6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201010273251.9

申请日:

2010.09.06

公开号:

CN102020667A

公开日:

2011.04.20

当前法律状态:

终止

有效性:

无权

法律详情:

未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 513/04申请日:20100906授权公告日:20130227终止日期:20130906|||授权|||专利申请权的转移IPC(主分类):C07D 513/04变更事项:申请人变更前权利人:刘雨林变更后权利人:刘雨林变更事项:地址变更前权利人:333000 江西省景德镇市昌江区鱼丽工业区二号(206国道边)景德镇富祥药业有限公司变更后权利人:317700 浙江省台州市椒江区云健新村21号楼2单元502室变更事项:共同申请人变更前权利人:景德镇市富祥药业有限公司登记生效日:20110706|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 513/04申请日:20100906|||公开

IPC分类号:

C07D513/04

主分类号:

C07D513/04

申请人:

刘雨林; 景德镇富祥药业有限公司

发明人:

刘雨林; 黄正良; 龙聪未; 刘霞; 仇诗军

地址:

333000 江西省景德镇市昌江区鱼丽工业区二号(206国道边)景德镇富祥药业有限公司

优先权:

专利代理机构:

浙江杭州金通专利事务所有限公司 33100

代理人:

刘晓春

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内容摘要

本发明所要解决的技术问题是提供一种6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯的合成方法,克服现有合成技术存在的总收率低、品质差、路线长期成本高、污染严重等问题。为此,本发明采用以下技术方案:它以5-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯为原料,2步生成6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯。由于采用本发明的技术方案,本发明合成6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2.3.e)-1.2噻嗪-1.1-二氧化物-3-甲酸甲酯采用二步一锅法,收率高在60%以上,成本低,三废排放大大减少,而且减少生产危险性,且产品品质也很好。

权利要求书

1: 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (
2: e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲酯 的合成方法,其特征在于它以 5- 氯 -3- 磺酰胺基乙酸甲酯噻吩 -2- 甲酸甲酯为原料,按 以下反应过程,2 步生成 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧 化物 -3- 甲酸甲酯 : 其中, M 代表 Na、 Mg, n 为 1 或 2, R 为 C1-C6 烷基。 2. 如权利要求 1 所述的、6- 氯 -4 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二 氧化物 -3- 甲酸甲酯的合成方法,其特征在于在第一步反应中,以 5- 氯 -3- 磺酰胺基乙 酸甲酯噻吩 -2- 甲酸甲酯为原料,在有机溶剂中,加入硫酸二甲酯,滴加烷氧基碱,并 在 10 ~ 80℃保温度 10 ~ 50h 反应完毕,得产物 5- 氯 -3-(3- 甲氧羧基亚甲基一 N 一甲 基 )- 氨基磺酸噻吩。 3. 如权利要求 1 所述的 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二 氧化物 -3- 羧酸甲酯的合成方法,其特征在于在第二步反应中,将第一步反应后的产物 不经分离,直接在原反应器中,降温到 0 ~ 10℃,继续滴加烷氧基碱,然后升温到 40 ~ 160℃,使 5- 氯 -3-(3- 甲氧羧基亚甲基一 N 一甲基 )- 氨基磺酸噻吩环合反应完毕,冷却 降温到 0 ~ 10℃,倒入 0 ~ 15℃酸中,萃取分层,分离出 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻 吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲酯。
3: 如权利要求 2 所述的 6- 氯 -4- 羧基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二 氧化物 -3- 甲酸甲酯的合成方法,其特征在于所述有机溶剂选自 :二甲苯、甲苯、苯。
4: 如权利要求 2 所述的 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧 化物 -3- 甲酸甲酯的合成方法,其特征在于所述烷氧基碱选自 :甲醇钠、乙醇钠溶液, 异丙钠、、乙醇镁、异丙醇镁。
5: 如权利要求 3 所述的 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧 化物 -3- 甲酸甲酯的合成方法,其特征在于冷却后,倒入 0 ~ 15℃含盐酸中后,再萃取分 层,干燥过滤,浓缩、加入甲醇重结晶,得 6- 氯 -4 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲酯。

