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1、10申请公布号CN102030715A43申请公布日20110427CN102030715ACN102030715A21申请号201010578812622申请日20101208C07D239/4720060171申请人浙江先锋科技有限公司地址317021浙江省台州市临海市涌泉镇后泾岩头72发明人高飞飞李凤林李穿江朱善龙74专利代理机构杭州浙科专利事务所33213代理人吴秉中54发明名称一种合成胞嘧啶的方法57摘要本发明公开了一种合成胞嘧啶的方法，在环合剂中加入3乙氧基丙烯腈、硫脲及催化剂、溶剂，常温下搅拌58H，升温至4070，保温搅拌917H，常压蒸馏出溶剂，加入一定量的水，升温至95溶解。
2、澄清，然后降温至1020，冷却析晶，过滤得湿品；将湿品加入水中，再加入10MOL/L盐酸后，搅拌，滴加28的双氧水，滴完后，于80保温1836H，降温至1020，滴加10MOL/L氢氧化钠溶液调PH至75，降温至510，慢慢析出大量固体；抽滤、水洗、烘干得胞嘧啶，收率达885以上，HPLC9936以上。该工艺简单合理，稳定性好，生产过程安全，操作方便，适于工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102030718A1/1页21一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于由以下步骤组成1）所述的3乙氧基丙烯腈和所述的硫脲如式（I）、（II）所示（。
3、I）（II）；2）将催化剂及溶剂投入反应釜，搅拌均匀后投入如式（I）所示的3乙氧基丙烯腈、继续搅拌下投入如式（II）所示的硫脲，常温搅拌反应58H，再加热升温至4070，保温搅拌反应917H，常压蒸除溶剂后，向反应釜加入用量为3乙氧基丙烯腈重量的24倍的水，升温至95溶解澄清，然后降温至1020，冷却析晶，过滤得结晶湿品，所述的催化剂是叔丁醇钾、甲醇钠或异丙醇钠；3）在另一反应釜中放入用量为3乙氧基丙烯腈重量的13倍的水作溶剂，搅拌下加入少量10MOL/L的盐酸，再加入步骤2）得到的结晶湿品，搅拌1H，滴加用量为3乙氧基丙烯腈重量的1525倍的28的双氧水，滴完后，于80保温1836H，结束后。
4、降温至1020，滴加10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至510，慢慢析出大量固体；4）将步骤3）得到的反应液进行抽滤，水洗，烘干得如式（III）所示的产品（III）。2根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征为在于步骤2）所述的投入原料3乙氧基丙烯腈与硫脲物质的量的比为11029。3根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤2）中所述的催化剂用量为3乙氧基丙烯腈重量的17525倍。4根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤2）所述的溶剂为叔丁醇、甲醇或异丙醇中的一种，用量为3乙氧基丙烯腈重量的510倍。5根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其。
5、特征在于步骤3）所述的常温搅拌反应67H，升温至4070，保温搅拌反应1013H。6根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的溶剂水的用量为3乙氧基丙烯腈重量的2倍。7根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的搅拌下加入10MOL/L的盐酸用量为3乙氧基丙烯腈重量的1倍。8根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的滴加28的双氧水用量为3乙氧基丙烯腈重量的的2倍。9根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的80保温反应2028H。10根据权利要求1所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的。
6、80保温反应24H。权利要求书CN102030715ACN102030718A1/5页3一种合成胞嘧啶的方法技术领域0001本发明涉及一种合成胞嘧啶的方法。背景技术0002胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体。其应用广泛，尤其在医药领域，主要用于合成抗艾滋病药物、乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他滨、依诺他宾以及5氟胞嘧啶等。0003吉西他滨对多种实体瘤也具有姑息性疗效，治疗老年人晚期恶性肿瘤，疗效肯定、耐受性好，使患者获益。随着医药工业的发展，以及对生命科学基因药物研究的不断深入，胞嘧啶已成为市场关注的热点产品。目前，合成胞嘧啶的方法主要是官能团转化法和PINNER合成法，其中PINNER。
7、合成法中的一步法是当前工业上应用最广泛的合成方法。0004官能团转化法是以尿嘧啶或2，4二硫嘧啶为底物，经水解等过程合成胞嘧啶，据有关报道，此法的研究自1903年就已经开始，但至今仍存在着合成步骤繁冗、产率低，对环境污染严重等问题，未能实现工业化。0005PINNER合成法是经5甲酸基胞嘧啶、胞嘧啶硫酸盐等经水解得胞嘧啶；1983年，PEETERS等人用3乙氧基丙烯腈和3，3二乙氧基丙烯脯混合物和尿素在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中直接合环制得胞嘧啶的一步法也是PINNER法的一种。0006上海普渡生化科技有限公司申请的一种合成胞嘧啶的方法的制备专利（CN101597264）报道合成胞嘧啶的工艺是以3。
8、乙氧基丙烯腈、尿素为起始原料，甲苯为溶剂，叔丁醇钠做催化剂反应，然后用乙酸做重结晶得到产品。此法缺点是三废高、收率低、反应周期长、成本高。0007中国专利（CN1594287）报道乙腈和甲酸酯在金属烷氧化物作用，于一定条件下缩合成的3羟基丙烯腈金属盐，此物质的溶液在与盐酸醇溶液反应后，与尿素环合，制备胞嘧啶。此法用了有毒性乙腈做反应原料，用15个压力为条件，采用带压操作危险度较高，反应周期较长。发明内容0008针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种合成工艺简单合理、转化率高、后处理方便、生产成本低、环保的合成胞嘧啶的新方法的技术方案。0009所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征。
