一种治疗高血压的药物组合物缓控释制剂.pdf

本发明提供了一种治疗高血压的药物组合物的缓控释制剂，本缓控释制剂组合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂，其中，左旋氨氯地平作为缓控释部分，血管紧张素II受体阻断剂作为普通释放部分。本发明提供的药物制剂增强了治疗效果，降低了患者的治疗风险。

1.  一种治疗高血压的含有左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂的药物组合物，其特征在于它是缓控释制剂。

2.  如权利要求1所述的制剂，其特征在于，左旋氨氯地平作为缓控释部分。

3.  如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的血管紧张素II受体阻断剂是氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦或其可药用盐。

4.  如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的左旋氨氯地平是其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐。

5.  如权利要求1所述的制剂，其特征在于，左旋氨氯地平与血管紧张素II受体阻断剂的重量比为1∶10～1∶600。

6.  如权利要求1所述的制剂，其特征在于，它是缓释片、缓释胶囊或控释胶囊。

一种治疗高血压的药物组合物缓控释制剂
技术领域：
本发明属于医药制剂领域，涉及含有两种药物活性成分的治疗高血压的缓控释制剂，其中一种药物为左旋氨氯地平，另一种药物为血管紧张素II受体阻断剂。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国卫生部门统计资料显示，到2006年底，我国高血压病患者人群已达到1.6亿人，且每年新增病人300万以上。
高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，一经确诊，即需终身用药。目前，国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告，这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的2004年中国高血压防治指南(实用本)认为，采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性。
中国专利CN1312715、CN1733307公开了一种治疗或预防糖尿病、高血压伴随糖尿病、糖尿病肾病的药物组合物，包含缬沙坦和钙通道阻断剂，然而该发明仅仅提及用现有技术将这种药物组合物制成片剂、胶囊、栓剂。
中国专利CN1883478公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，包含左旋氨氯地平和氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一种，并公开了该药物组合物可以制成片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂、缓释剂，然而缓释剂仅仅是简单一提，并没有给出具体的技术方案。
发明内容
本发明的目的在于通过一系列科学的处方设计，提供一种治疗高血压的药物组合物的缓控释制剂，从而达到更加平稳的降压效果。
本缓控释制剂组合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂，其中血管紧张素II受体阻断剂包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦或其可药用盐。左旋氨氯地平包括其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐。左旋氨氯地平与血管紧张素II受体阻断剂的重量比为1∶10～1∶600。
本发明涉及的药物组合物是通过如下技术方案制备成缓控释制剂的。
1)左旋氨氯地平作为缓释部分，血管紧张素II受体阻断剂作为普通释放部分。具体地：
将左旋氨氯地平设计缓释片处方；血管紧张素II受体阻断剂设计普通片处方，然后研制双层片，即得。
或将左旋氨氯地平设计缓释胶囊微丸处方；血管紧张素II受体阻断剂设计普通片处方，分别制成缓释微丸合普通微丸，将微丸混合均匀后装填胶囊壳，即得。
2)左旋氨氯地平作为控释部分，血管紧张素II受体阻断剂作为普通释放部分。具体地：
将左旋氨氯地平设计控释胶囊微丸处方；血管紧张素II受体阻断剂设计普通片处方，分别制成缓释微丸合普通微丸，将微丸混合均匀后装填胶囊壳。
主要处方组成
控释部分
丸芯处方
空白丸芯
左旋氨氯地平
稀释剂
润滑剂
黏合剂
包衣处方
含药微丸
包衣辅料
普通微丸部分
血管紧张素II受体阻断剂
稀释剂
黏合剂
将左旋氨氯地平以及辅料粉碎约150μm，加入润滑剂混合均匀，过150μm筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将黏合剂缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。
然后将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣辅料均匀加入，干燥，即得控释微丸。
普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。
本发明组合物的优势体现在下列几个方面：
(1)首先，在治疗过程中，合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；
(2)其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。
(3)第三，每日服用一次。用本发明所制备的药物组合物缓控释制剂，只需每天清晨醒后服用1次，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于十分平稳的状态。对于患者来说，克服了传统的每日多次的服药缺陷，在每日一次给药的情况下，就达到了一个十分平稳的降压效果，既方便了患者的使用，又达到了一个普通制剂难以达到的降压效果。
(4)第四，克服了现有技术的偏见。中国专利CN1883478在其说明书中强调，在各种剂型(包括缓释剂)中，左旋氨氯地平沙坦类复方的普通片剂和胶囊的效果最佳。然而，本发明人通过一系列药效学试验发现，缓控释制剂要比普通片剂和胶囊效果更好，并有显著性差异。
(5)第五，由于本发明提供的缓控释制剂能保证患者有一个平稳的血药浓度，从而保证患者的血压在24h内保持平稳，降低卒中导致的死亡率，详见实施例13。
该复方制剂如能应用于临床，可增加高血压病人的用药选择范围，简化治疗方法，增加患者的治疗依从性，提高我国高血压病人的血压控制率，降低高血压时也降低卒中导致的死亡率。
具体实施例
实施例1缓释片的制备
缓释部分
苯磺酸左旋氨氯地平         5g
羟丙基甲基纤维素           8g
乳糖                       12g
80％乙醇溶液               适量
普通部分
坎地沙坦酯                 2.5g
微晶纤维素                 15g
糊精                       3g
3％PVPk30的70％的乙醇溶液  适量
硬脂酸镁                   0.6g
制备工艺：
先将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯过100筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、糊精过80目筛。
按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。
按处方量称取坎地沙坦酯、微晶纤维素及糊精，将其混匀，加3％PVPk30的70％的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。
实施例2缓释片的制备
