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以芳基磺酰基衍生物作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑 制剂
    【技术领域】
     本发明在医药领域中是有用的。 更具体地说，本发明的芳基磺酰基衍生物作为 长链脂肪酸延长酶 (Long chain fatty acyl elongase，以下有时简称为 LCE) 抑制剂，作为各 种循环系统疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、生殖系统疾病、消化道系统疾病、赘生 物、传染病等的预防药或治疗药，除草剂是有用的。背景技术
     肥胖是与消耗能量相比摄取能量过量的状态持续，由此导致中性脂肪蓄积在脂 肪细胞中，结果体重与标准体重相比显著增加的状态 ( 板垣英二、 《STEP 代謝 · 内分 泌》、海马书房、第 1 版、1998 年、 p.105)。 已知过量蓄积的脂肪例如引起胰岛素耐受 性、糖尿病、高血压、高脂血症等，由于这些因子多个组合，动脉硬化症发病的危险性 非常高，这种症状称为代谢综合征。 进一步地，已知高中性脂肪血症或肥胖例如提高胰 腺炎、肝功能衰竭、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、大肠癌、前列腺癌等癌症、月经失调、 关节炎、痛风、胆囊炎、胃食管反流、肥胖通气低下综合征 ( 皮克威克综合征 )、睡眠呼 吸暂停综合征等危险。 此外熟知由于糖尿病例如易引起心绞痛、心力衰竭、脑中风、跛 行、视网膜病、视力下降、肾衰竭、神经障碍、皮肤溃疡、传染病等 [The Merck Manual of Medical Information、家庭第 2 版、 Merck & Co、2003 年 ]。
     LCE 是存在于细胞内的内质网中的酶，是在对碳链为 12 以上的脂肪酸的碳链延 长反应进行催化的酶组中、催化速率控制缩合阶段的酶。 哺乳类中，在生物体内新合成 的脂肪酸多具有 16-18 个碳原子的链长。 这些长链脂肪酸超过存在于细胞内的总脂肪酸 的 90％。 它们是膜的重要构成物，是动物中的最大能量保存器官脂肪组织的主要成分。 新脂肪酸合成产生率最高的是肝脏，利用该合成将体内的过量葡萄糖转换为脂肪酸。 通 过糖解将葡萄糖转换为丙酮酸盐，丙酮酸盐通过线粒体转换为柠檬酸盐，运送到细胞溶 质中。 细胞溶质的 ATP 柠檬酸裂解酶生成作为脂肪酸和胆固醇的前体的乙酰辅酶 A。 乙 酰辅酶 A 通过乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 羧化，形成丙二酰辅酶 A。 多功能酶脂肪酸合酶 (FAS) 使用丙二酰辅酶 A、乙酰辅酶 A 和 NADPH 将脂肪酸延长 2 个碳原子。 啮齿类中 的 FAS 的主要最终产物是碳原子链为 16 的棕榈酰辅酶 A，该棕榈酰辅酶 A 通过 LCE 将碳 原子链进一步延长 2 个碳原子 [J.Biol.Chem.276(48)，45358-45366， (2001)]。 已知在生 物体内过量的脂肪酸合成的亢进引起中性脂肪等的增加，进而成为脂肪蓄积的原因。 例 如在 WO2005/005665 号公报 ( 专利文献 1) 中公开了 LCE 与肥胖的直接相关性。 此外， 还有报告指出摄食导致小鼠 FACE(LCE) 的表达量变化 (Matsuzaka T.et al.， J.Lipid Res.， 43(6) ：911-920(2002) ；非专利文献 1)。
     已知 LCE 还存在于原生动物、线虫中，与细胞的增殖相关。 例如记载了在非洲 锥虫症 ( 俗称 ：非洲昏睡病 ) 的原因的锥虫原虫中，通过含有 LCE 的脂肪酸延长路径合 成长链脂肪酸，细胞内的脂肪酸延长反应的抑制对锥虫原虫的增殖有影响 (Lee S.H.， etal.， Cell，126 ：691-699(2006) ；非专利文献 2)。
     具有 LCE 抑制作用的芳基磺酰基衍生物以往完全未知。 此外，本发明的芳基磺 酰基衍生物的一部分化合物为以往未知的新化合物。
     非专利文献 1 ：J.Lipid Res.，43(6)，911-920 页 (2002 年 )
     非专利文献 2 ：Cell，126 ：691-699 页 (2006 年 ) 发明内容 本发明的目的在于，提供具有 LCE 抑制作用的化合物。
     本发明人进行了深入研究，结果发现，磺酰基取代六元环的 3 位通过酰胺或脲 与芳基、杂芳基等键合而成的化合物 ( 以下称为 “本发明的化合物” ) 具有优异的 LCE 抑制作用，从而完成本发明。
     即，本发明提供 ：
     (1) 以式 (I) 所示的化合物或其可药用盐作为有效成分的长链脂肪酸延长酶 (LCE) 抑制剂，
     [ 化 1]
     [ 式中， W 表示 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基 或 -N(R1)(R2)，
     R1 和 R2 各自独立地表示氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、芳基、杂芳基、芳烷 基或杂芳烷基，或 R1、 R2 和与它们键合的氮原子一起形成含氮杂环，
     上述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或含氮杂环可以被选自 羟基、氰基、羧基、磺基、卤原子、 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C1-6 烷氧 基、卤代 C1-6 烷氧基、羟基 C1-6 烷基、氨基 C1-6 烷基、C1-6 烷氧基 C1-6 烷基、氨基 ( 该氨 基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、氨基甲酰基 ( 该氨基甲酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、硫烷基 ( 该硫烷基可以被 1 个 C1-6 烷基、芳基或杂 芳基取代 )、 C1-6 烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、 C1-6 烷基磺酰基、芳 基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨磺酰基 ( 该氨磺酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳 基取代 )、 C1-6 烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、 C1-6 烷基羰基、 芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、氨基甲酰基氨基 ( 该氨基甲酰基氨基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、 C1-6 烷氧基羰基氨 基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、C1-6 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰 基氨基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基和杂芳烷氧基中的取代基取代，
     X 表示芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，该基团可以被选自羟基、氰基、羧 基、磺基、卤原子、 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C1-6 烷氧基、卤代 C1-6 烷氧
     基、羟基 C1-6 烷基、氨基 C1-6 烷基、C1-6 烷氧基 C1-6 烷基、氨基 ( 该氨基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、氨基甲酰基 ( 该氨基甲酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、 芳基或杂芳基取代 )、硫烷基 ( 该硫烷基可以被 1 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、C1-6 烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、C1-6 烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基 磺酰基、氨磺酰基 ( 该氨磺酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、 C1-6 烷 基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、C1-6 烷基羰基、芳基羰基、杂芳基 羰基、C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、氨基甲酰基氨基 ( 该氨基甲酰基氨 基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、 C1-6 烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨 基、杂芳氧基羰基氨基、C1-6 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基、杂 芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基和杂芳烷氧基中的取代基取代，
     Y 表示式 (II-1)、式 (II-2)、式 (II-3) 或式 (II-4)，
     [ 化 2]
     ( 式中， n1、 n2、 n3 或 n4 分别表示 0 或 1)，
     其中，式 (II-1) ～式 (II-4) 中的任意氢原子可以被 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基或 C3-8 环烷基取代，
     Z 表示选自氢原子、羟基、氰基、羧基、磺基、卤原子、 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷 基、 C3-8 环烷基、 C1-6 烷氧基、卤代 C1-6 烷氧基、羟基 C1-6 烷基、氨基 C1-6 烷基、 C1-6 烷 氧基 C1-6 烷基、氨基 ( 该氨基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、氨基甲酰 基 ( 该氨基甲酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、硫烷基 ( 该硫烷基可 以被 1 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、 C1-6 烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚 硫酰基、 C1-6 烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨磺酰基 ( 该氨磺酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、 C1-6 烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳 基磺酰基氨基、 C1-6 烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、 C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、 杂芳氧基羰基、氨基甲酰基氨基 ( 该氨基甲酰基氨基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂
     芳基取代 )、 C1-6 烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、 C1-6 烷基羰基 氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基 和杂芳烷氧基中的基团，
     A1、 A2、 A3 和 A4 各自独立地表示 CH 或 N，其中， A1、 A2、 A3 和 A4 中至少三 个为 CH。 ]
     进一步地，本发明还提供 ：
     (2) 药物组合物，含有式 (I) 表示的抑制剂，
     (3) 糖尿病、肥胖症或非酒精性脂肪肝的预防药或治疗药，以式 (I) 表示的抑制 剂作为有效成分，(4)(1) 中记载的抑制剂在治疗与长链脂肪酸延长酶相关的疾病中作为治疗活性 物质的应用，
     (5) 下述式 (I-1) 表示的化合物。
     特别是本发明的化合物由于具有 LCE 抑制作用，作为与 LCE 相关的各种疾病， 例如高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、脑中风、跛行、糖尿病性肾病、糖尿病性 视网膜病、视力下降、电解质异常、动脉硬化症等循环器官系统疾病，例如过食欲过 盛、糖尿病性神经障碍等中枢神经系统疾病，例如代谢综合征、肥胖症、糖尿病、胰岛 素耐受性、高脂血症、高胆固醇血症、高中性脂肪血症、脂质异常血症、非酒精性脂肪 肝、激素分泌异常、痛风、脂肪肝等代谢性疾病，例如月经失调、性功能障碍等生殖系 统疾病，肝功能衰竭、胰腺炎、胆囊炎、胃食管反流等消化道系统疾病，肥胖通气低下 综合征 ( 皮克威克综合征 )、睡眠呼吸暂停综合征等呼吸系统疾病，细菌、真菌、寄生 虫引起的传染性疾病，恶性赘生物、关节炎、皮肤溃疡等炎症性疾病等的预防药、治疗 药，或作为除草剂是有用的。
     以下，记载本说明书中使用的用语的含义，对本发明进行更具体的说明。
     “卤原子” 指的是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
     “C1-6 烷基”指的是碳原子数为 1 ～ 6 的直链状或支链状的烷基，可以举出例如 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、 异己基等。
     “卤代 C1-6 烷基”指的是可以取代的任意位置被 1 或 2 个以上、优选为 1 ～ 3 个 相同或不同的上述卤原子取代的上述 C1-6 烷基，可以举出例如氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、2- 氟乙基、1，2- 二氟乙基、氯甲基、2- 氯乙基、1，2- 二氯乙基、溴甲基、碘甲 基等。
     “C3-8 环烷基”指的是碳原子数为 3 ～ 8 的环烷基，可以举出例如环丙基、环丁 基、环戊基、环己基等。
     而且，上述 “烷基”、 “卤代烷基” 或 “环烷基” 根据需要还可以被选自卤 原子、氰基、硝基、氧代基、-OR51、-R51、-COR51、-CO2R51、-NR61R71、-SR51、-SOR5 1 、-SO2R51、-CONR61R71、-NR51COR61、-NR51CO2R61、-OCONR61R71、-NR51SO2R61、-SO2N R61R71 和 -NR51CONR61R71 中的取代基取代，而且，R51、R61 和 R71 可以相同或不同，表示 氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，或 R61、 R71 和与它们键合的氮 原子一起形成杂环基。
     “C1-6 烷氧基”指的是碳原子数为 1 ～ 6 的直链状或支链状的烷氧基，可以举出 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、 戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
     “卤代 C1-6 烷氧基” 指的是可以取代的任意位置被 1 或 2 个以上、优选为 1 ～ 3 个相同或不同的上述卤原子取代的上述 C1-6 烷氧基，可以举出例如氟甲氧基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、2- 氟乙氧基、1，2- 二氟乙氧基、氯甲氧基、2- 氯乙氧基、1，2- 二氯 乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基等。
     “C1-6 烷氧基羰基”为羰基与上述 C1-6 烷氧基键合而成的基团，可以举出例如甲 氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基等。“C1-6 烷氧基羰基氨基” 为氨基 (-NH2) 的一个氢原子取代为上述 C1-6 烷氧基 羰基而成的基团，可以举出例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基 等。
     “C1-6 烷基羰基” 为羰基与上述 C1-6 烷基键合而成的基团，可以举出例如乙酰 基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。
     “C1-6 烷基羰基氨基” 为氨基的一个氢原子取代为上述 C1-6 烷基羰基而成的基 团，可以举出例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨 基、新戊酰基氨基等。
     “C1-6 烷基磺酰基”为磺酰基与上述 C1-6 烷基键合而成的基团，可以举出例如甲 磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基等。
     “C1-6 烷基磺酰基氨基”为氨基的一个氢原子取代为上述 C1-6 烷基磺酰基而成的 基团，可以举出例如甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、正丙磺酰基氨基等。
     “C1-6 烷基亚硫酰基”为亚硫酰基与上述 C1-6 烷基键合而成的基团，可以举出例 如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基等。
     “芳基” 可以举出例如苯基、萘基等。 “杂芳基” 指的是含有选自氧原子、氮原子和硫原子中的相同或不同的 1 个或 2 个以上、优选 1 ～ 3 个杂原子的 5 元或 6 元单环杂芳基，或该单环杂芳基与上述芳基稠合 而成的、或相同或不同的该单环杂芳基相互稠合而成的稠环杂芳基，可以举出例如吡咯
     基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、 基、四唑基、唑基、异唑基、三唑二唑基、1，2，3- 噻二唑基、1，2，4- 噻二唑基、1，3，4- 噻二唑基、 唑基、苯并异 唑基、苯并噻吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4- 三嗪基、1，3，5- 三嗪基、吲哚基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并 唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉 基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并 [3，2-b] 吡啶基等。
     上述 “芳基” 或 “杂芳基” 例如可以被选自羟基、氰基、卤原子、 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C1-6 烷氧基、卤代 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷氧基、氨基、 C1-6 烷基氨基、二 C1-6 烷基氨基、卤代 C1-6 烷基氨基、二卤代 C1-6 烷基氨基、 C3-8 环烷基氨 基、二 C3-8 环烷基氨基、氨基甲酰基、C1-6 烷基氨基甲酰基、二 C1-6 烷基氨基甲酰基、卤 代 C1-6 烷基氨基甲酰基、二卤代 C1-6 烷基氨基甲酰基、C3-8 环烷基氨基甲酰基、二 C3-8 环 烷基氨基甲酰基、硫醇、 C1-6 烷基硫基、卤代 C1-6 烷基硫基、 C3-8 环烷基硫基、 C1-6 烷基 亚硫酰基、卤代 C1-6 烷基亚硫酰基、 C3-8 环烷基亚硫酰基、 C1-6 烷基磺酰基、卤代 C1-6 烷 基磺酰基、C3-8 环烷基磺酰基、C1-6 烷基羰基、卤代 C1-6 烷基羰基、C3-8 环烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、卤代 C1-6 烷氧基羰基、 C3-8 环烷氧基羰基、 C1-6 烷氧基羰基氨基、卤代 C1-6 烷氧基羰基氨基、 C3-8 环烷氧基羰基氨基、 C1-6 烷基羰基氨基、卤代 C1-6 烷基羰基氨基和 C3-8 环烷基羰基氨基中的取代基取代。
     “芳基羰基” 为羰基与上述芳基键合而成的基团。
     “杂芳基羰基” 为羰基与上述杂芳基键合而成的基团。
     “芳基羰基氨基” 为氨基的一个氢原子取代为上述芳基羰基而成的基团。
     “杂芳基羰基氨基” 为氨基的一个氢原子取代为上述杂芳基羰基而成的基团。“芳氧基” 为氧原子与上述芳基键合而成的基团。 “杂芳氧基” 为氧原子与上述杂芳基键合而成的基团。 “芳氧基羰基” 为羰基与上述芳氧基键合而成的基团。 “杂芳氧基羰基” 为羰基与上述杂芳氧基键合而成的基团。 “芳氧基羰基氨基” 为氨基的一个氢原子取代为上述芳氧基羰基而成的基团。 “杂芳氧基羰基” 为氨基的一个氢原子取代为上述杂芳氧基羰基而成的基团。 “芳基亚硫酰基” 为亚硫酰基与上述芳基键合而成的基团。 “杂芳基亚硫酰基” 为亚硫酰基与上述杂芳基键合而成的基团。 “芳基磺酰基” 为磺酰基与上述芳基键合而成的基团。 “杂芳基磺酰基” 为磺酰基与上述杂芳基键合而成的基团。 “芳基磺酰基氨基” 为氨基的一个氢原子取代为上述芳基磺酰基而成的基团。 “杂芳基磺酰基氨基” 为氨基的一个氢原子取代为上述杂芳基磺酰基而成的基团。
     “芳烷基” 指的是上述芳基与上述 C1-6 烷基键合而成的基团，可以举出苄基、 1- 苯基乙基、2- 苯基乙基、1- 萘基甲基、2- 萘基甲基等。“杂芳烷基” 指的是上述杂芳基与上述 C1-6 烷基键合而成的基团。
     “芳烷氧基” 指的是氧原子与上述芳烷基键合而成的基团。
     “杂芳烷氧基” 指的是氧原子与上述杂芳烷基键合而成的基团。
     “杂环基” 表示饱和、部分饱和或不饱和的含有包括选自氮原子、氧原子和硫 原子中的 1、2 或 3 个杂原子的 4 ～ 10 个原子的单环或二环环，其中环氮原子可以被选自 C1-6 烷基、氨基 -C1-6 烷基、芳基、芳基 -C1-6 烷基和酰基中的基团取代，环碳原子可以被 C1-6 烷基、氨基 -C1-6 烷基、芳基、芳基 -C1-6 烷基、杂芳基、 C1-6 烷氧基、羟基或氧代基
     取代，可以举出例如吡咯烷基、唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氧环戊基和四氢吡喃基。
     本发明化合物的 “盐” 指的是可药用的惯用的盐，可以举出例如具有羧基时该 羧基的碱加成盐、或具有氨基或碱性杂环基时该碱性杂环基的酸加成盐的盐类。
     作为该碱加成盐，可以举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐，例如钙盐、镁盐等碱 土金属盐，例如铵盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺 盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、 N， N’ - 二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。 作为该酸加成盐，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐 等无机酸盐，例如马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸 盐等有机酸盐，例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
     以下，为了对本发明的化合物进行更具体的公开，对式 (I) 中使用的各种符号举 出优选的具体例进行具体的说明。
     “可以取代的任意位置”表示具有碳原子、氮原子、氧原子和 / 或硫原子上的化 学上允许取代的氢原子，该取代的结果是提供化学上稳定的化合物的位置。
     本发明的化合物根据其取代基的形式或盐类型，有可能存在光学异构体、非对 映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体，而本发明化合物包含全部的光学异 构体、互变异构体以及它们的混合物。
     本发明包括本发明化合物的各种结晶、无定形物、盐、水合物以及溶剂化物。
     进一步地，本发明化合物的前药也在本发明的范围内。 通常这种前药是在生物 体内可以容易地转换为必要的化合物的本发明化合物的功能性衍生物。 因此，在本发明 涉及的各种疾病的处置方法中， “给药” 这一说法并不仅限于特定化合物的给药，还包 括对患者给药后，在生物体内转换为该特定化合物的化合物的给药。 用于选择及制备适 当的前药衍生物的常规方法例如记载于 “Design of Prodrugs” ed.H.Bundgaard，Elsevier， 1985 等中，在此进行引用将该全部记载作为本申请说明书的一部分。 这些化合物的代 谢物包括通过将本发明化合物置于生物学环境下而产生的活性化合物，在本发明的范围 内。
     以下，为了对本发明的化合物进行具体的公开，对式 (I) 中使用的各种符号举出 具体例进行具体的说明。
     W 表示 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或 -N(R1) (R2)。
     R1 和 R2 各自独立地表示氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、芳基、杂芳基、芳烷 基、杂芳烷基，或 R1、 R2 和与它们键合的氮原子一起形成含氮杂环。 上述烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或含氮杂环可以被选自 羟基、氰基、羧基、磺基、卤原子、 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C1-6 烷氧 基、卤代 C1-6 烷氧基、羟基 C1-6 烷基、氨基 C1-6 烷基、C1-6 烷氧基 C1-6 烷基、氨基 ( 该氨 基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、氨基甲酰基 ( 该氨基甲酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、硫烷基 ( 该硫烷基可以被 1 个 C1-6 烷基、芳基或杂 芳基取代 )、 C1-6 烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、 C1-6 烷基磺酰基、芳 基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨磺酰基 ( 该氨磺酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳 基取代 )、 C1-6 烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、 C1-6 烷基羰基、 芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、氨基甲酰基氨基 ( 该氨基甲酰基氨基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、 C1-6 烷氧基羰基氨 基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、C1-6 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰 基氨基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基和杂芳烷氧基中的取代基取代，
     作为具体的 W，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正 戊基等 C1-6 烷基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等 C3-8 环烷基，苯基、萘基等芳基， 吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等杂芳基，苄基、苯乙基等芳烷基，吡啶基甲基、吡啶基乙 基、嘧啶基甲基等杂芳烷基，氨基、甲基氨基、乙基氨基等 -N(R1)(R2)，作为 R1、R2 和 与它们键合的氮原子一起形成含氮杂环的情况，可以举出氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、 氮杂环庚烷、吗啉等 5 ～ 7 元单环，2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷、7- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷、
     2- 氮杂双环 [2.2.2] 辛烷、3- 氧代 -2，3，6，7- 四氢异唑并 [4，5-c] 吡啶、2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷、2- 氮杂双环 [2.2.2] 辛烷、7- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷、8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 烷、六氢吡咯并 [1，2-a] 吡嗪、八氢 -2H- 吡啶并 [1，2-a] 吡嗪、5- 甲基 -2，5- 二氮杂 双环 [2.2.1] 庚烷、2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷、1，4，6，7- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶等 5 ～ 7 元的二环，4- 氮杂三环 [4.3.1.13.8] 十一碳烷等三环。
     作 为 W， 优 选 为 氨 基、 甲 基 氨 基、 乙 基 氨 基、 环 丙 基 氨 基 等 -N(R1)(R2)，C1-6 烷基， C3-8 环烷基，苯基、萘基等芳基，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等杂芳基，或 为 -N(R1)(R2)、并且 R1、 R2 和与它们键合的氮原子一起形成含氮杂环，特别是作为 C3-8 环烷基，芳基，杂芳基， R1、 R2 和与它们键合的氮原子一起形成含氮杂环的例子，优选 为吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷等 5 ～ 7 元的单环，2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷、八氢吡咯并 [1，2-a] 吡嗪、八氢 -2H- 吡啶并 [1，2-a] 吡嗪等 5 ～ 7 元的二环等。
     X 表示芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，这些基团可以被选自羟基、氰基、 羧基、磺基、卤原子、 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C1-6 烷氧基、卤代 C1-6 烷 氧基、羟基 C1-6 烷基、氨基 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基、氨基 ( 该氨基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、氨基甲酰基 ( 该氨基甲酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、 芳基或杂芳基取代 )、硫烷基 ( 该硫烷基可以被 1 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、C1-6 烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、C1-6 烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基 磺酰基、氨磺酰基 ( 该氨磺酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、 C1-6 烷 基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、C1-6 烷基羰基、芳基羰基、杂芳基 羰基、C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、氨基甲酰基氨基 ( 该氨基甲酰基氨 基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、 C1-6 烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨 基、杂芳氧基羰基氨基、C1-6 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基、杂 芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基和杂芳烷氧基中的取代基取代。
     作为具体的 X，可以举出苯基、萘基等芳基，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑 基、噻唑基、噻二唑基、 唑基、异 唑基、吡咯基、二唑基、三唑基等杂芳基，苄 基、萘基甲基等芳烷基，吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基等杂芳烷基等。
     作为 X，优选举出式 (X-1)、式 (X-2) 或式 (X-3) 表示的基团，
     [ 化 3]
     [ 式中，
     R3a 表示氢原子、 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、芳基、杂芳基、芳烷 基或杂芳烷基，
     R3b 表示氢原子、卤原子、 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、芳基、杂芳 基、芳烷基或杂芳烷基，其中， R3a-O- 键合在碳原子上，
     R4 表示氢原子、 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、芳基、杂芳基、芳烷 基、杂芳烷基、 C1-6 烷氧基、卤代 C1-6 烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，
     R5 表示异丙基或异丙氧基，
     R6 表示氢原子或 C1-6 烷基，
     R7 表示氢原子、 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、芳基、杂芳基、芳烷 基、杂芳烷基、 C1-6 烷氧基、卤代 C1-6 烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、 C1-6 烷 基硫基、 C1-6 烷基硫烷基、 C1-6 烷基磺酰基、芳硫基、芳基硫烷基或芳基磺酰基，
     [ 化 4]为 5 元含氮杂芳基，可以含有 1 ～ 3 个氮原子，并且该含氮杂芳基可以含有氧原 子或硫原子，
     [ 化 5]
     为 6 元含氮杂芳基，可以含有 1 ～ 3 个氮原子 ]。
     作为 R3a 和 R3b，优选相同或不同，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正 己基等 C1-6 烷基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等 C3-8 环烷基，苯 基、萘基等芳基，杂芳基。
     作为 R4，优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基等 C1-6 烷基， 苯基、萘基等芳基等杂芳基，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基等 C1-6 烷氧基，苯 氧基、萘氧基等芳氧基，或杂芳氧基。
     作为 R5，可以举出异丙基或异丙氧基。
     作为 R6，优选举出氢原子、甲基、乙基、异丙基等。
     作为 R7，优选举出氢原子，羟基，氟原子、氯原子等卤原子，氰基，甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基等 C1-6 烷基，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正 丁氧基等 C1-6 烷氧基，甲氧基甲基等 C1-6 烷氧基烷基，氟甲基、三氟甲基、氯甲基等卤代 C1-6 烷基，羟甲基、羟乙基、1- 羟基甲基乙基等羟基 C1-6 烷基，环丙基、环丁基等 C3-8 环 烷基，氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基等卤代 C1-6 烷氧基，硫代甲基、硫代乙基等 C1-6 烷基亚硫酰基，苯氧基等芳氧基，苯基硫基等芳基亚硫酰基，苯基磺酰基等芳基磺酰基 等。
     作为具体的式 (X-1) 表示的基团，可以举出以下基团。
     [ 化 6]
     [ 式中， R3a 与上述相同 ]。 作为具体的式 (X-2) 表示的基团，可以举出以下基团。 [ 化 7]
     [ 式中， R4 与上述相同 ]。 作为具体的式 (X-3) 表示的基团，可以举出以下基团。 [ 化 8]
     [ 式中， R7 与上述相同 ]。 Y 表示式 (II-1)、式 (II-2)、式 (II-3) 或式 (II-4)。 [ 化 9][ 式中， n1、 n2、 n3 和 n4 分别表示 0 或 1]。
     其中，式 (II-1) ～式 (II-4) 中的任意氢原子可以被 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基或 C3-8 环烷基取代。
     作为 Y，优选举出式 (II-2) 或式 (II-3)。
     此外， Y 为式 (II-1) 时， X 优选为芳基或杂芳基。
     作为 Z，表示选自氢原子、羟基、氰基、羧基、磺基、卤原子、 C1-6 烷基、卤代 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C1-6 烷氧基、卤代 C1-6 烷氧基、羟基 C1-6 烷基、氨基 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基、氨基 ( 该氨基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、氨 基甲酰基 ( 该氨基甲酰基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、硫烷基 ( 该硫 烷基可以被 1 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、 C1-6 烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂
     芳基亚硫酰基、C1-6 烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨磺酰基 ( 该氨磺酰基可 以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基或杂芳基取代 )、 C1-6 烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、 杂芳基磺酰基氨基、 C1-6 烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、 C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰 基、杂芳氧基羰基、氨基甲酰基氨基 ( 该氨基甲酰基氨基可以被 1 ～ 2 个 C1-6 烷基、芳基 或杂芳基取代 )、 C1-6 烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、 C1-6 烷基 羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷 氧基和杂芳烷氧基中的基团。
     作为具体的 Z，可以举出氢原子，氟原子、氯原子等卤原子，甲基、乙基、正丙 基等 C1-6 烷基，甲氧基、乙氧基等 C1-6 烷氧基，甲基氨基、乙基氨基等 C1-6 烷基氨基，二 甲基氨基、二乙基氨基等二 C1-6 烷基氨基，甲基磺酰基、乙基磺酰基等 C1-6 烷基磺酰基， 甲基硫烷基、乙基硫烷基等 C1-6 烷基硫烷基，甲基羰基、乙基羰基等 C1-6 烷基羰基，氨磺 酰基，二甲基氨磺酰基等二 C1-6 烷基氨磺酰基。
     作为 Z，优选为氢原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基等，特别优选为 氢原子。
