含水介质基本上或完全不渗透的聚合物组成， 或 者该聚合物在水或含水介质或生物液体中缓慢溶蚀和 / 或在与水或含水介质或生物液体 接触时溶胀。适合地， 所述薄膜涂层应能保持这些特性至少到完全或基本上完全将活性物 质内含物传送至周围介质。这种薄膜涂覆的片剂也称为功能性薄膜涂覆的片剂。
     适合用于薄膜涂层的聚合物包括但不限于丙烯酸酯、 甲基丙烯酸酯、 丙烯酸或其 酯的共聚物、 纤维素和其衍生物如乙基纤维素、 乙酸丙酸纤维素、 聚乙烯和聚乙烯醇等。包 含在与水或含水介质接触时溶胀的聚合物的薄膜涂层可溶胀至一定程度以使溶胀的层形 成相对大的溶胀块， 其尺寸延迟其从胃到肠的快速释放。薄膜涂层的单独厚度通常为 2 微 米至 10 微米。
     适合用于薄膜涂层的相对不透水的聚合物包括羟丙基甲基纤维素聚合物， 例如上 述 Methocel( 商标 ) 系列的聚合物， 例如 Methocel K100M、 MethocelK15M ； Eudragit( 商标 ) 聚合物家族， Aquacoat( 商标 )， 且可单独或组合使用， 或任选与 Ethocel( 商标 ) 聚合物组 合。适用于涂层的另一聚合物为 SURELEASE( 商标 )， 其为含水乙基纤维素分散体。其可从 BerwindPharmaceuticals Services， Inc 的部门 COLORCON 获得。 此外， 可使用 SURELEASE 聚 合物或其它合适的部分渗透的聚合物和起泡剂 ( 例如 OPADAY， 欧巴代， 商标 (YS-2-7013)， 也从 COLORCON 获得 ) 的混合物。薄膜涂层聚合物的一个合适范围为片剂涂层的约 3 至约5％ w/w。
     所述涂层， 如果存在的话， 可任选包含其他的可药用赋形剂， 如增塑剂、 染料等。 一 种合适的增塑剂为氢化的蓖麻油， 其可与所述涂层聚合物组合。所述薄膜涂层还可包括 常规粘合剂、 充填剂、 润滑剂、 着色剂如氧化铁或有机染料， 以及压缩助剂等如 Polyvidon K30( 商标 )、 硬脂酸镁和二氧化硅例如 Syloid 244( 商标 )。
     如上所述的骨架片可用所述聚合物的水溶液压制或喷雾涂覆以生成薄膜涂层。 可 TM 以在本领域技术人员已知的任何标准涂层机中进行涂敷， 例如 Vector 机。
     片剂可为任何合适尺寸和形状， 例如圆形、 卵形、 多边形或枕形 (pillow-shaped)、 椭圆形、 盾形或胶囊形， 浅至深的凸面和任选具有非功能性表面印记。优选地， 所述片剂为 圆形或卵形的标准的凸面体。本发明的片剂可包装在容器内， 并具有提供相关信息的包装 说明书， 该相关信息例如剂量和给药信息、 禁忌、 预防、 药物相互作用和副作用。
     在一个实施方案中， 所述持续释放制剂包括 ；
     a) 约 2.5 至约 25％重量的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮或其水溶性盐或可药用 盐； b) 约 15 至约 50％重量的延缓释放聚合物 ；
     d) 约 25 至约 55％重量的稀释剂 ；
     c)0 至约 40％重量的压缩助剂 ； 和
     e) 约 0.1 至约 2.5％重量的润滑剂。
     适合地， 所述缓释聚合物为 HPMC 型 2208 或 2910。 在本发明一个实施方案中， 所述 延缓释放聚合物为 Methocel K100LV。 在本发明另一个实施方案中， 当该延缓释放聚合物为 HPMC 型 2208 时， 其存在量为约 30 至约 45％ w/w。在本发明另一个实施方案中， 当为 HPMC 型 2208 时， 其存在量为约 20 至约 25％ w/w。
     本发明组合物中存在的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐的量足以提 供每天一次性给药的日剂量。优选地， 该全部日剂量在单一片剂中给予。
     片剂中存在的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟 基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐的量适合为约 0.5 至约 30mg/ 片剂。 在本发明一个方面， 该 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性盐为片剂的约 1％至约 20％重量。适合地， 该水溶性盐为甲苯磺酸盐。
     在 本 发 明 另 一 个 实 施 方 案 中， 该 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性 盐的存在量为每单位剂型 ( 适合地为片剂 ) 约 0.5mg、 0.75mg、 1mg、 2mg、 3mg、 4mg、 5mg、 6mg、 7mg、 8mg、 9mg、 10mg、 11mg、 12mg、 13mg、 14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg、 20mg 至 约 30mg。 在本发明一个实施方案中， 所述水溶性盐为甲苯磺酸盐。
     通常批量制备方法 ：
     所述片剂可通过直接压片法或湿法制粒而制备， 两种方法都为本领域技术人员所 熟知。如果使用常规直接压片法， 首先将活性成分和赋形剂 ( 除了润滑剂 ) 转移至合适大
     小的混合圆筒中， 并混合。将混合物过筛 / 筛分然后进一步混合。加入硬脂酸镁或其它合 适润滑剂并进一步混合。 通过本领域技术人员已知的方法将润滑了的混合物压制成所需重 量和物理规格的片剂。
     或者， 如果使用常规湿法制粒， 将活性成分和赋形剂转移至合适大小的造粒桶中 并混合。使用喷雾器将水加入混合物中同时进行混合， 直到形成颗粒。然后干燥颗粒直到 达到所需颗粒含水量， 优选 2.5％至 3％含水量。将颗粒过筛 / 筛分并混合。加入硬脂酸镁 或其它合适润滑剂并进一步混合。 通过本领域技术人员已知的方法将润滑了的混合物压制 成所需重量和物理规格的片剂。
     实施例 1
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐速释 (IR) 制剂
     用于 1mg 和 5mg 片剂的颗粒 (Platform Granule)
     成分 ％ w/w
     甲苯磺酸盐药物 5.80
     微晶纤维素 (Avicel PH101) 20.00
     乳糖 ( 常规一水合物 ) Kollidon( 聚乙烯吡咯酮 )30 无菌水 总共 用于 5mg 至 10mg 片剂的颗粒 成分 甲苯磺酸盐药物 微晶纤维素 (Avicel PH101) 乳糖 ( 常规一水合物 ) Kollidon 30 无菌水 总共 用于 2.5mg 片剂 成分 用于 1mg 至 5mg 片剂的颗粒 乳糖 ( 无水合物 ) 微晶纤维素 (Avicel PH102) 淀粉羟乙酸钠 (Glycolis) 硬脂酸镁 总共 用于 5mg 片剂 成分 用于 1mg 至 5mg 片剂的颗粒 乳糖 ( 无水合物 )3371.20 3.00 适量 100.00 ％ w/w 11.60 18.73 66.67 3.00 适量 100.00 ％ w/w 20.00 24.88 49.77 5.00 0.35 100.00 ％ w/w 40.00 18.微晶纤维素 (Avicel PH102) 36.43
     淀粉羟乙酸钠 (Glycolis) 5.00
     硬脂酸镁 0.35
     总共 100.00
     用于 7.5mg 片剂
     成分 ％ w/w
     用于 5mg 至 10mg 片剂的颗粒 30.00
     乳糖 ( 无水 ) 21.55
     微晶纤维素 (Avicel PH102) 43.10
     淀粉羟乙酸钠 (Glycolis) 5.00
     硬脂酸镁 0.35
     总共 100.00
     用于 10mg 片剂
     成分 ％ w/w
     用于 5mg 至 10mg 片剂的颗粒 40.00
     乳糖 ( 无水 ) 18.22
     微晶纤维素 (Avicel PH102) 36.43
     淀粉羟乙酸钠 (Glycolis) 5.00
     硬脂酸镁 0.35
     总共 100.00
     批量制备方法
     将实施例 1 至 5 中每一个的适当颗粒的组分称重， 并将其通过 1mm 筛进入高减切 制粒机桶 (bowl)， 如 PMA65 碗。使用速度为 300rpm 的叶轮将该成分干燥混合 3 分钟。使用 以约 600g/ 分钟输送水的振动泵经 4 分钟添加结合用水。在添加水时， 叶轮速度为 300rpm 且斩波器 (chopper) 速度为 I。加入水后， 使用同样的叶轮速度和斩波器速度 II 使该混合 物湿聚集 10 分钟。
     将该湿颗粒从该造粒桶倒入流化床干燥器， 如 Glatt 3/5。使用 205m3/hr 的供 气速率和 70 ℃的入口温度干燥颗粒。颗粒干燥至 LOD 为约 1 至 3 ％ w/w。将该颗粒通过 0.094” comil 筛碾磨。
     适当量的载体颗粒和赋形剂 ( 除了硬脂酸镁 ) 称重并加至 100L 混合圆筒中并用 混合器 ( 如 Fordertechnik) 以 17rpm 混合 10 分钟。称重硬脂酸镁并加至该混合物中， 以 17rpm 进一步搅拌该 2 分钟。使用合适的转盘式压片机， 如 Betapress 或等价物， 将该混合 物压至 9.0mm 圆形片剂， 其靶重量为 300mg( 范围从 285mg 至 315mg) 和靶厚度为 4.5mm( 范 围从 4.0mm 至 5.0mm)。
     借助合适大小的桨式混合机， 将所需量的欧巴代粉末分散于水中从而制备 12 ％ w/w 的含水膜涂层悬浮液 (aqueous film coat suspension)。
     将合适的涂膜机预热至 40℃保持 15 分钟。 将片芯加入涂膜机中并在 40℃以 20rpm 旋转。将含水膜涂层悬浮液以约 4.5g/ 分钟喷雾至片芯上， 直到达到约 3％的重量增加。
     直接压片 IR 片剂的批量制备法将药物和赋形剂 ( 除了硬脂酸镁润滑剂 ) 称重并转移至合适的混合圆筒或混合器 中， 如 Pharma-Tech 立方混合器。然后将其一起以 17rpm 混合 15 分钟。
     过量硬脂酸镁通过 250 微米筛过筛并分配所需的量。然后将硬脂酸镁加至混合物 中， 并以 17rpm 再混合 1 分钟。
     然后将最终混合物转送至合适的转盘式压片机， 如 Killian 并压至 9.0mm 圆形片 剂， 其靶重量为 300mg(285mg 至 315mg) 和靶厚度为 4.5mm(4.0mm 至 5.0mm)。
     在整个压制过程以有规律的间隔检测片剂重量、 厚度和硬度以保证片剂在规格之 内。在开始和结束时进行脆碎性试验以保证片剂足够坚固以用于涂覆。
     借助合适大小的桨式混合机， 将所需量的欧巴代粉末分散于水中从而制备 12 ％ w/w 的含水膜涂层悬浮液。
     将合适的涂布器预热至 40℃保持约 15 分钟， 并装载片芯。然后使用 4.5g-6.0g/ 分钟的喷雾速率以 20rpm 的速度涂布片芯， 直到施加约 3％ w/w 的薄膜涂层 ( 基于片芯重 )。
     在整个涂布过程可以有规律的间隔监测片剂重量以确定膜涂层终点。
     合适地采样涂布的片剂的最终样品以检测平均重量、 厚度、 硬度， 并评估涂层的质 量。
     实施例 2
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐缓释 (MR) 制剂
     具有 30％聚合物的骨架片
     在此使用的聚合物为 Methocel K100LV 或 Hypromellose 2208
     组分 量 (mg/ 片 )(％ w/w) ：
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基
     苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 10.44mg/6.96％ w/w
     乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶
     -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐
     乳糖 ( 无水 ) 71.01mg/47.3％ w/w
     微晶纤维素 (Avicel PH200) 22.50mg/15.0％ w/w
     Methocel KL00LV 45.00mg/30.00％ w/w
     硬脂酸镁 0.75mg/0.50％ w/w
     二氧化硅 ( 无水 ) 0.30mg/0.20％ w/w
     150mg 总片剂重 (100％ )
     批量制备方法
     首先如上所述以以下量从散装容器 (bulk containers) 称重该组分。
     将该药物、 微晶纤维素、 无水乳糖、 羟丙甲纤维素 2208 和胶体二氧化硅转移至混 合圆筒或合适的混合器中， 如 Pharma-Tech 立方混合器。 然后将药物和赋形剂一起以 17rpm 混合 5 分钟。将混合的成分通过 0.032 英寸筛过筛， 然后再以 17rpm 混合 10 分钟。将硬脂 酸镁加至混合物中并以 17rpm 混合 1 分钟。
     使用合适的转盘式压片机将混合的药物和赋形剂压紧， 压片机通常为 Fette 2090 或等价物， 压制成 7.5mm 圆形片剂， 其靶压缩重量为 150mg(142 至 158mg) 和靶厚度为 3.0至 3.5mm。
     在整个压缩过程以合适间隔进行片剂重量和厚度的工序间控制， 且视需要对压片 机进行调节。
     实施例 3
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐缓释 (MR) 制剂
     具有 40％聚合物的骨架片
     聚合物为 Methocel K100LV 或 Hypromellose 2208
     组分 量 (mg/ 片 )(％ w/w)
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基
     苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 10.44mg/6.96％ w/w
     乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶
     -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐
     乳糖 ( 无水合物 ) 39.26mg/26.17％ w/w
     微晶纤维素 (Avicel PH200) 39.26mg/26.17％ w/w
     Methocel K4M 60.00mg/40.00％ w/w
     硬脂酸镁 0.75mg/0.50％ w/w
     二氧化硅 ( 无水 ) 0.30mg/0.20％ w/w
     150mg 总片剂重 (100％ )
     批量制备方法
     将这些组分以上述量从散装容器称重， 并按实施例 2 指示进行加工， 得到剂量浓 度 (dosage strength) 为 7.5mg/ 片。
     实施例 4
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐缓释 (MR) 制剂
     具有 25％聚合物的骨架片
     聚合物为 Methocel K4MP 或 Hypromellose 2208
     组分 量 (mg/ 片 )(％ w/w)
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基
     苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 10.44mg/6.96％ w/w
     乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶
     -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐
     乳糖 ( 无水合物 ) 50.51mg/33.67％ w/w
     微晶纤维素 (Avicel PH200) 50.51mg/33.67.0％ w/w
     Methocel K4M 37.50mg/25.00％ w/w
     硬脂酸镁 0.75mg/0.50％ w/w
     二氧化硅 ( 无水 ) 0.30mg/0.20％ w/w
     150mg 总片剂重 (100％ )
     批量制备方法将这些组分以上述量从散装容器称重， 并按实施例 2 指示进行加工， 得到的剂量 浓度 (dosage strength) 为 7.5mg/ 片。
     实施例 5
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐缓释 (MR) 制剂
     具有 29％聚合物的骨架片
     聚合物为 Methocel K4M 或 Hypromellose 2208
     组分 量 (mg/ 片 )(％ w/w)
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基
     苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 3.5mg/1.13％ w/w
     乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶
     -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐
     乳糖 ( 一水合物 ) 205.1mg/66.38％ w/w
     Methocel K4M 90.0mg/29.13％ w/w
     硬脂酸镁 1.5mg/0.49％ w/w
     欧巴代膜涂层 9.0mg/2.91％ w/w
     无菌水 适量
     309mg 总片剂重 (100％ )
     批量制备方法
     除了硬脂酸镁和欧巴代膜涂层， 将所有材料以上述实施例 5 的量称重装入造粒桶 中。使用叶轮以 300rpm 将粉末在 Eurovent 制粒机中混合 3 分钟。
     将叶轮设定为 500rpm 且斩波器设定为 1000rpm， 然后使用设定为 1bar 的喷雾器将 水以 9g/ 分钟加至混合物中， 直到制备成可接受的颗粒， 该颗粒使用同样设定的叶轮和斩 波器湿法制粒 (wet massed)5 分钟。 将湿颗粒转移至合适的干燥器中， 将其在 60℃干燥， 直 到干燥失重约 3％。
     将颗粒转移至玻璃紊流瓶 (glass turbula jar) 中并将硬脂酸镁加至该瓶中。将 粉末以 22rpm 混合 1 分钟。使用合适的压片机将混合的颗粒和硬脂酸镁压片成 9.0mm 圆形 片剂， 其靶压缩重量为 300mg(291 至 309mg) 和靶厚度为 4.1 至 4.5mm。
     在整个压缩过程以合适间隔进行片剂重量和厚度的工序间控制， 且视需要对压片 机进行调节。
     借助合适大小的桨式混合机， 将所需量的欧巴代粉末分散于水中从而制备 12 ％ w/w 的水膜涂层悬浮液。将合适的涂膜机预热至 80℃保持 1 小时。将片芯加入涂膜机中并 在 80℃以 20rpm 旋转。将水膜涂层悬浮液以约 4.5g/ 分钟喷雾至片芯上， 直到达到约 3％ 的重量增加。
     实施例 6
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐缓释 (MR) 制剂
     具有 27％聚合物的骨架片
     聚合物为 Methocel K4M 或 Hypromellose 220837102030749 A CN 102030752
     说明书量 (mg/ 片 )(％ w/w) 10.4mg/3.37％ w/w32/70 页组分 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基 苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐 乳糖 ( 一水合物 ) 微晶纤维素 Methocel K4M 硬脂酸镁 欧巴代膜涂层 无菌水154.7mg/50.06％ w/w 49.5mg/16.02％ w/w 84.0mg/27.18％ w/w 1.5mg/0.49％ w/w 9.0mg/2.91％ w/w 适量 309mg 总片剂重 (100％ )批量制备方法