说明书


6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻 嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲酯的合成方法

    技术领域 本发明涉及 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化 物 -3- 甲酸甲酯的合成方法。
     背景技术 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲 酯是非甾体消炎镇痛药氯诺昔康 (lornoxicam) 的关键中间体。
     目前,国内外已上市内以 “氯诺昔康” 为活性成分的片剂与冻干制剂用于冶疗 类风温性关节炎,骨关节炎及手术后的各种痉痛,其突出镇痛效果可与临床上常用的吗 吗啉,曲马多相媲美,国内外对外产品的临床研究也随着其市场前景逐渐看好而有所增 大。 然而,氯诺昔康的关键中间体 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻 嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 羧酸甲酯的化学合成难过较大,国内外公开的相关合成方献风毛麟 角。 目前,氯诺昔康的重要中间体 6- 氯 -4- 羧基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻 嗪 -3- 甲酸甲酯 -1.1- 二氧化物合成路线有以下三条 :
     a) 挪威 Nycomed 公于 1997 丹麦上市的合成路线 :
     该合成路线总收率 0.45 b) 浙江震元制药有限公司的合成路线 :此路线总收率提高到 12.3%。
     b) 第三条合成路线为江苏工业学院在公开号为 CN1699372A 的中国发明专利申 请说明书公布文件中提出的合成路线 :
     此条路线合成步骤,经过实验验证发现其环合收率还是比较低且不稳定,而且 副产物多,不容易提纯,如果不提纯做到甲基化,产物更难提纯。发明内容
     本发明所要解决的技术问题是提供一种 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲酯的合成方法,克服现有合成技术存在的总收 率低、品质差、路线长期成本高、污染严重等问题。 为此,本发明采用以下技术方案 : 它以 5- 氯 -3- 磺酰胺基乙酸甲酯噻吩 -2- 甲酸甲酯为原料,按以下反应过程,2 步生成 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲酯 :
     其中, M 代表 Na、 Mg, n 为 1 或 2, R 为 C1-C6 烷基。
     由于采用本发明的技术方案,本发明合成 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲酯采用二步一锅法,收率高在 60%以上,成本 低,三废排放大大减少,而且减少生产危险性,且产品品质也很好。
     在采用上述技术方案的同时,本发明还可同时采用以下进一步的技术方案 :
     在第一步反应中,以 5- 氯 -3- 磺酰胺基乙酸甲酯噻吩 -2- 甲酸甲酯为原料,在 有机溶剂中,加入硫酸二甲酯,滴加烷氧基碱,并在 10 ~ 80℃保温度 10 ~ 50h 反应完 毕,得产物 5- 氯 -3-(3- 甲氧羧基亚甲基一 N 一甲基 )- 氨基磺酸噻吩。
     在第二步反应中,将第一步反应后的产物不经分离,直接在原反应器中,降温 到 0 ~ 10℃,继续滴加烷氧基碱,然后升温到 40 ~ 160℃,使 5 氯 -3-(3- 甲氧羧基亚甲 基一 N 一甲基 )- 氨基磺酸噻吩环合反应完毕,冷却降温到 0 ~ 10℃,倒入 0 ~ 15℃酸 中,萃取分层,分离出 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化 物 -3- 甲酸甲酯。
     所述有机溶剂选自 :二甲苯、甲苯、苯等及相类似有机溶剂。
     所述烷氧基碱选自 :甲醇钠、乙醇钠溶液,异丙钠、乙醇镁、异丙醇镁。