     作为 Z 的键合位置，优选为 A4。
     A1、 A2、 A3 和 A4 各自独立地表示 CH 或 N，其中，至少 3 个表示 CH。
     作为具体的 A1、 A2、 A3 和 A4，
     可以举出 A1、 A2 和 A3 为 CH， A4 为 N，
     A1、 A2 和 A4 为 CH， A3 为 N，
     A1、 A3 和 A4 为 CH， A2 为 N，
     A2、 A3 和 A4 为 CH， A1 为 N，
     A1、 A2、 A3 和 A4 都为 CH，
     优选举出 A1、 A2、 A3 和 A4 都为 CH。
     作为式 (I) 表示的化合物，优选举出式 (I-1) 表示的化合物。[ 化 10]
     [ 式中， Y1 表示式 (II-2) 或式 (II-3)， X1 表示式 (X-1)、式 (X-2) 或式 (X-3)， W、 Z、 A1、 A2、 A3 和 A4 与上述相同 ] 作为式 (I) 表示的化合物，优选为 ： 3-(2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基磺酰基 )-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺、 3-{[3-(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯 3-{[3-(1，3- 苯并 唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺、
     甲酰胺、 1-[(3-{[(4- 异丙基苯基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲酰胺、
     3-{[3-( 羟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲酰胺、
     3-(2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基磺酰基 )-N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺、
     3-{[3-(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺、
     N- 苄基 -1-[(3-{[(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲 酰胺、
     3- 异丙氧基 -5-{[3-( 吗啉 -4- 基磺酰基 ) 苯甲酰基 ] 氨基 }-1H- 吡唑盐酸盐、
     3- 异丙氧基 -5-({3-[(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰基 } 氨基 )-1H- 吡 唑盐酸盐、
     5-[(3-{[3-( 羟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 } 苯甲酰基 ) 氨基 ]-3- 异丙氧基 -1H- 吡 唑盐酸盐、
     5-({3-[(3- 羟基哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰基 } 氨基 )-3- 异丙氧基 -1H- 吡唑 盐酸盐、
     5-({3-[(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰基 } 氨基 )-3- 异丙氧基 -1H- 吡唑盐酸盐、 5-({3-[(4，4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰基 } 氨基 )-3- 异丙氧基 -1H- 吡 唑盐酸盐、
     3- 异丙氧基 -5-{[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰基 ] 氨基 }-1H- 吡唑盐酸盐、
     N-(3- 异丙氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     N-(4- 异丙基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     N-(2- 甲氧基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     N-(6- 异丙氧基吡啶 -3- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     N-(3- 环丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     N-(3- 异丙氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     N-(3- 乙氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     N-(3- 丙氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     N-(3- 丁氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     3-( 环己基磺酰基 )-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺、
     N-(4- 异丙基苯基 )-2- 甲氧基 -5-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺、
     4- 异丙氧基 -N-[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苄基 ] 苯甲酰胺、和
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-2-[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 乙酰胺等。
     式 (I) 表示的化合物的制备方法
     本发明化合物例如可以通过下述制备方法或实施例所示的方法制备。 但是，本 发明化合物的制备方法不被这些例子所限定。
     制备方法 1
     式 (I) 表示的化合物可以通过以下的方法制备。
     [ 化 11]
     [ 式中，各符号定义与上述相同 ]
     步骤 1
     使化合物 1 和化合物 2 在有机溶剂中，在碱、三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (O)( 以 下称为 “Pd2(dba)3” ) 和 (9，9- 二甲基 -9H- 呫吨 -4，5- 二基 ) 双 ( 二苯基膦 )( 以下 称为 “Xantphos” ) 的存在下进行反应，由此得到化合物 3。
     作为碱，可以举出 N， N- 二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯等，优选为 N，N- 二异丙基乙胺。 此外，作为碱的用量，相对于 1 摩尔的化合物 1 为 1 ～ 10 摩尔， 优选为 1 ～ 3 摩尔。
     作为化合物 2 的用量，相对于 1 摩尔的化合物 1 可以举出 1 ～ 5 摩尔，作为 Pd2(dba)3 的用量，相对于 1 摩尔的化合物 1 可以举出 0.1 ～ 1.0 摩尔，而作为 Xantphos 的 用量，相对于 1 摩尔的化合物 1 可以举出 0.2 ～ 2.0 摩尔。
     作为反应溶剂，可以举出四氢呋喃 ( 以下称为 “THF” )、1，4- 二 烷” ) 等。烷 ( 以下称为 “二
     反应温度可以举出 20 ～ 150℃，通常用 1 ～ 24 小时完成反应。
     步骤 2
     使化合物 3 在甲醇中与亚硫酰氯进行反应，得到化合物 4。
     作为亚硫酰氯的用量，相对于化合物 3 可以举出等摩尔～大幅过量摩尔，优选 为 1 ～ 5 摩尔。
     反应温度可以举出室温～ 60℃，优选为 0 ～ 100℃，通常用 1 ～ 24 小时完成反 应。
     而且，步骤 2 还可以利用使用重氮甲烷的公知的甲基酯化来进行。
     步骤 3
     通过将化合物 4 氧化来得到化合物 5。
     作为氧化的方法，不特别限定，例如可以用间氯过苯甲酸、高锰酸钾等进行。
     使用间氯过苯甲酸时，在二氯甲烷、氯仿等溶剂中进行反应。
     作为间氯过苯甲酸的用量，相对于 1 摩尔的化合物 4 可以举出 2 ～ 10 摩尔，通 常在室温下进行 1 ～ 24 小时反应即可。 另一方面，使用高锰酸钾时，在丙酮 / 水的混合溶剂中进行。 此外，还可以向 反应体系中添加乙酸。
     作为高锰酸钾的用量，相对于 1 摩尔的化合物 4 可以举出 2 ～ 6 摩尔，通常在室 温下进行 1 ～ 24 小时反应即可。
     作为乙酸的用量，相对于 1 摩尔的化合物 4 可以举出 1 ～ 10 摩尔。
     反应温度可以举出 20 ～ 80 ℃，优选为 20 ～ 50 ℃，通常用 1 ～ 24 小时完成反 应。
     步骤 4
     将化合物 5 的酯水解，形成化合物 6。 对水解的方法不特别限定，可以使用等摩 尔～过量摩尔的氢氧化钠、氢氧化钾等碱，在甲醇、乙醇等低级醇中进行。
     作为水解时的反应温度，可以举出 0 ～ 100℃、优选为 20 ～ 50℃，通常用 1 ～ 24 小时完成反应。
     步骤 5
     使化合物 6 和化合物 7 在碱的存在下进行酰胺化，由此得到式 (I-a) 表示的化合物。 酰胺化的方法可以通过以往公知的方法进行，可以举出使化合物 6 和化合物 7 在 缩合剂的存在下进行反应的方法，或将化合物 6 的羧酸部分通过以往公知的方法活化形 成反应性衍生物、然后将该衍生物和化合物 2 酰胺化的方法 ( 任意一种方法都参照 《Basis and Experiments of Peptide Synthesis》 ( 泉屋信夫等、丸善株式会社、1983 年 )。
     例如作为使用缩合剂的反应，可以举出以下的方法。
     即，使化合物 6 和化合物 7 在反应溶剂中，在碱存在下，使用缩合剂进行缩合， 得到式 (I-a) 表示的化合物。
     作为碱，可以举出 N， N- 二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯等，优选为
     N，N- 二异丙基乙胺。 此外，作为碱的用量，相对于 1 摩尔的化合物 6 为 1 ～ 10 摩尔， 优选为 1 ～ 3 摩尔。
     作为化合物 7 的用量，相对于 1 摩尔的化合物 6 可以举出 1 ～ 3 摩尔。
     作为缩合剂，可以举出二环己基碳二亚胺、1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 )- 碳 二亚胺等，作为其用量，相对于 1 摩尔的化合物 1 可以举出 1 ～ 3 摩尔。
     此 外， 为 了 促 进 反 应， 可 以 向 反 应 体 系 中 添 加 羟 基 苯 并 三 唑 ( 以 下 称 为 “HOBT” ) 等。 作为 HOBT 的用量，相对于 1 摩尔的化合物 1 可以举出 1 ～ 3 摩尔。
     作为反应溶剂，可以举出 THF、二烷、 N， N- 二甲基甲酰胺 ( 以下称为“DMF” )、二甲基亚砜 ( 以下称为 “DMSO” )、二氯甲烷或其混合溶剂。
     作为反应温度，可以举出 20 ～ 100℃、优选为 20 ～ 50℃，通常用 1 ～ 24 小时 完成反应。
     通过上述方法得到的式 (I-a) 表示的化合物可以利用通常的分离方法容易地分离 纯化。 作为上述方法，可以举出例如溶剂萃取、重结晶、柱色谱、制备薄层色谱等 ( 以 下的方法中与此相同 )。
     其中，作为化合物 1，可以举出 3- 巯基苯甲酸、3- 巯基 -2- 甲氧基苯甲酸等， 作为化合物 2，可以举出 2- 碘吡啶、2- 溴嘧啶、2- 碘吡嗪等，作为化合物 7，可以举出 5- 异丙氧基吡啶 -2- 胺、4- 异丙基苯胺、1-(4- 氨基苯基 ) 乙酮等。
     制备方法 2
     制备方法 2 为式 (I-b) 表示的化合物的制备方法。
     [ 化 12]
     [ 式中，各符号与上述相同 ] 步骤 6 使化合物 8 在有机溶剂中、在碱存在下与化合物 7 进行酰胺化反应，得到化合物9。 作为碱，可以举出 N， N- 二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯等，优选为 N，N- 二异丙基乙胺。 此外，作为碱的用量，相对于 1 摩尔的化合物 8 为 1 ～ 10 摩尔， 优选为 1 ～ 3 摩尔。
     作为化合物 7 的用量，相对于 1 摩尔的化合物 8 可以举出 1 ～ 5 摩尔、优选为 1 ～ 2 摩尔。
     作为有机溶剂，可以举出二氯甲烷、四氯化碳、 THF、二烷、 DMF 或 DMSO等。
     作为反应温度，可以举出 0 ～ 80℃、优选为 0 ～ 20℃，通常用 1 ～ 24 小时完成 作为化合物 7，可以举出 4- 异丙氧基苯胺、4- 异丙基苯胺、2- 甲氧基苯胺、20反应。
     CN 102015638 A CN 102015648 A说明书16/71 页4- 甲氧基苯胺、3- 甲氧基吡啶 -2- 胺、2- 氨基 -5- 异丙氧基吡啶等。
     步骤 7
     按照步骤 5 在有机溶剂中使化合物 9 和化合物 10 进行缩合，得到式 (I-b) 表示 的化合物。
     作为化合物 10 的用量，相对于 1 摩尔的化合物 9 可以举出 1 ～ 5 摩尔、优选为 1 ～ 2 摩尔。
     作为有机溶剂，可以举出二氯甲烷、四氯化碳、 THF、二烷、 DMF 或 DMSO等。
     作为反应温度，可以举出 0 ～ 80℃、优选为 0 ～ 20℃，通常用 1 ～ 24 小时完成反应。 作为化合物 10，可以举出 (1R，4R)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷、2- 氮杂 双环 [2.2.1] 庚烷、4，5，6，7- 四氢 -1H- 吡唑并 [4，3-c] 吡啶、4- 氮杂三环 [4.3.1.13， 8] 十一碳烷、2- 哌啶 -3- 基 -1H- 苯并咪唑等。
     制备方法 3
     [ 化 13]
     [ 式中，各符号与上述相同 ]
     步骤 8
     使用还原剂对化合物 5 进行还原，得到化合物 11。 还原的方法可以使用氢化锂 铝等还原剂通过以往公知的方法进行酯部分的还原。
     例如使用氢化锂铝时，反应溶剂使用 THF 等，相对于 1 摩尔的化合物 5 使用 1 ～ 5 摩尔的氢化锂铝，室温下进行 1 ～ 6 小时反应，由此得到化合物 11。
     步骤 9
     使化合物 11 与酞酰亚胺通过光延反应进行缩合，得到化合物 12。
     即，在反应溶剂中，在二烷基偶氮二甲酸酯或 1，1’ -( 偶氮二甲酰 ) 二酰胺
     (1，1′ -(azodicarbonyl)diamide) 等偶氮化合物以及三芳基膦或三烷基膦等有机磷化合物 的存在下，使化合物 11 与酞酰亚胺缩合，由此得到化合物 12。
     作为偶氮化合物，可以举出二甲基偶氮二甲酸酯、二乙基偶氮二甲酸酯、二异 丙基偶氮二甲酸酯、1，1’-( 偶氮二甲酰 ) 二哌啶 (1，1′ -(azodicarbonyl)dipiperidide) 等，作为三芳基膦，可以举出三苯基膦、三甲苯基膦等，作为三烷基膦，可以举出三乙 基膦、三丁基膦等。 其中，优选为二异丙基偶氮二甲酸酯与三苯基膦的组合，或 1， 1’ -( 偶氮二甲酰 ) 二哌啶与三丁基膦的组合。
     作为酞酰亚胺的用量，相对于 1 摩尔的化合物 11 可以举出 1 ～ 10 摩尔，优选为 1 ～ 1.5 摩尔。
     此外，作为偶氮化合物和有机磷化合物的用量，相对于 1 摩尔的化合物 11，可 以举出偶氮化合物为 1 ～ 3 摩尔，优选为 1 ～ 1.5 摩尔，此外相对于 1 摩尔的酞酰亚胺， 可以举出有机磷化合物为 1 ～ 3 摩尔，优选为 1 ～ 1.5 摩尔。
     作为反应溶剂，可以举出二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等卤化烃类， 正庚烷、正己烷等脂肪族烃类，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，二乙醚、 THF、二 烷、 乙二醇二甲醚等醚类，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类，乙腈、 N- 甲基吡咯烷酮 ( 以下称为 “NMP” )、 DMF、 DMSO 等或它们的混合溶剂等。 作为反应温度，可以举出 0℃～ 100℃，优选为 0℃～ 50℃，通常用 2 小时～ 24 小时完成反应。
     步骤 10
     将化合物 12 在反应溶剂中进行肼处理，形成化合物 13。
     作为肼的用量，相对于 1 摩尔的化合物 12 可以举出 1 ～ 10 摩尔，优选举出 2 ～ 5 摩尔。
     作为反应溶剂，可以举出甲醇、乙醇、正丙醇等。
     作为反应温度，可以举出 0 ～ 80℃，优选为 20 ～ 50℃，通常用 1 ～ 24 小时完 成反应。
     步骤 11
     按照步骤 5 使化合物 13 和化合物 14 进行反应，得到式 (I-c) 表示的化合物。
     步骤 12
     按照步骤 6 使化合物 13 和化合物 15 进行反应，得到式 (I-d) 表示的化合物。
     步骤 13
     按照步骤 6 使化合物 13 和化合物 16 进行反应，得到式 (I-e) 表示的化合物。
     在上述反应中，反应物质中存在不参与反应的氨基、羧基等时，该氨基、羧基 可以适当用氨基的保护基团或羧基的保护基团保护之后进行反应，在反应后除去该保护 基团。
     作为 “氨基的保护基团”，可以举出例如苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等芳 烷基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等 C1-6 烷酰基，例如苯甲酰基， 例如苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧 基羰基等 C1-6 烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等芳烷氧基羰基，例如 三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等 C1-6 烷基甲硅烷基等，特别优选为乙酰基、
     新戊酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
     作为 “羧基的保护基团”，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基 等 C1-6 烷基，例如 2，2，2- 三氯乙基等 C1-6 卤代烷基，例如 2- 丙烯基等 C1-6 烯基，例 如苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，特别优选为甲 基、乙基、叔丁基、2- 丙烯基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基等。
     保 护 基 团 的 导 入 和 除 去 可 以 按 照 上 述 文 献 记 载 的 方 法 [Protective Groups in Organic Synthesis] 或其类似方法来进行。
     如此得到的式 (I-a)、式 (I-b)、式 (I-c)、式 (I-d) 或式 (I-e) 表示的化合物可 以通过通常的分离方法容易地分离纯化。 作为上述方法，可以举出例如溶剂萃取、重结 晶、柱色谱、制备薄层色谱等。
     这些化合物可以通过常规方法形成可药用盐，反之，还可以按照常规方法进行 从盐向游离化合物的转换。
     本发明化合物可以口服或非口服给药，通过制成适合于其给药的形式，可以供 作例如高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、脑中风、跛行、糖尿病性肾病、糖尿病 性视网膜病、视力下降、电解质异常、动脉硬化症等循环器官系统疾病，例如食欲过 盛、糖尿病性神经障碍等中枢神经系统疾病，例如代谢综合征、肥胖症、糖尿病、胰岛 素耐受性、高脂血症、高胆固醇血症、高中性脂肪血症、脂质异常血症、非酒精性脂肪 肝、激素分泌异常、痛风、脂肪肝等代谢性疾病，例如月经失调、性功能障碍等生殖系 统疾病，肝功能衰竭、胰腺炎、胆囊炎、胃食管反流等消化道系统疾病，肥胖通气低下 综合征 ( 皮克威克综合征 )、睡眠呼吸暂停综合征等呼吸器官系统疾病，细菌、真菌、寄 生虫引起的传染性疾病，恶性赘生物、关节炎、皮肤溃疡等炎症性疾病等的预防药或治 疗药。
     作为本发明的一个方案，提供治疗或预防 LCE 异常引起的疾病、病症或状态的 方法，该方法包括将治疗或预防有效量的本发明化合物给予需要该化合物的对象。
     作为本发明的另一方案，提供治疗或预防代谢综合征、脂肪肝、高脂血症、脂 质异常血症、非酒精性脂肪肝、肥胖症、糖尿病、食欲过盛、恶性赘生物或传染性疾病 的方法，该方法包括将治疗或预防有效量的本发明化合物给予需要该化合物的对象。
     作为本发明的另一方案，提供治疗或预防糖尿病的方法，该方法包括将治疗或 预防有效量的本发明化合物给予需要该化合物的对象。
     作为本发明的另一方案，提供治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括将治疗或 预防有效量的本发明化合物给予需要该化合物的对象。
     作为本发明的另一方案，提供治疗或预防与肥胖有关的疾病的方法，该方法包 括将治疗或预防有效量的本发明化合物给予需要这些化合物的对象，所述疾病选自暴 食、食欲过盛、高血压、血浆胰岛素浓度的升高、胰岛素耐受性、高脂血症、子宫内膜 癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、变形性关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停症、心脏 病、心律异常、心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、脑中风、多囊 性卵巢症、颅咽管瘤、代谢综合征、胰岛素耐受性综合征、性功能和生殖功能障碍、不 孕症、性腺功能减退症、多毛症、与肥胖相关的胃食管反流、肥胖通气低下综合征 ( 皮 克威克综合征 )、炎症、全身性脉管炎、动脉硬化症、高胆固醇血症、高尿酸血症、腰痛、炎症、全身性脉管炎、动脉硬化症、高胆固醇血症、高尿酸血症、腰痛、胆囊疾 病、痛风、便秘、过敏性肠综合征、炎性肠综合征、心脏肥大和左心室肥大。
     作为本发明的另一方案，提供治疗或预防高脂血症或脂质异常血症的方法，该 方法包括将治疗或预防有效量的本发明化合物给予需要该化合物的对象。
     作为本发明的另一方案，提供热量摄取的方法，该方法包括将治疗或预防有效 量的本发明化合物给予需要该化合物的对象。
     作为本发明的另一方案，提供降低摄食量的方法，该方法包括将治疗或预防有 效量的本发明化合物给予需要该化合物的对象。
     作为本发明的另一方案，提供增加饱感的方法，该方法包括治疗或预防有效量 的本发明化合物给予需要该化合物的对象。
     作为本发明的另一方案，提供降低食欲的方法，该方法包括将治疗或预防有效 量的本发明化合物给予需要该化合物的对象。
     此外，本发明涉及治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括将本发明化合物与治 疗或预防有效量的已知对于该状态的治疗或预防有用的其它药物组合给药。
     此外，本发明涉及治疗或预防糖尿病的方法，该方法包括将本发明化合物与治 疗或预防有效量的已知对于该状态的治疗或预防有用的其它药物组合给药。
     此外，本发明涉及治疗或预防高脂血症或脂质异常血症的方法，该方法包括将 本发明化合物 (I) 或它们的可药用盐与治疗或预防有效量的已知对于该状态的治疗或预防 有用的其它药物组合给药。
     作为本发明的另一方案，提供包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
     作为本发明的又一方案，涉及用作药物的本发明化合物。
     作为本发明的又一方案，涉及本发明化合物在药物制备中的应用，该药物对治 疗、预防、抑制需要该化合物的对象因 LCE 引起的疾病的有用。
     作为本发明的又一方案，涉及本发明化合物在药物制备中的应用，该药物对治 疗或预防需要该化合物的对象的代谢综合征、高脂血症、脂质异常血症、非酒精性脂肪 肝、肥胖症、糖尿病、食欲过盛、恶性赘生物或传染性疾病有用。
     作为本发明的又一方案，涉及本发明化合物在药物制备中的应用，该药物对治 疗或预防需要该化合物的对象的肥胖症有用。
     作为本发明的又一方案，涉及本发明化合物在药物制备中的应用，该药物对治 疗或预防需要该化合物的对象的糖尿病有用。
     作为本发明的又一方案，涉及本发明化合物在药物制备中的应用，该药物对治 疗或预防需要该化合物的对象的高脂血症或脂质异常血症有用。
     作为本发明的又一方案，涉及治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的选自 胰岛素耐受性改善药、胰岛素类似药、磺酰脲类、 α- 葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶 4(DPP-4 或 DP-IV) 抑制剂、胰高血糖素样肽 1(GLP-1) 激动药、HMG-CoA 还原酶抑制 剂、5- 羟色胺样物质、 β3- 肾上腺素受体激动药、神经肽 Y1 拮抗药、神经肽 Y2 激动 药、神经肽 Y5 拮抗药、胰脂肪酶抑制剂、大麻素 CB1 受体拮抗药或反向激动药、黑色素 浓缩激素受体激动药、黑皮质素 4 受体激动药、蛙皮素受体亚型 3 激动药、胃促生长素拮 抗剂、 PYY、 PYY3-36 和 NK-1 拮抗剂中的药物或它们的可药用盐在药物制备中的应用，该药物对治疗、管理或预防需要这些物质的对象的肥胖症、糖尿病、与糖尿病相关的疾 病或与肥胖相关的疾病有用。
     作为本发明的又一方案，涉及治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的选自 胰岛素耐受性改善药、胰岛素类似药、磺酰脲类、 α- 葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶 4(DPP-4 或 DP-IV) 抑制剂、胰高血糖素样肽 1(GLP-1) 激动药、HMG-CoA 还原酶抑制 剂、5- 羟色胺样物质、 β3- 肾上腺素受体激动药、神经肽 Y1 拮抗药、神经肽 Y2 激动 药、神经肽 Y5 拮抗药、胰脂肪酶抑制剂、大麻素 CB1 受体拮抗药或反向激动药、黑色素 浓缩激素受体激动药、黑皮质素 4 受体激动药、蛙皮素受体亚型 3 激动药、胃促生长素拮 抗剂、 PYY、 PYY3-36 和 NK-1 拮抗剂中的药物或它们的可药用盐在制备用于治疗或预防 肥胖症、糖尿病、与糖尿病相关的疾病或与肥胖相关的疾病的药物中的应用，其中有效 量的本发明化合物和有效量的上述药物同时或分别使用。
     作为本发明的又一方案，涉及包含治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的 选自胰岛素耐受性改善药、胰岛素类似药、磺酰脲类、α- 葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽 酶 4(DPP-4 或 DP-IV) 抑制剂、胰高血糖素样肽 1(GLP-1) 激动药、 HMG-CoA 还原酶 抑制剂、5- 羟色胺样物质、β3- 肾上腺素受体激动药、神经肽 Y1 拮抗药、神经肽 Y2 激 动药、神经肽 Y5 拮抗药、胰脂肪酶抑制剂、大麻素 CB1 受体拮抗药或反向激动药、黑素 浓集激素受体激动药、黑皮质素 4 受体激动药、蛙皮素受体亚型 3 激动药、胃促生长素拮 抗剂、 PYY、 PYY3-36 和 NK-1 拮抗剂中的药物或它们的可药用盐的合剂的制品，它们同 时、分别或连续性地用于肥胖症、糖尿病、与糖尿病相关的疾病或与肥胖相关的疾病。
     作为本发明的又一方案，涉及治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的选自 辛伐他汀、美伐他汀、依泽替米贝、阿伐他汀、西他列汀、二甲双胍、西布曲明、奥利 司他、 Qnexa( 商品名 ) 和芬特明中的药物或它们的可药用盐在药物制备中的应用，所述 药物对于治疗、管理或预防需要该药物的对象的肥胖症、糖尿病、与糖尿病相关的疾病 或与肥胖相关的疾病来说有用。
     将本发明化合物用于临床时，可以根据其给药方式加入可药用的添加剂制成各 种剂型后给药。 作为此时的添加剂，可以使用在制剂领域中通常使用的各种添加剂， 可以举出例如明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、甲基化纤维素、羟丙甲 基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白色凡士林、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸 钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨 酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧化乙烯、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、棕榈油 酸、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苯甲醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚烷撑二醇、环糊精或 羟丙基环糊精等。
     作为将与这些添加剂的混合物制剂而成的剂型，可以举出例如片剂、胶囊剂、 颗粒剂、散剂或栓剂等固体制剂，或例如糖浆剂、酏剂或注射剂等液体制剂等，这些剂 型可以根据制剂领域中的常规方法来制备。 而且，作为液体制剂，可以为使用时溶解或 悬浮在水或其它适当的介质中的形式。 此外，特别是注射剂的情况下，根据需要可以溶 解或悬浮在生理盐水或葡萄糖溶液中，也可以进一步添加缓冲剂、保存剂。
     本发明化合物对于有必要利用该化合物进行处置的包括人或人以外的哺乳动物 在内的动植物是有效的。 作为该哺乳动物，优选为人，可以为男性或女性。 作为人以外的哺乳动物，可以举出例如狗、猫等宠物等。 本发明化合物对于这些狗、猫等的肥胖或 与肥胖相关的疾病也是有效的。 是否有必要利用该化合物进行处置可以通过通常的内科 医生、兽医或临床医生容易地决定。
     将本发明化合物用于例如临床的情况下，其给药量和给药次数根据患者的性 别、年龄、体重、症状的程度以及目的处置效果的种类、范围等变化而变化，通常在口 服给药的情况下，成人每 1 天分 1 次～数次给药 0.01 ～ 100mg/kg、优选 0.03 ～ 1mg/kg， 此外非口服给药的情况下，通常成人每 1 天分 1 次～数次给药 0.001 ～ 10mg/kg、优选 0.001 ～ 0.1mg/kg、更优选为 0.01 ～ 0.1mg/kg。
     为了进行口服给药，优选为含有 1.0 ～ 1000mg 有效成分的片剂，特别是为了根 据被治疗的患者的症状来调整药用量，优选为含有 1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、 50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、 900.0 和 1000.0mg 的有效成分的片剂。 该化合物可以通过每天 1 ～ 4 次，优选每天 1 次 或 2 次的处方来给药。
     将本发明化合物用于治疗或预防肥胖症和 / 或糖尿病和 / 或高脂血症和 / 或脂质 异常血症和 / 或非酒精性脂肪肝、或其它疾病时，本发明化合物每 1 天的药用量相对于动 物的体重 1kg 为约 0.1mg ～约 100mg 时，更优选每 1 天单次或 2 次～ 6 次的分次给药，此 外利用缓释性制剂时，通常可以得到充分的结果。 对于大多数大型哺乳动物，每 1 天的 总药用量为约 1.0mg ～约 1000mg，优选为约 1mg ～约 50mg。 70kg 成人的情况下，每 1 天的总药用量通常为约 7mg ～约 350mg。 该药用量的处方可以进行调整以得到最高的治 疗效果。
     通常的内科医生、兽医或临床医生可以容易地决定对病状发展进行治疗、预 防、阻止、抑制或停止所必要的有效药物量来进行处理。
     这些制剂可以以总药物的 1.0 ～ 100 重量％、优选 1.0 ～ 60 重量％的比率含有本 发明化合物。 此外这些制剂还可以含有治疗上有效的其它化合物。
     本发明化合物可以与对于高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、脑中风、跛 行、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、视力下降、电解质异常、动脉硬化症等循环器 官系统疾病，例如食欲过盛、糖尿病性神经障碍等中枢神经系统疾病，例如代谢综合 征、肥胖症、糖尿病、胰岛素耐受性、高脂血症、高胆固醇血症、高中性脂肪血症、脂 质异常血症、非酒精性脂肪肝、激素分泌异常、痛风、脂肪肝等代谢性疾病，例如月经 失调、性机能障碍等生殖系统疾病，肝功能衰竭、胰腺炎、胆囊炎、胃食管反流等消化 道系统疾病，肥胖通气低下综合征 ( 皮克威克综合征 )、睡眠呼吸暂停综合征等呼吸器官 系统疾病，细菌、真菌、寄生虫引起的传染性疾病，恶性赘生物、关节炎、皮肤溃疡等 炎症性疾病等疾病的处置有用的其它药物组合使用。 这种组合的各成分可以在处置期间 中分别在不同时间或同时以分开或单一的制剂给药。 因此，本发明应解释为包括同时给 药或以不同时间给药两者，本发明中的给药应如此解释。 本发明化合物与对上述疾病的 处置有用的其它药物的组合的范围，原则上还包括与对上述疾病的处置无用的药物制剂 的组合。
     上述组合不仅包括在本发明的组合物中仅有一种其它的活性物质，还包括组合 2 种或更多的其它活性物质的情况。 本发明的组合物与选自上述疾病的治疗药中的 1 种、2种或更多的活性化物质的组合中存在很多例子。 例如，以代谢综合征的治疗、管理、预 防为目的时，本发明的组合物与选自高脂血症治疗药、脂质降低药物和抗糖尿病药物中 的 1 种、2 种或更多的活性化物质的组合是有益的。 特别是除了抗糖尿病药物和 / 或高脂 血症治疗药或脂质降低剂之外，还包含抗肥胖药物、抗高血压药物的组合物对代谢综合 征的治疗、管理或预防发挥协同性的效果。
     作为与本药物组合的药物，可以举出例如， ACAT 抑制剂、 α 阻滞剂、醛糖还 原酶抑制剂、 α 淀粉酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、阴 离子交换树脂、食欲抑制剂、抗氧化剂、抗血小板剂、 β 阻滞剂、双胍剂、钙拮抗剂、 CB1 受体反向激动剂 / 拮抗剂、 CETP 抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、 DGAT 抑制剂、 DP-IV 抑制剂、利尿剂、二十碳五烯酸、内皮缩血管肽拮抗剂、 FLAP 抑制剂、 FXR 调 节剂、胃促生长素拮抗剂、 GLP-1 激动剂、 GLP-1 分泌剂、胰高血糖素拮抗剂、葡糖激 酶活化剂、糖皮质激素受体配体、α 糖苷酶抑制剂、 GPAT 抑制剂、组胺 H3 受体配体、 HMG-CoA 还原酶抑制剂、 HSD 抑制剂、胰岛素及其类似药、 VEGF 抑制剂、 PDGF 抑 制剂等激酶抑制剂、瘦素、脂肪酶抑制剂、5-LO 抑制剂、LXR 配体、黑皮质素激动剂、 MCH 拮抗剂、 MTTP 抑制剂、食欲素拮抗剂、阿片样物质拮抗剂、神经肽 Y 拮抗剂、烟 酸激动剂、PPAR 配体、PTP-1B 抑制剂、SCD-1 抑制剂、5- 羟色胺输送体抑制剂、SGLT 抑制剂、 SUR 配体、甲状腺激素激动剂、 UCP 活化剂、 VPAC 受体激动剂等。 本发明化合物具有优异的 LCE 抑制作用，作为与 LCE 相关的各种疾病，例如 循环器官系统疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、生殖系统疾病、消化道系统疾病、肿 瘤、传染病等的治疗药，除草剂是有用的。
     具体实施方式
     以下举出参考例和实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明不被它们所 限定。
     薄 层 色 谱 中， 使 用 Silica gel60F254(Merck) 作 为 板， 使 用 UV 检 测 器 作 为 检 测 法。 作 为 色 谱 柱 用 硅 胶， 使 用 WakogelTMC-300 或 C-200( 和 光 纯 药 )、 FLASH+Cartridge(Biotage) 或 Chromatorex(FUJI SILYSIA CHEMICAL)。 MS 光 谱 使 用 ZQ2000(Waters) 进行测定。 NMR 光谱在用氘代二甲基亚砜溶液进行测定时，使用二甲基 亚砜作为内标，使用 JNM-AL400( 日本电子 (JEOL))、 Mercury400(400MHz ；Varian)、 或 Inova400(400MHz ；Varian) 型光谱仪进行测定，全部 δ 值以 ppm 表示。
     NMR 测定中的缩写的意思如下所示。
     s ：单峰
     d ：二重峰
     dd ：双二重峰
     t ：三重峰
     dt ：双三重峰
     q ：四重峰
     m ：多重峰
     br ：宽峰J ：偶合常数
     Hz ：赫兹
     DMSO-d6 ：氘代二甲基亚砜
     实施例 1
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-[(1R，4R)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -5- 基磺酰 基 ] 苯甲酰胺
     向参考例 1 中得到的化合物 (80.0mg) 的 THF(3.0mL) 溶液中依次加入 (1R， 4R)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 · 1 盐酸盐 (76.6mg) 和三乙胺 (0.16mL)，室温 下搅拌一整夜。 向反应液中加入乙酸乙酯后，用水洗涤 3 次，用硫酸钠干燥。 过滤硫 酸钠后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 (NH Biotage 柱、乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -80％、梯度 ) 纯化，以白色晶体形式得到标题化合物 (80.0mg、85％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.23-1.39(7H， m)，1.66-1.78(1H， m)，3.19(1H， d， J ＝ 9.8Hz)，3.38(1H， d， J ＝ 9.8Hz)，3.65(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，3.82(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，4.41-4.59(3H， m)，6.88(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.54(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.63(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.95(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.13(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.26(1H， s)，8.29(1H， s)
     实施例 2
     3-(2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 2- 基磺酰基 )-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷作为原料，通过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：0.95-1.04(1H， m)，1.18-1.27(1H， m)，1.34(6H， d， J ＝ 6.3Hz)，1.53-1.66(3H， m)，1.69-1.78(1H， m)，2.49(1H， s)，3.01-3.13(2H， m)， 4.22(1H，s)，4.49-4.57(1H，m)，6.90(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.56(2H，d，J ＝ 8.8Hz)， 7.64(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.97(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.03(1H， s)，8.14(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.26(1H， s)
     实施例 3