     将这些组分以上述量从散装容器称重， 并按实施例 5 指示进行加工， 得到的剂量 浓度为 7.5mg/ 片剂。 在本发明一个实施方案中， 本发明的组合物视需要可与一种或多种必需的或所需 的其它药物或药物前体组合治疗给药。
     在此术语 “组合治疗 (combination therapy)” 是指一种治疗方法， 其中本发明组 合物提供的药剂和第二药剂单独或一起、 依次或同时以使这些药剂共同作用产生有益效果 的方式给药。 这些有益效果可包括， 但不限于， 这些治疗剂的药物动力学或药效学的共同作 用。组合治疗可以， 例如， 以比单一治疗时的正常给药低的剂量给药一种或两种药剂， 从而 降低高剂量给药产生的不利影响的风险或发生率。或者， 组合治疗可以导致在每种药剂单 一治疗时的正常剂量下产生增加的治疗效果。在此 “组合治疗” 并不包括作为独立的单一 治疗方案的一部分的两种或更多种治疗剂的给药， 该单一治疗方法偶然和任意地导致依次 或同时的治疗。
     本发明的组合物可特别适合于组合治疗， 尤其适合于其中第二药剂是或可以是每 天给药一次的药剂。当组合治疗中的两种组分可同时并以相同频率给药时， 在患者便利性 和适应性方面有明显优点。
     当同时给药时， 该组合治疗的两种组分可以单独剂型或以共制剂形式 ( 即单一剂 型 ) 给药。当以依次或单独剂型给药时， 该第二药剂可通过任何适合的途径以任何可药用 剂型给药， 例如以不同于本发明组合物的途径和 / 或剂型。在一个优选实施方案中， 组合治 疗的两种组分都配制在一个单一剂型中。
     确切的剂量和给药频率取决于被治疗的症状的严重性、 具体患者的重量、 通常身 体条件、 患者可能经受的其它药物治疗， 其是本领域技术人员熟知的， 且可通过测量患者血 中 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮游离碱的血中含量或浓度和 / 或患者对被治疗的具体 症状的反应来确定。
     适合地， 在组合治疗类风湿性关节炎中， 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的水溶性38102030749 A CN 102030752说明书依那西普 (entanercept)33/70 页盐， 尤其是甲苯磺酸盐， 可与缓解疾病的抗风湿性药物 (DMARDs) 组合治疗给药， 缓解疾病的 抗风湿性药物如阿巴西普 (abatacept) 英夫利昔单抗 (infliximab) 蝶呤 (MTX)、 羟氯喹 白滞素 柳氮磺吡啶 利妥昔单抗 (rituximab) 阿达木单抗 (adalimumab) 来氟米特 甲氨 阿那或各种皮质类固醇， 如泼尼松 ；NSAID’ s、 COX-2 抑制剂 (Vioxx、 Celebrex、)、 非乙酰化水杨酸盐 (Trilisate 或 )； 单独或互相组合。 其它不经常使用的 DMARD 包括但不限于硫唑嘌呤、 环孢霉 素、 D- 青霉胺、 金盐和米诺环素， 单独或与其它 DMARD 组合。最近已知称为他汀类药物 ( 阿 托伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀、 普伐他汀、 罗苏伐他汀和辛伐他汀 ) 的药物种类被建议用 于治疗类风湿性关节炎。 与这些药剂一起使用的支持性选项， 包括元素钙、 维生素 D、 激素取 代疗法和抗再吸收剂， 以及雷洛昔芬 ( 通常用于与低剂量皮质类固醇组合治疗 )。 其它用于 与 NSAID 或 COX-2 抑制剂组合的支持性药剂包括使用胃保护药剂， 如质子泵抑制剂或口服
     前列腺素类似物 尽管认识到这些 DMARDs 的频率、 持续时间和剂量会随着被治疗的症状的严重性、 具体患者的体重、 通常身体条件， 以及患者可采用其它的药物治疗而改变， 但下表为维持疗 法所推荐的剂量日程表， 其是本领域技术人员熟知的。
     SC ＝皮下 ； IV ＝静脉输液
     具 体 的 合 成 中 间 体， 如 在 本 文 所 述 的， 在 以 下 用 于 详 细 合 成 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的方案图 ( 方案 1) 中阐明， 该方案图是制备式 (II) 和 (III) 的 化合物的通用方法的代表， 其中在式 (II) 和 (III) 的化合物中 S(O)m-Rg 基团可被合适的 “X” 基团替代 / 反应， 如在以下所示或如在许多专利申请如 WO 02/059083、 WO 04/073628、 US 6,809,199、 WO 2006104889、 WO2006/104915、 WO 2006/104917 和 US 2006217401 中所 述。 用于该反应的合适的起始原料和中间体是本领域熟知的， 其可通过标准方法制备， 也可 在上述申请中找到， 这些申请的公开在此引入作为参考。
     而且， 这些方案中的化合物具有视为 S(O)m-Rg 基团的代表的 S- 甲基， 这仅仅是 用来举例说明本发明化合物的制备， 以及具体的 R1、 R1′、 R3、 Rg、 m、 s 和 t， 其也视为是式 (II)、 (III) 和 (IV) 的化合物的取代基的代表， 其也更详细的在此描述。
     在合成本发明的化合物 ( 如式 (III) 化合物 ) 过程中可能需要在进行反应的分子 中衍生活性官能团以避免不希望的副反应。官能团如羟基、 氨基和酸根通常被合适基团保 护， 该合适基团可在需要时轻易除去。用于羟基和氮基团的合适的常用保护基团是现有技 术中熟知的且在许多文献中描述， 例如 Protecting Groups in Organic Synthesis， Greene 等人， John Wiley&Sons， NewYork， New York， (2nd 版， 1991 或更早的 1981 版 )。合适的羟 基保护基团的实例包括成醚基团如苄基和芳基， 如叔丁氧基羰基 (Boc)， 甲硅烷基醚， 如叔 丁基二甲基或叔丁基二苯基， 和烷基醚， 如被可变连接基的烷基链连接的甲基。 氨基保护基 可包括苄基、 芳基如乙酰基和三烷基甲硅烷基。 羧酸基团通常通过转变为酯而保护， 该酯容 易被水解， 例如三氯乙基 (trichloethyl)、 叔丁基、 苄基等。
     方案 1
     b
     方案 2方案 2 是制备中间体 (3) 的合成途径的描述， 该中间体 (3) 为式 (IV) 的代表性化 合物且其在本文许多合成实施例中出现。
     本发明另一方面是下式表示的式 (II) 的新化合物 ：
     其中
     R1 独立地选自氢、 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、 C(Z)O(CR10R20)vRb、 N(R10’)C(Z)(CR10R20) N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb 或 N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb ； vRb、
     R1′在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基、 卤素取代的 -C1-4 烷基、 氰基、 硝 基、 (CR10R20)v’NRdRd’ 、 (CR10R20)v’C(O)R12、 SR5、 S(O)R5、 S(O)2R5 或 (CR10R20)v’OR13 ；
     R3 在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基或卤素取代的 C1-4 烷基 ；
     R4 和 R14 在各种情况下各自独立地选自氢或 C1-4 烷基， 或 R4 和 R14 和与其连接的氮 一起形成 5 至 7 元杂环， 该环任选含有选自 NR9 的其它杂原子 ；
     R5 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔基或 NR4R14， 以下情况
     除外 ： SR5 是 SNR4R14， S(O)2R5 是 SO2H 和 S(O)R5 是 SOH ；
     R9 和 R9′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ；
     R12 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     R13 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     Rd 和 Rd’在各种情况下各自独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基 C1-4 烷 基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选被取代 ； 或 Rd 和 Rd’和与其连接的氮一起形成任 选取代的 5 至 6 元杂环， 该环任选包含其它选自氧、 硫或 NR9’的杂原子 ；
     Rb 为氢、 C1-10 烷基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-10 烷基、 芳基、 芳基 C1-10 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-10 烷基、 杂环基或杂环基 C1-10 烷基， 除氢外， 这些基团都任选被取代 ； Rg 为 C1-10 烷基或芳基 ；
     m 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     s 为 1、 2、 3 或 4 的整数 ； 和
     t 为 1、 2、 3 或 4 的整数。
     v 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     v’ 在各种情况下独立地选自 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     Z 独立地选自氧或硫 ；
     R10 和 R20 在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ； 和
     R10′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基。
     适合地， R1′在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基、 卤素取代的 -C1-4 烷基、 氰 基、 硝基、 (CR10R20)v’NRdRd’ 、 (CR10R20)v’C(O)R12、 SR5、 S(O)R5、 S(O)2R5 或 (CR10R20)v’OR13。
     在一个实施方案中， R1′独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基或卤素取代的 -C1-4 烷基。该 卤素优选选自氟或氯， 该 C1-4 烷基为甲基， 和该卤素取代的 -C1-4 烷基为 CF3。在另一个实施 方案中， R1′独立地选自氢、 卤素或 C1-4 烷基。优选地卤素选自氟或氯， 且该 C1-4 烷基为甲基。 在本发明一个实施方案中， 所述苯环被氟或甲基独立取代 1 或 2 次。
     适合地， s 为 1、 2、 3 或 4 的整数。优选当 s 为 1 时， R1 为氢。
     适合地， R1 独立地选自氢、 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、 C(Z)O(CR10R20)vRb、 N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb、 N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb 或 N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb。
     在一个实施方案中， R1 为 C(Z)O(CR10R20)vRb， Rb 为 C1-10 烷基， Z 为氧和 v 为 0。优选 地， Rb 为甲基。
     在一个实施方案中， R1 为 C(Z)O(CR10R20)vRb， Rb 为甲基， Z 为氧， v 为 0， 和 R1’为甲 基。优选地， R1 在 5- 位而 R1’在 2- 位。
     该苯环当被 R1’取代时， 优选在 2、 4 或 6- 位， 或在 2， 4- 位二取代， 如 2- 氟、 4- 氟、 2， 4- 二氟或 2- 甲基 -4- 氟 ； 或在 2， 4， 6- 位三取代如 2， 4， 6- 三氟。该苯环当被 R1 取代时， 如果 R1′为氢优选在 2- 位， 当 R1’不是氢时在 5- 位。优选 当该环被 R1 和 R1’二取代时其在 2， 5- 位被取代。更优选 R1′在 2- 位， 且 R1 在 5- 位。
     适合地， R4 和 R14 在各种情况下各自独立地选自氢或 C1-4 烷基， 或 R4 和 R14 和与其 连接的氮一起形成 5 至 7 元杂环， 该环任选包含选自 NR9’的其它杂原子。
     适合地， R5 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔基或 NR4R14， 以下情况除外 ： SR5 是 SNR4R14， S(O)2R5 是 SO2H 和 S(O)R5 是 SOH。
     适合地， R9 和 R9′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基。
     适合地， R12 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯 基、 C2-4 炔基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每 个可任选被取代。
     适合地， R13 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯 基、 C2-4 炔基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每 个可任选被取代。
     适合地， Rd 和 Rd’在各种情况下各自独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷 基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选被取代 ； 或 Rd 和 Rd’ 和与其连接的氮一起 形成任选取代的 5 至 6 元杂环， 该环任选包含其它选自氧、 硫或 NR9’的杂原子。
     适合地， Rb 为氢、 C1-10 烷基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-10 烷基、 芳基、 芳基 C1-10 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-10 烷基、 杂环基或杂环基 C1-10 烷基， 除氢外， 这些基团都任选被取代。
     适合地， Rg 为 C1-10 烷基或芳基。在本发明一个实施方案中， Rg 为 C1-4 烷基， 优选甲 基或丙基， 更优选甲基。
     适合地， m 为 0， 或 1 或 2 的整数。在本发明一个实施方案中， m 为 0。在本发明另 一个实施方案中， m 为 0， 和 Rg 为甲基或丙基， 优选甲基。
     适合地， s 为 1、 2、 3 或 4 的整数。
     适合地， t 为 1、 2、 3 或 4 的整数。
     适合地， v 为 0， 或 1 或 2 的整数。
     适合地， v’ 在各种情况下独立地选自 0， 或 1 或 2 的整数。
     适合地， Z 独立地选自氧或硫。
     适合地， R10 和 R20 在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基。
     适合地， R10′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基。
     适合地， R3 独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基或卤素取代的 C1-4 烷基。优选该卤素为 氟或氯， 该 C1-4 烷基为甲基， 和该卤素取代的 -C1-4 烷基为 CF3。更优选地， 所述苯环被 R3 取 代， 该 R3 在各种情况下独立地选自卤素或 C1-4 烷基， 例如氟或甲基。 在本发明一个实施方案 中， 所述苯环被氟独立地取代 1、 2 或 3 次， 例如 t 为 1、 2 或 3。
     优选地， 该苯环当被 R3 取代时是在 2、 4 或 6- 位， 或在 2， 4- 位二取代， 如 2- 氟、 4- 氟、 2， 4- 二氟或 2， 6- 二氟、 2- 甲基 -4- 氟 ； 或在 2， 4， 6- 位三取代， 如 2， 4， 6- 三氟。
     在本发明一个实施方案中， 当 t 为 1， R3 为氢。
     式 (III) 化合物由以下结构表示 ：其中
     R1 独立地选自氢、 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb、 C(Z)O(CR10R20)vRb、 N(R10’)C(Z)(CR10R20) N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb 或 N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb ； vRb、
     R1′在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基、 卤素取代的 -C1-4 烷基、 氰基、 硝 基、 (CR10R20)v’NRdRd’ 、 (CR10R20)v’C(O)R12、 SR5、 S(O)R5、 S(O)2R5 或 (CR10R20)v’OR13 ；
     R3 在各种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-4 烷基或卤素取代的 C1-4 烷基 ；
     R4 和 R14 在各种情况下各自独立地选自氢或 C1-4 烷基， 或 R4 和 R14 和与其连接的氮 一起形成 5 至 7 元杂环， 该环任选包含其它选自 NR9 的杂原子 ；
     R5 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔基或 NR4R14， 以下情况 除外 ： SR5 是 SNR4R14， S(O)2R5 是 SO2H 和 S(O)R5 是 SOH ；
     R9 和 R9′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ；
     R12 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     R13 在各种情况下独立地选自氢、 C1-4 烷基、 卤素取代的 C1-4 烷基、 C2-4 链烯基、 C2-4 炔 基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C5-7 环烯基、 C5-7 环烯基 C1-4 烷基、 芳基、 芳基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选 被取代 ；
     Rd 和 Rd’在各种情况下各自独立地选自氢、 C1-4 烷基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基 C1-4 烷 基， 且其中除氢外， 这些基团中每个可任选被取代 ； 或 Rd 和 Rd’和与其连接的氮一起形成任 选取代的 5 至 6 元杂环， 该环任选包含其它选自氧、 硫或 NR9’的杂原子 ；
     Rb 为氢、 C1-10 烷基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-10 烷基、 芳基、 芳基 C1-10 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-10 烷基、 杂环基或杂环基 C1-10 烷基， 除氢外， 这些基团都任选被取代 ；