9、在于由以下步骤组成1）所述的3乙氧基丙烯腈和所述的硫脲如式（I）、（II）所示（I）（II）；2）将催化剂及溶剂投入反应釜，搅拌均匀后投入如式（I）所示的3乙氧基丙烯腈、继说明书CN102030715ACN102030718A2/5页4续搅拌下投入如式（II）所示的硫脲，常温搅拌反应58H，再加热升温至4070，保温搅拌反应917H，常压蒸除溶剂后，向反应釜加入用量为3乙氧基丙烯腈重量的24倍的水，升温至95溶解澄清，然后降温至1020，冷却析晶，过滤得结晶湿品，所述的催化剂是叔丁醇钾、甲醇钠或异丙醇钠；3）在另一反应釜中放入用量为3乙氧基丙烯腈重量的13倍的水作溶剂，搅拌下加入少量10MOL。
10、/L的盐酸，再加入步骤2）得到的结晶湿品，搅拌1H，滴加用量为3乙氧基丙烯腈重量的1525倍的28的双氧水，滴完后，于80保温1836H，结束后降温至1020，滴加10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至510，慢慢析出大量固体；4）将步骤3）得到的反应液进行抽滤，水洗，烘干得如式（III）所示的产品（III）。0010所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征为在于步骤2）所述的投入原料3乙氧基丙烯腈与硫脲物质的量的比为11029。0011所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤2）中所述的催化剂用量为3乙氧基丙烯腈重量的17525倍。0012所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤2）所述。
11、的溶剂为叔丁醇、甲醇或异丙醇中的一种，用量为3乙氧基丙烯腈重量的510倍，所选用的溶剂与催化剂相对应，催化剂是叔丁醇钾、溶剂对应为叔丁醇；催化剂是甲醇钠、溶剂对应为甲醇；催化剂是异丙醇钠、溶剂对应为异丙醇。0013所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的常温搅拌反应67H，升温至4070，保温搅拌反应1013H。0014所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的溶剂水的用量为3乙氧基丙烯腈重量的2倍。0015所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的搅拌下加入10MOL/L的盐酸用量为3乙氧基丙烯腈重量的1倍。0016所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3。
12、）所述的滴加28的双氧水用量为3乙氧基丙烯腈重量的的2倍。0017所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的80保温反应2028H。0018所述的一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于步骤3）所述的80保温反应24H。0019本发明采用的合成路线为说明书CN102030715ACN102030718A3/5页5本发明利用简单易得的3乙氧基丙烯腈、硫脲为原料，在催化剂作用下通过环合、水解等反应制得胞嘧啶。本发明与现有技术相比，主要优点体现在（1）该合成工艺简单合理，稳定性好，生产过程安全，操作方便；（2）在环合反应中，催化剂效率较高、并可反复套用数次，环合剂效率较高，原料易得、成本低，后处理。
13、简单，对环境友好，工艺稳定；（3）转化率高，收率885；产品纯度高，HPLC9936。具体实施方式0020以下通过具体实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护范围并不仅限于些实施例1将叔丁醇溶液170ML、叔丁醇钾525G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌6H，升温至40，保温搅拌10H，常压蒸馏出叔丁醇，加入90ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至20，冷却析晶，过滤得结晶湿品366G。0021在反应釜中放入60ML水，搅拌下加入83ML10MOL/L的盐酸，溶解后加入上述湿品366G，搅拌1H，滴加55ML28的双氧水，滴完后，于80保。
14、温18H，降温至20，滴加约113ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至10，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品308G，总收率为897，HPLC9942。0022实施例2将叔丁醇溶液150ML、叔丁醇钾525G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌8H，升温至45，保温搅拌13H，常压蒸馏出叔丁醇，加入60ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至10，冷却析晶，过滤得结晶湿品367G。0023在反应釜中放入30ML水，搅拌下加入83ML10MOL/L的盐酸，溶解后加入上述湿品367G，搅拌1H，滴加55ML28的双氧水，滴完后，。
15、于80保温24H，降温至10，滴加约1135ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至5，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品309G，收率为899，HPLC9942。0024实施例3将叔丁醇溶液300ML、叔丁醇钾750G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌7H，升温至50，保温搅拌9H，常压蒸馏出叔丁醇，加入120ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至15，冷却析晶，过滤得结晶湿品369G。0025在反应釜中放入90ML水，搅拌下加入83ML10MOL/L的盐酸，溶解后加入上述湿说明书CN102030715ACN10203071。
16、8A4/5页6品369G，搅拌1H，滴加82ML28的双氧水，滴完后，于80保温36H，降温至14，滴加约1136ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至8，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品311G，收率为907，HPLC9957。0026实施例4将叔丁醇溶液250ML、叔丁醇钾606G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌8H，升温至70，保温搅拌17H，常压蒸馏出叔丁醇，加入90ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至18，冷却析晶，过滤得结晶湿品377G。0027在反应釜中放入60ML水，搅拌下加入83ML10MOL/L的盐。