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-(1，4，6，7- 四氢 -5H- 吡唑并 [4，3-c] 吡啶 -5- 基 磺酰基 ) 苯甲酰胺三氟乙酸盐
     使用参考例 1 中得到的化合物和 4，5，6，7- 四氢 -1H- 吡唑并 [4，3-c] 吡啶作 为原料，通过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 35(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 2 . 80-2 . 87(2 H ， m ) ， 3.50-3.56(2H， m)，4.31(2H， s)，4.50-4.58(1H， m)，6.92(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.35(1H， s)，7.53(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.63-7.69(1H， m)，7.76-7.80(1H， m)， 7.96-8.01(1H， m)，8.08-8.12(1H， m)，8.22-8.25(1H， m)
     实施例 4
     3-(4- 氮杂三环 [4.3.1.13，8] 十一烷 -4- 基磺酰基 )-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲 酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 4- 氮杂三环 [4.3.1.13，8] 十一烷作为原料，通 过实施例 1 的方法得到标题化合物。28CN 102015638 A CN 102015648 A
     1说明书24/71 页H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 39-1 . 63(7 H ， m ) ， 1.76-1.96(6H， m)，2.21-2.29(1H， m)，3.41-3.47(2H， m)，4.40-4.46(1H， m)， 4.49-4.58(1H， m)，6.91(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.55(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.64(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.92-8.00(2H， m)，8.11(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.26(1H， s)
     实施例 5
     3-{[3-(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯 甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 2- 哌啶 -3- 基 -1H- 苯并咪唑作为原料，通过实 施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 28(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 1 . 36-1 . 50(1 H ， m ) ， 1.60-1.78(2H， m)，2.00-2.10(1H， m)，2.27-2.39(1H， m)，2.83-2.94(1H， m)， 3.34-3.48(2H，m)，3.89-3.98(1H，m)，4.40-4.48(1H，m)，6.76(2H，d，J ＝ 8.8Hz)， 7.31-7.37(2H，m)，7.41(1H，t，J ＝ 8.0Hz)，7.50(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.53-7.58(2H， m)，7.61(1H， d， J ＝ 8.0Hz)，7.99(1H， d， J ＝ 8.0Hz)，8.09(1H， s)
     实施例 6
     3-{[( 二环丙基甲基 ) 氨基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 1，1- 二环丙基甲胺作为原料，通过实施例 1 的 方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：0.06-0.16(2H， m)，0.21-0.33(4H， m)，0.41-0.50(2H， m)，0.75-0.86(2H， m)，1.34(6H， d， J ＝ 5.9Hz)，4.49-4.56(1H， m)，4.99(1H， d， J ＝ 7.0Hz)，6.89(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.54(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.60(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.00-8.05(2H， m)，8.10(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.37-8.39(1H， m)
     实施例 7
     3-{[3-(1，3- 苯并 唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯 甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 2- 哌啶 -3- 基 -1，3- 苯并 唑作为原料，通过 实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 63-1 . 76(1 H ， m ) ， 1.76-1.90(1H， m)，1.91-2.00(1H， m)，2.25-2.33(1H， m)，2.46-2.57(1H， m)， 2.75-2.84(1H， m)，3.24-3.35(1H， m)，3.78-3.88(1H， m)，4.16-4.24(1H， m)， 4.49-4.58(1H， m)，6.91(2H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.29-7.35(2H， m)，7.47-7.57(3H， m)，7.62-7.71(2H， m)，7.79-7.85(1H， m)，7.93-7.98(1H， m)，8.11-8.17(1H， m)， 8.22(1H， s)
     实施例 8
     N-(4- 异 丙 氧 基 苯 基 )-3-{[(1S，4S)-5- 甲 基 -2，5- 二 氮 杂 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 磺酰基 } 苯甲酰胺三氟乙酸盐
     使用参考例 1 中得到的化合物和 (1S，4S)-2- 甲基 -2，5- 二氮杂双环 [2.2.1] 庚 烷作为原料，通过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.17-4.32(8H，m)，1.33(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，2.83(3H，s)，4.46-4.56(1H， m)，6.82-6.91(2H， m)，7.48-7.69(3H， m)，7.92-8.00(1H， m)， 8.12-8.19(1H， m)，8.31(1H， s)
     实施例 9
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-{[2-( 苯氧基甲基 ) 吗啉 -4- 基 ] 磺酰基 } 苯甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 2-( 苯氧基甲基 ) 吗啉作为原料，通过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 2 . 33-2 . 41(1 H ， m ) ， 2.48-2.58(1H， m)，3.57-3.64(1H， m)，3.70-3.84(2H， m)，3.87-4.03(4H， m)， 4.49-4.57(1H， m)，6.84-6.92(4H， m)，6.93-6.98(1H， m)，7.24-7.30(2H， m)， 7.53(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.87-7.94(2H， m)，8.16(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.20(1H， s)
     实施例 10
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-[(1S，4S)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -5- 基磺酰 基 ] 苯甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 (1S，4S)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷作为 原料，通过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 62-1 . 69(1 H ， m ) ， 1.71-1.77(1H， m)，3.19-3.25(1H， m)，3.41(1H， d， J ＝ 9.8Hz)，3.68(1H， dd， J ＝ 7.8，1.6Hz)，3.85(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，4.47-4.57(3H， m)，6.90(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.54(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.66(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.98(1H，d，J ＝ 7.8Hz)， 8.01(1H， s)，8.14(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.29(1H， s)
     实施例 11
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-{[3-(4- 甲基 -4H-1，2，4- 三唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 } 苯甲酰胺三氟乙酸盐
     使用参考例 1 中得到的化合物和 3-(4- 甲基 -4H-1，2，4- 三唑 -3- 基 ) 哌啶作 为原料，通过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 33(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 52-1 . 65(1 H ， m ) ， 1.68-1.82(1H， m)，1.83-1.92(1H， m)，1.95-2.04(1H， m)，2.33-2.42(1H， m)， 2.73(1H， t， J ＝ 11.3Hz)，2.98-3.09(1H， m)，3.70(3H， s)，3.81-3.89(1H， m)， 3.92-4.00(1H， m)，4.47-4.55(1H， m)，6.86(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.53(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.61(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.84(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.12(1H，d，J ＝ 7.8Hz)， 8.16-8.21(2H， m)，8.73(1H， s)
     实施例 12
     3-( 八氢吡咯并 [1，2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基磺酰基 )-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲 酰胺三氟乙酸盐
     使用参考例 1 中得到的化合物和八氢吡咯并 [1，2-a] 吡嗪作为原料，通过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 33(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 83-2 . 31(4 H ， m ) ， 2.51-4.24(9H， m)，4.47-4.57(1H， m)，6.88(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.58(2H， d， J＝ 8.8Hz)，7.65(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.89(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.02-8.13(2H， m)， 9.27(1H， s)
     实施例 13
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-( 八氢 -2H- 吡啶并 [1，2-a] 吡嗪 -2- 基磺酰基 ) 苯甲 酰胺三氟乙酸盐
     使用参考例 1 中得到的化合物和八氢 -2H- 吡啶并 [1，2-a] 吡嗪作为原料，通过 实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 33(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 1 . 42-2 . 05(6 H ， m ) ， 2.62-2.73(1H， m)，2.92-3.06(2H， m)，3.13-3.27(2H， m)，3.39-3.49(2H， m)， 3.76-3.86(2H，m)，4.47-4.55(1H，m)，6.87(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.58-7.65(3H，m)， 7.88(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.03-8.08(2H， m)，9.35(1H， s)
     实施例 14
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-{[3-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 } 苯甲酰 胺三氟乙酸盐
     使用参考例 1 中得到的化合物和 4-( 哌啶 -3- 基甲基 ) 吗啉作为原料，通过实施 例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 12-1 . 80(8 H ， m ) ， 1 . 33(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 2.17-2.30(1H， m)，2.60-2.82(3H， m)，3.06-3.14(1H， m)，3.47-3.56(1H， m)， 3.66-3.76(1H，m)，3.92-4.04(4H，m)，4.47-4.56(1H，m)，6.88(2H，d，J ＝ 9.0Hz)， 7.58-7.68(3H，m)，7.87(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.25(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.37(1H，s)， 9.23(1H， s)
     实施例 15
     3-[(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ]-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 4- 氟哌啶作为原料，通过实施例 1 的方法得到 标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 81-2 . 03(4 H ， m ) ， 2.84-2.98(2H， m)，3.34-3.44(2H， m)，4.49-4.58(1H， m)，4.66-4.85(1H， m)， 6.91(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.54(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.85-7.95(2H， m)，8.13(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.20(1H， s)
     实施例 16
     3-(2- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -2- 基磺酰基 )-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 2- 氮杂双环 [2.2.2] 辛烷作为原料，通过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.34(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.44-1.91(9H，m)，3.32(2H， s)，3.87(1H， s)，4.49-4.58(1H， m)，6.91(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.55(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.64(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.94-8.02(2H， m)，8.12(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.27(1H， s)
     实施例 17
     3-[(4，4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ]-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺使用参考例 1 中得到的化合物和 4，4- 二氟哌啶作为原料，通过实施例 1 的方法 得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 2 . 00-2 . 14(4 H ， m ) ， 3.17-3.28(4H， m)，4.48-4.59(1H， m)，6.91(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.53(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.85-7.96(2H， m)，8.13(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.22(1H， s)
     实施例 18
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-[(3- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 3- 甲氧基哌啶作为原料，通过实施例 1 的方法 得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 22-1 . 38(1 H ， m ) ， 1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 1.45-1.65(1H， m)，1.74-1.92(2H， m)，2.52-2.71(2H， m)，3.2.8-3.41(2H， m)， 3.36(3H， s)，3.51-3.61(1H， m)，4.47-4.60(1H， m)，6.91(2H， d， J ＝ 9.0Hz)， 7.54(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.66(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.88-7.99(2H，m)，8.11-8.17(1H， m)，8.21(1H， s) 实施例 19
     3-[(3，3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ]-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 3，3- 二氟哌啶作为原料，通过实施例 1 的方法 得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 73-1 . 82(2 H ， m ) ， 1.83-1.97(2H， m)，3.11-3.19(2H， m)，3.31-3.41(2H， m)，4.48-4.58(1H， m)， 6.90(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.53(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.67(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.90-7.98(2H， m)，8.14(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.21(1H， s)
     实施例 20
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-{[3-( 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 } 苯甲 酰胺三氟乙酸盐
     使用参考例 1 中得到的化合物和 3-[( 哌啶 -3- 基氧基 ) 甲基 ] 吡啶作为原料，通 过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 33(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 1 . 46-1 . 64(2 H ， m ) ， 1.77-1.93(2H， m)，2.86-3.00(2H， m)，3.16-3.25(1H， m)，3.35-3.43(1H， m)， 3.57-3.66(1H， m)，4.47-4.57(1H， m)，4.62(1H， d， J ＝ 12.9Hz)，4.70(1H， d， J ＝ 12.9Hz)，6.87(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.55(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.60-7.67(2H， m)， 7.84-7.91(1H， m)，8.07-8.15(2H， m)，8.24(1H， s)，8.52(1H， s)，8.57-8.62(1H， m)，8.66(1H， s)
     实施例 21
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-{[3-( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 } 苯甲 酰胺三氟乙酸盐
     使用参考例 1 中得到的化合物和 2-[( 哌啶 -3- 基氧基 ) 甲基 ] 吡啶作为原料，通 过实施例 1 的方法得到标题化合物。
     32CN 102015638 A CN 102015648 A
     1说明书28/71 页H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 33(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 1 . 49-1 . 63(2 H ， m ) ， 1.78-1.93(2H， m)，2.88-3.01(2H， m)，3.13-3.22(1H， m)，3.33-3.41(1H， m)， 3.62-3.70(1H， m)，4.47-4.56(1H， m)，4.85(2H， s)，6.88(2H， d， J ＝ 9.0Hz)， 7.49-7.66(4H， m)，7.74-7.78(1H， m)，7.86-7.91(1H， m)，8.06-8.12(1H， m)， 8.12-8.18(1H， m)，8.26(1H， s)，8.57(1H， s)，8.64-8.69(1H， m)
     实施例 22
     N-(4- 异 丙 氧 基 苯 基 )-3-[(3- 氧 代 -2，3，6，7- 四 氢 异 唑 并 [4，5-c] 吡 啶 -5(4H)- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰胺
     使 用 参 考 例 1 中 得 到 的 化 合 物 和 4，5，6，7- 四 氢 异 唑 并 [4，5-c] 吡 啶 -3(2H)- 酮作为原料，通过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 25(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 2 . 64-2 . 74(2 H ， m ) ， 3.42-3.50(2H， m)，3.98(2H， s)，4.52-4.62(1H， m)，6.91(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.63(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.78(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.01(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.26(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.34(1H， s)，10.38(1H， s)，11.46(1H， s)
     实施例 23 N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-{[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 磺酰基 } 苯甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 (2S)-2- 甲基吡咯烷作为原料，通过实施例 1 的 方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.30(3H， d， J ＝ 6.3Hz)，1.34(6H， d， J ＝ 6.3Hz)， 1.46-1.62(2H， m)，1.65-1.77(1H， m)，1.79-1.92(1H， m)，3.10-3.21(1H， m)， 3.40-3.51(1H，m)，3.69-3.81(1H，m)，4.47-4.58(1H，m)，6.90(2H，d，J ＝ 8.6Hz)， 7.55(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.64(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.94-8.04(2H， m)，8.12(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.26(1H， s)
     实施例 24
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-{[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 磺酰基 } 苯甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 (2R)-2- 甲基吡咯烷作为原料，通过实施例 1 的 方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.30(3H， d， J ＝ 6.3Hz)，1.34(6H， d， J ＝ 6.3Hz)， 1.46-1.62(2H， m)，1.65-1.77(1H， m)，1.79-1.92(1H， m)，3.10-3.21(1H， m)， 3.40-3.51(1H，m)，3.69-3.81(1H，m)，4.47-4.58(1H，m)，6.90(2H，d，J ＝ 8.6Hz)， 7.55(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.64(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.94-8.04(2H， m)，8.12(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.26(1H， s)
     实施例 25
     3-({[2-(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 丙基 ] 氨基 } 磺酰基 )-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯 甲酰胺
     使用参考例 1 中得到的化合物和 2-(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 丙 -1- 胺作为原料， 通过实施例 1 的方法得到标题化合物。
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.25-1.33(9H， m)，3.16-3.37(3H， m)，4.43-4.55(1H， m ) ， 6 . 23(1 H ， s ) ， 6 . 80-6 . 88(2 H ， m ) ， 7 . 10-7 . 21(2 H ， m ) ， 7 . 35-7 . 46(3 H ， m ) ，
     337.52(2H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.75-7.85(1H，m)，7.99(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.26(1H，s)， 8.64-8.84(1H， m)
     实施例 26
     3-{[(2R，5R)-2，5- 二甲基吡咯烷 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲 酰胺
     向 (2R，5R)-2，5- 二甲基吡咯烷 (50mg) 的氯仿 (1.0mL) 溶液中依次加入三乙 胺 (0.050mL)、参考例 2 中得到的化合物 (50mg)，室温下搅拌 1 小时。 将反应液浓缩 后，用反相 HPLC(0.1％ TFA 乙腈 ：H2O) ＝ 10％ -95％、梯度 ) 纯化，以白色晶体形式 得到标题化合物 (59mg、100％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.17(6H， d， J ＝ 6.3Hz)，1.22(6H， d， J ＝ 7.0Hz)， 1.45-1.60(2H， m)，2.02-2.16(2H， m)，2.82-2.95(1H， m)，3.98-4.09(2H， m)， 7.18-7.26(2H， m)，7.54(2H， d， J ＝ 8.2Hz)，7.55-7.65(1H， m)，7.91(1H， s)， 7.94-8.01(1H， m)，8.03(1H， d， J ＝ 7.4Hz)，8.25(1H， s)
     实施例 27
     3-( 氮杂环庚烷 -1- 基磺酰基 )-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和六亚甲基胺作为原料，通过实施例 26 的方法得 到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 26(6 H ， d ， J ＝ 6 . 8 Hz ) ， 1 . 54-1 . 78(8 H ， m ) ， 2.86-2.98(1H，m)，3.30(4H，t，J ＝ 5.9Hz)，7.25(2H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.57(2H，d，J ＝ 8.3Hz)，7.64(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.92(1H，s)，7.95(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.10(1H， d， J ＝ 7.3Hz)，8.22(1H， s)
     实施例 28
     N-(4- 异丙基苯基 )-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和吡咯烷作为原料，通过实施例 26 的方法得到标 题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.22(6H， d， J ＝ 7.0Hz)，1.74(4H， t， J ＝ 6.6Hz)， 2.82-2.96(1H，m)，3.22(4H，t，J ＝ 6.6Hz)，7.21(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.55(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.63(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.94(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.07(1H，s)，8.11(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.23(1H， s)
     实施例 29
     N-(4- 异丙基苯基 )-3-( 吗啉 -4- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和吗啉作为原料，通过实施例 26 的方法得到标题 化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.22(6H，d，J ＝ 7.0Hz)，2.81-2.94(1H，m)，2.99(4H， t， J ＝ 4.7Hz)，3.70(4H， t， J ＝ 4.7Hz)，7.22(2H， d， J ＝ 8.2Hz)，7.53(2H， d， J ＝ 8.2Hz)，7.66(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.87(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.93(1H， s)，8.12(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.17(1H， s)
     实施例 30
     N-(4- 异丙基苯基 )-3-[(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰胺使用参考例 2 中得到的化合物和 2- 甲基哌啶作为原料，通过实施例 26 的方法得 到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 08(3 H ， d ， J ＝ 7 . 0 Hz ) ， 1 . 26(6 H ， d ， J ＝ 7.0Hz)，1.29-1.60(6H， m)，2.85-2.96(1H， m)，3.01(1H， td， J ＝ 13.0，2.6Hz)， 3.69-3.78(1H，m)，4.21-4.31(1H，m)，7.23-7.28(2H，m)，7.58(2H，d，J ＝ 8.6Hz)， 7.63(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.93-8.01(2H， m)，8.09(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.26(1H， s)
     实施例 31
     3-{[(2R，6S)-2，6- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲酰 胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和 (2R，6S)-2，6- 二甲基哌啶作为原料，通过实 施例 26 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.17-1.78(6H，m)，1.22(6H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.33(6H， d，J ＝ 7.0Hz)，2.81-2.95(1H，m)，4.11-4.22(2H，m)，7.19-7.26(2H，m)，7.53(2H， d，J ＝ 8.6Hz)，7.59(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.84(1H，s)，7.92-7.97(1H，m)，8.05(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.23(1H， s)
     实施例 32
     3-[(3- 羟基哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ]-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和 3- 羟基哌啶作为原料，通过实施例 26 的方法得 到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 22(6 H ， d ， J ＝ 7 . 0 Hz ) ， 1 . 32-1 . 45(1 H ， m ) ， 1.48-1.63(1H， m)，1.65-1.88(2H， m)，2.72-2.96(3H， m)，3.06-3.16(1H， m)， 3.30(1H， dd， J ＝ 11.3，2.7Hz)，3.78-3.88(1H， m)，7.20(2H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.53(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.63(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.87(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.05(1H， s)，8.11(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.18(1H， s)
     实施例 33
     (3R)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和 (3R)-3- 氟吡咯烷作为原料，通过实施例 26 的 方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 22(6 H ， d ， J ＝ 6 . 6 Hz ) ， 1 . 82-2 . 04(1 H ， m ) ， 2.06-2.22(1H， m)，2.81-2.94(1H， m)，3.22-3.33(1H， m)，3.40-3.66(3H， m)， 5.13(1H， dt， J ＝ 52.5，3.4Hz)，7.18-7.24(2H， m)，7.53(2H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.64(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.92-7.99(2H， m)，8.11(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.23(1H， s)
     实施例 34
