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1、10申请公布号CN102020667A43申请公布日20110420CN102020667ACN102020667A21申请号201010273251922申请日20100906C07D513/0420060171申请人刘雨林地址333000江西省景德镇市昌江区鱼丽工业区二号206国道边景德镇富祥药业有限公司申请人景德镇富祥药业有限公司72发明人刘雨林黄正良龙聪未刘霞仇诗军74专利代理机构浙江杭州金通专利事务所有限公司33100代理人刘晓春54发明名称6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法57摘要本发明所要解决的技术问题是提供一种6氯4羟基2甲基2H噻吩并23。
2、E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,克服现有合成技术存在的总收率低、品质差、路线长期成本高、污染严重等问题。为此,本发明采用以下技术方案它以5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯为原料,2步生成6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯。由于采用本发明的技术方案,本发明合成6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯采用二步一锅法,收率高在60以上,成本低,三废排放大大减少,而且减少生产危险性,且产品品质也很好。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102020681A1/1页216氯4羟基2甲基2。
3、H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,其特征在于它以5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯为原料,按以下反应过程,2步生成6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯其中,M代表NA、MG,N为1或2,R为C1C6烷基。2如权利要求1所述的、6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,其特征在于在第一步反应中,以5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯为原料,在有机溶剂中,加入硫酸二甲酯,滴加烷氧基碱,并在1080保温度1050H反应完毕,得产物5氯33甲氧羧基亚甲基一N一甲基氨基磺酸噻吩。3如权利要求1所述的6氯4羟基2甲基2H噻吩。
4、并23E12噻嗪11二氧化物3羧酸甲酯的合成方法,其特征在于在第二步反应中,将第一步反应后的产物不经分离,直接在原反应器中,降温到010,继续滴加烷氧基碱,然后升温到40160,使5氯33甲氧羧基亚甲基一N一甲基氨基磺酸噻吩环合反应完毕,冷却降温到010,倒入015酸中,萃取分层,分离出6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯。4如权利要求2所述的6氯4羧基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,其特征在于所述有机溶剂选自二甲苯、甲苯、苯。5如权利要求2所述的6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,其特征在于所述烷。
5、氧基碱选自甲醇钠、乙醇钠溶液,异丙钠、乙醇镁、异丙醇镁。6如权利要求3所述的6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,其特征在于冷却后,倒入015含盐酸中后,再萃取分层,干燥过滤,浓缩、加入甲醇重结晶,得6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯。权利要求书CN102020667ACN102020681A1/4页36氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法技术领域0001本发明涉及6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法。背景技术00026氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11。
6、二氧化物3甲酸甲酯是非甾体消炎镇痛药氯诺昔康LORNOXICAM的关键中间体。0003目前,国内外已上市内以“氯诺昔康”为活性成分的片剂与冻干制剂用于冶疗类风温性关节炎,骨关节炎及手术后的各种痉痛,其突出镇痛效果可与临床上常用的吗吗啉,曲马多相媲美,国内外对外产品的临床研究也随着其市场前景逐渐看好而有所增大。然而,氯诺昔康的关键中间体6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3羧酸甲酯的化学合成难过较大,国内外公开的相关合成方献风毛麟角。目前,氯诺昔康的重要中间体6氯4羧基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪3甲酸甲酯11二氧化物合成路线有以下三条0004A挪威NYCOMED公于1997丹。