     冷却后,倒入 0 ~ 15℃盐酸后,再萃取分层,干燥过滤,浓缩、加入甲醇重结 晶,得 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲 酯。 具体实施方式
     实施例 1
     将 100g5- 氯 -3- 磺酰胺基乙酸甲酯噻吩 -2- 甲酸甲酯、1000ml 甲苯加到 2000ml 四口烧瓶中,再加入硫酸二甲酯 90g,滴加 30%甲醇钠溶液 ( 体积百分比 )250g 滴加完毕 在 40℃保温 30h, HPLL 跟踪反应完毕。
     将反应器内液体温度冷却到 5℃,再滴加 120g30%甲醇钠,然后升温到 65℃反 应 15h, HPLL 检测反应完全,反应完毕冷却到 0-10℃,倒入 800ml2NHCL 中分层,用 甲苯 100ml*2 萃取水相,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,缩合所得固体,加入 800ml 甲醇,淋洗 1.0h 冷却 5℃以下,抽滤,烘干得产物 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻 吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲酯 74.0g,收率 74%, HPLL≥99.5%。
     实施例 2
     在 四 口 烧 瓶 中 投 入 二 甲 苯 1000ml 以 及 100g5- 氯 -3- 磺 酰 胺 基 乙 酸 甲 酯 噻 吩 -2- 甲酸甲酯,再加入硫酸二甲酯 90.0g,滴加 20%甲醇镁溶液 ( 体积百分比 )340g, 滴加完毕在 50℃保温 25h, HPLL 跟踪反应完毕。
     将反应器内液体温度冷却到 6 ℃,再滴加 170g20 %甲醇镁溶液,然后升温到 65 ℃反应 15h, HPLL 检测反应完全,后处理同实施例 1 得产物 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲 基 -2H- 噻 吩 并 (2.3.e)-1.2 噻 嗪 -1.1- 二 氧 化 物 -3- 甲 酸 甲 酯 76.0g, 收 率 80.6. %。 HPLC≥99.5%
     实施例 3
     将 100g5- 氯 -3- 磺酰胺基乙酸甲酯噻吩 -2- 甲酸甲酯、1000ml 甲苯加到 2000ml 四口烧瓶中,再加入硫酸二甲酯 90g,滴加 30%乙醇钠溶液 ( 体积百分比 )280g 滴加完毕 在 40℃保温 30h, HPLL 跟踪反应完毕。
     将反应器内液体温度冷却到 5℃,再滴加 150g30%乙醇钠,然后升温到 65℃反 应 15h, HPLL 检测反应完全,反应完毕冷却到 0-10℃,倒入 800ml2NHCL 中分 层,用 甲苯 100ml*2 萃取水相,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,缩合所得固体,加入 800ml 甲醇,淋洗 1.0h 冷却 5℃以下,抽滤,烘干得产物 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻 吩并 (2.3.e)-1.2 噻嗪 -1.1- 二氧化物 -3- 甲酸甲酯 73.0g,收率 77%, HPLC≥99.5%。
     实施例 4
     四口烧瓶中投入二甲苯 1000ml 以及 100g5- 氯 -3- 磺酰胺基乙酸甲酯噻吩 -2- 甲 酸甲酯,再加入硫酸二甲酯 90.0g,滴加 20%乙醇镁溶液 ( 体积百分比 )360g,滴加完毕 在 50℃保温 25h, HPLL 跟踪反应完毕。
     将反应器内液体温度冷却到 6 ℃,再滴加 190g20 %乙醇镁溶液,然后升温到 65 ℃反应 15h, HPLC 检测反应完全,后处理同实施例 1 得产物 6- 氯 -4- 羟基 -2- 甲基 -2H- 噻 吩 并 (2.3.e)-1.2 噻 嗪 -1.1- 二 氧 化 物 -3- 甲 酸 甲 酯 75.0g, 收 率 79.5. %。 HPLC≥99.5%。6