     1-[(3-{[(4- 异丙基苯基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲酰胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和 (3R)-3- 氟吡咯烷作为原料，通过实施例 26 的 方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 19-1 . 30(1 H ， m ) ， 1 . 19(6 H ， d ， J ＝ 6 . 6 Hz ) ， 1.39-1.53(1H， m)，1.66-1.82(2H， m)，2.14-2.29(2H， m)，2.30-2.43(1H， m)， 2.81-2.92(1H， m)，3.56-3.71(2H， m)，6.92(1H， s)，7.23(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.41(1H， s)，7.66(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.81(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.93(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.22-8.32(2H， m)，10.45(1H， s)
     实施例 35
     1-[(3-{[(4- 异丙基苯基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -4- 甲酰胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和哌啶 -3- 甲酰胺作为原料，通过实施例 26 的方 法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 19(6 H ， d ， J ＝ 6 . 6 Hz ) ， 1 . 45-1 . 60(2 H ， m ) ， 1.69-1.83(2H， m)，1.99-2.11(1H， m)，2.27-2.39(2H， m)，2.81-2.92(1H， m)， 3.54-3.66(2H， m)，6.79(1H， s)，7.19(1H， s)，7.23(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.66(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.80(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.93(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.23-8.30(2H， m)，10.45(1H， s)
     实施例 36
     3-{[(3R)-3- 羟基哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和 (R)-3- 羟基哌啶盐酸盐作为原料，通过实施例 26 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 22(6 H ， d ， J ＝ 7 . 0 Hz ) ， 1 . 31-1 . 46(1 H ， m ) ， 1.48-1.89(3H， m)，2.70-2.93(3H， m)，3.06-3.16(1H， m)，3.30(1H， dd， J ＝ 11.7， 3.1Hz)，3.77-3.87(1H， m)，7.18-7.23(2H， m)，7.53(2H， d， J ＝ 8.2Hz)，7.63(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.87(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.02(1H， s)，8.10(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.18(1H， s)
     实施例 37
     3-{[3-( 羟基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和哌啶 -3- 基甲醇作为原料，通过实施例 26 的方 法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：0 . 94-1 . 10(1 H ， m ) ， 1 . 22(6 H ， d ， J ＝ 7 . 0 Hz ) ， 1.48-1.87(4H， m)，2.27-2.38(1H， m)，2.40-2.54(1H， m)，2.82-2.94(1H， m)， 3.43(1H， dd， J ＝ 10.9，7.8Hz)，3.48-3.59(2H， m)，3.62-3.72(1H， m)，7.21(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.54(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.63(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.88(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.06-8.21(3H， m)
     实施例 38
     3-[( 环己基氨基 ) 磺酰基 ]-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和环己胺作为原料，通过实施例 26 的方法得到标 题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 00-1 . 25(4 H ， m ) ， 1 . 22(6 H ， d ， J ＝ 6 . 6 Hz ) ， 1.41-1.54(2H， m)，1.54-1.65(2H， m)，1.65-1.77(2H， m)，2.81-2.94(1H， m)， 3.05-3.21(1H， m)，4.71(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.17-7.25(2H， m)，7.53(2H， d， J ＝ 8.2Hz)，7.60(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.95-8.05(2H， m)，8.08(1H， d， J ＝ 8.2Hz)， 8.32(1H， s)
     实施例 393-( 苯胺基磺酰基 )-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲酰胺 使用参考例 2 中得到的化合物和苯胺作为原料，通过实施例 26 的方法得到标题1化合物。 H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 21(6 H ， d ， J ＝ 6 . 6 Hz ) ， 2 . 80-2 . 92(1 H ， m ) ， 7.04-7.15(4H，m)，7.15-7.27(4H，m)，7.44-7.52(3H，m)，7.80(1H，d，J ＝ 7.8Hz)， 7.89(1H， s)，8.03(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.25(1H， s)
     实施例 40
     N-(4- 异丙基苯基 )-3-{[(2R)-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 磺酰基 } 苯甲酰 胺
     使用参考例 2 中得到的化合物和 (2R)-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷作为原料，通过 实施例 26 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 22(6 H ， d ， J ＝ 7 . 0 Hz ) ， 1 . 50-1 . 65(2 H ， m ) ， 1.75-1.90(2H， m)，2.76-2.97(2H， m)，3.07-3.18(1H， m)，3.31-3.36(1H， m)， 3.32(1H，s)，3.37-3.45(1H，m)，3.56(2H，dd，J ＝ 9.6，3.7Hz)，3.70-3.80(1H，m)， 7.18-7.25(2H， m)，7.54(2H， d， J ＝ 8.2Hz)，7.62(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.96(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.03(1H， s)，8.11(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.25(1H， s)
     实施例 41
     3-{[(3R)-3- 羟基哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 3 中得到的化合物和 (R)-3- 羟基哌啶盐酸盐作为原料，通过实施例 1 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.39-1.49(1H， m)，1.57-1.70(1H， m)，1.72-1.82(1H， m ) ， 1 . 82-1 . 94(1 H ， m ) ， 2 . 80(1 H ， dd ， J ＝ 11 . 2 ， 7 . 3 Hz ) ， 2 . 84-2 . 93(1 H ， m ) ， 3.10-3.23(2H， m)，3.38(1H， dd， J ＝ 11.2，3.4Hz)，3.85-3.93(1H， m)，3.94(3H， s)，6.95(1H，dd，J ＝ 8.0，1.2Hz)，7.04(1H，td，J ＝ 7.8，1.0Hz)，7.13(1H，td，J ＝ 7.8，1.5Hz)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.95(1H， dt， J ＝ 8.1，1.3Hz)，8.12(1H， dt， J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.25(1H， t， J ＝ 1.7Hz)，8.43-8.50(1H， m)，8.54(1H， s)
     实施例 42
     3-{[3-( 羟基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 3 中得到的化合物和哌啶 -3- 基甲醇作为原料，通过实施例 1 的方法 得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：0.98-1.13(1H， m)，1.54-1.97(4H， m)，2.30-2.39(1H， m)，2.51(1H，td，J ＝ 10.9，2.9Hz)，2.66(1H，s)，3.46-3.75(4H，m)，3.94(3H，s)， 6.95(1H，dd，J ＝ 8.0，1.2Hz)，7.04(1H，td，J ＝ 7.8，1.5Hz)，7.13(1H，td，J ＝ 7.8， 2.0Hz)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.94(1H， dt， J ＝ 8.0，1.5Hz)，8.10(1H， dt， J ＝ 7.6，1.5Hz)，8.24(1H， t， J ＝ 1.5Hz)，8.42-8.50(1H， m)，8.55(1H， s)
     实施例 43
     1-[(3-{[(2- 甲氧基苯基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲酰胺
     使用参考例 3 中得到的化合物和哌啶 -3- 甲酰胺作为原料，通过实施例 1 的方法 得到标题化合物。
     37CN 102015638 A CN 102015648 A
     1说明书33/71 页H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ：1 . 1 8 - 1 . 3 2 ( 1 H ， m ) ， 1 . 3 9 - 1 . 5 5 ( 1 H ， m ) ， 1.66-1.81(2H， m)，2.15-2.31(2H， m)，2.31-2.44(1H， m)，3.57-3.72(2H， m)， 3.83(3H， d， J ＝ 12.2Hz)，6.90-7.01(2H， m)，7.08-7.13(1H， m)，7.18-7.25(1H， m)，7.42(1H，s)，7.65(1H，d，J ＝ 6.8Hz)，7.80(1H，t，J ＝ 7.6Hz)，7.91-7.96(1H， m)，8.21-8.33(2H， m)，9.88(1H， s)
     实施例 44
     5-{[(3-{[(4- 甲氧基苯基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 } 戊酸
     ( 步骤 1)3-{[(5- 羟基戊基 ) 氨基 ] 磺酰基 }-N-(4- 甲氧基苯基 ) 苯甲酰胺的合 成
     使用参考例 4 中得到的化合物和 5- 氨基戊 -1- 醇作为原料，通过实施例 1 的方 法得到目的化合物。
     ( 步骤 2)5-{[(3-{[(4- 甲氧基苯基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 } 戊酸的 合成
     向步骤 1 中得到的化合物 (500mg) 的丙酮 (10mL) 溶液中，在搅拌下室温下滴加 Jones 试剂 ( 铬酸 (280mg)、硫酸 (0.25mL) 和水 (0.50mL) 的混合溶液 )。 室温下搅拌整 夜后，加入过量的甲醇。 室温下搅拌 10 分钟后，减压下蒸馏除去溶剂。 残渣用乙酸乙 酯稀释后，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。 过滤除去干燥剂，减压 下蒸馏除去溶剂。 得到的残渣用硅胶柱色谱纯化 ( 氯仿 / 甲醇＝ 9/1)，以淡紫固体形式 得到标题化合物 (58mg、11％ )。 H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 35-1 . 50(4 H ， m ) ， 2 . 15(2 H ， t ， J ＝ 7 . 1 Hz ) ， 2.75(2H， q， J ＝ 6.3Hz)，3.75(3H， s)，6.95(2H， d， J ＝ 9.3Hz)，7.67(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.72-7.75(1H， brm)，7.75(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.97(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.19(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.33(1H， s)，10.41(1H， s)
     实施例 45
     3-[( 叔丁基氨基 ) 磺酰基 ]-N-(4- 甲氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 4 中得到的化合物和 2- 甲基丙 -2- 胺作为原料，通过实施例 1 的方 法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 11(9 H ， s ) ， 3 . 75(3 H ， s ) ， 6 . 95(2 H ， d ， J ＝ 9.3Hz)，7.66-7.69(3H， m)，7.73(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.02(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.16(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.37(1H， s)，10.37(1H， s)
     实施例 46
     N-(4- 甲氧基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 4 中得到的化合物和哌啶作为原料，通过实施例 1 的方法得到标题化 合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.38-1.47(2H， m)，1.57-1.69(4H， m)，2.95-3.06(4H， m)，3.83(3H， s)，6.92(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.57(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.66(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.90(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.95(1H， s)，8.14(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.18(1H， s).
     1实施例 47N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 吗啉 -4- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向参考例 5 中得到的化合物 (50.0mg) 的 THF(2.0mL) 溶液中，依次加入三乙 胺 (0.13mL) 和吗啉 (41.2mg)，室温下搅拌一整夜。 减压蒸馏除去反应液，残渣用反相 HPLC(0.1％ TFA 乙腈 ：H2O ＝ 10％ -90％、梯度 ) 纯化，以白色固体形式得到标题化合 物 (32mg、90％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：3.03(4H， t， J ＝ 4.6Hz)，3.75(4H， t， J ＝ 4.6Hz)， 3.94(3H， s)，7.13(1H， dd， J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.23-7.28(1H， m)，7.71(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.93(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.11(1H，d，J ＝ 4.9Hz)，8.19(1H，d，J ＝ 7.8Hz)， 8.26(1H， s)
     实施例 48
     N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-{[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 磺酰基 } 苯甲酰胺
     使用参考例 5 中得到的化合物和 (2S)-2- 甲基吡咯烷作为原料，通过实施例 47 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 33(3 H ， d ， J ＝ 6 . 5 Hz ) ， 1 . 47-1 . 63(2 H ， m ) ， 1.68-1.78(1H， m)，1.82-1.93(1H， m)，3.14-3.22(1H， m)，3.44-3.52(1H， m)， 3.71-3.80(1H，m)，3.94(3H，s)，7.14(1H，dd，J ＝ 8.2，4.9Hz)，7.23-7.28(1H，m)， 7.68(1H， t， J ＝ 7.7Hz)，8.01-8.05(1H， m)，8.10-8.14(1H， m)，8.15-8.20(1H， m)， 8.30-8.33(1H， m)
     实施例 49
     3-(2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -2- 基磺酰基 )-N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 5 中得到的化合物和 2- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷作为原料，通过实施例 47 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：0.77-1.85(6H， m)，2.47(1H， s)，3.01-3.12(2H， m)， 3.91(3H， s)，4.20(1H， s)，7.09-7.14(1H， m)，7.21-7.27(1H， m)，7.64(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.99(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.09(1H，d，J ＝ 4.7Hz)，8.15(1H，d，J ＝ 7.8Hz)， 8.27(1H， s)
     实施例 50
     3-{[3-(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 }-N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 5 中得到的化合物和 2- 哌啶 -3- 基 -1H- 苯并咪唑作为原料，通过实 施例 47 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.63-1.84(2H， m)，1.92-2.10(2H， m)，2.80-2.91(1H， m)，3.11-3.20(1H， m)，3.25-3.34(1H， m)，3.41-3.51(1H， m)，3.69-3.78(1H， m)， 3.88(3H，s)，7.11(1H，dd，J ＝ 7.8，4.9Hz)，7.19-7.28(3H，m)，7.54-7.60(2H，m)， 7.65(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.89-7.93(1H， m)，8.03-8.07(1H， m)，8.12-8.17(1H， m)， 8.26-8.29(1H， m)
     实施例 51
     3-(2- 氮杂双环 [2.2.2] 辛 -2- 基磺酰基 )-N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 5 中得到的化合物和 2- 氮杂双环 [2.2.2] 辛烷作为原料，通过实施例47 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.47-1.92(9H， m)，3.31-3.38(2H， m)，3.88(1H， s)， 3.94(3H， s)，7.14(1H， dd， J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.23-7.28(1H， m)，7.66(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.03(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.13(1H，d，J ＝ 4.9Hz)，8.16(1H，d，J ＝ 7.8Hz)， 8.33(1H， s)
     实施例 52
     3-(7- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -7- 基磺酰基 )-N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 5 中得到的化合物和 7- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷作为原料，通过实施例 47 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.39-1.46(4H， m)，1.77-1.85(4H， m)，3.94(3H， s)， 4.2.0-4.26(2H， m)，7.14(1H， dd， J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.23-7.28(1H， m)，7.64(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.08-8.19(3H， m)，8.40(1H， t， J ＝ 1.7Hz)
     实施例 53
     N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-[(1R，4R)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚 -5- 基 磺酰基 ] 苯甲酰胺
     使用参考例 5 中得到的化合物和 (1R，4R)-2- 氧杂 -5- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 ·1 盐酸盐作为原料，通过实施例 47 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.35(1H， d， J ＝ 10.7Hz)，1.75(1H， d， J ＝ 10.2Hz)， 3.22(1H， d， J ＝ 9.8Hz)，3.42(1H， d， J ＝ 9.8Hz)，3.67-3.73(1H， m)，3.89(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，3.93(3H， s)，4.52(2H， d， J ＝ 11.7Hz)，7.13(1H， dd， J ＝ 7.8， 4.9Hz)，7.24(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.68(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，8.03(1H，d，J ＝ 7.8Hz)， 8.11(1H， d， J ＝ 4.9Hz)，8.17(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.34(1H， s)，8.57(1H， s)
     实施例 54
     3-(8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛 -8- 基磺酰基 )-N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 5 中得到的化合物和 8- 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷作为原料，通过实施例 47 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3) δ ：1 . 45-1 . 68(8 H ， m ) ， 1 . 76-1 . 89(2 H ， m ) ， 3 . 93(3 H ， s)，4.24(2H， s)，7.11(1H， dd， J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.23(1H， dd， J ＝ 8.3，1.5Hz)， 7.63(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.03-8.08(1H， m)，8.10-8.17(2H， m)，8.35(1H， s)， 8.49(1H， s)
     实施例 55
     乙基 1-[(3-{[(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲 酸酯
     ( 步骤 1)3-{[3-( 乙氧基羰基 ) 哌啶 -1- 基 ] 磺酰基 } 苯甲酸的合成
     使用 3-( 氯磺酰基 ) 苯甲酸 (5.00g) 和乙基哌啶 -3- 甲酸酯 (7.04mL) 作为原料， 通过参考例 1 的方法，以无色固体形式得到目的化合物 (7.12g、92％ )。
     ( 步骤 2) 乙基 1-[(3-{[(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌 啶 -3- 甲酸酯的合成
     使用步骤 1 中得到的化合物 (4.00g) 和 2- 氨基 -3- 甲氧基吡啶 (1.45g) 作为原料，通过实施例 92 的方法，以无色油状物形式得到目的化合物 (3.66g、70％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 25(3 H ， t ， J ＝ 7 . 1 Hz ) ， 1 . 35-1 . 50(1 H ， m ) ， 1.59-1.73(1H， m)，1.76-1.87(1H， m)，1.94-2.03(1H， m)，2.44(1H， td， J ＝ 11.3， 3.3Hz)，2.56-2.68(2H， m)，3.55-3.66(1H， m)，3.78-3.88(1H， m)，3.93(3H， s)， 4.14(2H， q， J ＝ 7.2Hz)，7.12(1H， dd， J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.24(1H， dd， J ＝ 8.3， 1.5Hz)，7.69(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.94(1H，dt，J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.09-8.13(1H，m)， 8.18(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.25(1H， s)，8.59(1H， s)
     实施例 56
     1-[(3-{[(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲酸
     将实施例 55 中得到的化合物 (50mg) 溶解在甲醇 (1.0mL) 中，加入 2M 氢氧化 钠水溶液 (0.056mL) 后，室温下搅拌 17 小时。 浓缩反应液后，用反相 HPLC(0.1％ TFA 乙腈 ：H2O) ＝ 10 ％ -95 ％、梯度 ) 纯化，以无色油状物形式得到标题化合物 (6mg、 13％ )。 1
     H - N M R ( D M S O - d 6 ) δ ：1 . 1 2 - 1 . 5 4 ( 3 H ， m ) ， 1 . 5 9 - 1 . 8 1 ( 2 H ， m ) ， 2.38-2.69(2H， m)，3.23-3.37(1H， m)，3.43-3.54(1H， m)，3.76(3H， s)，7.31(1H， dd， J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.50-7.55(1H， m)，7.76(1H， t， J ＝ 8.0Hz)，7.88-7.94(1H， m)，7.99(1H， dd， J ＝ 4.9，1.5Hz)，8.20-8.28(2H， m)，10.61(1H， s)
     实施例 57
     1-[(3-{[(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲酰胺
     将实施例 56 中得到的化合物 (50mg) 溶解在 DMF(1.0mL) 中，依次加入 N， N- 二 异 丙 基 乙 基 胺 (0.030mL)、 氯 化 铵 (8mg)、1- 羟 基 苯 并 三 唑 水 合 物 (22mg)、 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (27mg)，室温下搅拌 3 天。 向反应 液中加入水，用乙酸乙酯萃取 4 次。 合并有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 甲醇 / 氯仿＝ 0％ -20％、 梯度 ) 纯化，以无色固体形式得到标题化合物 (37mg、74％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.56-1.73(2H， m)，1.74-1.89(2H， m)，2.45-2.57(1H， m ) ， 2 . 62-2 . 73(1 H ， m ) ， 2 . 79-2 . 91(1 H ， m ) ， 3 . 50(1 H ， d ， J ＝ 11 . 5 Hz ) ， 3.60-3.69(1H， m)，3.94(3H， s)，5.54(1H， s)，5.97(1H， s)，7.13(1H， dd， J ＝ 8.0，4.9Hz)，7.22-7.27(1H， m)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.94(1H， d， J ＝ 8.0Hz)， 8.11(1H， d， J ＝ 4.4Hz)，8.17(1H， d， J ＝ 8.0Hz)，8.27(1H， s)，8.63(1H， s)
     实施例 58
     1-[(3-{[(5- 异丙氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲酰胺
     使用参考例 6 中得到的化合物和哌啶 -3- 甲酰胺，通过实施例 47 的方法得到标 题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 18-1 . 26(8 H ， m ) ， 1 . 28(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 1.38-1.52(1H， m)，1.68-1.82(2H， m)，2.15-2.43(3H， m)，3.57-3.73(2H， m)， 4.63-4.69(1H， m)，6.92(1H， s)，7.41(1H， s)，7.49(1H， dd， J ＝ 9.3，2.9Hz)， 7.78(1H， t， J ＝ 7.9Hz)，7.89-7.95(1H， m)，8.05-8.11(2H， m)，8.28-8.35(2H， m)， 11.07(1H， s)实施例 59、59’
     (3S)-1-[(3-{[(5- 异丙氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲 酰胺、和 (3R)-1-[(3-{[(5- 异丙氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲 酰胺
     将实施例 58 中得到的化合物 (10mg) 用制备 HPLC(ChiralpakAD)( 己烷 / 乙醇＝ 70/30) 纯化。
     前流出的洗脱物 ((3S)-1-[(3-{[(5- 异丙氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲酰胺 ) 以无色固体形式 (5.0mg) 得到 ( 实施例 59)。 后流出的洗脱物 ((3R)-1-[(3-{[(5- 异丙氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲酰胺 ) 以无色固体形式 (5.0mg) 得到。 ( 实施例 59’ )
     实施例 60
     1-[(3-{[(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ]-N- 甲基哌啶 -3- 甲 酰胺
     使用实施例 56 中得到的化合物和甲胺作为原料，通过实施例 57 的方法得到标题 化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3) δ ：1 . 55-1 . 84(4 H ， m ) ， 2 . 43-2 . 54(1 H ， m ) ， 2 . 81(3 H ， d ， J ＝ 4 . 4 Hz ) ， 2 . 81-2 . 90(1 H ， m ) ， 2 . 93-3 . 02(1 H ， m ) ， 3 . 42-3 . 52(1 H ， m ) ， 3.54-3.64(1H， m)，4.04(3H， s)，6.28(1H， s)，7.50(1H， dd， J ＝ 8.0，5.4Hz)， 7.66-7.75(2H， m)，7.97-8.05(2H， m)，8.26(1H， d， J ＝ 8.0Hz)，8.36(1H， s)
     实施例 61
     N- 苄基 -1-[(3-{[(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲 酰胺
     使用实施例 56 中得到的化合物和苄胺作为原料，通过实施例 57 的方法得到标题 化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.56-1.90(4H， m)，2.45-2.56(1H， m)，2.68-2.80(1H， m ) ， 2 . 94(1 H ， dd ， J ＝ 11 . 7 ， 9 . 8 Hz ) ， 3 . 47-3 . 60(1 H ， m ) ， 3 . 65-3 . 77(1 H ， m ) ， 4 . 02(3 H ， s ) ， 4 . 35-4 . 51(2 H ， m ) ， 6 . 31-6 . 43(1 H ， m ) ， 7 . 21-7 . 36(6 H ， m ) ， 7.43-7.50(1H，m)，7.65(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，7.71(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.96-8.02(2H， m)，8.25(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.35(1H， s)
     实施例 62
     苄基 1-[(3-{[(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯基 ) 磺酰基 ] 哌啶 -3- 甲 酸酯
     使用参考例 5 中得到的化合物和苄基哌啶 -3- 甲酸酯，通过实施例 47 的方法得 到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.37-1.53(1H， m)，1.57-1.73(1H， m)，1.75-1.89(1H， m ) ， 1 . 93-2 . 06(1 H ， m ) ， 2 . 38-2 . 54(1 H ， m ) ， 2 . 58-2 . 77(2 H ， m ) ， 3 . 54-3 . 68(1 H ， m)，3.81-3.90(1H， m)，3.93(3H， s)，5.10(1H， d， J ＝ 12.2Hz)，5.14(1H， d， J ＝ 12.2Hz)，7.12(1H， dd， J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.23(1H， dd， J ＝ 8.3，1.5Hz)， 7.29-7.41(5H， m)，7.63-7.74(1H， m)，7.92-7.97(1H， m)，8.12(1H， dd， J ＝ 4.9，1.5Hz)，8.15-8.20(1H， m)，8.22-8.25(1H， m)，8.48(1H， s)
     实施例 63
     3- 异丙氧基 -5-{[3-( 吗啉 -4- 基磺酰基 ) 苯甲酰基 ] 氨基 }-1H- 吡唑盐酸盐
     将 参 考 例 7 中 得 到 的 化 合 物 (100mg) 溶 解 在 THF(2.0mL) 中， 加 入 吗 啉 (0.10mL)，室温下搅拌 18 小时。 向反应液中加入乙酸乙酯后，依次用水、饱和食盐水洗 涤，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸 乙酯 / 己烷＝ 0％ -100％、梯度 ) 纯化，得到无色固体 (63mg)。 将得到的固体 (61mg) 溶解在乙酸乙酯 (2.0mL) 中，加入 4M 盐酸 - 乙酸乙酯溶液 (2.0mL) 后，室温下搅拌 18 小时。 滤取生成的固体，由此以无色固体形式得到标题化合物 (50mg、59％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ：1.28(6H， d， J ＝ 6.1Hz)，2.90(4H， t， J ＝ 4.6Hz)， 3.63(4H， t， J ＝ 4.6Hz)，4.52-4.66(1H， m)，5.82(1H， s)，6.43(1H， brs)，7.81(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.93(1H， dt， J ＝ 8.0，1.3Hz)，8.25-8.35(2H， m)，11.24(1H， s)
     实施例 64