缓释部分
苯磺酸左旋氨氯地平         2.5g
羟丙基甲基纤维素           8g
乳糖                       12g
80％乙醇溶液               适量
普通部分
坎地沙坦酯                 4g
微晶纤维素                 15g
淀粉                       3g
3％PVPk30的70％的乙醇溶液  适量
硬脂酸镁                   0.5g
制备工艺：
先将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。
按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。
按处方量称取坎地沙坦酯、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3％PVPk30的70％的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。
实施例3缓释片的制备
缓释部分
苯磺酸左旋氨氯地平         5g
羟丙基甲基纤维素           750g
乳糖                       120g
80％乙醇溶液               适量
普通部分
甲磺酸依普罗沙坦           600g
微晶纤维素                 450g
淀粉                       300g
3％PVPk30的70％的乙醇溶液  适量
硬脂酸镁                   5g
制备工艺：
先将苯磺酸左旋氨氯地平、甲磺酸依普罗沙坦过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。
按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将主药苯磺酸左旋氨氯地平采用等量递增法和辅料混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。
按处方量称取甲磺酸依普罗沙坦、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3％PVPk30的70％的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。
实施例4缓释片的制备
缓释部分
盐酸左旋氨氯地平           5g
羟丙基甲基纤维素           35g
乳糖                       12g
80％乙醇溶液               适量
普通部分
氯沙坦钾                   50g
微晶纤维素                 45g
淀粉                       9g
3％PVPk30的70％的乙醇溶液  适量
硬脂酸镁                   1g
制备工艺：
先将盐酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。
按处方量称取盐酸左旋氨氯地平、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。
按处方量称氯沙坦钾、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3％PVPk30的70％的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。
实施例5缓释胶囊的制备
缓释部分
酒石酸左旋氨氯地平           5g
微晶纤维素                   16g
乙基纤维素                   15g
羟丙甲纤维素                 13g
60％乙醇                     适量
普通部分
厄贝沙坦                     150g
微晶纤维素                   95g
乳糖                         60g
25％乙醇                     适量
制备工艺：
采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将酒石酸左旋氨氯地平与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量酒石酸左旋氨氯地平及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。
同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将厄贝沙坦与微晶纤维素、乳糖粉碎，过100目筛。称取处方量厄贝沙坦及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。
然后取18～24目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。
实施例6缓释胶囊的制备
缓释部分
硫酸左旋氨氯地平           5g
微晶纤维素                 20g
乙基纤维素                 18g
羟丙甲纤维素               14g
60％乙醇                  适量
普通部分
缬沙坦                    80g
微晶纤维素                105g
乳糖                      50g
25％乙醇                  适量
制备工艺：
采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将硫酸左旋氨氯地平与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量硫酸左旋氨氯地平及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。
同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将缬沙坦与微晶纤维素、乳糖粉碎，过100目筛。称取处方量缬沙坦及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。
然后取18～24目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。
实施例7缓释片的制备
缓释部分
天冬酸左旋氨氯地平         5g
羟丙基甲基纤维素           8g
乳糖                       12g
80％乙醇溶液               适量
普通部分
替米沙坦                   40g
微晶纤维素                 20g
淀粉                       35g
3％PVPk30的70％的乙醇溶液  适量
硬脂酸镁                   1g
制备工艺：
先将天冬酸左旋氨氯地平、替米沙坦过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。
按处方量称取天冬酸左旋氨氯地平、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。
按处方量称取替米沙坦、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3％PVPk30的70％的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。
实施例8缓释胶囊的制备
缓释部分
甲酸左旋氨氯地平        5g
微晶纤维素              20g
乙基纤维素              18g
羟丙甲纤维素            14g
60％乙醇                适量
普通部分
奥美沙坦酯              20g