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1、10申请公布号CN102020667A43申请公布日20110420CN102020667ACN102020667A21申请号201010273251922申请日20100906C07D513/0420060171申请人刘雨林地址333000江西省景德镇市昌江区鱼丽工业区二号206国道边景德镇富祥药业有限公司申请人景德镇富祥药业有限公司72发明人刘雨林黄正良龙聪未刘霞仇诗军74专利代理机构浙江杭州金通专利事务所有限公司33100代理人刘晓春54发明名称6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法57摘要本发明所要解决的技术问题是提供一种6氯4羟基2甲基2H噻吩并23。

2、E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,克服现有合成技术存在的总收率低、品质差、路线长期成本高、污染严重等问题。为此,本发明采用以下技术方案它以5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯为原料,2步生成6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯。由于采用本发明的技术方案,本发明合成6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯采用二步一锅法,收率高在60以上,成本低,三废排放大大减少,而且减少生产危险性,且产品品质也很好。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102020681A1/1页216氯4羟基2甲基2。

3、H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,其特征在于它以5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯为原料,按以下反应过程,2步生成6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯其中,M代表NA、MG,N为1或2,R为C1C6烷基。2如权利要求1所述的、6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,其特征在于在第一步反应中,以5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯为原料,在有机溶剂中,加入硫酸二甲酯,滴加烷氧基碱,并在1080保温度1050H反应完毕,得产物5氯33甲氧羧基亚甲基一N一甲基氨基磺酸噻吩。3如权利要求1所述的6氯4羟基2甲基2H噻吩。

4、并23E12噻嗪11二氧化物3羧酸甲酯的合成方法,其特征在于在第二步反应中,将第一步反应后的产物不经分离,直接在原反应器中,降温到010,继续滴加烷氧基碱,然后升温到40160,使5氯33甲氧羧基亚甲基一N一甲基氨基磺酸噻吩环合反应完毕,冷却降温到010,倒入015酸中,萃取分层,分离出6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯。4如权利要求2所述的6氯4羧基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,其特征在于所述有机溶剂选自二甲苯、甲苯、苯。5如权利要求2所述的6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,其特征在于所述烷。

5、氧基碱选自甲醇钠、乙醇钠溶液,异丙钠、乙醇镁、异丙醇镁。6如权利要求3所述的6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,其特征在于冷却后,倒入015含盐酸中后,再萃取分层,干燥过滤,浓缩、加入甲醇重结晶,得6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯。权利要求书CN102020667ACN102020681A1/4页36氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法技术领域0001本发明涉及6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法。背景技术00026氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11。

6、二氧化物3甲酸甲酯是非甾体消炎镇痛药氯诺昔康LORNOXICAM的关键中间体。0003目前,国内外已上市内以“氯诺昔康”为活性成分的片剂与冻干制剂用于冶疗类风温性关节炎,骨关节炎及手术后的各种痉痛,其突出镇痛效果可与临床上常用的吗吗啉,曲马多相媲美,国内外对外产品的临床研究也随着其市场前景逐渐看好而有所增大。然而,氯诺昔康的关键中间体6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3羧酸甲酯的化学合成难过较大,国内外公开的相关合成方献风毛麟角。目前,氯诺昔康的重要中间体6氯4羧基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪3甲酸甲酯11二氧化物合成路线有以下三条0004A挪威NYCOMED公于1997丹。

7、麦上市的合成路线00050006该合成路线总收率0450007B浙江震元制药有限公司的合成路线0008说明书CN102020667ACN102020681A2/4页40009此路线总收率提高到123。0010B第三条合成路线为江苏工业学院在公开号为CN1699372A的中国发明专利申请说明书公布文件中提出的合成路线00110012此条路线合成步骤,经过实验验证发现其环合收率还是比较低且不稳定,而且副产物多,不容易提纯,如果不提纯做到甲基化,产物更难提纯。发明内容0013本发明所要解决的技术问题是提供一种6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯的合成方法,克服现有合成技术存。