     3- 异丙氧基 -5-({3-[(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰基 } 氨基 )-1H- 吡 唑盐酸盐 使用参考例 7 中得到的化合物和 2- 甲基吡咯烷作为原料，通过实施例 63 的方法 得到标题化合物。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ：1.23(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，1.28(3H，d，J ＝ 6.1Hz)， 1.34-1.49(2H， m)，1.51-1.65(1H， m)，1.69-1.85(1H， m)，3.14(1H， dt， J ＝ 12.8， 5.2Hz)，3.30-3.40(1H， m)，3.63-3.75(1H， m)，4.51-4.66(1H， m)，5.81(1H， s)， 6.07(1H， brs)，7.77(1H， t， J ＝ 7.9Hz)，8.02(1H， d， J ＝ 7.9Hz)，8.27(1H， d， J ＝ 7.9Hz)，8.35(1H， s)，11.22(1H， s)
     实施例 65
     5-[(3-{[3-( 羟 基 甲 基 ) 哌 啶 -1- 基 ] 磺 酰 基 } 苯 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-3- 异 丙 氧 基 -1H- 吡唑盐酸盐
     使用参考例 7 中得到的化合物和哌啶 -3- 基甲醇作为原料，通过实施例 63 的方 法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：0 . 81-0 . 95(1 H ， m ) ， 1 . 28(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 1 . 38-1 . 74(4 H ， m ) ， 1 . 94-2 . 04(1 H ， m ) ， 2 . 18-2 . 29(1 H ， m ) ， 3 . 14(1 H ， dd ， J ＝ 10.7，7.8Hz)，3.30(1H， dd， J ＝ 10.7，4.9Hz)，3.50-3.60(1H， m)，3.62-3.72(1H， m)，4.52-4.65(1H， m)，5.31(1H， brs)，5.81(1H， s)，7.79(1H， t， J ＝ 8.0Hz)， 7.88-7.94(1H， m)，8.24-8.32(2H， m)，11.20(1H， s)
     实施例 66
     5-({3-[(3- 羟基哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰基 } 氨基 )-3- 异丙氧基 -1H- 吡唑 盐酸盐
     使用参考例 7 中得到的化合物和 3- 羟基哌啶盐酸盐作为原料，通过实施例 63 的 方法得到标题化合物。
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：0 . 99-1 . 26(1 H ， m ) ， 1 . 28(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 1.38-1.61(2H， m)，1.61-1.80(2H， m)，2.87-3.07(2H， m)，3.13-3.23(1H， m)，
     434.53-4.64(1H， m)，4.69-4.78(1H， m)，5.81(1H， s)，7.79(1H， t， J ＝ 8.0Hz)， 7.89-7.96(1H， m)，8.25-8.33(2H， m)，11.17(1H， s)
     实施例 67
     5-({3-[(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰基 } 氨基 )-3- 异丙氧基 -1H- 吡唑盐 酸盐
     使用参考例 7 中得到的化合物和 4- 氟哌啶氢溴酸盐作为原料，通过实施例 63 的 方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 28(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 1 . 69-2 . 00(4 H ， m ) ， 2.89-2.99(2H， m)，3.04-3.15(2H， m)，4.53-4.64(1H， m)，4.64-4.84(1H， m)， 5 . 82(1 H ， s ) ， 6 . 09(1 H ， brs ) ， 7 . 80(1 H ， t ， J ＝ 8 . 0 Hz ) ， 7 . 93-7 . 98(1 H ， m ) ， 8.26-8.32(2H， m)，11.22(1H， s)
     实施例 68
     5-({3-[(4，4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰基 } 氨基 )-3- 异丙氧基 -1H- 吡 唑盐酸盐
     使用参考例 7 中得到的化合物和 4，4- 二氟哌啶氢溴酸盐作为原料，通过实施例 63 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 28(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 1 . 99-2 . 14(4 H ， m ) ， 3.12(4H， t， J ＝ 5.6Hz)，4.54-4.64(1H， m)，5.83(1H， s)，6.75(1H， brs)，7.81(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.98(1H， dt， J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.27-8.34(2H， m)，11.25(1H， s)
     实施例 69
     3- 异丙氧基 -5-{[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰基 ] 氨基 }-1H- 吡唑盐酸盐
     使用参考例 7 中得到的化合物和哌啶作为原料，通过实施例 63 的方法得到标题 化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 29(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 1 . 32-1 . 41(2 H ， m ) ， 1.49-1.61(4H， m)，2.92(4H， t， J ＝ 5.4Hz)，4.53-4.70(1H， m)，5.77-5.92(1H， m)， 7.76-7.86(1H， m)，7.90-7.99(1H， m)，8.25-8.39(2H， m)，11.08-11.61(2H， m)
     实施例 70
     N-(3- 异丙氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺盐酸盐
     使用参考例 7 中得到的化合物和吡咯烷作为原料，通过实施例 63 的方法得到标 题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.36(6H，d，J ＝ 6.1Hz)，1.74-1.84(4H，m)，3.27(4H， t， J ＝ 6.8Hz)，4.50-4.63(1H， m)，5.99(1H， s)，7.66(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.99(1H， dt， J ＝ 8.0，1.5Hz)，8.14(1H， dt， J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.30(1H， t， J ＝ 1.5Hz)， 10.24(1H， s)
     实施例 71
     N-(4- 氟苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸 (100mg) 的 DMF(2.0mL) 溶液中依次加入 4- 氟苯胺 (41mg)、吡啶 (0.060mL) 和 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’- 乙基碳二亚胺盐酸 盐 (107mg)，室温下搅拌 14 小时。 向反应液中加入乙酸乙酯，用 2M 盐酸洗涤 2 次后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 5％ -50％、梯度 ) 纯化，以白色晶体形式得到标题化合物 (87mg、65％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.37-1.48(2H， m)，1.54-1.69(4H， m)，2.93-3.08(4H， m ) ， 7 . 09(2 H ， t ， J ＝ 8 . 7 Hz ) ， 7 . 61-7 . 67(2 H ， m ) ， 7 . 68(1 H ， t ， J ＝ 7 . 8 Hz ) ， 7.86-7.96(1H， m)，8.15(2H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.19(1H， s)
     实施例 72
     3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 )-N-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸 (100mg) 和 4- 氨基三氟甲苯 (59mg) 作为 原料，通过实施例 71 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.38-1.47(2H， m)，1.57-1.67(4H， m)，3.01(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，7.66(2H， d， J ＝ 8.5Hz)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.85(2H， d， J ＝ 8.5Hz)，7.92(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.15-8.20(1H， m)，8.21(1H， s)，8.35(1H， s)
     实施例 73
     N- 苄基 -3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸 (30mg) 的氯仿 (0.30mL) 溶液中依次加入 苄基胺 (12mg)、三乙胺 (0.047mL)、氯化 2- 氯 -1，3- 二甲基咪唑二氯甲烷 25 ％溶液 (0.11mL)，室温下搅拌 1 小时。 浓缩反应液后，用反相 HPLC(0.1％ TFA 乙腈 ：H2O) ＝ 10％ -95％、梯度 ) 纯化，以白色晶体形式得到标题化合物 (26mg、65％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.37-1.48(2H， m)，1.52-1.70(4H， m)，3.00(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，4.66(2H， d， J ＝ 5.5Hz)，6.54(1H， brs)，7.28-7.41(5H， m)，7.62(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.85-7.90(1H， m)，8.06(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.10(1H， s)
     实施例 74
     2-{[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰基 ] 氨基 } 吡啶三氟乙酸盐
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 2- 氨基吡啶作为原料，通过实施例 73 的 方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ：1.31-1.41(2H， m)，1.49-1.60(4H， m)，2.93(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，7.17-7.24(1H， m)，7.78(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.83-7.97(2H， m)， 8.18(1H， d， J ＝ 8.2Hz)，8.28-8.35(2H， m)，8.39-8.44(1H， m)，11.24(1H， s)
     实施例 75
     6-{[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰基 ] 氨基 } 喹啉三氟乙酸盐
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 7- 氨基喹啉作为原料，通过实施例 73 的 方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ：1.30-1.44(2H， m)，1.49-1.61(4H， m)，2.94(4H， t，J ＝ 5.5Hz)，7.70-7.78(1H，m)，7.85(1H，t，J ＝ 7.6Hz)，7.97(1H，d，J ＝ 7.8Hz)， 8.10-8.25(2H， m)，8.30-8.38(2H， m)，8.64-8.76(2H， m)，8.96-9.03(1H， m)， 10.97(1H， s)
     实施例 76
     5-{[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰基 ] 氨基 } 异喹啉三氟乙酸盐
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 5- 氨基异喹啉盐酸盐作为原料，通过实施例 73 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ：1.33-1.43(2H， m)，1.51-1.61(4H， m)，2.95(4H， t， J ＝ 5.1Hz)，7.83-7.93(2H， m)，7.99(1H， d， J ＝ 8.2Hz)，8.03-8.14(2H， m)， 8.21-8.28(1H， m)，8.36-8.45(2H， m)，8.60(1H， dd， J ＝ 6.3，1.2Hz)，9.61(1H， d， J ＝ 4.7Hz)，10.93(1H， s)
     实施例 77
     N-(4- 异丙基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 4- 异丙基苯胺作为原料，通过实施例 73 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 26(6 H ， d ， J ＝ 7 . 0 Hz ) ， 1 . 39-1 . 49(2 H ， m ) ， 1.56-1.74(4H， m)，2.87-2.98(1H， m)，3.03(4H， t， J ＝ 5.3Hz)，7.23-7.29(2H， m)， 7.58(2H， d， J ＝ 8.0Hz)，7.68(1H， t， J ＝ 8.0Hz)，7.86-7.96(2H， m)，8.14(1H， d， J ＝ 8.0Hz)，8.18(1H， s)
     实施例 78
     N-(2- 苯基乙基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 2- 苯基乙基胺作为原料，通过实施例 73 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.38-1.48(2H， m)，1.61-1.70(4H， m)，2.93-3.02(6H， m)，3.74(2H， q， J ＝ 6.5Hz)，6.23(1H， brs)，7.21-7.28(3H， m)，7.30-7.37(2H， m)，7.57-7.63(1H， m)，7.86(1H， d， J ＝ 8.2Hz)，7.94-8.00(2H， m)
     实施例 79
     N-[4-( 甲基硫基 ) 苯基 ]-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 4- 甲基硫基苯胺作为原料，通过实施例 73 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3) δ ：1 . 39-1 . 49(2 H ， m ) ， 1 . 61-1 . 69(4 H ， m ) ， 2 . 50(3 H ， s)，3.02(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，7.30(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.61(2H， d， J ＝ 8.6Hz)， 7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.89-7.99(2H， m)，8.14(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.17(1H， s)
     实施例 80
     N-(2- 甲氧基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 2- 甲氧基苯胺作为原料，通过实施例 73 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3) δ ：1 . 39-1 . 49(2 H ， m ) ， 1 . 61-1 . 76(4 H ， m ) ， 3 . 04(4 H ， t， J ＝ 5.5Hz)，3.94(3H， s)，6.94(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.04(1H， t， J ＝ 7.6Hz)， 7.09-7.16(1H， m)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.94(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.11(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.23(1H， s)，8.48(1H， d， J ＝ 8.2Hz)，8.54(1H， s)
     实施例 81
     N-(3- 甲氧基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 3- 甲氧基苯胺作为原料，通过实施例 73 的方法得到标题化合物。46CN 102015638 A CN 102015648 A
     1说明书42/71 页H-NMR(CDCl3)δ ：1.39-1.49(2H， m)，1.60-1.77(4H， m)，3.02(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，3.85(3H，s)，6.71-6.78(1H，m)，7.16(1H，d，J ＝ 8.2Hz)，7.26-7.33(1H， m)，7.42(1H， s)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.92(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.96(1H， s)， 8.14(1H， d， J ＝ 8.2Hz)，8.18(1H， s)
     实施例 82
     N- 异唑 -3- 基 -3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺 唑作为原料，通过实施例 73使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 3- 氨基异的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.39-1.49(2H， m)，1.62-1.73(4H， m)，3.04(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，7.23(1H， d， J ＝ 1.6Hz)，7.72(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.99(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.18(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.28-8.32(1H， m)，8.38(1H， d， J ＝ 1.6Hz)， 9.25(1H， s)
     实施例 83
     3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 )-N-[(1S)-1，2，3，4- 四氢萘 -1- 基 ] 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 (S)-(+)-1，2，3，4- 四氢 -1- 萘胺作为 原料，通过实施例 73 的方法得到标题化合物。 H-NMR(CDCl3)δ ：1.38-1.50(2H， m)，1.60-1.70(4H， m)，1.84-2.05(3H， m)，2.11-2.23(1H， m)，2.75-2.95(2H， m)，3.01(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，5.36-5.46(1H， m)，6.34-6.43(1H， m)，7.14-7.25(3H， m)，7.31-7.35(1H， m)，7.62(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.85-7.90(1H， m)，8.01-8.06(1H， m)，8.07-8.11(1H， m)
     实施例 84
     N-(4- 甲基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 4- 甲基苯胺作为原料，通过实施例 73 的 方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3) δ ：1 . 39-1 . 49(2 H ， m ) ， 1 . 61-1 . 70(4 H ， m ) ， 2 . 36(3 H ， s)，3.03(4H， t， J ＝ 5.1Hz)，7.20(2H， d， J ＝ 8.2Hz)，7.54(2H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.85(1H， s)，7.92(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.14(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.17(1H， s)
     实施例 85
     N-(2，3- 二氢 -1H- 茚 -1- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 1- 氨基茚满作为原料，通过实施例 73 的 方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.38-1.49(2H， m)，1.61-1.70(4H， m)，1.91-2.04(1H， m)，2.66-2.78(1H， m)，2.89-3.13(2H， m)，3.01(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，5.71(1H， q， J ＝ 7.6Hz)，6.40(1H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.21-7.33(3H， m)，7.36(1H， d， J ＝ 7.4Hz)， 7.63(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.88(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.06(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.09(1H， s)
     实施例 86
     N-(3- 苯基丙基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     47使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 3- 苯基丙基胺作为原料，通过实施例 73 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.36-1.47(2H， m)，1.61-1.67(4H， m)，1.96-2.04(2H， m)，2.74(2H， t， J ＝ 7.4Hz)，3.00(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，3.53(2H， q， J ＝ 6.6Hz)， 6.17(1H， brs)，7.16-7.34(5H， m)，7.60(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.86(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.92(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.02(1H， s)
     实施例 87
     N-(4- 苯氧基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 4- 苯氧基苯胺作为原料，通过实施例 73 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.38-1.49(2H， m)，1.60-1.71(4H， m)，3.03(4H， t， J ＝ 5.1Hz)，6.98-7.08(4H， m)，7.09-7.14(1H， m)，7.31-7.38(2H， m)，7.63(2H， d， J ＝ 8.6Hz)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.89-7.99(2H， m)，8.15(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.18(1H， s)
     实施例 88
     N- 苯基 -3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和苯胺作为原料，通过实施例 73 的方法得 到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.38-1.48(2H， m)，1.59-1.71(4H， m)，3.02(4H， t， J ＝ 5.1Hz)，7.19(1H， t， J ＝ 7.4Hz)，7.40(2H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.63-7.73(3H， m)， 7.92(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.97(1H， s)，8.15(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.19(1H， s)
     实施例 89
     N-(2- 氯苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 2- 氯苯胺作为原料，通过实施例 73 的方 法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.40-1.49(2H， m)，1.62-1.71(4H， m)，3.05(4H， t， J ＝ 5.4Hz)，7.13(1H，td，J ＝ 7.8，1.5Hz)，7.33-7.39(1H，m)，7.45(1H，dd，J ＝ 7.8， 1.5Hz)，7.71(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.97(1H， dt， J ＝ 8.0，1.5Hz)，8.12(1H， dt， J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.28(1H， t， J ＝ 1.7Hz)，8.43(1H， s)，8.51(1H， dd， J ＝ 8.3，1.5Hz)
     实施例 90
     N-(3- 氯苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 3- 氯苯胺作为原料，通过实施例 73 的方 法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3) δ ：1 . 38-1 . 48(2 H ， m ) ， 1 . 59-1 . 69(4 H ， m ) ， 3 . 01(4 H ， t， J ＝ 5.6Hz)，7.15-7.19(1H， m)，7.32(1H， t， J ＝ 8.0Hz)，7.50-7.55(1H， m)， 7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.82-7.85(1H， m)，7.92(1H， dt， J ＝ 7.8，1.5Hz)， 8.13-8.17(2H， m)，8.17-8.20(1H， m)
     实施例 91
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 4- 异丙氧基苯胺作为原料，通过实施例 73 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 1 . 38-1 . 48(2 H ， m ) ， 1.59-1.69(4H， m)，3.01(4H， t， J ＝ 5.1Hz)，4.48-4.60(1H， m)，6.91(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.55(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.67(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.90(1H，d，J ＝ 7.8Hz)， 7.98(1H， s)，8.14(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.17(1H， s)
     实施例 92
     N-(4- 乙酰基苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸 (200mg) 的 DMF(4.0mL) 溶液中，依次加入 1-(4- 氨基苯基 ) 乙酮 (151mg)、 O-(-7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-1，1，3，3- 四 - 甲基 脲六氟磷酸盐 (565mg) 和 N， N- 二异丙基乙基胺 (0.39mL)，室温下搅拌 2 小时。 向反 应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤 3 次后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏 除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -80％、梯度 ) 纯化，以白色晶体 形式得到标题化合物 (117mg、41％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.38-1.47(2H， m)，1.58-1.67(4H， m)，2.61(3H， s)， 2.97-3.04(4H，m)，7.68(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.89-7.93(1H， m)，8.00(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，8.15-8.19(1H， m)，8.20-8.23(1H， m)，8.43(1H， s)
     实施例 93
     N-[4-(1- 羟基乙基 ) 苯基 ]-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向实施例 92 中得到的化合物 (30.0mg) 的乙醇 (2.0mL) 溶液中加入硼氢化钠 (8.8mg)，室温下搅拌一整夜。 向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取 3 次 后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙 酸乙酯 / 己烷＝ 0 ％ -80 ％、梯度 ) 纯化，以白色固体形式得到标题化合物 (29.7mg、 98％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 40-1 . 47(2 H ， m ) ， 1 . 51(3 H ， d ， J ＝ 6 . 7 Hz ) ， 1.57-1.75(4H，m)，2.98-3.06(4H，m)，4.89-4.97(1H，m)，7.40(2H，d，J ＝ 8.2Hz)， 7.60-7.74(3H，m)，7.91(1H，d，J ＝ 8.2Hz)，8.05(1H，s)，8.15(1H，d，J ＝ 7.8Hz)， 8.18(1H， s)
     实施例 94
     N-[4-(1- 羟基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ]-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向实施例 92 中得到的化合物 (50.0mg) 的二乙基醚 (1.0mL) 溶液中，在冰冷却下 滴加甲基锂 (0.66mL、0.98M 二乙基醚溶液 )，冰冷却下搅拌 1 小时。 升温至室温后，向 反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取 3 次。 用硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂后，减压 蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -80％、梯度 ) 纯化，以白色 固体形式得到标题化合物 (51.1mg、99％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.40-1.47(2H， m)，1.59(6H， s)，1.59-1.67(4H， m)， 2.98-3.04(4H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.60-7.69(3H，m)，7.90(1H，d，J ＝ 7.6Hz)， 8.14-8.19(3H， m)
     实施例 95N-[5-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 5-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 胺作为原料， 通过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.37-1.47(2H， m)，1.57-1.68(4H， m)，2.97-3.03(4H， m)，7. 48(2 H， d， J ＝ 8. 8Hz) ，7 . 65-7 .72(1 H ， m) ， 7 . 69(2 H ， d ， J ＝ 8 . 8 Hz ) ， 7.88-7.93(1H， m)，8.12-8.20(3H， m)
     实施例 96
     N-(2，6- 二甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 2，6- 二甲氧基吡啶 -3- 胺作为原料，通 过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.39-1.48(2H， m)，1.59-1.70(4H， m)，3.04(4H， t， J ＝ 5.6Hz)，3.92(3H， s)，4.04(3H， s)，6.38(1H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.90-7.96(1H， m)，8.06-8.14(2H， m)，8.19-8.23(1H， m)，8.59(1H， d， J ＝ 8.8Hz)
     实施例 97
     N-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 2- 甲氧基吡啶 -3- 胺作为原料，通过实 施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.40-1.49(2H， m)，1.62-1.71(4H， m)，3.04(4H， t， J ＝ 5.6Hz)，4.08(3H， s)，6.98(1H， dd， J ＝ 7.8，4.9Hz)，7.70(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.91-7.98(2H， m)，8.07-8.13(1H， m)，8.22-8.25(1H， m)，8.39(1H， s)，8.72(1H， dd， J ＝ 7.8，1.5Hz)
     实施例 98
     N-(3- 羟基吡啶 -2- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 2- 氨基吡啶 -3- 醇作为原料，通过实施 例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3) δ ：1 . 37-1 . 47(2 H ， m ) ， 1 . 58-1 . 69(4 H ， m ) ， 2 . 99(4 H ， t， J ＝ 5.4Hz)，7.17(1H， dd， J ＝ 8.0，4.6Hz)，7.44(1H， dd， J ＝ 8.3，1.5Hz)， 7.70(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.83-7.88(1H， m)，7.95-8.00(1H， m)，8.21-8.26(1H， m)， 8.34-8.39(1H， m)
     实施例 99
     N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 3- 甲氧基吡啶 -2- 胺作为原料，通过实 施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3) δ ：1 . 38-1 . 48(2 H ， m ) ， 1 . 59-1 . 69(4 H ， m ) ， 3 . 01(4 H ， t， J ＝ 5.4Hz)，3.93(3H， s)，7.12(1H， dd， J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.21-7.26(1H， m)， 7.67(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.90-7.95(1H， m)，8.08-8.13(1H， m)，8.15-8.19(1H， m)， 8.21-8.25(1H， m)
     实施例 100N-(6- 异丙氧基吡啶 -3- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 6- 异丙氧基吡啶 -3- 胺作为原料，通过 实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 35(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 39-1 . 47(2 H ， m ) ， 1.58-1.69(4H， m)，3.02(4H， t， J ＝ 5.4Hz)，5.22-5.33(1H， m)，6.73(1H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.88-7.94(1H， m)，7.95-8.04(1H， m)，8.16(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.20(1H， s)，8.30-8.35(1H， m).
     实施例 101
     N-(6- 苯氧基吡啶 -3- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 6- 苯氧基吡啶 -3- 胺作为原料，通过实 施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3) δ ：1 . 35-1 . 45(2 H ， m ) ， 1 . 54-1 . 64(4 H ， m ) ， 2 . 98(4 H ， t， J ＝ 5.4Hz)，6.93(1H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.09-7.14(2H， m)，7.16-7.22(1H， m)， 7.35-7.42(2H， m)，7.66(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.85-7.90(1H， m)，8.13-8.24(3H， m)， 8.39(1H， d， J ＝ 2.4Hz)，8.54(1H， s)