17、酸，溶解后加入上述湿品377G，搅拌1H，滴加72ML28的双氧水，滴完后，于80保温36H，降温至11，滴加约1136ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至6，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品315G，收率为917，HPLC9958。0028实施例5将异丙醇溶液190ML、异丙醇钠525G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌5H，升温至60，保温搅拌16H，常压蒸馏出异丙醇，加入80ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至17，冷却析晶，过滤得结晶湿品366G。0029在反应釜中放入60ML水，搅拌下加入83ML10MOL/。
18、L的盐酸，溶解后加入上述湿品366G，搅拌1H，滴加55ML28的双氧水，滴完后，于80保温20H，降温至12，滴加约1136ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至9，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品304G，收率为885，HPLC9947。0030实施例6将异丙醇溶液250ML、异丙醇钠60G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌8H，升温至60，保温搅拌11H，常压蒸馏出异丙醇，加入90ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至10，冷却析晶，过滤得结晶湿品368G。0031在反应釜中放入60ML水，搅拌下加入83ML10MO。
19、L/L的盐酸，溶解后加入上述湿品368G，搅拌1H，滴加55ML28的双氧水，滴完后，于80保温24H，降温至20，滴加约114ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至6，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品306G，收率为892，HPLC9946。0032实施例7将异丙醇溶液280ML、异丙醇钠750G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌8H，升温至50，保温搅拌11H，常压蒸馏出异丙醇，加入90ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至16，冷却析晶，过滤得结晶湿品371G。0033在反应釜中放入60ML水，搅拌下加入83ML10。
20、MOL/L的盐酸，溶解后加入上述湿品371G，搅拌1H，滴加82ML28的双氧水，滴完后，于80保温28H，降温至20，滴加约1136ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至10，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品309G，收率为899，HPLC9939。0034实施例8将异丙醇溶液300ML、异丙醇钠606G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌8H，升温至70，保温搅拌10H，常压蒸馏出异丙醇，加入90ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至15，冷却析晶，过滤得结晶湿品377G。说明书CN102030715ACN1020307。
21、18A5/5页70035在反应釜中放入60ML水，搅拌下加入83ML10MOL/L的盐酸，溶解后加入上述湿品377G，搅拌1H，滴加72ML28的双氧水，滴完后，于80保温36H，降温至15，滴加约1135ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至56，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品311G，收率为907，HPLC9951。0036实施例9将甲醇溶液190ML、甲醇钠525G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌5H，升温至40，保温搅拌10H，常压蒸馏出叔丁醇，加入90ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至12，冷却析晶，过滤。
22、得结晶湿品366G。0037在反应釜中放入60ML水，搅拌下加入83ML10MOL/L的盐酸，溶解后加入上述湿品366G，搅拌1H，滴加55ML28的双氧水，滴完后，于80保温18H，降温至12，滴加约113ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至7，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品304G，收率为886，HPLC9936。0038实施例10将甲醇溶液370ML、甲醇钠75G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌6H，升温至50，保温搅拌17H，常压蒸馏出叔丁醇，加入90ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至14，冷却析晶，过滤。
23、得结晶湿品368G。0039在反应釜中放入60ML水，搅拌下加入83ML10MOL/L的盐酸，溶解后加入上述湿品368G，搅拌1H，滴加55ML28的双氧水，滴完后，于80保温24H，降温至14，滴加约114ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至10，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品308G，收率为896，HPLC9946。0040实施例11将溶于甲醇溶液250ML的甲醇钠606G投入反应釜，搅拌均匀后投入3乙氧基丙烯腈30G、搅拌下投入硫脲242G，常温下搅拌8H，升温至70，保温搅拌17H，常压蒸馏出叔丁醇，加入90ML水，升温至95溶解澄清，然后降温至20，冷却析晶，过滤得结晶湿品371G。0041在反应釜中放入60ML水，搅拌下加入83ML10MOL/L的盐酸，溶解后加入上述湿品371G，搅拌1H，滴加72ML28的双氧水，滴完后，于80保温36H，降温至20，滴加约113ML10MOL/L的氢氧化钠调PH至75，降温至10，慢慢析出大量固体，过滤，水洗，烘干得胞嘧啶产品311G，收率为907，HPLC9942。说明书CN102030715A。