8、在的总收率低、品质差、路线长期成本高、污染严重等问题。为此,本发明采用以下技术方案它以5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯为原料,按以下反应过程,2步生成6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯00140015其中,M代表NA、MG,N为1或2,R为C1C6烷基。0016由于采用本发明的技术方案,本发明合成6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯采用二步一锅法,收率高在60以上,成本低,三废排放大大减少,而且减少生产危险性,且产品品质也很好。0017在采用上述技术方案的同时,本发明还可同时采用以下进一步的技术方案0018在第一步反应中,以5氯3磺酰胺。

9、基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯为原料,在有机溶剂中,加入硫酸二甲酯,滴加烷氧基碱,并在1080保温度1050H反应完毕,得产物5氯33甲氧羧基亚甲基一N一甲基氨基磺酸噻吩。0019在第二步反应中,将第一步反应后的产物不经分离,直接在原反应器中,降温到010,继续滴加烷氧基碱,然后升温到40160,使5氯33甲氧羧基亚甲基一N一甲基氨基磺酸噻吩环合反应完毕,冷却降温到010,倒入015酸中,萃取分层,分离出6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯。说明书CN102020667ACN102020681A3/4页50020所述有机溶剂选自二甲苯、甲苯、苯等及相类似有机溶剂。0021所。

10、述烷氧基碱选自甲醇钠、乙醇钠溶液,异丙钠、乙醇镁、异丙醇镁。0022冷却后,倒入015盐酸后,再萃取分层,干燥过滤,浓缩、加入甲醇重结晶,得6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯。具体实施方式0023实施例10024将100G5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯、1000ML甲苯加到2000ML四口烧瓶中,再加入硫酸二甲酯90G,滴加30甲醇钠溶液体积百分比250G滴加完毕在40保温30H,HPLL跟踪反应完毕。0025将反应器内液体温度冷却到5,再滴加120G30甲醇钠,然后升温到65反应15H,HPLL检测反应完全,反应完毕冷却到010,倒入800ML2NHCL中分。

11、层,用甲苯100ML2萃取水相,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,缩合所得固体,加入800ML甲醇,淋洗10H冷却5以下,抽滤,烘干得产物6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯740G,收率74,HPLL995。0026实施例20027在四口烧瓶中投入二甲苯1000ML以及100G5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯,再加入硫酸二甲酯900G,滴加20甲醇镁溶液体积百分比340G,滴加完毕在50保温25H,HPLL跟踪反应完毕。0028将反应器内液体温度冷却到6,再滴加170G20甲醇镁溶液,然后升温到65反应15H,HPLL检测反应完全,后处理同实施例1得产物6氯4。

12、羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯760G,收率806。HPLC9950029实施例30030将100G5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯、1000ML甲苯加到2000ML四口烧瓶中,再加入硫酸二甲酯90G,滴加30乙醇钠溶液体积百分比280G滴加完毕在40保温30H,HPLL跟踪反应完毕。0031将反应器内液体温度冷却到5,再滴加150G30乙醇钠,然后升温到65反应15H,HPLL检测反应完全,反应完毕冷却到010,倒入800ML2NHCL中分层,用甲苯100ML2萃取水相,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,缩合所得固体,加入800ML甲醇,淋洗10H冷却5以下,。

13、抽滤,烘干得产物6氯4羟基2甲基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯730G,收率77,HPLC995。0032实施例40033四口烧瓶中投入二甲苯1000ML以及100G5氯3磺酰胺基乙酸甲酯噻吩2甲酸甲酯,再加入硫酸二甲酯900G,滴加20乙醇镁溶液体积百分比360G,滴加完毕在50保温25H,HPLL跟踪反应完毕。0034将反应器内液体温度冷却到6,再滴加190G20乙醇镁溶液,然后升温到65反应15H,HPLC检测反应完全,后处理同实施例1得产物6氯4羟基2甲说明书CN102020667ACN102020681A4/4页6基2H噻吩并23E12噻嗪11二氧化物3甲酸甲酯750G,收率795。HPLC995。说明书CN102020667A。

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