     实施例 102
     N-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 6- 甲氧基吡啶 -3- 胺作为原料，通过实 施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3) δ ：1 . 36-1 . 46(2 H ， m ) ， 1 . 56-1 . 65(4 H ， m ) ， 2 . 98(4 H ， t， J ＝ 5.4Hz)，3.94(3H， s)，6.78(1H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.66(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.86-7.90(1H， m)，8.03(1H， dd， J ＝ 8.8，2.9Hz)，8.17(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.23(1H， s)，8.39(1H， d， J ＝ 2.9Hz)，8.44(1H， s)
     实施例 103
     N-(3- 甲基吡啶 -2- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 3- 甲基吡啶 -2- 胺作为原料，通过实施 例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.37-1.47(2H， m)，1.57-1.67(4H， m)，2.35(3H， s)， 2.95(4H， t， J ＝ 5.6Hz)，7.11-7.21(1H， m)，7.61-7.68(2H， m)，7.91(1H， dt， J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.14-8.31(2H， m)，8.34(1H， s)，9.36(1H， s)
     实施例 104
     N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 3- 甲基吡啶 -2- 胺作为原料，通过实 施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.75-1.82(4H， m)，3.24-3.31(4H， m)，3.94(3H， s)， 7.13(1H， dd， J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.25(1H， dd， J ＝ 8.3，1.0Hz)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.02(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.12(1H， dd， J ＝ 4.9，1.0Hz)，8.18(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.30(1H， s)
     实施例 105N-(3- 环丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 5- 环丙基 -1H- 吡唑 -3- 胺作为原料，通 过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：0.72-0.80(2H， m)，0.94-1.03(2H， m)，1.38-1.49(2H， m)，1.60-1.71(4H， m)，1.83-1.94(1H， m)，3.03(4H， t， J ＝ 5.6Hz)，6.43(1H， s)，7.66(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.90(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.15(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.24(1H， s)
     实施例 106
     N-(5- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 5- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 胺作为原料， 通过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.39-1.49(2H， m)，1.59-1.74(4H， m)，3.01(4H， t， J ＝ 5.4Hz)，3.94(3H，s)，7.36(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.69(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.94(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.12-8.23(3H， m)，8.43(1H， s)
     实施例 107
     N-(3- 甲氧基 -5- 乙烯基吡啶 -2- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向实施例 106 中得到的化合物 (30.0mg) 的正丙醇 (1.0mL) 溶液中，室温下依 次加入 [1，1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)(9.7mg)、乙烯基三氟硼酸钾 (10.6mg)、三乙胺 (0.010mL)，80℃下搅拌 10 小时。 放冷后，向反应液中加入乙酸乙酯 后，用水洗涤 3 次，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅 胶柱色谱 (NH Biotage 柱、乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -80％、梯度 ) 纯化、以无色油状物质 形式得到标题化合物 (11.0mg、42％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.38-1.48(2H， m)，1.59-1.69(4H， m)，3.01(4H， t， J ＝ 5.1Hz)，3.96(3H， s)，5.37(1H， d， J ＝ 10.7Hz)，5.78(1H， d， J ＝ 17.6Hz)， 6.72(1H， dd， J ＝ 17.6，10.7Hz)，7.28(1H， s)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.93(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.09(1H， s)，8.17(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.22(1H， s)
     实施例 108
     N-(5- 乙基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向实施例 107 中得到的化合物 (9.0mg) 的乙醇 (2.0mL) 溶液中加入作为催化剂的 10％钯 - 碳 (3.0mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌一整夜。 过滤催化剂后，减压蒸馏除去 溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱 ( 甲醇 / 氯仿＝ 0％ -20％、梯度 ) 纯化，以无色油状物 质形式得到标题化合物 (8.5mg、94％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 28(3 H ， t ， J ＝ 7 . 6 Hz ) ， 1 . 39-1 . 47(2 H ， m ) ， 1.61-1.69(4H， m)，2.68(2H， q， J ＝ 7.6Hz)，3.01(4H， t， J ＝ 5.4Hz)，3.92(3H， s)，7.09(1H， d， J ＝ 1.5Hz)，7.67(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.93(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.96(1H， d， J ＝ 1.5Hz)，8.18(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.22(1H， s)
     实施例 109
     N-(3- 甲氧基 -5- 苯基吡啶 -2- 基 )-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     ( 步骤 1)N-(5- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺的合成 使用 3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 5- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 胺作为原料， 通过实施例 92 的方法得到目的物。
     ( 步骤 2)N-(3- 甲氧基 -5- 苯基吡啶 -2- 基 )-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰 胺的合成
     向步骤 1 中得到的化合物 (50mg) 的乙二醇二甲基醚 (1.0mL) 溶液中，室温下依 次加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (13.1mg)、苯基硼酸 (18.0mg)、2M 碳酸钠水溶液 (0.2mL)，微 波照射下，180℃下搅拌 20 分钟。 反应液用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗 涤。 有机层用硫酸钠干燥后，过滤，减压下浓缩。 残渣用反相 HPLC(0.1％ TFA 乙腈 ： H2O ＝ 10％ -90％、梯度 ) 纯化后，进而用制备薄层色谱 (NH 硅胶、甲醇 / 氯仿＝ 10％ ) 纯化，以白色固体形式得到标题化合物 (14.0mg、28％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.75-1.82(4H， m)，3.25-3.32(4H， m)，4.00(3H， s)， 7.38-7.44(2H， m)，7.46-7.52(2H， m)，7.56-7.61(2H， m)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 8.02(1H， dt， J ＝ 8.0，1.5Hz)，8.20(1H， dt， J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.33(1H， t， J ＝ 1.5Hz)，8.35(1H， d， J ＝ 2.0Hz)
     实施例 110
     N-(3- 甲氧基 -5- 苯氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向实施例 109( 步骤 1) 中得到的化合物 (50.0mg) 的 N- 甲基吡咯烷酮 (1.0mL) 溶 液中加入苯酚 (21.4mg)、碳酸铯 (74.0mg)、氯化铜 (I)(11.2mg) 和 2，2，6，6- 四甲基 庚烷 -3，5- 二酮 (2.1mg)，微波照射下，180℃下搅拌 20 分钟。 反应液用乙酸乙酯稀释 后，用水洗涤。 有机层用硫酸钠干燥后，过滤，减压下浓缩。 残渣用反相 HPLC(0.1％ TFA 乙腈 ：H2O ＝ 10％ -90％、梯度 ) 纯化后，进而用制备薄层色谱 (NH 硅胶、甲醇 / 氯仿＝ 10％ ) 纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物 (4.0mg、8％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.70-1.83(4H， m)，3.27-3.33(4H， m)，3.88(3H， s)， 7.00-7.06(3H， m)，7.16-7.19(1H， m)，7.37-7.41(2H， m)，7.69(1H， t， J ＝ 7.4Hz)， 7.87(1H， s)，8.02(1H， d， J ＝ 7.4Hz)，8.17(1H， d， J ＝ 7.4Hz)，8.30(1H， s)， 8.45(1H， brs)
     实施例 111
     N-[3- 甲氧基 -5-( 苯基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用实施例 109( 步骤 1) 中得到的化合物和苯硫醇作为原料，通过参考例 8( 步 骤 1) 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.70-1.83(4H， m)，3.20-3.33(4H， m)，3.87(3H， s)， 7.18-7.37(6H， m)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.02(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8，10(1H， d， J ＝ 2.0Hz)，8.17(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.29(1H， s)，8.55(1H， brs)
     实施例 112
     N-[3- 甲氧基 -5-( 苯基磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰 胺
     向实施例 111 中得到的化合物 (51.0mg) 的氯仿 (1.0mL) 溶液中加入间氯过苯甲 酸 (28.0mg)，室温下搅拌一整夜。 减压浓缩反应溶剂后，残渣用制备薄层色谱 (NH 硅
     胶、乙酸乙酯 100％ ) 纯化，以白色固体形式得到标题化合物 (14.0mg、28％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.74-1.84(4H， m)，3.21-3.32(4H， m)，4.02(3H， s)， 7.51-8.00(7H， m)，8.02-8.07(1H， m)，8.14(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.26(1H， d， J ＝ 1.5Hz)，8.62(1H， d， J ＝ 2.0Hz)，8.67(1H， s)
     实施例 113
     N-(3- 乙氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 3- 乙氧基吡啶 -2- 胺作为原料，通过 实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 49(3 H ， t ， J ＝ 7 . 0 Hz ) ， 1 . 75-1 . 83(4 H ， m ) ， 3 .25-3.31(4H， m)，4.17(2H， q， J ＝ 7.0Hz)，7.10(1H， dd， J ＝ 7.8，4.9Hz)， 7.22(1H， dd， J ＝ 8.3，1.5Hz)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.02(1H， dt， J ＝ 7.8， 1.5Hz)，8.10(1H， dd， J ＝ 4.9，1.5Hz)，8.18(1H， dt， J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.30(1H， t， J ＝ 1.5Hz)
     实施例 114
     N-(4- 氰基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 5- 氨基 -1H- 咪唑 -4- 甲腈作为原料，通 过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.38-1.47(2H， m)，1.59-1.68(4H， m)，3.03(4H， t， J ＝ 5.4Hz)，7.61(1H，s)，7.70(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.95(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.23(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.37(1H， s)，10.42(1H， s)
     实施例 115
     N-(3- 环丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 吡咯烷 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 5- 环丙基 -1H- 吡唑 -3- 胺作为原料， 通过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：0.72-0.80(2H， m)，0.94-1.03(2H， m)，1.74-1.84(4H， m)，1.85-1.95(1H， m)，3.20-3.34(4H， m)，6.41(1H， s)，7.64(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.97(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.12(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.30(1H， s)，11.36(1H， s)
     实施例 116
     N-(3- 异丙氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     ( 步骤 1)N-(5- 异丙氧基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡 唑 -3- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺的合成
     向参考例 8 中得到的化合物 (2.43g) 的氯仿 (50mL) 溶液中依次加入草酰二 氯 (0.88mL) 和 DMF(0.20mL)，室温下搅拌 2 小时。 减压蒸馏除去反应溶剂后，将残 渣溶解在氯仿 (50mL) 中。 依次加入三乙胺 (4.68mL) 和参考例 9 中得到的 5- 异丙氧 基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 胺 (2.28g)，室温下搅拌 10 分 钟。 向反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥 剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -60％、梯度 ) 纯 化，以淡黄色油状物质形式得到目的化合物 (3.38g、78％ )。
     ( 步骤 2)N-(3- 异丙氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺的合成 将步骤 1 中得到的化合物 (3.38g) 溶解在三氟乙酸 (27mL)- 蒸馏水 (3.0mL) 的 混合溶剂中，室温下搅拌 4 小时。 向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃 取后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 甲 醇 / 氯仿＝ 0％ -20％、梯度 ) 纯化后，得到的化合物通过重结晶 ( 庚烷 / 乙醇 ) 纯化， 以白色晶体形式得到标题化合物 (1.42g、56％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.36(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，4.54-4.66(1H，m)，5.94(1H， s)，7.48-7.52(1H， m)，7.67(1H， t， J ＝ 7.8H z)，7.97(1H， td， J ＝ 7.8，1.5Hz)， 8.18-8.27(3H， m)，8.56-8.60(1H， m)，8.66-8.69(1H， m)，9.91(1H， s)
     实施例 117
     N-(3- 乙氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用乙醇和 3- 氨基 -5- 羟基吡唑胺作为原料，通过参考例 9( 步骤 1) 的方法得 到 5- 乙氧基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 胺，使用该 5- 乙 氧基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 胺和参考例 8 中得到的化 合物作为原料，通过实施例 116( 步骤 1) 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.40(3H， t， J ＝ 7.2Hz)，4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 5.87(1H， s)，7.48-7.54(1H， m)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.98(1H， td， J ＝ 7.8， 1.6Hz)，8.18-8.28(3H， m)，8.53-8.57(1H， m)，8.65-8.70(1H， m)，9.54(1H， s)
     实施例 118
     N-(3- 丙氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 1- 丙醇和 3- 氨基 -5- 羟基吡唑胺作为原料，通过参考例 9( 步骤 1) 的方法 得到 5- 丙氧基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 胺，使用该 5- 丙 氧基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 胺和参考例 8 中得到的化 合物作为原料，通过实施例 116( 步骤 1) 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：0.99(3H， t， J ＝ 7.6Hz)，1.72-1.82(2H， m)，4.06(2H， t， J ＝ 6.6Hz)，5.93(1H， s)，7.46-7.54(1H， m)，7.66(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.97(1H， td ， J ＝ 7 . 8 ， 2 . 0 Hz ) ， 8 . 16-8 . 27(3 H ， m ) ， 8 . 58(1 H ， s ) ， 8 . 64-8 . 70(1 H ， m ) ， 10.10(1H， s).
     实施例 119
     N-(3- 丁氧基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 1- 丁醇和 3- 氨基 -5- 羟基吡唑胺作为原料，通过参考例 9( 步骤 1) 的方法 得到 5- 丁氧基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 胺，使用该 5- 丁 氧基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 胺和参考例 8 中得到的化 合物作为原料，通过实施例 116( 步骤 1) 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：0 . 91(3 H ， t ， J ＝ 7 . 3 Hz ) ， 1 . 32-1 . 47(2 H ， m ) ， 1.59-1.71(2H， m)，4.04(2H， t， J ＝ 6.6Hz)，5.50-6.11(1H， m)，7.70(1H， ddd， J ＝ 7.7，4.8，1.1Hz)，7.80(1H， brs)，8.12-8.20(2H， m)，8.24-8.31(2H， m)，8.51(1H， s)，8.69-8.72(1H， m)
     实施例 120
     N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 8 中得到的化合物和 3- 甲氧基吡啶 -2- 胺作为原料，通过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：3.93(3H，s)，7.12(1H，dd，J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.23(1H， dd， J ＝ 8.3，1.5Hz)，7.47-7.51(1H， m)，7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.96(1H， td， J ＝ 7.8，2.0Hz)，8.10(1H， d， J ＝ 4.4Hz)，8.19-8.28(3H， m)，8.49-8.58(2H， m)， 8.66-8.70(1H， m)
     实施例 121
     N-(4- 异丙基苯基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 8 中得到的化合物和 4- 异丙基苯胺作为原料，通过实施例 92 的方法 得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 24(6 H ， d ， J ＝ 6 . 8 Hz ) ， 2 . 83-2 . 95(1 H ， m ) ， 7.21(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.45-7.49(1H， m)，7.56(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.63(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.93(1H， td， J ＝ 7.8，1.8Hz)，8.15-8.21(3H， m)，8.32(1H， s)， 8.49-8.53(1H， m)，8.62-8.67(1H， m)
     实施例 122
     N-(5- 异丙氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 8 中得到的化合物和 5- 异丙氧基吡啶 -2- 胺作为原料，通过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.36(6H，d，J ＝ 5.9Hz)，4.48-4.61(1H，m)，7.30(1H， dd， J ＝ 9.3，2.9Hz)，7.46-7.52(1H， m)，7.70(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.93-8.00(2H， m)，8.21(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.23-8.31(3H， m)，8.53-8.56(1H， m)，8.60(1H， s)， 8.66-8.70(1H， m)
     实施例 123
     N-[2- 氟 -4-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ]-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰 胺
     向 1- 甲氧基丙 -2- 醇 (29.0mg) 的乙酸乙酯 (1mL) 溶液中，室温下依次加入三 乙胺 (0.045mL)、甲磺酰氯 (0.025mL)。 室温下搅拌 15 分钟后，滤取析出的固体。 浓 缩滤液后，将得到的残渣溶解在 DMF(1.0mL) 中，依次加入参考例 11 中得到的化合物 (80.0mg) 和碳酸钾 (89.0mg)。 60℃下搅拌反应液一整夜后，向反应液中加入水，用乙酸 乙酯萃取。 有机层用硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用制备 薄层色谱 (NH 硅胶、乙酸乙酯 / 己烷＝ 20％ ) 纯化，以淡红色油状物质形式得到标题化 合物 (37.0mg、39％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.31(3H， d， J ＝ 6.3Hz)，3.41(3H， s)，3.49(1H， dd， J ＝ 10.2，4.4Hz)，3.58(1H，dd，J ＝ 10.2，6.3Hz)，4.46-4.55(1H，m)，6.72-6.79(2H， m)，7.46-7.52(1H， m)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.92-8.01(2H， m)，8.07(1H， t， J ＝ 8.8Hz)，8.16(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.21-8.28(2H， m)，8.49-8.54(1H， m)， 8.65-8.70(1H， m)
     实施例 124N-{2- 氟 -4-[2- 氟 -1-( 氟甲基 ) 乙氧基 ] 苯基 }-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺 使用参考例 11 中得到的化合物和 1，3- 二氟丙 -2- 醇作为原料，通过实施例 123 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：4.57-4.78(5H， m)，6.79-6.87(2H， m)，7.47-7.53(1H， m ) ， 7 . 69(1 H ， t ， J ＝ 7 . 8 Hz ) ， 7 . 96(1 H ， td ， J ＝ 7 . 8 ， 2 . 0 Hz ) ， 8 . 03(1 H ， s ) ， 8.12-8.20(2H， m)，8.22-8.29(2H， m)，8.51-8.55(1H， m)，8.65-8.70(1H， m)
     实施例 125
     N-[4-( 环戊氧基 )-2- 氟苯基 ]-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向实施例 11 中得到的化合物 (50.0mg) 的 DMF(1.0mL) 溶液中，室温下依次加 入溴化环戊烷 (40.0mg)、碳酸钾 (55.7mg)，60℃下搅拌 5 小时。 反应液用乙酸乙酯稀释 后，用饱和碳酸氢钠水洗涤。 有机层用硫酸钠干燥后，有机层用硫酸钠干燥，过滤除去 干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用制备薄层色谱 ( 甲醇 / 氯仿＝ 1％ ) 纯化，以淡红 色油状物质形式得到标题化合物 (37.5mg、63％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.58-1.69(2H， m)，1.74-1.96(6H， m)，4.68-4.77(1H， m)，6.65-6.72(2H， m)，7.47-7.52(1H， m)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.92-7.99(2H， m)，8.06(1H，t，J ＝ 8.8Hz)，8.16(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.22-8.28(2H，m)，8.51(1H， s)，8.68(1H， d， J ＝ 4.9Hz)
     实施例 126
     N-(2- 氟 -4- 异丙氧基苯基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 11 中得到的化合物和 2- 溴丙烷作为原料，通过实施例 125 的方法得 到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 4 . 45-4 . 57(1 H ， m ) ， 6.68-6.74(2H， m)，7.47-7.52(1H， m)，7.70(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.91(1H， s)， 7.96(1H， td， J ＝ 7.8，2.0Hz)，8.10(1H， t， J ＝ 9.0Hz)，8.16(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.23-8.29(2H， m)，8.51(1H， s)，8.66-8.70(1H， m)
     实施例 127
     N-(2- 氟 -4- 异丁氧基苯基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 11 中得到的化合物和 1- 溴 -2- 甲基丙烷作为原料，通过实施例 125 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.03(6H，d，J ＝ 6.8Hz)，2.04-2.15(1H，m)，3.71(2H， d， J ＝ 6.8Hz)，6.68-6.75(2H， m)，7.46-7.52(1H， m)，7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.92-8.01(2H，m)，8.07(1H，t，J ＝ 8.8Hz)，8.16(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.21-8.27(2H， m)，8.52(1H， s)，8.65-8.70(1H， m)
     实施例 128
     N-(4- 仲丁氧基 -2- 氟苯基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 11 中得到的化合物和 2- 氯化丁烷作为原料，通过实施例 125 的方法 得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：0.98(3H， t， J ＝ 7.3Hz)，1.30(3H， d， J ＝ 6.3Hz)，
     1.58-1.81(2H， m)，4.21-4.31(1H， m)，6.67-6.75(2H， m)，7.46-7.54(1H， m)， 7.69(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.90(1H， s)，7.96(1H， td， J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.09(1H， t， J ＝ 9.3Hz)，8.16(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.23-8.29(2H， m)，8.49-8.53(1H， m)， 8.66-8.70(1H， m)
     实施例 129
     N-(6- 溴 -5- 异丙氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 13 中得到的化合物和 2- 碘丙烷作为原料，通过实施例 125 的方法得 到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.41(6H，d，J ＝ 5.9Hz)，4.50-4.60(1H，m)，7.29(1H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.47-7.52(1H， m)，7.71(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.97(1H， td， J ＝ 7.8， 1.5Hz)，8.19(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.23-8.33(3H， m)，8.51-8.55(1H， m)，8.62(1H， s)，8.68(1H， d， J ＝ 4.9Hz)
     实施例 130
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-( 吡啶 -3- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 14 中得到的化合物和 3- 碘吡啶作为原料，通过参考例 8( 步骤 1) 和 实施例 112 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.34(6H，d，J ＝ 6.1Hz)，4.49-4.59(1H，m)，6.91(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.45-7.56(3H， m)，7.65-7.73(1H， m)，7.81(1H， s)，8.09-8.17(2H， m)，8.24(1H， d， J ＝ 8.0Hz)，8.40(1H， s)，8.82(1H， dd， J ＝ 4.9，1.7Hz)， 9.17(1H， d， J ＝ 2.0Hz)
     实施例 131
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-[(4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰胺
     使用参考例 14 中得到的化合物和 2- 溴 -4- 甲基吡啶作为原料，通过参考例 8( 步 骤 1) 和实施例 112 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.34(6H， d， J ＝ 6.1Hz)，2.49(3H， s)，4.48-4.59(1H， m )，6. 90(2H ， d ， J ＝ 8. 8Hz )， 7 .27-7 . 31(1 H ， m )，7 . 53(2 H， d ， J ＝ 8 . 8 Hz ) ， 7.67(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.96-8.04(1H，m)，8.05(1H，s)，8.20(2H，d，J ＝ 7.8Hz)， 8.49(1H， s)，8.51(1H， d， J ＝ 4.9Hz)
     实施例 132
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-[(6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 磺酰基 ] 苯甲酰胺
     使用参考例 14 中得到的化合物和 2- 溴 -6- 甲基吡啶作为原料，通过参考例 8( 步 骤 1) 和实施例 112 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.34(6H， d， J ＝ 6.1Hz)，2.57(3H， s)，4.48-4.59(1H， m)，6.86-6.95(2H， m)，7.30-7.36(1H， m)，7.54(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.67(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.81(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.98(1H， s)，8.03(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.17-8.24(2H， m)，8.49(1H， s)
     实施例 133
     N-(4- 甲氧基苯基 )-3-( 苯基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 苯基磺酰基 ) 苯甲酸和 4- 甲氧基苯胺作为原料，通过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：3.83(3H， s)，6.93(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.50-7.68(6H， m)，7.78(1H， s)，7.94-8.01(2H， m)，8.07-8.14(2H， m)，8.38(1H， s)
     实施例 134