     Rg 为 C1-10 烷基或芳基 ；
     m 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     s 为 1、 2、 3 或 4 的整数 ； 和
     t 为 1、 2、 3 或 4 的整数。
     V 为 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     v’ 在各种情况下独立地选自 0， 或 1 或 2 的整数 ；
     Z 独立地选自氧或硫 ； R10 和 R20 在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基 ； 和 R10′在各种情况下独立地选自氢或 C1-4 烷基。 式 IV 的化合物由以下结构表示 ：
     其中 R1、 R1′、 R3、 s 和 t 等都如上式 (II) 所述， Rg 为 C1-10 烷基或芳基， 且 m 为 0、 1或 2。 适合地， Rg 为 C1-10 烷基或芳基， 优选 Rg 为 C1-4 烷基， 更优选甲基或丙基。在本发 明一个实施方案中， m 为 0 且 Rg 为甲基或丙基， 优选甲基。
     尽管方案 I 说明了用硫代乙酸盐衍生物的脱羧步骤， 但可以使用任何硫代酸衍生 物， 例如硫代乙酸、 硫代苯甲酸和硫代丙酸或其盐。合适的硫代酸的盐， 如钾、 钠、 钙、 镁、 铯 或锂盐都在本发明范围内。硫代酸的 pKa 范围为＜ 0。因此， 应当相信所使用的硫代酸的一 个重要特征是其相应硫代羧酸盐衍生物的亲核性。 相信使用任何合适的硫代酸以在吡啶环 或双环吡啶嘧啶环上实现脱羧作用是该方法的一个新的特征。
     该反应可包含使用任何有机溶剂， 任选与水组合。适合地该有机溶剂是沸点可高 达 110℃或在该溶剂回流时的有机溶剂。溶剂包括但不限于 THF、 乙酸乙酯、 DIPEA、 吡啶、 甲
     苯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷、 二氯甲烷、 二烷或乙腈。在本发明一个实施方案中所述有机溶剂是 THF 或甲苯。
     尽管温度通常不是该反应的关键， 但典型地温度稍高于室温， 适合地约 30℃。在 30℃以下该反应以较慢速度进行。在一个实施方案中， 该反应在约 20 至约 50℃下进行。
     在本发明一个实施方案中所述硫代酸为硫代乙酸钾、 硫代乙酸钠、 硫代乙酸钙、 硫 代乙酸镁、 硫代乙酸铯或硫代乙酸锂。
     因此本发明的一个新方法， 如以下方案 3 所示， 是式 (II) 化合物的脱羧作用， 其 如上所示使用硫代酸衍生物以生成式 (III) 化合物， 其中 s、 t、 m、 Rg、 R1、 R1’和 R3 如上述式 (II) 所述 ：
     方案 3
     在本发明一个实施方案中， 适合地， m 为 0。在本发明另一个实施方案中， m 为 0， 且 Rg 为 C1-10 烷基， 优选甲基或丙基， 更优选甲基。
     本发明另一方面是式 (IV) 化合物环化生成式 (II) 化合物的新方法， 其在有机 溶剂中使用麦德鲁姆酸或适合的等价物如丙二酸 ( 未环化的 ) 和合适碱。以前已经在苯 底物上使用麦德鲁姆酸生成双环体系， 如 Suzuki， M.， 等人， Chem.Pharm.Bull.， 49(1)， 29(2001) ； Suzuki， M. 等人， Heterocycles， 53(11)2471(2000) ； 或 Kaneko， T.， 等人， Jpn. Kokai Tokkyo Koho， 10245374， 14Sept.1998， Heisei 中所示的。然而， 认为使用式 (IV) 的嘧啶底物生成式 (II) 的双环体系是新的。使用丙二酸也应认为是同样新的。Blano， M. 等人， Heterocycles， 36(6)1387(1993) ； Hayes， R. 等人， Tetrahydron Lett.， 23(15)， 1613(1982) ； 和 Lippmann， E. 等人， Zeitschrift fur Chemie， 19(11)， 422(1979)。
     在此使用的合适碱包括无机和有机碱。
     适合在此使用的有机碱包括但不限于 2， 3- 二甲基吡啶、 2， 4， 6- 三甲基吡啶、 2， 5- 二甲基哌嗪、 2， 6- 二甲基哌啶、 2， 6- 二叔丁基吡啶、 2， 6- 二甲基吡啶、 2- 甲基哌啶、 4- 甲 基苄胺、 4- 甲基环己胺、 4- 甲基吗啉、 4- 苯基吗啉、 苄胺、 丁胺、 环己胺、 环戊胺、 DABCO、 DBN、 DBU、 二环己胺、 二乙胺、 二己胺、 二异丙基胺、 DIPEA、 二苯胺、 二丙基胺、 二仲丁基胺、 DMAP、 乙胺、 异丁胺、 异戊胺、 异丙基胺、 异喹啉、 吗啉、 N- 乙基哌啶、 N- 甲基丁胺、 N- 甲基哌嗪、 N- 甲基哌啶、 哌嗪、 哌啶、 吡啶、 吡咯烷、 喹啉、 仲丁胺、 叔丁胺、 四甲基吡嗪、 三丁胺、 三乙胺、 三丙胺。
     在本发明一个实施方案中， 所述有机碱为 2， 4， 6- 三甲基吡啶、 DIPEA、 DBN、 二己 胺、 二乙胺、 二仲丁基胺、 二甲基胺、 异丙基胺、 二丙基胺、 异喹啉、 2， 6- 二甲基吡啶、 N- 甲基 哌啶、 2， 6- 二甲基哌啶、 吡啶、 吡咯烷或三乙胺。
     适合在此使用的无机碱包括但不限于氨、 碳酸钡、 氢氧化钡、 碳酸钙、 氢氧化钙、 碳 酸铯、 氢氧化铯、 碳酸锂、 氢氧化锂、 碳酸镁、 氢氧化镁、 乙酸钾、 氨基钾、 碳酸钾、 磷酸二氢 钾、 乙醇钾、 氢化钾、 碳酸氢钾、 磷酸氢钾、 氢氧化钾、 甲醇钾、 磷酸钾、 叔丁醇钾、 碳酸铷、 乙 酸钠、 氨基钠、 碳酸钠或甲醇钠。
     在本发明一个实施方案中， 所述无机碱为氢氧化铯、 碳酸铯和乙酸盐如乙酸钠、 乙 酸铯、 乙酸镁、 乙酸钙或乙酸钾。
     在另一个实施方案中所述碱为乙酸钠、 乙酸钾或乙酸铯、 2， 6- 二甲基哌啶、 DIPEA、 2， 4， 6- 三甲基吡啶或二己胺。
     如工作实施例所述， 所述碱可分为液体或固体碱， 以替代无机 / 有机碱。在可选条 件下， 认为实施例中所述的固体碱将通过例如使用亲脂性溶剂或变化反应温度而起作用。
     适合地， 所述反应高于室温， 例如 40 至 70℃或更高。 在一个实施方案中， 该反应在 约 55℃ +/-10℃下进行。
     适合地， 该有机溶剂为沸点可高达 110℃或在该溶剂回流时的有机溶剂。适合在 此使用的有机溶剂包括但不限于三氟甲苯、 三甘醇二甲基醚、 三甘醇、 三乙胺、 三氯乙烷、 甲 苯、 四氢呋喃、 四甘醇、 叔丁基甲基醚、 喹诺酮、 吡啶、 乙酸丙酯、 丙酸、 丙腈、 2- 丙醇、 正丙醇、 哌啶、 戊烷、 3- 戊酮、 2- 戊醇、 壬烷、 N- 甲基甲酰胺、 N- 甲基乙酰胺、 硝基甲烷、 硝基苯、 乙酸 正丁酯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 甲基异丁基酮、 乙酸甲酯、 甲醇、 乙酸异丙 酯、 HMPT、 己烷、 庚烷、 甲酰胺、 氟苯、 乙基苯、 乙酸乙酯、 乙氧基苯、 乙醇、 DMPU、 DMEU、 二丙基 醚、 二苯基醚、 二甲亚砜、 二异丙基醚、 二乙基醚、 二甘醇二甲醚、 二甘醇、 碳酸二乙酯、 二氯 甲烷、 二丁基醚、 环己酮、 环己醇、 环己烷、 顺 - 萘烷、 氯仿、 氯苯、 2- 丁酮、 2- 丁醇、 正丁醇、 苯 甲醇、 苄腈、 苯甲醚、 苯乙酮、 乙腈、 丙酮、 乙酸、 4- 甲基 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -2- 酮、 3- 戊醇、 3- 甲基 -1- 丁醇、 3- 甲基 -2- 丁酮、 3， 3- 二甲基 -2- 丁酮、 2- 戊酮、 2- 甲基 -2- 丙醇、 2- 甲 基 -2- 丁醇、 2- 甲基 -1- 丙醇、 2- 甲氧基乙醇、 2- 氨基乙醇、 2， 6- 二甲基 -3- 庚酮、 2， 4- 二 甲基 -3- 戊酮、 2， 2， 4- 三甲基戊烷、 1- 戊醇、 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮、 1， 4- 二 烷、 1， 4- 二甲 基苯、 1， 3， 5- 三甲基苯、 1， 2- 乙二醇、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 1， 2- 二氯乙烷、 1， 2- 二氯苯、 1， 1， 3， 3- 四甲基脲、 1， 1， 1- 三氯乙烷、 2- 甲基 - 四氢呋喃， 所有物质当使用时任选与水组合。
     在本发明一个实施方案中， 合适的溶剂包括 THF、 DIPEA、 吡啶、 甲苯、 N， N- 二甲基 甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷、 二氯甲烷、 二 烷或乙腈。应当注意到， 在一些情况下有机碱也可 用作溶剂， 如在 DIPEA 或吡啶的情况下。在本发明另一个实施方案中， 所述有机溶剂为 THF 或甲苯。
     治疗研究方法
     按照开标 (open-label)、 4- 向、 随机交叉设计的研究在 18 至 55 岁的健康男性和 女性受试者中进行。在研究过程中， 受试者以单个中心 (at a singlecenter) 接受四种处 理的每一种。共登记 26 名受试者。这些受试者禁食过夜然后给予 7.5mg 口服剂量的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶 并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮。在 IR 制剂的情况下， 其以 7.5mg( 由 2.5mg 和 5mg 片剂组成 ) 提供， 在早晨给予 ； 在本文实施例 2 至 4 的 MR 制剂的情况下， 单一的 7.5mg 片剂在早晨给 予。在 48 小时的期间内采取一系列血样用于药物动力学评估。在相同期间内记录不良事 件。 通过 HPLC-MS/MS 方法定量血浆浓度并确认。所有检测应满足校正标准和质量控 制的生物分析验收标准。
     通过标准非分段方法 (standard non-compartmental method) 评估 8-(2， 6- 二 氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的 PK 参数。每个受试者中单独的血浆浓度数据和血样的 实际时间点用于分析。药物动力学参数包括曲线下面积 (AUC)、 最大观测血浆浓度 (Cmax)、 Cmax 的时间 (Tmax)、 排出半衰期 (T1/2)、 和给药后 24 小时的血浆浓度 (C24)。
     任选地， 每种 MR 制剂的体外 / 体内相互关系可通过评估体内吸收作为体外溶解的 函数的线性关系来测定。
     该研究应测定在本文使用的各种参数， 如 Tmax、 Cmax、 Cmin、 AUC0- 无穷大。
     Cmax 在现有技术中已充分理解为受试者的血清或血浆的最大药物浓度的缩写。 体 内试验方案可以以多个方式设计。通过测定给予试验组合物的人群的 Cmax 并将其与给予 对照物的同样人群的 Cmax 进行比较， 从而可评估试验组合物。
     AUC 为沿着纵座标 (Y- 轴 ) 的药物血清或血浆浓度与沿着横座标 (X- 轴 ) 的时间 的所绘曲线下面积 (AUC) 的定义。通常， AUC 值表示从患者测试人群中的所有受试者得到 的许多值， 因此， AUC 值为从整个测试人群平均得到的平均值。通过测定给予试验组合物的 人群的 AUC， 并将其与给予对照物的同样人群的 AUC 进行比较， 从而可将试验组合物进行评 估。或者， 可测定每个受试者的 AUC 试验 /AUC 对照的比例， 然后进行平均。AUC 的方法在药 物技术中已被充分理解， 且经常使用的工具， 且已被广泛描述， 例如在″ Pharmacokinetics Processes and Mathematics″， Peter E.Welling， ACSMonograph 185 ； 1986。
     因此， 如果组合物产生的体内 Cmax 或 AUC 至少为速释制剂 ( 作为比较者 ) 的 0.80 至 1.25 倍， 则该组合物在本发明的范围内， 该速释制剂包括等量的药物和赋形剂， 但无聚 合物。
     Cmax 和 AUC 可在人或合适动物模型 ( 如狗 ) 中测定。缩写 ： AUC0-24 ＝ 0-24 小时的 浓度 - 时间曲线下面积 ； AUC0- 无穷大＝ 0- 无穷大的浓度 - 时间曲线下面积 ； Cav ＝ 24 小时内 的曲线下面积 (AUC0-24) 除以 24 小时的计算值 ； Cmax ＝血浆中的最大浓度 ； t1/2 ＝半衰期 ； tmax ＝血浆中最大浓度的时间。本文所用的 “变异系数” 具有其标准含意， 即标准偏差与 Cmax 或 AUC 的平均值的比。
     可以使用计算机模拟方式授权的 Gastro-Plus(Simulations Plus， Inc.)， 来计 算本文实施例 2 至 4 的 MR 片剂的 PK 参数， 人的数据是可得到的。上述治疗研究方法提供 实施例 2 至 4 的 IR 片剂和 MR 片剂的以下 PK 参数 ( 平均值 +/- 标准偏差 ) ： AUC0- 无穷大 (ng h/ml) 分 别 为 86.8(IR) ； 82.9 ； 75.7 ； 和 62.6 ； Cmax(ng/ml) 分 别 为 37.5(IR) ； 16.6， 10.5 ； 5.59 ； Tmax(h) 分别为 642(IR) ； 3.13 ； 3.41 ； 和 3.25。
     实施例 2 的 MR 剂型进行体外测试， 当通过 USP 1 篮式方法 (USP I， 章 <711>) 以 150rpm 在 500ml 的 0.01M 盐酸中于 37℃测量时， 提供以下体外溶出速率 ： 1 小时后释放小 于或等于 20％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 )- 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 1.5 小时后释放 26-56％ 的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ]- 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 4 小时后释放大于 80％的 8-(2， 6- 二氟 苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     实施例 2 的 MR 剂型进行体外测试， 当通过 USP 3 往复圆筒方法 (USPIII， 章 <711>) 以每分钟 3-10 的浸渍的浸渍速率 (dip rate) 在 250ml 含水基缓冲液 (pH 1.6 至 6.5) 于 37℃测量时， 提供以下体外溶出速率 ： 1 小时后释放小于或等于 40％的 8-(2， 6- 二氟苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 2 小时后释放 43-63％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d]- 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯 磺酸盐， 4 小时后释放大于 80％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。实施例 3 的 MR 剂型进行体外测试， 当通过 USP 1 篮式方法 (USP I， 章 <711>) 以 150rpm 在 500ml 的 0.01M 盐酸中测量时， 提供以下体外溶出速率 ： 1 小时后释放小于或等 于 20 ％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2-S 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 2.5 小时后释放 36-66 ％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ]- 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 7 小时后释放大于 80％的 8-(2， 6- 二氟 苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     实施例 3 的 MR 剂型进行体外测试， 当通过 USP 3 往复圆筒方法 (USPIII， 章 <711>) 以每分钟 3 至 10 浸渍的浸渍速率在 250ml 含水基缓冲液 (pH 1.6 至 6.5) 于 37℃测量时， 提 供以下体外溶出速率 ： 1 小时后释放小于或等于 30％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯 磺酸盐， 3 小时后释放 40-60％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d]- 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 8 小时后 释放大于 80％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 )- 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     实施例 4 的 MR 剂型进行体外测试， 当通过 USP 1 篮式方法 (USP I， 章 <711>) 以 150rpm 在 500ml 的 0.01M 盐酸中测量时， 提供以下体外溶出速率 ： 1 小时后释放小于或等 于 20 ％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d]- 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 4 小时后释放 31-61％的 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟 基 甲 基 )- 乙 基 ]- 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 8 小时后释放大于 80 ％的 8-(2， 6- 二氟苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     实施例 4 的 MR 剂型进行体外测试， 当通过 USP 3 往复圆筒方法 (USPIII， 章 <711>) 以每分钟 3 至 10 浸渍的浸渍速率在 250ml 含水基缓冲液 (pH1.6-6.5) 于 37℃测量时， 提供 以下体外溶出速率 ： 2 小时后释放小于或等于 30％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯 磺酸盐， 6 小时后释放 42-62％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d]- 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 16 小时后 释放大于 80％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 )- 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     实施例 5 的 MR 剂型进行体外测试， 当通过 USP 篮式方法 (USP I， 章 <711>) 以 150rpm 在 500ml 的 0.05M 磷酸盐缓冲液中于 pH 6.0 测量时， 提供以下体外溶出速率 ： 1 小时后释放小于或等于 20 ％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d]- 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 4 小时后 释放 24-54 ％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 )- 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 13 小时后释放大于 80％ 的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     实施例 6 的 MR 剂型进行体外测试， 当通过 USP 篮式方法 (USP I， 章 <711>) 以 150rpm 在 500ml 的 0.05M 磷酸盐缓冲液中于 pH 6.0 测量时， 提供以下体外溶出速率 ： 1 小时后释放小于或等于 20 ％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d]- 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 7 小时后 释放 29-69 ％的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 )- 乙基 ]- 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐， 18 小时后释放大于 80％ 的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ]- 氨 基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     与之相比， 该常规的实施例 1 的速释 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮片剂在 45 分钟内溶解 80％。该溶出曲线通过标准溶出试验测定， 例如通过 USP 篮式方法 (USPI， 章 <711>) 以 37.0+-0.5℃， 使用 0.01M 盐酸或其它合适介质 (500ml)， 且转速为 75rpm。