7、麦上市的合成路线00050006该合成路线总收率0450007B浙江震元制药有限公司的合成路线0008说明书CN102020667ACN102020681A2/4页40009此路线总收率提高到123。0010B第三条合成路线为江苏工业学院在公开号为CN1699372A的中国发明专利申请说明书公布文件中提出的合成路线00110012此条路线合成步骤,经过实验验证发现其环合收率还是比较低且不稳定,而且副产物多,不容易提纯,如果不提纯做到甲基化,产物更难提纯。发明内容0013本发明所要解决的技术问题是提供一种6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,克服现有合成技术存。
8、在的总收率低、品质差、路线长期成本高、污染严重等问题。为此,本发明采用以下技术方案它以5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯为原料,按以下反应过程,2步生成6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯00140015其中,M代表NA、MG,N为1或2,R为C1C6烷基。0016由于采用本发明的技术方案,本发明合成6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯采用二步一锅法,收率高在60以上,成本低,三废排放大大减少,而且减少生产危险性,且产品品质也很好。0017在采用上述技术方案的同时,本发明还可同时采用以下进一步的技术方案0018在第一步反应中,以5氯3磺酰胺。
9、基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯为原料,在有机溶剂中,加入硫酸二甲酯,滴加烷氧基碱,并在1080保温度1050H反应完毕,得产物5氯33甲氧羧基亚甲基一N一甲基氨基磺酸噻吩。0019在第二步反应中,将第一步反应后的产物不经分离,直接在原反应器中,降温到010,继续滴加烷氧基碱,然后升温到40160,使5氯33甲氧羧基亚甲基一N一甲基氨基磺酸噻吩环合反应完毕,冷却降温到010,倒入015酸中,萃取分层,分离出6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯。说明书CN102020667ACN102020681A3/4页50020所述有机溶剂选自二甲苯、甲苯、苯等及相类似有机溶剂。0021所。
10、述烷氧基碱选自甲醇钠、乙醇钠溶液,异丙钠、乙醇镁、异丙醇镁。0022冷却后,倒入015盐酸后,再萃取分层,干燥过滤,浓缩、加入甲醇重结晶,得6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯。具体实施方式0023实施例10024将100G5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯、1000ML甲苯加到2000ML四口烧瓶中,再加入硫酸二甲酯90G,滴加30甲醇钠溶液体积百分比250G滴加完毕在40保温30H,HPLL跟踪反应完毕。0025将反应器内液体温度冷却到5,再滴加120G30甲醇钠,然后升温到65反应15H,HPLL检测反应完全,反应完毕冷却到010,倒入800ML2NHCL中分。
11、层,用甲苯100ML2萃取水相,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,缩合所得固体,加入800ML甲醇,淋洗10H冷却5以下,抽滤,烘干得产物6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯740G,收率74,HPLL995。0026实施例20027在四口烧瓶中投入二甲苯1000ML以及100G5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯,再加入硫酸二甲酯900G,滴加20甲醇镁溶液体积百分比340G,滴加完毕在50保温25H,HPLL跟踪反应完毕。0028将反应器内液体温度冷却到6,再滴加170G20甲醇镁溶液,然后升温到65反应15H,HPLL检测反应完全,后处理同实施例1得产物6氯4。
12、羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯760G,收率806。HPLC9950029实施例30030将100G5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯、1000ML甲苯加到2000ML四口烧瓶中,再加入硫酸二甲酯90G,滴加30乙醇钠溶液体积百分比280G滴加完毕在40保温30H,HPLL跟踪反应完毕。0031将反应器内液体温度冷却到5,再滴加150G30乙醇钠,然后升温到65反应15H,HPLL检测反应完全,反应完毕冷却到010,倒入800ML2NHCL中分层,用甲苯100ML2萃取水相,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,缩合所得固体,加入800ML甲醇,淋洗10H冷却5以下,。
13、抽滤,烘干得产物6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯730G,收率77,HPLC995。0032实施例40033四口烧瓶中投入二甲苯1000ML以及100G5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯,再加入硫酸二甲酯900G,滴加20乙醇镁溶液体积百分比360G,滴加完毕在50保温25H,HPLL跟踪反应完毕。0034将反应器内液体温度冷却到6,再滴加190G20乙醇镁溶液,然后升温到65反应15H,HPLC检测反应完全,后处理同实施例1得产物6氯4羟基2甲说明书CN102020667ACN102020681A4/4页6基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯750G,收率795。HPLC995。说明书CN102020667A。