     N-(2- 甲氧基苯基 )-3-( 苯基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 苯基磺酰基 ) 苯甲酸和 2- 甲氧基苯胺作为原料，通过实施例 92 的方法 得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：3.93(3H， s)，6.93(1H， d， J ＝ 8.0Hz)，7.00-7.03(1H， m ) ， 7 . 11(1 H ， dt ， J ＝ 7 . 8 ， 1 . 4 Hz ) ， 7 . 51-7 . 55(2 H ， m ) ， 7 . 63(1 H ， d ， J ＝ 7.8Hz)，7.64(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.98(2H， d， J ＝ 7.2Hz)，8.06-8.11(2H， m)， 8.43-8.52(3H， m)
     实施例 135
     N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 苯基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 苯基磺酰基 ) 苯甲酸和 3- 甲氧基吡啶 -2- 胺作为原料，通过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：3.93(3H，s)，7.12(1H，dd，J ＝ 8.3，4.9Hz)，7.23(1H， dd， J ＝ 8.3，1.5Hz)，7.50-7.68(4H， m)，7.94-8.00(2H， m)，8.07-8.17(3H， m)， 8.41(1H， s)，8.44(1H， s)
     实施例 136
     N-(4- 异丙基苯基 )-3-( 苯基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 3-( 苯基磺酰基 ) 苯甲酸和 4- 异丙基苯胺作为原料，通过实施例 92 的方法 得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.25(6H，d，J ＝ 7.0Hz)，2.86-2.97(1H，m)，7.22(2H， d， J ＝ 8.4Hz)，7.49-7.63(6H， m)，7.95(2H， d， J ＝ 8.4Hz)，8.06-8.11(3H， m)， 8.40(1H， s)
     实施例 137
     3-[(4- 氟苯基 ) 磺酰基 ]-N-(4- 异丙基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 15 中得到的化合物和 4- 异丙基苯胺作为原料，通过实施例 92 的方 法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 25(6 H ， d ， J ＝ 6 . 8 Hz ) ， 2 . 84-2 . 97(1 H ， m ) ， 7.15-7.23(4H，m)，7.55(2H，d，J ＝ 8.4Hz)，7.62(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，7.94-7.98(2H， m)，8.04(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.09-8.10(2H， m)，8.39(1H， s)
     实施例 138
     N-(5- 异丙氧基吡啶 -2- 基 )-3-( 嘧啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 16 中得到的化合物和 5- 异丙氧基吡啶 -2- 胺作为原料，通过实施例 116( 步骤 1) 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.36(6H，d，J ＝ 5.9Hz)，4.50-4.60(1H，m)，7.31(1H， dd， J ＝ 9.3，2.9Hz)，7.50(1H， t， J ＝ 4.9Hz)，7.74(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.98(1H， d， J ＝ 2.9Hz)，8.24-8.29(2H， m)，8.30-8.35(1H， m)，8.59(1H， s)，8.61-8.64(1H，m)，8.92(2H， d， J ＝ 4.9Hz)
     实施例 139
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-( 嘧啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使 用 参 考 例 16 中 得 到 的 化 合 物 和 4- 异 丙 氧 基 苯 胺 作 为 原 料， 通 过 实 施 例 116( 步骤 1) 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 4 . 46-4 . 59(1 H ， m ) ， 6.86-6.93(2H， m)，7.47-7.56(3H， m)，7.72(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.98(1H， s)， 8.24-8.31(2H， m)，8.53(1H， s)，8.89(2H， t， J ＝ 5.4Hz)
     实施例 140
     N-(3- 环丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 嘧啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 16 中得到的化合物和 5- 环丙基 -1H- 吡唑 -3- 胺作为原料，通过实 施例 116( 步骤 1) 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：0.71-0.80(2H， m)，0.92-1.01(2H， m)，1.85-1.96(1H， m)，6.38(1H，s)，7.52(1H，t，J ＝ 4.9Hz)，7.70(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，8.22(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.27(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，8.62(1H，s)，8.91(2H，d，J ＝ 4.9Hz)，11.12(1H， s).
     实施例 141
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-( 吡嗪 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使 用 参 考 例 17 中 得 到 的 化 合 物 和 4- 异 丙 氧 基 苯 胺 作 为 原 料， 通 过 实 施 例 116( 步骤 1) 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.34(6H，d，J ＝ 5.9Hz)，4.48-4.59(1H，m)，6.91(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.52(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.72(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.89(1H， s)， 8.21-8.26(2H， m)，8.49(1H， s)，8.63-8.66(1H， m)，8.80(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 9.43(1H， d， J ＝ 1.5Hz)
     实施例 142
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-(1H-1，2，4- 三唑 -3- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 18 中得到的化合物和 1H-1，2，4- 三唑 -3- 硫醇作为原料，通过参 考例 8( 步骤 1) 和实施例 112 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 25(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 4 . 51-4 . 62(1 H ， m ) ， 6.91(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.62(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.82(1H， t， J ＝ 8.0Hz)， 8.12-8.18(1H， m)，8.28-8.34(1H， m)，8.49(1H， s)，8.84(1H， s)，10.43(1H， s)
     实施例 143
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-(1H- 吡唑 -4- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 14 中得到的化合物和 4- 碘 -1H- 吡唑作为原料，通过参考例 8( 步骤 1) 和实施例 112 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 25(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 4 . 50-4 . 64(1 H ， m ) ， 6.91(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.62(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.75(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 8.02(1H， s)，8.09-8.13(1H， m)，8.19(1H， dt， J ＝ 7.8，1.3Hz)，8.43(1H， t， J ＝ 1.6Hz)，8.58(1H， s)，10.36(1H， s)，13. 82(1H， s)实施例 144
     3-( 环己基磺酰基 )-N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 19 中得到的化合物和 4- 异丙氧基苯胺作为原料，通过实施例 73 的 方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 04-1 . 30(3 H ， m ) ， 1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 1.36-1.48(2H， m)，1.63-1.72(1H， m)，1.80-1.92(2H， m)，1.98-2.12(2H， m)， 2.87-3.02(1H， m)，4.47-4.61(1H， m)，6.91(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.54(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.70(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，7.94(1H， s)，8.01(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.21(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.27(1H， s)
     实施例 145
     3-( 环己基磺酰基 )-N-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 19 中得到的化合物和 2- 甲氧基苯胺作为原料，通过实施例 73 的方 法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.07-1.32(3H， m)，1.37-1.51(2H， m)，1.63-1.73(1H， m ) ， 1 . 83-1 . 93(2 H ， m ) ， 2 . 03-2 . 13(2 H ， m ) ， 2 . 96(1 H ， tt ， J ＝ 12 . 2 ， 3 . 4 Hz ) ， 3.94(3H， s)，6.95(1H， dd， J ＝ 8.0，1.5Hz)，7.04(1H， td， J ＝ 7.8，1.5Hz)， 7.13(1H， td， J ＝ 7.8，1.8Hz)，7.72(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.05(1H， dt， J ＝ 8.0， 1.5Hz)，8.19(1H， dt， J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.34(1H， t， J ＝ 1.5Hz)，8.48(1H， dd， J ＝ 7. 8，1.5Hz)，8.54(1H， s)
     实施例 146
     3-( 环己基磺酰基 )-N-(4- 甲氧基苯基 ) 苯甲酰胺
     使用 3- 碘 -N-(4- 甲氧基苯基 ) 苯甲酰胺和环己烷硫醇作为原料，通过参考例 8( 步骤 1) 和实施例 112 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.05-1.29(3H， m)，1.33-1.49(2H， m)，1.64-1.72(1H， m ) ， 1 . 81-1 . 91(2 H ， m ) ， 1 . 99-2 . 11(2 H ， m ) ， 2 . 90-3 . 00(1 H ， m ) ， 3 . 83(3 H ， s ) ， 6.93(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.57(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.70(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 8.01(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.01-8.07(1H， m)，8.22(1H， d， J ＝ 8.0Hz)，8.28(1H， s)
     实施例 147
     3-( 环己基磺酰基 )-N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺
     ( 步骤 1)3-( 环己基磺酰基 )-N-[3-( 环己基磺酰基 ) 苯甲酰基 ]-N-(3- 甲氧基 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺的合成
     将参考例 19 中得到的化合物 (100mg) 溶解在氯仿 (2.0mL) 中，依次加入 2- 氨 基 -3- 甲氧基吡啶 (46mg)、三乙胺 (0.156mL)、25％氯化 2- 氯 -1，3- 二甲基咪唑二氯 甲烷溶液 (0.200mL)，室温下搅拌 30 分钟。 浓缩反应液后，用反相 HPLC(0.1％ TFA 乙 腈 ：H2O) ＝ 10％ -95％、梯度 ) 纯化，以白色晶体形式得到目的化合物 (44mg、19％ )。
     ( 步骤 2)3-( 环己基磺酰基 )-N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺
     将步骤 1 中得到的化合物 (25mg) 溶解在甲醇 (2.0mL) 中，加入 2M 氢氧化钠水 溶液 (0.20mL) 后，室温下搅拌 4 小时。 加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤后， 用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，以无色固体形式得到标题化合物 (15mg、100％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.06-1.34(3H， m)，1.36-1.50(2H， m)，1.61-1.74(1H， m ) ， 1 . 82-1 . 92(2 H ， m ) ， 2 . 01-2 . 11(2 H ， m ) ， 2 . 89-3 . 00(1 H ， m ) ， 3 . 94(3 H ， s ) ， 7.13(1H， dd， J ＝ 8.0，4.9Hz)，7.24(1H， dd， J ＝ 8.2，1.3Hz)，7.72(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.05(1H， dt， J ＝ 7.8，1.5Hz)，8.12(1H， d， J ＝ 4.9Hz)，8.25(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，8.32(1H， s)，8.48(1H， s)
     实施例 148
     3-( 丁基磺酰基 )-N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺
     使用参考例 20 中得到的化合物和丁 -1- 硫醇作为原料，通过参考例 8( 步骤 1) 和实施例 112 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：0 . 94(3 H ， t ， J ＝ 7 . 3 Hz ) ， 1 . 41-1 . 52(2 H ， m ) ， 1.62-1.71(2H， m)，2.98(2H， t， J ＝ 7.4Hz)，3.93(3H， s)，7.08(1H， dd， J ＝ 8.3， 4.9Hz)，7.20(1H， dd， J ＝ 8.0，1.5Hz)，7.39(1H， t， J ＝ 7.6Hz)，7.45-7.50(1H， m)，7.66(1H，dt，J ＝ 7.6，1.3Hz)，7.85(1H，t，J ＝ 1.7Hz)，8.13(1H，dd，J ＝ 4.9， 1.5Hz)，8.45(1H， s)
     实施例 149
     2- 甲氧基 -N-(4- 甲氧基苯基 )-5-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 2- 甲氧基 -5-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 4- 甲氧基苯胺作为原料，通 过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.37-1.46(2H， m)，1.57-1.68(4H， m)，2.96-3.06(4H， m)，3.82(3H， s)，4.14(3H， s)，6.91(2H， d， J ＝ 8.9Hz)，7.14(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.57(2H， d， J ＝ 8.9Hz)，7.87-7.89(1H， m)，8.62-8.63(1H， m)，9.45(1H， s)
     实施例 150
     N-(4- 异丙基苯基 )-2- 甲氧基 -5-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 2- 甲氧基 -5-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 4- 异丙基苯胺作为原料，通 过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 25(6 H ， d ， J ＝ 6 . 8 Hz ) ， 1 . 39-1 . 46(2 H ， m ) ， 1.62-1.72(4H， m)，2.89-2.98(1H， m)，3.00-3.07(4H， m)，4.13(3H， s)，7.14(1H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.23(2H， d， J ＝ 8.5Hz)，7.58(2H， d， J ＝ 8.5Hz)，7.88(1H， dd， J ＝ 8.8，2.4Hz)，8.63(1H， d， J ＝ 2.4Hz)，9.49(1H， s)
     实施例 151
     2- 羟基 -N-(4- 异丙氧基苯基 )-5-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     向 2- 羟 基 -5-( 哌 啶 -1- 基 磺 酰 基 ) 苯 甲 酸 (470mg) 中 加 入 氯 苯 (2.0mL)， 并进行搅拌时，加入三氯化磷 (0.072mL)，130 ℃下搅拌 1 小时。 加入 4- 异丙基苯胺 (249mg)，130℃下搅拌 16 小时。 减压蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和 食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱 色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -50％、梯度 ) 纯化，以无色固体形式得到目的物 (515mg、 75％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 35(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 1 . 38-1 . 47(2 H ， m ) ，1.53-1.65(4H， m)，2.98(4H， t， J ＝ 5.4Hz)，4.50-4.61(1H， m)，6.93(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.13(1H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.51(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.76(1H， dd， J ＝ 8.8， 2.0Hz)，8.11(1H， d， J ＝ 2.2Hz)，8.49(1H， s)，12.91(1H， s)
     实施例 152
     2- 乙氧基 -N-(4- 异丙氧基苯基 )-5-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     将实施例 151 中得到的化合物 (30mg) 溶解在 DMF(0.50mL) 中，依次加入碳酸 钾 (30mg)、碘乙烷 (0.030mL)，室温下搅拌 18 小时。 用反相 HPLC(0.1％ TFA 乙腈 ： H2O) ＝ 10％ -95％、梯度 ) 纯化，以无色固体形式得到标题化合物 (25mg、78％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 1 . 37-1 . 45(2 H ， m ) ， 1.60-1.73(7H，m)，3.01(4H，t，J ＝ 5.5Hz)，4.36(2H，q，J ＝ 7.0Hz)，4.48-4.60(1H， m)，6.90(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.11(1H， d， J ＝ 8.5Hz)，7.56(2H， d， J ＝ 9.0Hz)， 7.87(1H， dd， J ＝ 8.5，2.4Hz)，8.66(1H， d， J ＝ 2.4Hz)，9.76(1H， s)
     实施例 153
     2-( 氰基甲氧基 )-N-(4- 异丙氧基苯基 )-5-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用实施例 151 中得到的化合物和溴乙腈作为原料，通过实施例 152 的方法得到 标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 1 . 38-1 . 48(2 H ， m ) ， 1.60-1.71(4H， m)，3.00(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，4.48-4.60(1H， m)，5.06(2H， s)， 6.90(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.13(1H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.55(2H， d， J ＝ 9.0Hz)， 7.81(1H， dd， J ＝ 8.8，2.4Hz)，8.39(1H， d， J ＝ 2.2Hz)，8.74(1H， s)
     实施例 154
     [2-{[(4- 异丙氧基苯基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯氧基 ] 乙酸
     将实施例 151 中得到的化合物 (100mg) 溶解在 DMF(2.0mL) 中，依次加入碳酸 钾 (50mg)、叔丁基溴乙酸酯 (0.047mL)，室温下搅拌 21 小时。 向反应液中加入乙酸乙 酯，依次用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去 溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -100％、梯度 ) 纯化，得到无色油状 化合物 (125mg)。 向得到的化合物 (100mg) 中加入三氟乙酸 (2.0mL)，室温下搅拌 3 小 时。 减压蒸馏除去溶剂，由此以无色固体形式得到标题化合物 (100mg、100％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6) δ ：1 . 25(6 H ， d ， J ＝ 5 . 9 Hz ) ， 1 . 30-1 . 39(2 H ， m ) ， 1.49-1.60(4H， m)，2.88(4H， t， J ＝ 5.2Hz)，4.51-4.64(1H， m)，5.03(2H， s)， 6.91(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.40(1H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.72(2H， d， J ＝ 9.0Hz)， 7.85(1H， dd， J ＝ 8.8，2.4Hz)，8.16-8.20(1H， m)，10.44(1H， s)
     实施例 155
     N-(4- 异丙基苯基 )-4- 甲氧基 -3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 4- 甲氧基 -3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 4- 异丙基苯胺作为原料，通 过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 25(6 H ， d ， J ＝ 6 . 8 Hz ) ， 1 . 46-1 . 71(6 H ， m ) ， 2.86-2.95(1H， m)，3.17-3.25(4H， m)，3.95(3H， s)，7.05(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.23(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.58(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，8.10(1H， s)，8.14(1H， dd， J ＝8.8，2.4Hz)，8.31(1H， d， J ＝ 2.4Hz)
     实施例 156
     2- 甲氧基 -N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺
     使用 2- 甲氧基 -5-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸和 3- 甲氧基吡啶 -2- 胺作为原 料，通过实施例 92 的方法得到标题化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ：1.37-1.46(2H， m)，1.58-1.69(4H， m)，2.98-3.03(4H， m)，3.97(3H， s)，4.14(3H， s)，7.09(1H， dd， J ＝ 7.8，4.9Hz)，7.15(1H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.22(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.89(1H， dd， J ＝ 8.8，2.4Hz)，8.16(1H， d， J ＝ 4.9Hz)，8.68(1H， d， J ＝ 2.4Hz)
     实施例 157
     N-(4- 异丙基苯基 )-6-( 苯基磺酰基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺
     ( 步骤 1)6- 氯 -N-(4- 异丙基苯基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺的合成
     使用 6- 氯吡啶 -2- 甲酸和 4- 异丙基苯胺作为原料，通过实施例 92 的方法得到 目的化合物。
     ( 步骤 2)N-(4- 异丙基苯基 )-6-( 苯基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺的合成
     向步骤 1 中得到的化合物 (500mg) 的 NMP(4.0mL) 溶液中，依次加入苯硫醇 (221mg) 和碳酸铯 (889mg)，200 ℃下搅拌 1 小时，放冷后，向反应溶液中加入乙酸乙 酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤 3 次后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏 除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -80％、梯度 ) 纯化，以白色固体 形式得到目的物 (639mg、100％ )。
     ( 步骤 3)N-(4- 异丙基苯基 )-6-( 苯基磺酰基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺的合成
     向步骤 2 中得到的化合物 (100mg) 的氯仿 (3.0mL) 溶液中加入间氯过苯甲酸 (99.0mg)，室温下搅拌 3 小时。 向反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤 3 次后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 (NH Biotage 柱、乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -100％、梯度 ) 纯化，以白色固体形式得到标题化合 物 (47.0mg、86％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 26(6 H ， d ， J ＝ 6 . 8 Hz ) ， 2 . 87-2 . 98(1 H ， m ) ， 7.23-7.28(2H， m)，7.55-7.59(2H， m)，7.59-7.65(2H， m)，7.67-7.73(1H， m)， 8.10-8.13(2H， m)，8.17(1H， t， J ＝ 7.8Hz)，8.35(1H， dd， J ＝ 7.8，1.5Hz)， 8.43(1H， dd， J ＝ 7.8，1.0Hz)，9.40(1H， s)
     实施例 158
     N-(4- 异丙基苯基 )-5-( 苯基磺酰基 ) 烟酰胺
     ( 步骤 1)5- 溴 -N-(4- 异丙基苯基 ) 烟酰胺的合成
     使用 5- 溴烟酸和 4- 异丙基苯胺作为原料，通过实施例 92 的方法得到目的化合 物。
     ( 步骤 2)N-(4- 异丙基苯基 )-5-( 苯基硫基 ) 烟酰胺的合成
     使用步骤 1 中得到的化合物和苯硫醇作为原料，通过参考例 8( 步骤 1) 的方法得 到目的化合物。
     ( 步骤 3)N-(4- 异丙基苯基 )-5-( 苯基磺酰基 ) 烟酰胺的合成使用步骤 2 中得到的化合物作为原料，通过实施例 112 的方法得到标题化合物。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 25(6 H ， d ， J ＝ 6 . 5 Hz ) ， 2 . 85-3 . 00(1 H ， m ) ， 7.20-7.30(3H， m)，7.50-7.68(3H， m)，7.97(2H， d， J ＝ 7.0Hz)，8.19(1H， s)， 8.66(1H， s)，9.22(1H， s)，9.26(1H， s)
     实施例 159
     4- 异丙氧基 -N-[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苄基 ] 苯甲酰胺
     将参考例 22 中得到的化合物 (200mg) 溶解在 DMF(2.0mL) 中，加入叠氮化钠 (200mg)，室温下搅拌 22 小时。 加入乙酸乙酯后，依次用水、饱和食盐水洗涤后，用 硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -50％、梯度 ) 纯化，得到无色油状化合物 (205mg)。 将得到的无色油状化 合物 (200mg) 溶解在甲醇 (4.0mL) 中，加入 10％钯碳 (60mg) 后，在氢气氛围中、室温 下搅拌 23 小时。 用硅藻土过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂，由此得到无色油状化合物 (181mg)。 使用得到的无色油状化合物 (181mg) 和 4- 异丙氧基苯甲酸 (128mg)，通过实 施例 92 的方法，以无色固体形式得到目的化合物 (172mg、57％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 36(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 37-1 . 46(2 H ， m ) ， 1.55-1.68(4H， m)，2.97(4H， t， J ＝ 5.4Hz)，4.57-4.67(1H， m)，4.71(2H， d， J ＝ 6.3Hz)，6.52(1H， brs)，6.90(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.46-7.53(1H， m)，7.59(1H， d， J ＝ 8.3Hz)，7.63-7.71(2H， m)，7.75(2H， d， J ＝ 8.8Hz)
     实施例 160
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-2-[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 乙酰胺
     向参考例 23 中得到的化合物 (100mg) 中加入 30 ％硫酸水溶液 (3.0mL)，80 ℃ 下搅拌 4 天。 0℃下使用 5M 氢氧化钠水溶液调至 pH 为 10 后，使用 5M 盐酸调至 pH 为 3，用乙酸乙酯萃取。 有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂 后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到无色油状化合物 (101mg)。 使用得到的无色油状化合 物 (100mg) 和 4- 异丙氧基苯胺 (53mg)，通过实施例 92 的方法，以无色固体形式得到目 的化合物 (124mg、79％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 30(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 34-1 . 48(2 H ， m ) ， 1 . 59-1 . 69(4 H ， m ) ， 3 . 00(4 H ， t ， J ＝ 5 . 4 Hz ) ， 3 . 76(2 H ， s ) ， 4 . 43-4 . 54(1 H ， m) ， 6 . 82(2 H ， d， J ＝ 8 .8Hz )， 7 . 07-7 . 21(1 H ， m) ， 7. 33(2 H ， d ， J ＝ 8 .8 Hz ) ， 7.50-7.57(1H， m)，7.61(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.69(1H， d， J ＝ 7.8Hz)，7.72(1H， s)
     实施例 161
     4- 异丙氧基 -N-{2-[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 乙基 } 苯甲酰胺
     将参考例 23 中得到的化合物 (100mg) 溶解在甲醇 (2.0mL) 中，加入盐酸 - 甲醇 溶液 (0.5ml) 和 10％钯碳 (50mg) 后，在氢气氛围中、室温下搅拌 22 小时。 用硅藻土过 滤反应液，减压蒸馏除去溶剂，由此得到黄色油状化合物 (120mg)。 使用得到的黄色油 状化合物 (120mg) 和 4- 异丙氧基苯甲酸 (68mg)，通过实施例 92 的方法，以无色固体形 式得到标题化合物 (111mg、68％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 34(6 H ， d ， J ＝ 6 . 3 Hz ) ， 1 . 35-1 . 44(2 H ， m ) ， 1.55-1.69(4H，m)，2.94(4H，t，J ＝ 5.6Hz)，3.02(2H，t，J ＝ 7.1Hz)，3.68-3.78(2H，m)，4.54-4.67(1H， m)，6.10(1H， brs)，6.88(2H， d， J ＝ 8.8Hz)，7.45-7.50(2H， m)，7.58-7.69(4H， m)
     实施例 162
     N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 丙酰胺
     ( 步骤 1)3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲醛的合成
     将参考例 21 中得到的化合物 (1.00g) 溶解在丙酮 (10mL) 中，加入二氧化锰 (500mg)，55℃下搅拌 5 天。 放冷后，用硅藻土过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂。 残渣 用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -50％、梯度 ) 纯化，以无色固体形式得到目的化 合物 (572mg、58％ )。
     ( 步骤 2) 乙基 (2E)-3-[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 丙烯酸酯的合成
     将 三 乙 基 膦 酸 乙 酸 酯 (398mg) 溶 解 在 THF(3.0mL) 中，0 ℃ 下 加 入 氢 化 钠 (62mg)，0℃下搅拌 10 分钟。 加入将步骤 1 中得到的化合物 (300mg) 溶解在 THF(3.0mL) 中而成溶液，室温下搅拌 90 分钟。 加入水后，用乙酸乙酯萃取。 有机层用饱和食盐水 洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -50％、梯度 ) 纯化，以无色固体形式得到目的化合物 (380mg、 99％ )。
     ( 步骤 3)(2E)-3-[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 丙烯酸的合成
     将步骤 2 中得到的化合物 (380mg) 溶解在甲醇 (6.0mL) 中，加入 2M 氢氧化钠 水溶液 (1.10mL) 后，室温下搅拌 1 天。 0℃下使用 2M 盐酸调至 pH 为 3，加入水后，用 乙酸乙酯萃取。 有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压 蒸馏除去溶剂，以无色固体形式得到目的化合物 (339mg、98％ )。
     ( 步骤 4)(2E)-N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 丙烯酰 胺的合成
     使用步骤 3 中得到的化合物 (150mg) 和 4- 异丙氧基苯胺 (77mg)，通过实施例 92 的方法，以无色固体形式得到目的化合物 (193mg、89％ )。
     ( 步骤 5)N-(4- 异丙氧基苯基 )-3-[3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 丙酰胺的合成