     多晶型物
     本发明另一个方面为 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的 4- 甲基苯磺酸盐 ( 甲 苯磺酸盐 ) 的新的多晶型物。
     本发明另一个实施方案为制备多晶型物 1 至 4 的方法。特别是本发明一个实施方 案为晶型 4 的制备， 其包括 ：
     a) 获得纯的或基本上纯的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐 ； 和
     b) 在导致形成 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟 基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐晶型 4 的条件下从合适 溶剂中结晶 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐。
     在此， 晶型 1 和晶型 I、 晶型 2 和晶型 II、 晶型 3 和晶型 III、 以及晶型 4 和晶型 IV 可交换使用。同样， 晶型 (form)1 和晶型 (Form)1、 晶型 2 和晶型 2、 晶型 3 和晶型 3、 晶型 4 和晶型 4 也可交换使用。
     本发明还提供 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟 基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的混合物， 其包括晶型 1、 晶型 2、 晶型 3 和晶型 4。在一个实施方案中， 所述混合物可包括晶型 1 和晶型 4 两者。 所述组合物可包括 1、 2、 3、 4、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 70、 75、 80、 85、 90、 95、 97 或大于约 99 百分比的晶型 1 或晶型 4。在另一个实施方案中所述混合物可包括 1、 2、 3、 4、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 70、 75、 80、 85、 90、 95、 97 或大于约 99 百分比的 晶型 1 或晶型 3。在另一个实施方案中所述混合物可包括 1、 2、 3、 4、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 70、 75、 80、 85、 90、 95、 97 或大于约 99 百分比的晶型 3 或晶型 4。
     在本发明一个实施方案中， 组合物可包括 1、 2、 3、 4、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 70、 75、 80、 85、 90、 95、 97 或大于约 99 百分比的单个多晶型， 其为晶型 1、 晶型 2、 晶 型 3 或晶型 4。在本发明另一个实施方案中， 组合物可包括一种或多种在此所述的多晶型物和甲 苯磺酸盐化合物的无定形形式。
     正如所知， 化合物的结晶状态可由几种结晶学参数描述 ： 晶胞大小、 空间群和化合 物中原始晶胞的相对原子位置。这些参数通过晶体 X 射线分析进行实验测定。对一种化合 物有可能形成多于一种类型的晶体。这些不同的晶型称为多晶型。
     已发现有 4 种具有特征的和有重现性的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮的 4- 甲 基苯磺酸盐 ( 甲苯磺酸盐 ) 的多晶型固态形式。这些晶型可通过固体晶型的 X 射线粉末衍 射 (XRPD) 区分， 如图 5 至 8( 分别为晶型 1 至 4) 所示。如在此所示和所述， FT-IR 和差示 扫描量热法 (DSC) 数据也可用于帮助区分固体晶型。
     多晶型的特征粉末 X 射线衍射图峰位置以角位置 (2θ) 记录， 并具有通常约 0.1+/-° 2-θ 的容许偏差。由于校正、 设置的差异和其它仪器之间的变化以及不同操作者 之间的操作， 整个图形峰或大多数图形峰也可移位约 0.1+/-°。
     在此所述的 XRPD 数据通过使用 X’ Celerator 检测器在 PANalytical X’ PertPro 粉末衍射计上获得， 其型号为 PW3040/60、 序号 DY1850。其获得条件为 ： 辐射 ： Cu Kα， 发电机电压 ： 40kV， 发电机电流 ： 45mA， 起始角 ： 2.0 ° 2θ， 终止角 ： 40.0 ° 2θ， 步长 ： 0.0167° 2θ， 每步的时间 ： 31.75 秒。通过将几毫克样品安置在 Si 晶片 ( 无反射 ) 板上而 制备样品， 从而制备粉末薄层。特征 XRPD 角度和 d- 间距在下表 1 中记录。XRPD 图中仅有 少量的峰能使晶型 1、 2、 3 和 4 加以区别。
     特征峰位计算的 d- 间距总结在表 1 中， 其为使用 Highscore 软件从原始数据计算 得到的。具有暗色背景的峰区别这几种晶型。其它峰 ( 下方划线的和加粗的 ) 也区别这些 晶型， 然而， 另一种晶型在相近位置具有肩峰或低强度峰从而使这些峰相比暗色背景的峰 具有较低的特异性。
     因此， 多晶型 1 的特征可为任何一个、 任何两个、 任何三个、 任何四个或任何五个 或更多个 2-θ 角的峰。特别是在 8.22θ 角的峰 ； 或在 7.5 和 8.2 2θ 角的峰。使用 DSC 热分析图和 FT-IR 可有助于本发明多晶型的鉴定。
     因此， 多晶型 2 的特征可为任何一个、 任何两个、 任何三个、 任何四个或任何五个 或更多个 2-θ 角的峰。特别是在 3.7 和 7.22θ 角的峰 ； 或在 3.7、 7.2， 和 11.7、 19.4 和 21.2 的峰。
     因此， 多晶型 3 的特征可为任何一个、 任何两个、 任何三个、 任何四个或任何五个 或更多个 2-θ 角的峰。特别是在 7.82θ 角的峰 ； 或在 4.4、 7.8、 8.7、 9.0 和 19.32θ 角的 峰。
     因此， 多晶型 4 的特征可为任何一个、 任何两个、 任何三个、 任何四个或任何五个 或更多个 2-θ 角的峰。 特别是在 8.02θ 角的峰 ； 或在 4.3、 8.0、 9.2、 16.7、 20.9、 和 23.92θ 角的峰。
     任何一个、 任何两个、 任何三个、 任何四个或任何五个或更多个的类似特征也可归 因于下表 1 所示的 d- 间距 / 埃。
     表1
     固体晶型的 FT-IR 光谱通过使用装配有 Diamond/ZnSe ATR Accessory 的序列号 为 AEA0001623 的 Nicolet Avatar 360 FT-IR 分光计记录， 分辨率 (resolution) 为 4cm-1。
     观察到晶型 1 的谱带 (band) 如下 ：
     3442 、 3219 、 3072 、 2935 、 1697 、 1654 、 1619 、 1558 、 1501 、 1479 、 1454 、 1382 、 1360 、 1341、 1314、 1282、 1247、 1150、 1119、 1107、 1076、 1062、 1030、 1011、 1005、 983、 947、 913、 876、 -1 838、 820、 798 和 709cm 。
     适合地， 晶型 1 显示这些特征带的任何一个、 任何两个、 任何三个、 任何四个或任 何五个或更多个带。
     观察到晶型 2 的谱带如下 ：
     2950 、 1703 、 1654 、 1622 、 1554 、 1499 、 1480 、 1451 、 1360 、 1319 、 1289 、 1238 、 1183 、 -1 1155、 1117、 1076、 1052、 1029、 1007、 982、 943、 864、 848、 816、 797 和 710cm 。
     适合地， 晶型 2 显示这些特征带的任何一个、 任何两个、 任何三个、 任何四个或任 何五个或更多个带。
     观察到晶型 3 的谱带如下 ：
     3369 、 3076 、 2963 、 1705 、 1653 、 1624 、 1574 、 1559 、 1501 、 1477 、 1455 、 1360 、 1314 、 1286、 1278、 1231、 1183、 1156、 1141、 1119、 1101、 1069、 1030、 1006、 983、 964、 947、 885、 836、 -1 818、 799 和 784cm 。
     适合地， 晶型 3 显示这些特征带的任何一个、 任何两个、 任何三个、 任何四个或任 何五个或更多个带。
     观察到晶型 4 的谱带如下 ：
     3336 、 3084 、 1706 、 1648 、 1626 、 1590 、 1556 、 1501 、 1478 、 1455 、 1361 、 1311 、 1286 、 1245、 1233、 1181、 1141、 1121、 1097、 1065、 1031、 1007、 981、 947、 865、 834、 818、 800、 781、 741 -1 和 729cm 。
     适合地， 晶型 4 显示这些特征带的任何一个、 任何两个、 任何三个、 任何四个或任 何五个或更多个带。
     晶型 1 至 4 的 IR 数据分别如图 13-16 所示。
     认为晶型 4 是室温热力学最稳定的， 通过 DSC 测定在约 218℃开始熔化。晶型 1、 2 和 3 较不稳定， 其分别在约 230℃、 206℃和 211℃开始熔化。对于晶型 1 和 4， 熔化紧接着 降解。因此， 该熔化焓值可能不精确。晶型 2 熔化后可伴随高温活动。在图 11 所示， 在晶 型 3 的示图中， 晶型 3 熔化之后伴随少量晶型 4 熔化。
     晶 型 的 DSC 热 分 析 图 通 过 使 用 TA Instruments Q1000 量 热 计 ( 仪 器 号 ： 970001.901， 序号 ： 1000-0126) 获得。将样品于铝锅中称重， 将锅盖置于其上稍微折边使不 -1 密封该锅。以 10℃ min 的加热速率进行实验。晶型 1 至 4 的数据分别如图 9-12 所示。
     溶解度、 熟化 (ripening) 和熔点数据表明对映异构的体系， 其中晶型 4 在低于约 135℃下是热力学最稳定的晶型， 而晶型 1 在高于 135℃热力学更稳定 ( 因此熔点更高 )。
     因此， 本发明一个实施方案为多晶型晶型 1， 基本上如图 5 的 X 射线衍射图所示， 或 如图 9 的差示扫描量热法热分析图所示， 或如图 13(a) 和 / 或 13(b) 的红外光谱所示。
     本发明另一个实施方案为为多晶型晶型 1， 其特征为包含以 2θ 角表示的峰的 X 射 线衍射图， 其中
     i) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.2+/-0.1°的峰 ； 或
     ii) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5 和 8.2+/-0.1°的峰 ； 或
     iii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.2+/-0.1°和 9.9+/-0.1°的峰 ； 或
     iv) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.2+/-0.1°和 13.0+/-0.1°的峰 ； 或
     v) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.2+/-0.1°和 16.3+/-0.1°的峰 ； 或
     vi) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.2+/-0.1°和 19.8+/-0.1°的峰 ； 或
     vii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.2+/-0.1°和 21.1+/-0.1°的峰 ； 或
     viii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.2+/-0.1°和 21.8+/-0.1°的峰 ； 或
     ix) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2 和 9.9+/-0.1°的峰 ； 或
     x) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2 和 13.0+/-0.1°的峰 ； 或
     xi) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2 和 16.3+/-0.1°的峰 ； 或
     xii) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2 和 19.8+/-0.1°的峰 ； 或
     xiii) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2 和 21.1+/-0.1°的峰 ； 或
     xiv) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2 和 21.8+/-0.1°的峰 ； 或
     xv) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2、 9.9 和 13.0+/-0.1°的峰 ； 或
     xvi) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2、 9.9、 13.0 和 16.3+/-0.1°的峰 ； 或
     xvii) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2、 9.9、 13.0 和 19.8+/-0.1°的峰 ； 或
     xviii) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2、 9.9、 13.0 和 21.1+/-0.1°的峰 ； 或
     xix) 所述 X 射线衍射图包含位于 7.5、 8.2、 9.9、 13.0 和 21.8+/-0.1°的峰 ； 或xx) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 7.5、 8.2、 9.9、 13.0、 16.3、 19.8、 21.1 和 21.8+/-0.1°的峰。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 1， 其具有粉末 X 射线衍射图， 其中该粉末 X 射线衍射图包含 2θ 在约 7.5+/-0.1°和 8.2+/-0.1°的特征峰。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 1， 其具有粉末 X 射线衍射图， 其中该粉末 X 射线衍射图包含 2θ 在约 7.5+/-0.1° 和 8.2+/-0.1° 的特征峰， 以及至少 1 个另外的 以 2θ 表示的特征峰， 其选自 9.9+/-0.1°、 13.0+/-0.1°、 16.3+/-0.1°、 19.8+/-0.1°、 21.1+/-0.1°和 21.8+/-0.1°。
     本发明另一个实施方案为为多晶型晶型 1， 其具有粉末 X 射线衍射图， 其中该粉末 X 射线衍射图包含 2θ 在约 7.5+/-0.1° 和 8.2+/-0.1° 的特征峰， 以及至少 3 个另外的 以 2θ 表示的特征峰， 其选自 9.9+/-0.1°、 13.0+/-0.1°、 16.3+/-0.1°、 19.8+/-0.1°、 21.1+/-0.1°和 21.8+/-0.1°。
     另一个实施方案为以基本上纯结晶形式的多晶型 1、 或晶型 2、 或晶型 3、 或晶型 4。
     另一个实施方案为其中所述组合物中总的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基 苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺 酸盐中至少 30％重量为多晶型 1。合适地， 存在至少 50％、 至少 60、 至少 70、 至少 80、 至少 90、 至少 95 和至少 97％重量的多晶型 1。
     另一个实施方案为包括 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的多晶型 1 和可药用赋形剂或载体的药物组合物。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 1， 其中所述多晶型的特征为通过 DSC 测定 在约 230℃开始熔化。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 1， 其中所述多晶型的特征为通过 DSC 测定 在约 230℃开始熔化， 且其红外光谱为图 13(a) 和 / 或 13(b)。
     本发明另一个实施方案为从溶于溶剂中的甲苯磺酸盐制备晶型 1 的方法， 该溶剂 为氯仿、 氯仿和醇 ( 如甲醇或乙醇 ) 的混合物、 或二氯甲烷和和醇 ( 如甲醇或乙醇 ) 的混合 物。
     本发明另一个实施方案为制备基本上纯的晶态多晶型 1 的方法， 包括 ：
     a) 将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐溶于合适溶剂中， 如二氯甲烷和 共溶剂， 且视需要加热以得到溶液 ；
     b) 冷却步骤 (a) 的溶液， 任选在冰浴中或任选用晶态甲苯磺酸盐晶型 1 种晶 (seed) 该溶液以得到结晶晶型 1。
     适合地， 该大规模生产的冷却速率为约 1℃ / 分钟或至多 1℃ / 分钟。
     在另一个实施方案中， 首先将所述甲苯磺酸盐悬浮于氯仿或氯仿混合物然后冷却 形成晶型 ( 任选种晶 )。合适的共溶剂为甲醇或乙醇。或者可将氯仿 ( 无共溶剂 ) 用作浆 液。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 2， 基本上如图 6 的 X 射线衍射图所示， 或如 图 10 的差示扫描量热法热分析图所示， 或如图 14(a) 和 / 或 14(b) 的红外光谱所示。本发明另一个实施方案为包含晶型 2 的组合物， 其中所述组合物中总的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐中至少 30％重量为晶型 2。
     本发明另一个实施方案为包含多晶型 2 和可药用赋形剂或载体的药物组合物。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 2， 其中所述多晶型的特征为通过 DSC 测定 在约 206℃开始熔化。
     本发明另一个实施方案为制备晶型 2 的方法， 其包括通过从乙腈和水的溶剂混合 物缓慢蒸发而结晶甲苯磺酸盐。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 3， 基本上如图 5 的 X 射线衍射图所示， 或如 图 11 的差示扫描量热法热分析图所示， 或如图 15(a) 和 / 或 15(b) 的红外光谱所示。
     本发明另一个实施方案为包含晶型 3 的组合物， 其中所述组合物中总的 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐中至少 30％重量为晶型 3。
     本发明另一个实施方案为包含多晶型 3 和可药用赋形剂或载体的药物组合物。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 3， 其中所述多晶型的特征为通过 DSC 测定 在约 211℃开始熔化。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 3， 其中所述多晶型的特征为通过 DSC 测定 在约 211℃开始熔化， 且其红外光谱为图 15(a) 和 / 或 15(b)。
     本发明另一个实施方案为制备晶型 3 的方法， 其包括通过从甲醇缓慢蒸发而结晶 甲苯磺酸盐。
     或者， 可通过浆液方法 (slurry method) 制备晶型 3， 其在高温 ( 如约 30℃ ) 下将 所述甲苯磺酸盐溶于环己烷溶剂中保持延长的时间， 以产生晶型 3。
     本发明另一个实施方案为为多晶型晶型 4， 基本上如图 8 的 X 射线衍射图所示， 或 如图 12 的差示扫描量热法热分析图所示， 或如图 16(a) 和 / 或 16(b) 的红外光谱所示。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 4， 其特征为包含下列以 2θ 角表示的峰的 X 射线衍射图 ：
     i) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     ii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     iii) 所述 X 射线衍射图包含位于 9.2+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     iv) 所述 X 射线衍射图包含位于 16.7+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     v) 所述 X 射线衍射图包含位于 20.9+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     vi) 所述 X 射线衍射图包含位于 23.9+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     vii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°和 9.2+/-0.1°的峰 ； 或
     viii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°和 16.7+/-0.1°的 峰； 或
     ix) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     x) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ；或
     xi) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°和 16.7+/-0.1°的峰 ； xii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1° 和 20.9+/-0.1° 的 xiii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的 xiv) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 16.7+/-0.1°和 20.9+/-0.1°的 xv) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 16.7+/-0.1° 和 23.9+/-0.1° 的或
     峰； 或
     峰； 或
     峰； 或
     峰； 或 xvi) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 ° 和 16.7+/-0.1°的峰 ； 或
     xviii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1° 和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xix) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 ° 和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xx) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 °、 16.7+/-0.1 ° 和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxi) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1° 和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 16.7+/-0.1°、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxiii) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxiv) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1° 和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxv) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 ° 和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxvi) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 °、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxvii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°、 16.7+/-0.1°、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxviii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1°和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxix) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1° 和 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰 ； 或
     xxx) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 °、 16.7+/-0.1°、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 4， 其特征为包含下列以 2θ 角表示的峰的 X 射线衍射图 ：
     i) 所述 X 射线衍射图包含位于 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     ii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°和 8.0+/-0.1°的峰 ； 或
     iii) 所述 X 射线衍射图包含位于 4.3+/-0.1°、 8.0+/-0.1°和 9.2+/-0.1°的峰 ； 或
     iv) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 ° 和 16.7+/-0.1°的峰 ； 或
     v) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 °、 16.7+/-0.1°和 20.9+/-0.1°的峰 ； 或
     vi) 所 述 X 射 线 衍 射 图 包 含 位 于 4.3+/-0.1 °、 8.0+/-0.1 °、 9.2+/-0.1 °、 16.7+/-0.1°、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°的峰。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 4， 其具有粉末 X 射线衍射图， 其中该粉末 X 射线衍射图包含 2θ 在约 8.0+/-0.1°的特征峰， 以及至少 2 个另外的以 2θ 表示的特征 峰， 其选自 4.3+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1°、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 4， 其具有粉末 X 射线衍射图， 其中该粉末 X 射线衍射图包含 2θ 在约 8.0+/-0.1°的特征峰， 以及至少 3 个另外的以 2θ 表示的特征 峰， 其选自 4.3+/-0.1°、 9.2+/-0.1°、 16.7+/-0.1°、 20.9+/-0.1°和 23.9+/-0.1°。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 4， 其中所述多晶型的特征为通过 DSC 测定 在约 218℃开始熔化。
     本发明另一个实施方案为多晶型晶型 4， 其中所述多晶型的特征为通过 DSC 测定 在约 218℃开始熔化， 且其红外光谱为图 16(a) 和 / 或 16(b)。
     本 发 明 另 一 个 实 施 方 案 为 其 中 所 述 组 合 物 中 总 的 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐中至少 30％重量为多晶型 4。合适地， 存在至少 50％、 至少 60、 至少 70、 至少 80、 至少 90、 至少 95、 至少 97％和至少 99％重量的多晶型 4。
     本发明另一个实施方案为包括多晶型 4 和可药用赋形剂或载体的组合物。
     本发明另一个实施方案为制备基本上纯的晶态多晶型 4 的方法， 包括 ：
     a) 将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐溶于合适溶剂中， 如 TBME ∶工业 用甲醇变性酒精 (IMS)、 TBME ∶ IPA(9 ∶ 1) 或正丙醇， 并视需要加热以得到溶液 ；
     b) 冷却步骤 (a) 的溶液， 任选在冰浴中或任选用晶态甲苯磺酸盐晶型 4 种晶该溶 液以得到晶型 4。
     适合地， 该大规模生产的冷却速率为约 1℃ / 分钟或至多 1℃ / 分钟。
     另一个实施方案将使用其它合适的溶剂， 如长链醇， 例如丁醇、 异丁醇、 或异丙醇 等或其混合物， 包括 TBME。优选溶剂为 TBME ∶ IPA 或正丙醇。
     在另一个实施方案中， 该结晶方法可首先将甲苯磺酸盐悬浮于合适溶剂中， 例如 叔丁基甲基醚 (TBME)、 甲苯、 丁醇或丙醇， 然后冷却以形成该晶型 ( 任选种晶 )。另一个实 施方案将使用其它合适的溶剂， 如长链醇， 例如异丁醇或异丙醇等或其混合物， 包括 TBME。实验
     晶型 1 通过从二氯甲烷和共溶剂乙醇中结晶来制备， 如本文的实施例 Q、 部分 (b) 所显示。其它研究的溶剂中支持存在晶型 I 的包括从氯仿和氯仿 / 甲醇 ( 实施例 Q， 部分 (c)) 结晶， 其在以下所示。
     晶型 1 的奥斯特瓦尔德熟化实验 ： 将甲苯磺酸盐样品在指定温度悬浮于指定溶剂 中并搅拌 3 至 5 天， 然后分离并测试 ：
     1) 使 用 晶 型 1 和 晶 型 4 的 混 合 物， 氯 仿， 在 2 ℃ 下， 保 持 3 天， 生成的 DSC(231.9-233.8 ； dH ＝ 79.5J/g) 和 XRPD 与支持晶型 1 的数据一致。
     2) 使用晶型 1 和晶型 4 的混合物， 四氢呋喃， 在 2 ℃下， 保持 3 天， 生成的 DSC 229.9-231.3 ； dH ＝ 85J/g) 和 XRPD 与支持晶型 1 的数据一致。
     3) 使用晶型 1， 于水中在 2℃保持 4 天， 生成的 XRPD 与晶型 1 相匹配。
     得到晶型 1 物质的缓慢蒸发过程 ：
     将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐样品在室温下溶于指定溶剂， 过滤 并使之在大气压下缓慢蒸发直到出现固体， 然后分离并测试 ：
     1) 将搅拌的晶型 1 甲苯磺酸盐的混合物溶于溶剂 ( 如氯仿 ) 中， 并且在无搅拌下 将该溶剂蒸发， 从而得到的 DSC 和 XRPD 与支持晶型 1 的数据一致。
     晶型 2 物质的缓慢蒸发过程 ：
     将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐晶型 1 样品用乙腈 / 水 80/20( 体 积 / 体积 ) 处理， 直到所有固体溶解。过滤该澄清溶液以保证没有晶种剩下。将该澄清溶 液在大气压和室温下蒸发直到出现固体。过滤分离该固体并分析。通过 XRPD 和 DSC 确认 该固体为晶型 2。
     晶型 3 物质的缓慢蒸发过程 ：
     将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐晶型 1 样品用 MeOH 处理， 直到所有 固体溶解。过滤该澄清溶液以保证没有晶种剩下。将该澄清溶液在大气压和室温下蒸发直 到出现固体。过滤分离该固体并分析。通过 XRPD 和 DSC 确认该固体为晶型 3。
     晶型 3 物质的奥斯特瓦尔德熟化实验 ： 将甲苯磺酸盐样品在指定温度于指定溶剂 中搅拌 3 至 5 天， 然后分离并测试 ：
     1) 在 30℃下于环己烷中搅拌晶型 1 和晶型 4 的混合物 5 天， 得到的 DSC 和 XRPD 与支持晶型 3 的数据一致。
     晶型 4
     有许多方法制备晶型 4。其被认为是在室温下热力学最稳定的。其与晶型 1 是互 变的， 交换 (cross-over) 温度为约 135℃， 该温度值为实验测定。
     从正丙醇中结晶
     如可通过本文许多工作实施例测定， 具体地为实施例 R 和 S， 8-(2， 6- 二氟苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐可从正丙醇结晶为晶型 4 ； 如实施例 D 所述进行种晶 ； 且如本文实施例 C 从 TBME ∶ IPA 种晶。
     晶型 4 物质的奥斯特瓦尔德熟化实验 ： 将甲苯磺酸盐样品在指定温度下于指定溶 剂中搅拌 3 至 5 天， 然后分离并测试 ：
     1) 于 0℃下在叔丁基甲基醚中搅拌晶型 1 和晶型 4 的混合物 3 天， 通过 DSC 和 XRPD 测定支持晶型 4。
     2) 于 0℃下在甲苯中搅拌晶型 1 和晶型 4 的混合物 3 天， 通过 DSC 和 XRPD 测定支 持晶型 4。
     3) 于 35℃下在甲苯中搅拌晶型 1 和晶型 4 的混合物 4 天， 通过 DSC 和 XRPD 测定 支持晶型 4。
     4) 于 30℃下在 1- 丁醇中搅拌晶型 I 和晶型 IV 的混合物 5 天， 通过 DSC 和 XRPD 测定支持晶型 4。
     5) 于 2℃下在 1- 丁醇中搅拌晶型 I 和晶型 IV 的混合物 5 天， 通过 DSC 和 XRPD 测 定支持晶型 4。
     6) 于 0℃下在 1- 丙醇中搅拌晶型 I 和晶型 IV 的混合物 4 天， 通过 DSC 和 XRPD 测 定支持晶型 4。
     无定形物质
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺酸盐的无定形固体形式也已被测定。
     无定形物质的奥斯特瓦尔德熟化实验 ： 将甲苯磺酸盐样品在指定温度于指定溶剂 中搅拌 3 至 5 天， 然后分离并测试 ：
     1) 使用晶型 1 和晶型 4 的混合物于水中在 30℃下保持 5 天， 通过 XRPD 和 DSC( 图 17) 测定生成的无定形产物 ； 数据表明剩余一些晶型 4 物质， 但无定形物质占主要。
     2) 使用晶型 1 和晶型 4 的混合物于 1/10 比例的 THF/ 水中在 30℃下保持 7 天， 通 过 XRPD 和 DSC 测定生成无定形物质 ； 数据表明剩余一些晶型 4 物质， 但无定形物质占主要。
     因 此，本 发 明 另 一 个 方 面 为 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 -[2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮甲苯磺 酸盐的无定形形式和包含该无定形形式和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
     定义和惯常用法
     以下的定义和解释用于全文的术语， 包括说明书和权利要求。
     定义
     所有温度为摄氏度。
     TLC 是指薄层色谱法。
     HPLC 是指高效液相色谱法。
     盐水是指饱和氯化钠水溶液。
     色谱法 ( 柱色谱法和快速色谱法 ) 是指纯化 / 分离所表达的化合物 ( 载体 ； 洗脱 剂 )。应理解将合适的级分合并并浓缩以得到所需化合物。
     IR 是指红外光谱法。
     IMS 是指工业用甲醇变性酒精
     NMR 是指核 ( 质子 ) 磁共振波谱法， 化学位移以从四甲基硅烷向低场的 ppm(δ) 值记录。 MS 是指以 m/e、 m/z 或质量 / 电荷单位表达的质谱波谱法。[M+H]+ 是指母体加氢 原子的阳离子。El 是指电子冲击。CI 是指化学电离。FAB 是指快原子轰击。
     Eq 或 eq 是指等价物
     醚 (ether) 是指乙醚 (diethyl ether)。
     DIPEA 是指 N， N- 二异丙基胺， 也称为 Hunig’ s碱
     DBN 是指 1， 5- 二氮杂二环 [4.3.0] 壬 -5- 烯
     DCM 是指二氯甲烷
     THF 是指四氢呋喃
     IMS 是指工业用甲醇变性酒精 (Industrial Methylated Spirits)
     CLLE 是指离心液液体提取 (Centrifugal Liquid Liquid Extraction)
     NMP 是指 N- 甲基 2- 吡咯烷酮
     M 是指摩尔浓度
     THF 是指四氢呋喃
     LiOH 是指氢氧化锂
     H 或 h 是指小时
     MTBE 或 TBME 可互换且是指叔丁基甲基醚
     a/a 是指面积 / 面积
     ca. 是指约。
     USP 是指美国药典。
     cps 是指厘泊。