    [1000] 将步骤 4 中得到的化合物 (64mg) 溶解在甲醇 (2.0mL) 中，加入 10％钯碳 (30mg) 后，在氢气氛围中、室温下搅拌 21 小时。 用硅藻土过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂。 残 渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -100％、梯度 ) 纯化，以无色固体形式得到标题 化合物 (55mg、86％ )。 1

    [1001] H - NMR ( CDCl 3 ) δ ：1 . 31(6 H ， d ， J ＝ 6 . 1 Hz ) ， 1 . 32-1 . 40(2 H ， m ) ， 1.53-1.62(4H， m)，2.66(2H， t， J ＝ 7.4Hz)，2.93(4H， t， J ＝ 5.5Hz)，3.13(2H， t， J ＝ 7.4Hz)，4.42-4.55(1H， m)，6.82(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.17(1H， s)，7.34(2H， d， J ＝ 9.0Hz)，7.41-7.51(2H， m)，7.59(1H， dt， J ＝ 7.4.1.6Hz)，7.62(1H， s)

    [1002] 参考例 1

    [1003] 3-{[(4- 异丙氧基苯基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯磺酰氯

    [1004] 向 4- 异丙氧基苯胺 (3.17g) 的甲苯 (50mL) 溶液中加入 3-( 氯磺酰基 ) 苯甲酰氯 (5.00g)，在室温下搅拌一整夜。 过滤反应中的固体后，减压蒸馏除去滤液。 残渣用硅胶 柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -100％、梯度 ) 纯化后，向得到的化合物中加入二异丙醚使其悬浮后，滤取固体，以淡蓝色固体形式得到标题化合物 (2.27g、35％ )。

    [1005] 参考例 2

    [1006] 3-{[(4- 异丙基苯基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯磺酰氯

    [1007] 使用 4- 异丙基苯胺、3-( 氯磺酰基 ) 苯甲酰氯作为原料，通过参考例 1 的方法得 到标题化合物。

    [1008] 参考例 3

    [1009] 3-{[(2- 甲氧基苯基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯磺酰氯

    [1010] 使用 2- 甲氧基苯胺、3-( 氯磺酰基 ) 苯甲酰氯作为原料，通过参考例 1 的方法得 到标题化合物。

    [1011] 参考例 4

    [1012] 3-{[(4- 甲氧基苯基 ) 氨基 ] 羰基 } 苯磺酰氯

    [1013] 使用 4- 甲氧基苯胺、3-( 氯磺酰基 ) 苯甲酰氯作为原料，通过参考例 1 的方法得 到标题化合物。

    [1014] 参考例 5

    [1015] 3，3’ -{[(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 亚氨基 ] 二羰基 } 二苯磺酰氯

    [1016] 向 3-( 氯磺酰基 ) 苯甲酰氯 (3.00g) 的甲苯 (50mL) 溶液中加入 3- 甲氧基吡 啶 -2- 胺 (780mg)，在室温下搅拌一整夜。 向反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤 2 次， 用饱和食盐水洗涤 1 次，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣 用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -80％、梯度 ) 纯化后，以白色固体形式得到标题 化合物 (608mg、18％ )。

    [1017] 参考例 6

    [1018] 3，3’ -{[(5- 异丙氧基吡啶 -2- 基 ) 亚氨基 ] 二羰基 } 二苯磺酰氯

    [1019] 使用 2- 氨基 -5- 异丙氧基吡啶和 3-( 氯磺酰基 ) 苯甲酰氯，通过参考例 5 的方 法得到标题化合物。

    [1020] 参考例 7

    [1021] 叔丁基 5-{[3-( 氯磺酰基 ) 苯甲酰基 ] 氨基 }-3- 异丙氧基 -1H- 吡唑 -1- 甲酸酯

    [1022] ( 步骤 1)

    [1023] 叔丁基 5- 氨基 -3- 异丙氧基 -1H- 吡唑 -1- 甲酸酯的合成

    [1024] 将参考例 9( 步骤 1) 中得到的化合物 (5.35g) 溶解在二氯甲烷 (100mL) 中，加入 5M 氢氧化钠水溶液 (30mL)、二叔丁基二碳酸酯 (8.68g)，在室温下搅拌 3 天。 反应液用 乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂 后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -50％、梯度 ) 纯化 后，以淡黄色固体形式得到目的化合物 (6.28g、69％ )。

    [1025] ( 步 骤 2) 叔 丁 基 5-{[3-( 氯 磺 酰 基 ) 苯 甲 酰 基 ] 氨 基 }-3- 异 丙 氧 基 -1H- 吡 唑 -1- 甲酸酯的合成

    [1026] 使用步骤 1 中得到的化合物和间氯磺酰基苯甲酰氯，通过参考例 1 的方法得到标 题化合物。

    [1027] 参考例 8

    [1028] 3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酸( 步骤 1)3-( 吡啶 -2- 基硫基 ) 苯甲酸的合成 向 2- 碘吡啶 (7.31g)、3- 巯基苯甲酸 (5.0g)、N，N- 二异丙基乙胺 (11.30mL) 的二烷 (150mL) 溶液中依次加入 Xantphos(3.75g) 和 Pd2(dba)3(2.97g)，在氮气氛围中、100℃下搅拌一整夜。 放冷后，减压蒸馏除去反应溶液后，向残渣中加入乙酸乙酯，用饱 和氯化铵水溶液洗涤 3 次后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 甲醇 / 氯仿＝ 0％ -20％、梯度 ) 纯化后，以褐色固体形式得到目的 化合物 (4.95g、66％ )。

    [1031] ( 步骤 2)3-( 吡啶 -2- 基硫基 ) 苯甲酸甲酯的合成

    [1032] 向 步 骤 1 中 得 到 的 化 合 物 (4.95g) 的 甲 醇 (100mL) 溶 液 中 滴 加 亚 硫 酰 氯 (2.34mL)，在 60℃下搅拌 3 小时。 放冷后，减压蒸馏除去反应溶液后，向残渣中加入乙 酸乙酯。 用水洗涤 2 次后，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减 压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -80％、梯度 ) 纯化后，以 无色油状物质形式得到目的物 (3.64g、69％ )。

    [1033] ( 步骤 3)3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酸甲酯的合成

    [1034] 向步骤 2 中得到的化合物 (3.64g) 的丙酮 (50mL)- 蒸馏水 (50mL) 的混合溶液中 加入乙酸 (4.25mL) 和高锰酸钾 (7.04g)，在室温下搅拌一整夜。 向反应液中加入亚硫酸 钠水溶液，搅拌 1 小时后，几乎完全减压浓缩反应溶液。 向残渣中加入氯仿和饱和碳酸 氢钠水溶液，用氯仿萃取 3 次。 收集有机层，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。 得到的残 渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -100％、梯度 ) 纯化后，以白色固体形式得到目 的物 (3.44g、84％ )。 ( 步骤 4)3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酸的合成

    [1036] 向步骤 3 中得到的化合物 (3.44g) 的甲醇 (50mL) 溶液中加入 5M 氢氧化钠水溶 液 (12.4mL) 后，在室温下搅拌一整夜。 反应液用 5M 盐酸中和后，减压蒸馏除去溶剂。 向残渣中加入甲醇，并进行搅拌后，过滤固体后，减压蒸馏除去溶剂，以白色固体形式 得到标题化合物 (2.83g、87％ )。

    [1037] 参考例 9

    [1038] 5- 异丙氧基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 胺

    [1039] ( 步骤 1)5- 异丙氧基 -1H- 吡唑 -3- 胺的合成

    [1040] 向 3- 氨基 -5- 羟基吡唑胺 (25g) 的 2- 丙醇 (250mL) 溶液中加入甲磺酸 (25mL)， 在 120℃下搅拌 2 天。 将反应液放冷后，减压蒸馏除去溶剂。 向残渣中加入饱和碳酸氢钠 水溶液后，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂， 以淡褐色固体形式得到目的物 (5.35g、15％ )。

    [1041] ( 步骤 2)5- 异丙氧基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 胺 的合成

    [1042] 向步骤 1 中得到的化合物 (4.84g) 的 DMF(100mL) 溶液中，冰冷却下加入氢化 钠 (1.44g)，冰冷却下，搅拌 2 小时。 将反应液冷却至 -18℃后，滴加氯化 2-( 三甲基甲 硅烷基 ) 乙氧基甲基 (6.38mL)。 在 -18℃下搅拌 2 小时后，升温至室温，进一步搅拌 1 小时。 向反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。 过滤除 去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -40％梯

    [1035] 度，然后，甲醇 / 氯仿＝ 0％ -20％、梯度 ) 纯化，以淡黄色油状物质形式得到标题化合 物 (2.28g、25％ )。

    [1043] 参考例 10

    [1044] 2- 氟 -4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯胺

    [1045] 向 2- 氟 -4-( 甲氧基甲氧基 )-1- 硝基苯 (3.86g) 的乙醇 (100mL) 溶液中加入作 为催化剂的 10％钯 - 碳 (390mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌一整夜。 过滤催化剂后， 减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱 ( 甲醇 / 氯仿＝ 0％ -20％、梯度 ) 纯化， 以茶色油状物质形式得到标题化合物 (2.40g、73％ )。

    [1046] 参考例 11

    [1047] N-(2- 氟 -4- 羟基苯基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺

    [1048] ( 步骤 1)N-[2- 氟 -4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 ]-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺 的合成

    [1049] 使用参考例 8 中得到的化合物和参考例 10 中得到的化合物作为原料，通过实施 例 116( 步骤 1) 的方法得到目的物。

    [1050] ( 步骤 2)N-(2- 氟 -4- 羟基苯基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺的合成

    [1051] 向步骤 1 中得到的化合物 (1.58g) 的 THF(40mL) 溶液中加入 5M 盐酸后，60℃ 下搅拌 5 小时。 放冷后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。 有机 层用硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 甲醇 / 氯仿＝ 0％ -20％、梯度 ) 纯化，以白色固体形式得到标题化合物 (800mg、57％ )。

    [1052] 参考例 12

    [1053] 6- 溴 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 吡啶 -2- 胺

    [1054] ( 步骤 1)2- 溴 -3-( 甲氧基甲氧基 )-6- 硝基吡啶的合成

    [1055] 向 2- 溴 -6- 硝基吡啶 -3- 醇 (1.0g) 的丙酮 (30mL) 溶液中，在冰冷却下，依次加 入氯甲基甲基醚 (1.04mL) 和碳酸钾 (3.16g)，在室温下搅拌一整夜。 减压下浓缩反应液 后，向残渣中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。 有机层用硫酸钠干燥后，过滤， 减压下浓缩。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -50％、梯度 ) 纯化，以褐色固 体形式得到目的物 (1.16g、97％ )。

    [1056] ( 步骤 2)6- 溴 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 吡啶 -2- 胺的合成

    [1057] 向步骤 1 中得到的化合物 (482mg) 的乙醇 (20mL) 溶液中加入饱和氯化铵水溶液 (2.0mL) 和铁粉 (4.0g)，加热回流下搅拌 12 小时。 放冷后，向反应液中加入水后，用乙 酸乙酯萃取。 有机层用硫酸钠干燥后，过滤，减压下浓缩。 残渣用硅胶柱色谱 ( 甲醇 / 氯仿＝ 0％ -20％、梯度 ) 纯化，以褐色固体形式得到标题化合物 (294mg、69％ )。

    [1058] 参考例 13

    [1059] N-(6- 溴 -5- 羟基吡啶 -2- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酰胺

    [1060] 使用参考例 8 中得到的化合物和参考例 12 中得到的 6- 溴 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 吡啶 -2- 胺作为原料，通过实施例 116( 步骤 1) 的方法得到标题化合物。

    [1061] 参考例 14

    [1062] N-(4- 异丙氧基苯基 )-3- 巯基苯甲酰胺

    [1063] 使用 4- 异丙氧基苯胺、3- 巯基苯甲酸作为原料，通过实施例 92 的方法得到标题化合物。 参考例 15

    [1065] 3-[(4- 氟苯基 ) 磺酰基 ] 苯甲酸

    [1066] ( 步骤 1)3-[(4- 氟苯基 ) 硫基 ] 苯甲酸的合成

    [1067] 向 4- 氟苯硫醇 (3.10g)、3- 碘苯甲酸 (5.00g) 的 N- 甲基吡咯烷酮 (100mL) 溶液 中依次加入氧化铜 (II)(4.01g) 和碳酸铯 (19.7g)，在 160℃下搅拌一整夜。 放冷后，过滤 反应溶液内的固体。 向滤液中加入 1M 盐酸后，用乙酸乙酯萃取 3 次，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 使残渣悬浮在氯仿 - 己烷的混合溶剂中后，滤 取固体，以白色固体形式得到目的物 (4.08g、82％ )。

    [1068] ( 步骤 2)3-[(4- 氟苯基 ) 磺酰基 ] 苯甲酸的合成

    [1069] 向步骤 1 中得到的化合物 (1.00g) 的乙腈 (46mL) 溶液中加入硫酸锰五水合物 (20.0mg) 后，滴加 30 ％过氧化氢水 (34mL)-0.2M 碳酸氢钠水溶液的混合溶液，在室温 下搅拌一整夜。 向反应液中加入 0.1M 盐酸后，用乙酸乙酯萃取 2 次。 收集有机层，用 硫酸钠干燥，进行减压浓缩。 使得到的残渣悬浮在氯仿 - 己烷的混合溶剂中后，滤取固 体，以白色固体形式得到标题化合物 (921mg、82％ )。

    [1070] 参考例 16

    [1071] 3-( 嘧啶 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酸

    [1072] 使用 2- 溴嘧啶、3- 巯基苯甲酸作为原料，通过参考例 8 的方法得到标题化合 物。

    [1073] 参考例 17

    [1074] 3-( 吡嗪 -2- 基磺酰基 ) 苯甲酸

    [1075] 使用 2- 碘吡嗪、3- 巯基苯甲酸作为原料，通过参考例 8 的方法得到标题化合 物。

    [1076] 参考例 18

    [1077] 3- 碘 -N-(4- 异丙氧基苯基 ) 苯甲酰胺

    [1078] 使用 3- 碘苯甲酸和 4- 异丙氧基苯胺作为原料，通过实施例 92 的方法得到标题 化合物。

    [1079] 参考例 19

    [1080] 3-( 环己基磺酰基 ) 苯甲酸

    [1081] ( 步骤 1)3-( 环己基硫基 ) 苯甲酸乙酯的合成

    [1064] 将 3- 碘 苯 甲 酸 乙 酯 (5.00g) 溶 解 在 二烷 (100mL) 中， 依 次 加 入 环 己 硫 醇(2.32mL)、 N， N- 二异丙基乙胺 (6.29mL)、 Xantphos(2.09g) 和 Pd2(dba)3(1.66g)，在 氮气氛围中、100℃下搅拌 7 小时。 放冷后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤 后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸 乙酯 / 己烷＝ 0％ -25％、梯度 ) 纯化，以橙色油状物形式得到目的化合物 (5.11g)。

    [1083] ( 步骤 2)3-( 环己基磺酰基 ) 苯甲酸乙酯的合成

    [1084] 将步骤 1 中得到的化合物 (5.11g) 溶解在氯仿 (100mL) 中，在 0℃下加入间氯过 苯甲酸 (15.0g)，在 0℃下搅拌 2 小时。 向反应液中加入 10％硫代硫酸钠水溶液后，加 入 10％碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。 有机层依次用 10％碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -50％、梯度 ) 纯化，以淡黄色油状物形式得到目的物 (5.30g、 99％ )。

    [1085] ( 步骤 3)3-( 环己基磺酰基 ) 苯甲酸的合成

    [1086] 将步骤 2 中得到的化合物 (5.30g) 溶解在甲醇 (80mL) 中，加入 2M 氢氧化钠水 溶液 (17.9mL) 后，在室温下搅拌 5 小时。 加入 2M 盐酸使 pH 大致为 2 后，减压下蒸馏 除去甲醇。 残渣用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除 去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 向残渣中加入二乙醚使其悬浮后，滤取固体，由此以 无色固体形式得到标题化合物 (3.78g、79％ )。

    [1087] 参考例 20

    [1088] 3- 碘 -N-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺

    [1089] 将 2- 氨基 -3- 甲氧基吡啶 (1.50g) 溶解在 THF(20mL) 中，在 0℃下加入三乙胺 (3.37mL)、3- 碘苯甲酰氯 (3.23g)，在室温下搅拌 30 分钟。 再次加入三乙胺 (3.37mL)、 3- 碘苯甲酰氯 (3.23g)，在室温下搅拌 18 小时。 向反应液中加入氯仿后，用饱和碳酸 氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 向残渣中 加入乙酸乙酯 ( 约 50mL) 使其悬浮后，滤取固体，得到无色固体 (5.96g)。 向得到的 固体 (2.00g) 中加入甲醇 (50mL)、2M 碳酸氢钠水溶液 (3.42mL)，在室温下搅拌 18 小 时。 减压下蒸馏除去甲醇后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠 干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -100％、梯度 ) 纯化，以橙色油状物形式得到标题化合物 (1.15g、80％ )。

    [1090] 参考例 21

    [1091] [3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 甲醇

    [1092] 将 3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯甲酸 (7.00g) 溶解在 THF(70mL) 中，在 0℃下加入 N， N’ - 羰基二咪唑 (6.32g) 后，在 0℃下搅拌 4 小时。 向反应液中滴加在水 (10mL) 中溶解硼氢化钠 (1.97g) 而成的溶液，然后在 0℃下搅拌 1 小时。 加入水后，用乙酸乙酯 萃取。 有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去 溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -100％、梯度 ) 纯化，以无色油状物 形式得到标题化合物 (7.01g、100％ )。

    [1093] 参考例 22

    [1094] 1-{[3-( 氯甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 } 哌啶

    [1095] 向 DMF(5.0mL) 中 加 入 磷 酰 氯 (1.00mL)， 在 80 ℃ 下 搅 拌 30 分 钟。 加 入 在 DMF(5.0mL) 中溶解参考例 21 中得到的 [3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 甲醇 (2.00g) 而 成的溶液，在 80℃下搅拌 30 分钟。 在 0℃下加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃 取。 有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸 馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -50％、梯度 ) 纯化，以无色固 体形式得到标题化合物 (1.26g、59％ )。

    [1096] 参考例 23

    [1097] [3-( 哌啶 -1- 基磺酰基 ) 苯基 ] 乙腈

    [1098] 将参考例 22 中得到的化合物 (500mg) 溶解在 DMF(5.0mL) 中，加入四乙基氰化铵 (500mg)，在室温下搅拌 18 小时。 加入乙酸乙酯后，依次用水、饱和食盐水洗涤后， 用硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0％ -50％、梯度 ) 纯化，以无色固体形式得到标题化合物 (342mg、71％ )。

    [1099] 本发明化合物作为药物的有用性例如在下述药理试验例中证明。

    [1100] 药理试验例 1(LCE 酶活性抑制试验 )

    [1101] 将被检化合物以 10mM 溶解在二甲基亚砜 (DMSO) 中，进而用 DMSO 稀释，制 备评价浓度的 1000 倍浓缩溶液。 LCE 酶活性抑制试验是对 Moon(J.Biol.Chem.，276 卷， 45358-45366 页 (2001 年 )) 等方法进行改良来进行的。 即，将稀释了的被检化合物以每 1 孔 1.0μL 添加到 96 孔测定板 (Corning、96 孔测定板 ) 中后，向各孔中加入 50μL 的磷酸 缓冲溶液 (100mM 磷酸钾缓冲溶液 (pH 6.5))、25μL 的基质溶液 (100mM 磷酸钾缓冲溶 液 (pH 6.5))、4.0μM 鱼藤酮、80μM 不含脂肪酸的牛血清白蛋白、160μM 棕榈酰辅酶 A、80μM 丙二酰辅酶 A、3.5μM[14C]- 丙二酰辅酶 A(1.92GBq/mmol、Amersham 制 )， 进一步添加 25μL 的酶溶液 (100mM 磷酸钾缓冲溶液 (pH 6.5)、100μg/mL 人 LCE) 并用 封条密封板上部，在 37℃下平稳地振荡搅拌 90 分钟的同时进行温育。 然后，向各孔中添 加 100μL 的 5M 盐酸，在室温下将测定板搅拌 5 分钟后，使酶反应停止，同时水解酰基 辅酶 A。 然后，使各孔的酶反应溶液吸附到预先通水的 96 孔 GF/C 过滤板 (Perkin Elmer Unifilter 96GF/C) 的各孔中，用水洗涤各孔除去未吸附的丙二酰辅酶 A 后，在 50℃下干 燥 GF/C 过滤板 60 分钟。 然后，向各孔中加入 30μL 的闪烁剂 (PerkinElmer Microscimi 0) 并密封板上部，对固定的 [14C] 的放射活性用微板闪烁计数仪 (Perkin Elemr TopCount) 进行测定，作为酶活性。 将添加不含有被检化合物的 DMSO 的孔中的放射活性作为对 照，算出利用被检化合物的人 LCE 酶抑制活性。 使用该测定对本发明化合物的活性进行 调查后可知，这些化合物抑制人 LCE 的活性。 结果如表 1 所示。

    [1102] [ 表 1]

    [1103] 72实施例序号 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 15 10 0.79 1.4 0.21 0.53 0.50 5.1 74 75 76 77 78 79 80 81 8.0 73 5.2 72 1.0 71 0.066 70 0.0068 14 1.2 5.5 0.081 69 0.0023 5.2 68 0.013活性值 IC50(μM) 实施例序号 实施例序号活性值 IC50(μM)活性值 IC50(μM)12.2CN 102015638 A CN 102015648 A20.03637.445.150.03061.1说70.0514.9 6.9明7389.6书90.152.6 0.034 7.9 2.2 0.044 1.968/71 页100.76111.0126.8135.2141.215 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 59′ 60 61 62 0.11 3.0 1.1 0.054 0.093 0.16 0.83 3.2 89 90 91 92 93 94 95 96 0.31 88 1.6 87 7.6 86 0.93 85 6.0 3.0 0.21 2.2 0.33 84 2.6 0.053 83 5.00.12 49 820.0677.3160.11CN 102015638 A CN 102015648 A170.34180.51191.5200.53210.20说225.11.5 9.6明74230.13书240.670.031 9.1 1.3 5.1 4.3 0.3269/71 页250.28263.5270.19280.17290.18

    [1105] CN 102015638 A CN 102015648 A[ 表 2]63 64 65 66 67 0.010 0.028 0.0059 99 100 101 0.0050 98 0.018 97 2.5 0.26 0.036 0.039 0.91300.10312.8说320.10明75332.6书340.05370/71 页CN 102015638 A CN 102015648 A说明书71/71 页工业实用性

    [1107] 本发明化合物具有优异的 LCE 抑制作用，作为与 LCE 相关的各种疾病，例如 循环器官系统疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、生殖系统疾病、消化道系统疾病、肿 瘤、传染病等的预防药或治疗药，或除草剂是有用的。

    [1106] 76