     可药用是指从药理学 / 毒理学观点看对于患者是可接受的性质和 / 或物质以及从 有关组合物、 制剂、 稳定性、 患者接受度和生物利用率来看对于制造药物的化学家是可接受 的。
     当使用一组溶剂时， 溶剂的比例为体积 / 体积 (v/v)。
     当使用固体在溶剂中的溶解度时， 固体与溶剂的比例为重量 / 体积 (wt/v)。
     合成实施例
     本发明将通过以下实施例进行描述作为参考， 其仅为解释性的并不用来限制本发 明的范围。 所有温度以摄氏度给出， 所有溶剂都以可得到的最高纯度， 和所有反应在无水条 件下且视情况在氩气氛中进行。
     实施例 A
     8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮
     使 用 2002 年 8 月 1 日 公 开 的 国 际 申 请 号 ： PCT/US01/50493， 国 际 公 开 号 WO 02/059083A2， 实施例 64 示例的方法， 可得到游离碱 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基 苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮。
     以下将会进一步举例说明， 所述游离碱也可按本文的工作实施例和方案进行制 备。
     实施例 B
     制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮
     将 4-[(2， 6- 二氟苯基 ) 氨基 ]-6-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 )-5- 嘧啶甲 醛 (18g， 46mmol)、 丙二酸异亚丙基酯 ( 麦德鲁姆酸， 8.6 克 ( 此后称 ‘g” )、 60 毫摩尔 ( 此后 称 “mmol” )) 和无水乙酸钠 (3.4g， 39mmol) 一起在四氢呋喃 (THF， 90 毫升 ( 此后称 “mL” )) 中搅拌， 并将所得混合物加热至 50-55℃维持 4 小时。将该反应温度降低至 30℃， 加入硫代 乙酸 (6.6mL， 92mmol) 并将该溶液在 30℃保持 16 小时。所得悬浮液用 2 摩尔每升的 ( 此 后称 “M” ) 氢氧化钠水溶液 (36ml 每次洗涤 ) 洗涤两次， 然后添加 10％ w/v 氯化钠水溶液、 工业用甲醇变性酒精 (IMS， 54mL) 和水 (45mL)， 将该溶液种晶 (seeded)， 搅拌 2 小时， 并经 1 小时再次加入水 (45mL)。
     24 小时后将该浆液过滤。将滤饼用 3 ∶ 3 ∶ 5THF ∶ IMS ∶水 (36mL) 洗涤并 用 20 ％ IMS 水溶液 (2x36mL) 洗涤两次， 然后在真空烘箱中干燥， 得到 8-(2， 6- 二氟苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 (14.5g 76％ 产率 )1H NMR(CDCl3)δ ： 7.49(1H， m) ； 7.48(1H， d， J ＝ 9.8) ； 7.28(1H， d of d) ； 7.12(2H， t， J ＝ 7.6) ； 7.00-7.10(2H， m) ； 6.64(1H， d， J ＝ 9.8) ； 2.26(3H， s) ； 2.23(3H， s)。
     4-[(2， 6- 二氟苯基 ) 氨基 ]-6-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 )-5- 嘧啶甲醛 可通过 WO 02/059083 实施例 12 的方法或本文实施例 F 的方法制备。
     在 大 规 模 的 情 况 下， 使 用 类 似 条 件， 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮也可按如下获得 ：
     向 4-[(2， 6- 二氟苯基 ) 氨基 ]-6-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 ) 嘧啶 -5- 甲 醛 (13.0 千克 ( 此后称 “kg” )， 33.4 摩尔 ( 此后称 “mol” )) 中添加 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二
     烷 -4， 6- 二酮 ( 麦德鲁姆酸， 6.26kg， 43.4mol) 和无水乙酸钠 (2.2kg， 39mmol)， 并在四氢 呋喃 (65 升 ( 此后称 “L” )) 中一起搅拌， 所得混合物加热至 50-55℃保持 4 小时。该反应 温度降低至 30℃， 加入硫代乙酸 (5.1kg， 92mmol) 并将溶液在 30℃保持 19 小时。所得悬浮 液用 2M 氢氧化钠水溶液 (26L 每次洗涤 ) 洗涤两次， 然后用 10％ w/v 氯化钠水溶液 (26L) 洗涤。 加入工业用甲醇变性酒精 (39L) 和水 (32.5mL)， 将该溶液种晶， 搅拌 2 小时并加入更 多水 (32.5L)。 16 小时后将该浆液过滤。将滤饼用 7 ∶ 7 ∶ 12 THF ∶ IMS ∶水 (26L) 洗涤和 用 20 ％ IMS 水溶液 (2x26L) 洗涤两次， 干燥， 得到标题化合物 (10.4kg 75 ％产率 )。1H NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 7.49(1H， m， 芳香族 CH) ； 7.48(1H， d， 烯烃 CH， J ＝ 9.8) ； 7.28(1H， 双二 重峰， 芳香族 CH) ； 7.12(2H， t， 芳香族 CH， J ＝ 7.6) ； 7.00-7.10(2H， m， 芳香族 CH) ； 6.64(1H， d， 烯烃 CH， J ＝ 9.8) ； 2.26(3H， s， 苯基 CH3) ； 2.23(3H， s， SMe)。
     在另一个方案中制备所述标题化合物 ：
     将 4-[(2， 6- 二氟苯基 ) 氨基 ]-6-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 )- 嘧啶 -5- 甲 醛 ( 化合物 1)(42kg)、 乙酸钠 (6.7kg) 和麦德鲁姆酸 (20.2kg) 在 THF(126L) 中在约 62℃ 下加热 3 小时。然后加入 THF(210L) 并将混合物经常压蒸馏浓缩至 231L。将混合物冷却 至 32±2℃， 并缓慢加入硫代乙酸 (15.7kg) 使内含物温度保持在 32±2℃。然后将混合物 在 32±2℃下搅拌 10 小时。
     将 THF 溶液冷却至 40±3℃， 并用 2M 氢氧化钠溶液 (84L) 洗涤， 然后用 10％ w/v 碳 酸钾溶液 (2x84L) 洗涤。将该批料冷却至 22±3℃， 然后加入异丙醇 (126L) 和水 (84L)， 并 将该混合物用 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 SB-691761(0.42kg) 种晶。将该溶液在 22±3℃下搅拌 1 小时。经 30 分钟 在 22±3℃下加入另外的水 (231L)。然后以 30 分钟将浆液冷却至 1±2℃， 并在 1±2℃下 搅拌 30-60 分钟。然后通过过滤收集产物。将滤饼用异丙醇∶水 (4 ∶ 1， 3x84L) 洗涤， 且 产物在真空和 60-65℃下干燥， 得到标题化合物 (38.4kg)。1H NMR(400MHz， 氯仿 -D) 以四 甲基硅烷在 0.00ppm 处作为基准 δppm 2.22(s， 3H)， 2.26(s， 3H)， 6.65(d， J ＝ 9.78Hz， 1H)， 7.07(td， J ＝ 8.62， 2.32Hz， 2H)， 7.14(t， J ＝ 8.07Hz， 2H)， 7.28-7.30(m， 1H)， 7.47-7.53(m， 2H)。
     实施例 C
     制备 4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧代 -8-(2， 6- 二氟苯基 )-7， 8- 二 氢吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -6- 羧酸
     将 4-[(2， 6- 二氟苯基 ) 氨基 ]-6-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 )- 嘧啶 -5- 甲 烷 -4， 6- 二酮 ( 麦德鲁姆酸， 0.05g， 0.35mmol)醛 (0.1g， 0.26mmol)、 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二和乙酸铯 (0.029g， 0.15mmol) 一起在乙腈 (1ml) 中搅拌。 并将所得混合物于 50-55℃下加热 1 小时。 将该混合物于环境温度搅拌过夜并加入 0.3mL 水。 搅拌 1 小时后， 将该混合物过滤， 滤饼用乙腈 (2x0.5mL) 洗涤， 干燥， 得到标题化合物 (0.083g， 69％产率 )。1H NMR(CDCl3) δ(ppm) ： 2.28(3H)s ； 2.29(3H)s ； 7.09(1H)t J ＝ 8.10Hz ； 7.12(1H)d J ＝ 9.0Hz ； 7.20(2H) t J ＝ 8.4Hz ； 7.28(1H)dd J ＝ 8.8 和 3.2Hz ； 7.59(1H)m ； 8.71(1H)s ； 13.03(1H) 宽峰 s ；
     实施例 D
     制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐
     将 35 ％ 过 氧 化 氢 (7.6L， 87mol) 于 18-21 ℃ 下 加 至 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-( 甲 硫 基 )- 吡 啶 并 [2， 3-d] 嘧 啶 -7(8H)- 酮 (9.0kg， 21.8mol)、 四丁基硫酸氢铵 (370g 1.1mol)、 钨酸钠二水合物 (140g， 0.4mol) 在二氯甲烷 (46L) 中的搅拌的混合物中。然后加入乙酸 (3.7L)， 并将混合物在 21℃下搅拌 21 小时。分 离各相， 并将有机层用 1M 偏亚硫酸氢钠 (sodium metabisulphite)(18L) 洗涤， 然后用水 (2x18L) 洗涤。
     将二氯甲烷 (47L) 加至有机相中， 然后将其常压浓缩至 45L。 将该溶液在 38℃下经 1 小时添加入丝氨醇 (3.98kg， 43.5mol) 在 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮 (NMP， 27L) 的溶液中。 1小 然后 时后将混合物冷却至 19℃， 并加入水 (45L)。 分离各相， 并将有机相用水 (4x36L) 洗涤， 在大气压下通过蒸馏浓缩至 45L。加入叔丁基甲基醚 (TBME， 35L) 使体积达到 (80L)。然后 连续加入 TBME(230L) 并伴随在大气压蒸馏， 直到加入的体积被除掉。用异丙醇 (IPA， 44L) 和 TBME(19L) 稀释有机溶液 (80L)， 并将温度调节至 48℃。向该温溶液中加入 7L 的 4- 甲 基苯磺酸一水合物 (3.72kg) 在 IPA(27L) 和 TBME(27L) 中的溶液。将该溶液用晶型 4 种晶 (20g)， 并以 1 小时添加剩余的 4- 甲基 - 苯磺酸溶液。将该混合物在 48℃搅拌 1 小时， 然后 以 1℃ / 分钟冷却至 20℃。搅拌 15 小时后， 过滤该混合物， 用 TBME ∶ IPA(9 ∶ 1， 36L) 和 TBME(2x36L) 洗涤滤饼， 干燥， 得到标题化合物 (10.7kg， 80％产率 )， (m.p.215℃， 通过 DSC 测定 ) ； 400MHzNMR 在 DMSO-d6 中。 以 DMSO-d5 在 2.52ppm 处作为基准。 δ(ppm) ： 2.22(1.5H) s， 2.25(1， 5H)s， 2.31(3H)s， 3.28-3.51(4.5H)m， 4.03(0.5H)m， 6.32(0.5H)d J ＝ 9.4Hz， 6.34(0.5H)d J ＝ 9.7Hz， 7.15(2H)d J ＝ 7.9Hz， 7.17-7.26(1.5H)m， 7.30(1H)d J ＝ 9.9Hz， 7.32-7.40(3H)m， 7.43(1H)dd J ＝ 8.5 和 6.1， 7.52(2H)dJ ＝ 8.0， 7.60-7.72(1.5H)m。
     实施例 E
     制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐
     在对上述实施例 D 可代替的结晶中， 设计了以下步骤 ： 在 18-21℃下， 将 30％过氧 化氢 (172mL， 1.67mol) 加至 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶并 -[2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 (200g， 0.48mol)、 四丁基硫酸氢铵 (8.2g， 24mmol)、 钨酸 钠二水合物 (3.2g， 9mmol) 在二氯甲烷 (1L) 中的搅拌的混合物中。20 小时后， 加入乙酸 (86.6mL) 并分离各相， 有机层在连续的液 - 液提取器中用 1M 偏亚硫酸氢钠和 5％氯化钠 水溶液洗涤。加入 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮 (NMP， 400mL)， 将该溶液浓缩至 750mL， 并在 42℃ 下经 1.5 小时加入至丝氨醇 (88.4g， 0.96mol) 在 NMP(500mL) 中的溶液中。2 小时后， 该溶 液冷却至 20 ℃， 在连续的液 - 液提取器中用 5 ％氯化钠水溶液洗涤以除去 NMP， 并在加入 1- 丙醇 (2.8L) 的情况下蒸馏直到除去所有二氯甲烷。加入 1- 丙醇 (300mL) 以使体积达到 3L， 并将溶液温热至 75℃。向该温溶液中加入 4- 甲基苯磺酸一水合物 (82.6g) 在 1- 丙醇 (500mL) 中的溶液。 将该溶液种晶 (0.2g)， 且将混合物在 75℃下搅拌 2.5 小时， 然后冷却至 0℃。 过滤该混合物， 滤饼用 1- 丙醇 (3x800mL) 洗涤， 干燥一部分， 得到标题化合物 (29.0g)。 400MHz NMR 在 DMSO-d6 中。以 DMSO-d5 在 2.52ppm 处作为基准。δ(ppm) ： 2.22(1.5H)s， 2.25(1.5H)s， 2.31(3H)s， 3.27-3.49(4.5H)m， 4.01(0.5H)m 部分被水信号遮挡， 6.32(0.5H) dJ ＝ 9.7Hz， 6.33(0.5H)d J ＝ 9.5H， 7.14(2H)d J ＝ 7.9Hz， 7.21(1H)tt J ＝ 8.5 和 2.0Hz， 7.50(2H)d J ＝ 8.0， 7.60-7.73(1.5H)m。 7.25-7.33(1.5H)m， 7.33-7.46(4H)m，
     实施例 F
     制备 4-[(2， 6- 二氟苯基 ) 氨基 ]-6-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 )-5- 嘧啶 甲醛 (pyrimidinecarbaldehyde)
     将 4， 6- 二氯 -2-( 甲硫基 ) 嘧啶 -5- 甲醛 (carboxaldehyde)(40kg) 在室温溶于 无水 THF(200L) 中。加入三乙胺 (20kg) 然后加入 2， 6- 二氟苯胺 (26kg)， 将反应混合物 在 60-65℃下加热 12 小时。该混合物冷却至室温。向该混合物中加入水 (160L)， 然后加 入三乙胺 (25.6kg)、 4- 氟 -2- 甲基苯硼酸 (33.2kg)、 乙酸钯 (0.8kg， 2mol％ ) 和三苯基膦 (1.88kg， 4mol％ )。将反应混合物加热至 65℃， 并在该温度剧烈搅拌 3 小时。将混合物冷 却至 55-60℃， 并加入 THF(160L)。在 55-60℃下分离底层水相。有机相浓缩至 200L， 加入 甲醇 (400L) 并常压蒸馏除去 THF( 直到通过 NMR ＜ 3mol％ THF)， 通过加入甲醇 (600-800L) 保持该溶液的体积为约 600L。将溶液冷却至 55-60℃并用标题化合物 (0.16kg) 种晶。该 浆液在 55℃搅拌至少 30 分钟然后以 1 小时冷却至 20℃。该浆液在 20℃下搅拌至少 2 小 时， 并过滤。滤饼用甲醇 (160L) 洗涤然后用 MeOH ∶水 (4 ∶ 1， 120L) 洗涤， 且在 60-65℃ 和真空下干燥过夜， 得到标题化合物 (43.8kg)。400MHz NMR 在 CDCl3 中。以四甲基硅烷在 0.00ppm 处作为基准。δ(ppm) ： 2.29(3H)s， 2.33(3H)s， 6.97-7.05(4H)m， 7.24-7.32(3H)m，
     9.64(1H)s， 10.38(1H)s。
     实施例 G
     制备 4-(2， 4- 二氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-8-(2， 4， 6- 三氟苯基 ) 吡啶并 [2， 3-d] 嘧 啶 -7(8H)- 酮
     将 4-(2， 4- 二氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-6-[(2， 4， 6- 三氟苯基 )- 氨基 ] 嘧啶 -5- 甲 烷 -4， 6- 二酮 ( 麦德鲁姆酸， 607g， 4.2mol)醛 (1.35Kg， ， 3.2mol)、 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二和无水乙酸铯 (257g， 1.34mol) 一起在四氢呋喃 (6.75L) 中搅拌， 并将所得混合物加热至 55±5℃保持 2.5 小时。将反应混合物冷却至 35℃， 并加入硫代乙酸 (229mL， 3.2mol)。2 小 时后， 将混合物冷却至室温， 并进一步搅拌 16 小时。
     将该混合物用水 (1.35L) 洗涤， 将 1- 丙醇 (2.03L) 加至有机相中， 然后加入晶种， 15 分钟后， 加入水 (675mL)。 再搅拌 1 小时后， 经 1 小时再次加入水 (2.7L)。 搅拌 1 小时后， 再 次添加水 (1.35L)。 搅拌 16 小时后， 过滤该产物浆液。 该滤饼用工业用甲醇变性酒精 (2.7L 每次洗涤 ) 洗涤两次， 并在 55℃下于真空烘箱中干燥， 得到标题化合物 (1.09Kg， 76％ )。 1H NMR(DMSO-d6)δ ： 7.80(1H， d， 烯烃 CH， J ＝ 9.8) ； 7.78(1H， m， 芳香族 CH) ； 7.58(2H， t， 芳香 族 CH， J ＝ 9.1) ； 7.56(1H， m， 芳香族 CH) ； 7.36(1H， m， 芳香族 CH) ； 6.78(1H， d， 烯烃 CH， J＝ 9.8) ； 2.30(3H， s， SMe)。
     4-(2， 4- 二氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧代 -8-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-7， 8- 二氢吡啶 并 [2， 3-d] 嘧啶的制备也可按照 WO 03/088972， 实施例 1， C 部分所描述的制备。
     实施例 H
     制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐
     将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶并 -[2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 (18.0kg) 溶于二氯甲烷 (90L) 中， 且添加四丁基硫酸氢铵 (0.74kg) 和钨 酸钠二水合物 (0.3kg)。在 30℃下经 2 小时添加 30％ wt 过氧化氢 (17kg)。然后在 30℃ 搅拌该反应混合物 5 小时然后冷却至 20±5℃。分离底层有机层并用 19％ w/v 偏亚硫酸氢 钠水溶液 (90L) 和水 (90L) 洗涤。将 DCM(90L) 加入有机物中并将该溶液常压浓缩至 81L。 添加 NMP(36L) 得到溶液 A。在 42±2℃下， 经 1 小时向丝氨醇 (9.9kg) 在 NMP(45L) 中的溶 液中加入溶液 A。将该混合物在 42±2℃搅拌 1 小时并冷却至 20-25℃。使用 CLLE， 将上述 反应溶液萃取进入 DCM 中并用盐水洗涤以除去 NMP。将 DCM 溶液浓缩至 72L 并添加正丙醇 (234L)。将溶液浓缩至 180L， 添加正丙醇 (90L) 并将溶液加热至 80±5℃。在 80±5℃下， 添加 4- 甲基苯磺酸一水合物 (9.9kg) 在正丙醇 (45L) 中的溶液。将该溶液以 8-(2， 6- 二 氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 )- 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐 (180g) 种晶， 并在 75±3℃下搅拌 1.5 小时， 然后冷 却至 1±3℃。在 1±3℃下， 搅拌该混合物 1.5 小时然后过滤。将滤饼用正丙醇 (3x72L) 洗 涤， 并在真空和 70℃下干燥， 得到标题化合物 (21.06kg)。 1H NMR(500MHz， DMSO-d6)， 以四甲 基硅烷在 0.00ppm 处作为基准。δppm 2.22 和 2.25(2xs， 3H)， 2.30(s， 3H)， 3.34-3.43(m， 2.5H)， 3.48(d， J ＝ 5.19Hz， 2H)， 4.04(m， 0.5H)， 6.33(2xd， 1H)， 7.14(d， J ＝ 7.63Hz， 2H)， 7.17-7.25(m， 1H)， 7.29(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)， 7.33-7.40(m， 3H)， 7.41-7.45(m， 1H)， 7.52(d， J ＝ 7.93Hz， 2H)， 7.61-7.69(m， 2H)。
     实施例 I
     制备 3-[8-(2， 6- 二氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧代 -7， 8- 二氢吡啶并 [2， 3-d] 嘧 啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯甲酸
     将 3-[6-(2， 6- 二氟苯基 )- 氨基 ]-5- 甲酰基 -2- 甲硫基 -4- 嘧啶基 -4- 甲基苯 甲酸酯 (30kg)、 麦德鲁姆酸 (13.1kg)、 磨碎的 NaOAc(5.7kg) 和 THF(135L) 加热至回流， 持 续约 6 至 12 小时。将另外在水 (4L) 中的 0.2 当量的 NaOAc(1.1kg) 加至该反应混合物中。
     该反应回流约 12 小时， 然后将另外的在 THF( 约 6L) 中的麦德鲁姆酸 (1.9kg) 加至该反应 混合物中。将该反应混合物回流 13 小时。加入更多的 THF(6L) 中的麦德鲁姆酸 (2.0kg)， 并将该反应回流 6 小时。
     真空蒸馏除去溶剂以调节体积为约 160L。向该反应混合物中加入硫代乙酸 (5.83kg)， 用 THF(15L) 冲洗。将该反应混合物回流 11 小时， 然后冷却至室温。添加于 水 (140L) 中的 LiOH(11.7kg)， 并将该反应混合物回流 2-3 小时。向该反应混合物加入水 (130L) 和 50 ％ NaOH(12kg)。向该反应混合物添加庚烷 (150L) 用来萃取。丢弃有机层。 该水层用 MTBE(150L) 洗涤一次以上。再次丢弃有机相。水溶液用 6M HCl 调整 pH 至目标 pH ≤ 2( 实际读数 ： pH ＝ 0.81)。水溶液用 DCM(150L) 萃取两次。该合并的有机相真空蒸 馏降至 150L。经最少 4 小时加入庚烷 (300L)， 然后将混合物冷却至 0-5℃并在该温度搅拌 1 小时。经 4 小时加入另外部分的庚烷 (300L)。过滤收集产物并用庚烷 (150L) 洗涤， 在滤 器上干燥， 得到标题化合物 (31.3kg)。
     500MHz NMR 在 DMSO-d6 中。以 TMS 在 0.00ppm 处作为基准。δ(ppm) ： 2.25(3H) s， 2.26(3H)s， 6.72(1H)d J ＝ 9.9Hz， 7.42(2H)dd J ＝ 8.6 和 8.6Hz， 7.57(2H)m， 7.57(1H) d J ＝ 7.8Hz， 7.71(1H)m， 7.94(1H)d J ＝ 1.4Hz， 8.04(1H)ddJ ＝ 8.0Hz 和 1.6Hz， 13.0(1H) 宽峰。
     实施例 J
     制备 4-(3- 甲基 -4- 氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-8-(2， 6- 二氟苯基 ) 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮
     将 4-(3- 甲基 -4- 氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-6-[(2， 6- 二氟苯基 ) 氨基 ]- 嘧啶 -5- 甲 烷 -4， 6- 二 酮 ( 麦 德 鲁 姆 酸， 4.86g，醛 (10.09g， 25.9mmol)、 2， 2- 二 甲 基 -1， 3- 二33.7mmol) 和无水乙酸钠 (1.59g， 19.4mmol) 一起在四氢呋喃 (30mL) 中搅拌， 并将所得混合 物加热至 60±5℃保持 6 小时。向该反应中加入四氢呋喃 (50mL) 然后在大气压下从该反 应中蒸馏掉溶剂 (30mL)。将该反应混合物冷却至 34℃并加入硫代乙酸 (3.7mL， 51.8mmol) 和四氢呋喃 (50mL)。在该温度下 24 小时后， 在大气压下蒸馏除掉溶剂 (40mL)。将溶液冷 却至室温， 然后加入 2- 丙醇 (30mL) 和水 (20mL)。将所得溶液缓慢冷却至 0℃， 在其间产生 沉淀。搅拌 90 分钟后， 过滤该产物浆液。滤饼用 2- 丙醇和水 (4 ∶ 1， 3x20mL) 的混合物 洗涤三次并在真空烘箱中于 50℃下干燥， 得到标题化合物 (4.48g， 84％ )。1H MR(CDCl3) δ(ppm) ： δ(ppm) ： 2.22(3H)s， 2.39(3H)s， 6.69(1H)d， J ＝ 9.8Hz， 7.12(2H)t， J ＝ 8.1Hz， 7.18(1H)t， J ＝ 8.9Hz， 7.45-7.51(2H)m， 7.55(1H)d， J ＝ 7.0Hz， 7.90(1H)d， J ＝ 10.1Hz。
     实施例 K
     制备 4-(2- 甲基 -5- 氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-8-(2， 6- 二氟苯基 )- 吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -7(8H)- 酮
     将 4-(2- 甲基 -5- 氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-6-[(2， 6- 二氟苯基 )- 氨基 ] 嘧啶 -5- 甲 烷 -4， 6- 二酮 ( 麦德鲁姆酸， 5.77g， 40.1mmol)醛 (12g， 30.8mmol)、 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二和无水乙酸钠 (1.90g， 23.1mmol) 一起在四氢呋喃 (36mL) 中搅拌， 并将所得混合物加热至 64±5℃保持 3 小时。向该反应中加入四氢呋喃 (60mL) 然后在大气压下从该反应中蒸馏 掉溶剂 (36mL)。将反应混合物冷却至 33℃并加入硫代乙酸 (4.4mL， 61.6mmol)。在该温度 下 23 小时后， 将溶液冷却至室温， 并用 2M 氢氧化钠 (24mL) 洗涤， 然后用 10％碳酸钾溶液 (2x24mL) 洗涤两次。 加入 2- 丙醇 (36mL) 和水 (24mL)， 然后经 1 小时加入另外的水 (66mL)。 所得溶液缓慢冷却至 0 ℃。搅拌 1 小时后， 过滤产物浆液。滤饼用 2- 丙醇和水 (4 ∶ 1， 3x24mL) 的混合物洗涤三次， 并在真空烘箱中于 50 ℃下干燥， 得到标题化合物 (8.50g， 67 ％ )。1H NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 2.20(3H)s， 2.23(3H)s， 6.65(1H)d， J ＝ 9.8Hz， 7.04(1H) dd， J ＝ 8.8， 2.7Hz， 7.13(2H)t， J ＝ 8.2Hz， 7.32(1H)dd， J ＝ 8.6， 5.6Hz， 7.45-7.53(2H)m。
     实施例 L
     制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(2- 甲基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧 代 -7， 8- 二氢吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -6- 羧酸
     在 环 境 温 度 下， 将 三 乙 胺 (0.52ml， 3.7mmol) 加 至 3-[6-(2， 6- 二 氟 苯 基 )- 氨 基 ]-5- 甲酰基 -2- 甲硫基 -4- 嘧啶基 -4- 甲基苯甲酸酯 (1.6g， 3.7mmol) 和麦德鲁姆酸 (0.7g， 4.8mmol， 1.3 当量 ) 在 THF(15ml) 中的搅拌的悬浮液中。所得黄色溶液在环境温度 下搅拌 2 小时。加入水 (25ml)， 并将混合物萃取至乙酸乙酯 (25ml) 中。分离各相， 并用水 (25ml) 洗涤有机物， 用硫酸镁干燥， 浓缩， 得到标题化合物 (1.89g)。 400MHz NMR 在 DMSO-d6 中。 以 TMS 在 0.00ppm 处作为基准。 δ(ppm) ： 2.27(3H)s， 2.29(3H)s， 3.87(3H)s， 7.45(2H)t J ＝ 8.6Hz， 7.63(1H)d J ＝ 8.1Hz， 7.73(1H)m， 8.03(1H)s， 8.03(1H)d J ＝ 1.8Hz， 8.08(1H) dd J ＝ 8.0 和 1.8Hz， 13.19(1H)br s。
     实施例 M
     制备 4-(2， 4- 二氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧代 -8-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-7， 8- 二 氢吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -6- 羧酸
     在室温下， 将上述方案中的化合物 1 的 4-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-6-(2， 4- 二氟苯 基 )-2- 甲硫基 )-5- 嘧啶甲醛 (2.8g， 1 当量 ) 在 DCM(28ml) 和吡啶 (1.3ml) 中与麦德鲁姆 酸 (0.97g， 1 当量 ) 搅拌过夜。所得溶液加热回流， 直到用 HPLC 检测剩余 6％的起始原料， 然后加入 DCM(15ml) 和 2M HCl(5ml)。用 2M HCL(5ml) 洗涤该 DCM 相并在真空蒸掉 DCM。将 1 ∶ 1MeCN ∶ H2O(20ml) 加入残余物中， 并将其搅拌且在 65℃下加热， 以得到固体。搅拌该混合物， 并使其冷却过夜， 然后过滤。用 1 ∶ 1MeCN ∶ H2O(3x 5ml) 洗涤该滤饼， 干燥， 得到 标题化合物 (2.4g， 74％产率 )。1H NMR(400MHz， 氯仿 -D) 以四甲基硅烷在 0.00ppm 处作为 基准。 δppm 2.35(s， 3H)， 6.98(t， J ＝ 8.07Hz， 2H)， 7.04-7.11(m， 1H)， 7.15(t， J ＝ 8.07Hz， 1H)， 7.58-7.69(m， 1H)， 8.81(d， J ＝ 4.16Hz， 1H)。
     在可选的实施方案中， 与在上述使用 DCM 可能的温度相比， 筛选该反应条件， 使其 在较高温度下使用溶剂和碱。 将化合物 1， 4-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲 硫基 )-5- 嘧啶甲醛 (0.5g) 和麦德鲁姆酸 (0.22g， 1.25 当量 ) 在 DIPEA(0.1ml， 0.5 当量 ) 或碳酸钾 (0.08g， 0.5 当量 ) 的存在下在乙腈、 甲苯或乙酸乙酯中在 60℃下加热 3 小时。所 有使用 DIPEA 的反应如同在乙酸乙酯中使用碳酸钾一样， 得到了标题化合物。在乙腈中使 用碳酸钾的反应非常慢且在甲苯中没有观察到反应。
     实施例 N
     制备 4-(2- 甲基 -4- 氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-8-(2， 6- 三氟苯基 ) 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮
     将 4-(2- 甲 基 -4- 氟 苯 基 )-2-( 甲 硫 基 )-6-[(2， 6- 二 氟 苯 基 )- 氨 基 ] 嘧 烷 -4， 6- 二酮 ( 麦德鲁姆酸， 2.55g，啶 -5- 甲醛 (5.30g， 13.6mmol)、 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二17.7mmol) 和无水乙酸钠 (0.84g， 10.2mmol) 一起在四氢呋喃 (16mL) 中搅拌， 并将所得混 合物加热至 65±3 ℃保持 3 小时。将反应混合物冷却至 35 ℃并加入硫代乙酸钾 (2.00g， 17.7mmol)。 在该温度下 60 小时后， 该溶液冷却至室温并用 5％碳酸钾溶液 (21mL) 洗涤， 然 后用 10％碳酸钾溶液 (10.5mL) 洗涤。加入 2- 丙醇 (16mL) 和水 (10.5mL)， 然后经 1 小时 加入另外的水 (29mL)。所得溶液缓慢冷却至 0℃。搅拌 1 小时后， 过滤产物浆液。用 2- 丙 醇和水 (4 ∶ 1， 3x10mL) 的混合物洗涤滤饼三次， 并在真空烘箱中于 50℃下干燥， 得到标题 化合物 (4.74g， 84％ )。1H NMR 与前面制备的物质一致。
     实施例 O
     制备 4-(2， 4- 二氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-7- 氧代 -8-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-7， 8- 二 氢吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -6- 羧酸
     进行另外的实验以筛选用于缩合反应的可选碱以获得标题化合物。
     固体碱
     向 4-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲硫基 )-5- 嘧啶甲醛 (50mg， 1 当量 ) 中加入麦德鲁姆酸 (0.021g， +/-3mg， 1.2 当量 )， 之后加入以下所述碱之一， 然后加 入乙腈 (0.5ml)。
     1) 氢氧化铯一水合物 (0.035g， 1.75 当量 )
     2) 氢氧化锂 (0.003g， 1 当量 )
     3) 碳酸铯 (0.024g， 0.6 当量 )
     4) 氢氧化钠 (0.005g， 1 当量 )
     5) 碳酸锂 (0.007， 0.65 当量 )
     6) 碳酸钙 (0.0077g， 0.63 当量 )
     7) 碳酸氢钾 (0.0114g， 0.94 当量 )
     8) 乙酸钠 (0.0049g， 0.5 当量 )
     9) 碳酸镁 ( 水合碱 )(0.0084g， 未知当量 )
     10) 二苯胺 (0.0094g， 0.5 当量 )
     11) 四甲基吡嗪 (0.0105g， 0.5 当量 )
     将该混合物搅拌并在 55℃下加热 4 小时。
     液体碱
     向 4-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲硫基 )-5- 嘧啶甲醛 (50mg， 1 当量 ) 中加入麦德鲁姆酸 (0.021g， +/-3mg， 1.2 当量 )， 之后加入以下所述碱之一的溶液和 乙腈。
     A) 三乙胺 (0.03ml) 在乙腈 (2ml) 中
     B)Hunig’ s 碱 (0.04ml) 在乙腈 (2ml) 中
     C) 吡啶 (0.02ml) 在乙腈 (2ml) 中
     D)2， 4， 6- 三甲基吡啶 (0.03ml) 在乙腈 (2ml) 中
     E) 二 - 仲丁胺 (0.04ml) 在乙腈 (2ml) 中
     F)2， 6- 二甲基哌啶在乙腈 (2ml) 中
     G) 二己胺 (0.06ml) 在乙腈 (2ml) 中
     H)DBN( 二氮杂二环 [4.3.0] 壬 -5- 烯 )(0.06ml) 在乙腈 (2ml) 中
     I)2， 6- 二叔丁基吡啶 (0.03ml) 在乙腈 (1ml) 中
     J) 异喹啉 (0.03ml) 在乙腈 (2ml) 中
     K)N- 甲基哌啶 (0.03ml) 在乙腈 (2ml) 中
     L)2， 6- 二甲基吡啶 (0.03ml) 在乙腈 (2ml) 中
     M) 吡咯烷 (0.0ml) 在乙腈 (2ml) 中
     搅拌该混合物并在 55℃下加热 4 小时。
     结论 ：
     无机碱 ： LiOH、 NaOH、 Li2CO3、 CaCO3、 KHCO3、 MgCO3 无明显反应 ； CsOH 和 Cs2CO3 反应， 含有高含量杂质 ； 乙酸钠反应干净， 且几乎反应完全。
     有机碱 ： 四甲基吡嗪、 2， 6- 二叔丁基吡啶、 二苯胺无明显反应 ； 吡啶、 二仲丁基胺、 异喹啉、 2， 6- 二甲基吡啶部分反应 ； DIPEA、 三乙胺、 DBN 反应完全但含有杂质 ；
     吡咯烷、 N- 甲基哌啶、 二己胺、 二甲基哌啶和 2， 4， 6- 三甲基吡啶具有完全和反应 干净。
     其 它 大 规 模 反 应 使 用 乙 酸 钾、 乙 酸 铯 和 乙 酸 钠 进 行。 将 4-(2， 4， 6- 三 氟 苯 基 )-6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲硫基 )-5- 嘧啶甲醛 (0.5g)、 麦德鲁姆酸 (0.23g， 1.3 当量 ) 和上述 3 种碱之一 (0.5 当量 ) 在乙腈中搅拌并于 60℃下加热。所有 3 种乙酸盐都反应干 净， 铯盐最快。将乙酸加入乙酸钠反应试管中并不利于产物溶解。
     实施例 P
     制备 4-(2， 4- 二氟苯基 )-8-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶并 [2， 3-D] 嘧 啶 -7(8H)- 酮
     将 4-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-6-(2， 4- 二氟苯基 )-2- 甲硫基 )-5- 嘧啶甲醛 ( 上述方案中的化合物 1)(0.48g， 1wt.， 1 当量 )、 丙二酸 (0.15g， 1.2 当量， Aldrich) 和甲苯一起搅 拌。将哌啶 (0.05ml， 0.5 当量 ) 加至该混合物中， 并在 95℃油浴中加热。11/2 小时后， 将吡 啶加至该反应中， 并连续加热过夜， 得到标题化合物， 为主要产物。
     或者在另一实验中， 将以下物质一起混合 ： 4-(2， 4， 6- 三氟苯基 )-6-(2， 4- 二氟苯 基 )-2- 甲硫基 )-5- 嘧啶甲醛 (100mg)、 丙二酸 (8mg)、 哌啶 (30ml)、 乙酸 (5ml)、 Ac2O(5ml) 和 DMF(360ml)。向所得混合物中再加入 260ml DMF。将该溶液在 50℃ ( 浴 ) 下加热 30 分 钟。21/2 小时后， HPLC 表明 8 ∶ 1 变化。

    [1000] 该标题化合物也可按 WO 03/088972， 实施例 1， 部分 c 制备， 将其在此引入作为参 考。

    [1001] 在另一个可替代反应中， 将化合物 1(100mg， 0.243mmol， 1 当量 )、 丙二酸 (28mg， 0.268mmol， 1.1 当量 )、 哌啶 (30ml)、 AcOH(5ml)、 Ac2O(5ml)、 DMF(360ml) 一起混合。进一步 向该溶液加入 DMF(360ml) 并在 50℃ ( 浴 ) 下加热 2.5 小时。HPLC 显示其为起始原料和标 题化合物的 8 ∶ 1 的混合物。

    [1002] 实施例 Q

    [1003] 制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐， 晶型 1

    [1004] (a) 乙腈晶态多晶型

    [1006] 将 三 批 8-(2， 6- 二 氟 苯 基 )-4-(4- 氟 -2- 甲 基 苯 基 )-2-{[2- 羟 基 -1-( 羟 基 甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 (6.34g ； 标记 “A” ， 0.77g. ； 和标记 “B” 3.33g-10.44g 总共 ) 加至 CH3CN(30mL) 中， 并在搅拌下将其加至对甲苯磺酸一水合物 [4.75g.(0.025mol)， Aldrich Chem.] 的溶液中。 其具有非常适度的放热 ； 冷却得到晶体。 得 到第 1 批产物 9.4g(m.p.217° -19° d.) ； 浓缩该滤液至 1/3 体积， 得到第 2 批产物 2.4g(m. p.217° -19° d.) ； 通过夜过冷却该滤液得到第 3 批产物 0.8g(m.p.210° -12° d.)。

    [1007] 搅拌该第 2 批产物 (2.4g)， 并用一些丙酮超声处理得到均一混合物。收集固体并 干燥。Wt.1.5g(m.p.115° -16° d.)。

    [1008] 上 述 第 1 批 产 物 (9.4g.) 和 该 1.5g 合 并， 然 后 从 CH3CN 重 结 晶， 得到白色固 体。Wt.8.2g。该物质通过分析型 HPLC 分析是纯的 (100 ％ )， 具有对甲苯磺酸峰， LC/ 1 MS(100％ )， 具有对甲苯磺酸峰 ； H NMR(400MHz， MeOD4)δ7.65-7.71(m， 3H)， 7.40-7.47(m， 2H)， 7.24-7.27(m， 6H)， 6.59(s， 1H)， 3.63(s， 4H)， 2.35-2.40(m， 6H)LC MS(m/e) ＝ 457(MH+) Rt ＝ 1.67 分钟 .m.p.217° -18° d. 元素分析 (C30H27F3N4O6S) 计算值 ： C， 57.32 ； H， 4.33 ； N，

    [1005] 8.91。实测值 ： C， 57.33 ； H， 4.18 ； N， 8.75。

    [1009] (b) 氯仿、 乙醇、 醚衍生的晶态多晶型

    [1010] 将 8.1g 上述乙腈多晶型溶于 CHCl3(300mL) 中， 并在搅拌下温热至轻微回流 ； 加 入足够的共溶剂 EtOH(200 标准酒精度 (proof))， 得到溶液 ( 约 6mL)。在搅拌下冷却该澄 清溶液， 并加入乙醚至初始的混浊度。该混合物 ‘一起’ 结晶。在冰浴中冷却后， 收集固体 并在真空中干燥， 得到产物， 为白色固体。Wt.7.9g。该物质是纯的 (100％ )， 通过分析型 1 HPLC 分析， 具有对甲苯磺酸峰， LC/MS(100％ )， 具有对甲苯磺酸峰 ； H NMR(400MHz， DMSOd6) δ7.55-7.75(m， 2H)， 7.10-7.48(m， 9H)， 6.29-6.33(m， 1H)， 4.50-5.50(bm， 2H)， 3.99(s， 1H)， 3.30-3.35(m， 5H)， 2.29(s， 3H)， 2.22(d， J ＝ 3.2Hz， 3H)LC MS(m/e) ＝ 457(MH+)Rt ＝ 1.67 分钟 .m.p.230° -31° d. 元素分析 (C30H27F3N4O6S) 计算值 ： C， 57.32， H， 4.33 ； N， 8.91。 实测值 ： C， 56.99 ； H， 4.28 ； N， 8.82。 mp ＝ 230-231℃。 将该样品进行 XRPD， 并指定为晶型 1。

    [1011] 实施例 R

    [1012] 制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐， 晶型 4

    [1013] 在 75℃下， 将在 1- 丙醇 (20mL) 中的 4- 甲基苯磺酸一水合物 (4.4g) 加至 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 (8.83) 于正丙醇 (120ml， 按实施例 H 制备 ) 中的溶液中。该混合 物加热至 80℃， 并将该溶液在该温度下搅拌， 直到其结晶 ( 约 1.5 小时 )。然后搅拌该悬浮 液， 并冷却至 0℃， 过滤。用正丙醇 (4x32ml) 洗涤该滤饼并干燥， 得到标题化合物 (8.6g)， 具有与晶型 4 一致的 XRPD。

    [1014] 实施例 S

    [1015] 制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐， 晶型 4

    [1016] 将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 (15.0g ； 0.033 摩尔 ) 于正丙醇 (195mL) 中的溶 液加入反应器中。加热反应器的内含物至约 80℃。加入对甲苯磺酸一水合物 (6.6g ； 1.05 当量 ) 于正丙醇 (30mL) 中的溶液。用晶型 4 晶种在约 75℃下种晶该溶液。冷却至 0℃， 并 过滤。产物为 17.1g 的晶型 4 甲苯磺酸盐， 通过 DSC 和 XRPD 确证。

    [1017] 实施例 T

    [1018] 制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐， 晶型 1

    [1019] 将 6gm 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲 基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮氢溴酸盐悬浮于甲醇 (15ml) 中且滴加入 NaOH(1.5gm 在 10ml 中 ) 直到 pH 达到 14。该溶液变黑， 并将该反应用 50ml EtOAc 和 50ml 水稀释。有机物用 50ml 水洗涤， 且用硫酸钠 (Na2SO4) 干燥， 过滤， 并浓缩至泡沫 (5.1gm)。

    [1020] 将对甲苯磺酸 (1.66g) 溶于 35ml ACN。该游离碱 (3.66gm) 溶于 105ml 乙腈中。 将该对甲苯磺酸在室温下加至游离碱溶液中。 使该反应在室温下搅拌， 并用晶型 1 种晶。 没 有发生结晶。将该混合物在丙酮冰浴中骤冷。1 小时后过滤该混合物， 并用乙腈洗涤， 干燥 过夜， 得到 3.5gm 产物。将 3.5gm 产物悬浮于 47ml 氯仿和 3ml 甲醇中， 并加热至回流以实现完全溶解， 并 将其冷却至室温。搅拌该沉淀物 60 分钟并过滤， 并用 10ml 氯仿洗涤， 空气干燥， 得到 2gm 甲苯磺酸盐。

    [1022] 产物通过 DSC 分析， 并支持晶型 1 的存在。

    [1023] 已经发现几乎在任何温度下， 氯仿用于制备晶型 1， 例如在浆液实验中， 约 2℃至 约 40℃下。

    [1024] 实施例 U

    [1025] 制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐， 晶型 1 和晶型 4 混合物

    [1026] 在烧瓶中加入悬浮于甲醇 (15ml) 中的 6gm 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基 苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲 基苯磺酸盐氰化酸盐。在另一个烧瓶中加入 NaOH(1.5gm 溶于 10ml 水 ) 以得到一种溶液， 将该溶液滴加至 HBr 盐溶液中， 直到 pH 达到 14。将 50mlEtOAc 和 50ml 水加至该烧瓶中。 用硫酸钠 (Na2SO4) 干燥有机物， 并过滤， 浓缩至游离碱的泡沫 (5.7gm)。

    [1027] 将该游离碱 (5.7gm) 溶于 16ml 乙腈中。将对甲苯磺酸 (2.6gm) 溶于 40ml 乙腈 中。将两部分合并， 搅拌。10 分钟后， 观察到稠状溶液。将其过滤， 并用乙腈洗涤， 得到 2gm 产物。浓缩滤液并与该 2gm 产物合并， 并在 50ml 96 ∶ 4 氯仿∶甲醇 v/v 中形成浆液。将 该混合物骤冷， 但没有沉淀形成。加入 2ml 乙醚且产物结晶。然后过滤产物并用乙醚洗涤。 将该产物空气干燥整个周末， 得到 5gm。通过 DSC 和 XRPD 的分析确定存在晶型 1 和晶型 4。

    [1028] 实施例 V

    [1029] 制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐， 晶型 1

    [1030] 将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐 (1g， 晶型 4) 悬浮于氯仿 (15ml) 中， 并使用以下循环过程将温度在 0-40℃循环 3 天。以 4℃ / 分钟从 20℃加热至 40℃， 在 40℃下搅拌 1 小时， 以 0.66℃ / 分钟冷却至 0℃， 在 0℃下搅拌 1 小时， 以 4℃ / 分 钟加热至 40℃。过滤该混合物并干燥滤饼， 得到标题化合物。XRPD 和 DSC 分析表明为晶型 1。

    [1031] 实施例 W

    [1032] 制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐， 晶型 3

    [1033] 将 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙 基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐 (50mg) 加入反应容器中。手 动分配甲醇 (750μl)， 并将浆液在涡旋混合器中于 20℃下以 500rpm 摇动 2 小时。然后过 滤该反应， 并将滤液在氮气流下蒸发至干。当样品在氮气下干燥 2 小时后， 将其分离用于分 析。Raman、 XRPD 和 DSC 分析表明为晶型 3。

    [1034] 实施例 X

    [1035] 制备 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 4- 甲基苯磺酸盐， 晶型 4在 75℃下， 将于 1- 丙醇 (20mL) 中的 4- 甲基苯磺酸一水合物 (4.4g) 加至 8-(2， 6- 二氟苯基 )-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-{[2- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基 } 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7(8H)- 酮 (8.83) 于正丙醇 (120ml， 按实施例 H 制备 ) 中的溶液中。将该混 合物加热至 80℃， 并在该温度下搅拌溶液， 直到结晶 ( 约 1.5 小时 )。然后搅拌该悬浮液并 冷却至 0℃和过滤。用正丙醇 (4x8ml) 洗涤滤饼并干燥， 得到标题化合物 (8.6g)。XRPD 和 DSC 分析确证为晶型 4。

    [1037] 在本说明书中所引用的所有出版物， 包括但不局限于专利和专利申请， 在此将它 们引入作为参考， 就像每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述。

    [1038] 以上描述充分公开了本发明 ( 包括优选实施方案 )。对于在此具体公开的实施方 案的修改和改进是在权利要求的范围之内。不必进一步详述， 相信本领域技术人员通过上 述描述可尽最大可能的利用本发明。因此， 本文的实施例是仅仅是解释性的并不以任何方 式限制本发明。本发明的实施方案 ( 其中申请保护排他特性或特权 ) 如权利要求所限定。