微晶纤维素              35g
乳糖                    20g
25％乙醇                适量
制备工艺：
采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将甲酸左旋氨氯地平与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量甲酸左旋氨氯地平及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。
同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将奥美沙坦酯与微晶纤维素、乳糖粉碎，过100目筛。称取处方量奥美沙坦酯及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。
然后取18～24目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。
实施例9缓释胶囊的制备
缓释部分
氢溴酸左旋氨氯地平        5g
微晶纤维素                20g
乙基纤维素                18g
羟丙甲纤维素              14g
60％乙醇                  适量
普通部分
他索沙坦                  100g
微晶纤维素                110g
乳糖                      55g
25％乙醇                  适量
制备工艺：
采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将氢溴酸左旋氨氯地平与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量氢溴酸左旋氨氯地平及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。
同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。将他索沙坦与微晶纤维素、乳糖粉碎，过100目筛。称取处方量他索沙坦及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。
然后取18～24目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。
实施例10控释胶囊的制备
控释部分
丸芯处方
空白丸芯                  15g
苯磺酸左旋氨氯地平        2.5g
淀粉                      3g
乳糖                      2.5g
25％糖浆                  适量
包衣处方
含药微丸                  25g
丙烯酸树脂                0.6g
聚乙二醇                  0.2g
80％乙醇溶液              20g
滑石粉                    0.3g
普通微丸部分
氯沙坦钾                  50g
微晶纤维素                50g
乳糖                      10g
25％乙醇溶液              适量
制备工艺：
将苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、乳糖粉碎约150μm，混合均匀，过150μm筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25％糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。
然后将丙烯酸树脂、聚乙二醇用80％乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。
普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。
实施例11控释胶囊的制备
控释部分
丸芯处方
空白丸芯                  15g
苯磺酸左旋氨氯地平        2.5g
微晶纤维素                3g
乳糖                      2.5g
2.5％PVP                  适量
包衣处方
含药微丸                  25g
丙烯酸树脂                0.3g
羟丙基甲基纤维素          0.3g
聚乙二醇                  0.2g
80％乙醇溶液              20g
滑石粉                    0.3g
普通微丸部分
缬沙坦                    80g
微晶纤维素                100g
乳糖                      15g
25％乙醇溶液              适量
制备工艺：
将苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素、乳糖粉碎约150μm，混合均匀，过150μm筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25％糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。
然后将丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇用80％乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。
普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。
实施例12控释剂的制备
控释部分
丸芯处方
空白丸芯                  15g
苯磺酸左旋氨氯地平        2.5g
微晶纤维素                3g
乳糖                      2.5g
2.5％PVP                  适量
包衣处方
含药微丸                  25g
丙烯酸树脂                0.3g
羟丙基甲基纤维素          0.3g
聚乙二醇                  0.2g
80％乙醇溶液              20g
滑石粉                    0.3g
普通微丸部分
替米沙坦                  40g
微晶纤维素                60g
乳糖                      10g
25％乙醇溶液              适量
制备工艺：
将苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素、乳糖粉碎约150μm，混合均匀，过150μm筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25％糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。
然后将丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇用80％乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。
普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。
实施例13苯磺酸左旋氨氯地平沙坦类缓释剂复方对SHRsp大鼠血压的影响
1.分组
10周龄遗传性高血压卒中型大鼠(SHRsp)共135只，随机分为模型组、左旋氨氯地平坎地沙坦普通制剂组(氨坎普组)、左旋氨氯地平依普罗沙坦普通制剂组(氨依普组)、左旋氨氯地平氯沙坦普通制剂组(氨氯普组)、左旋氨氯地平他索沙坦普通制剂组(氨他普组)、左旋氨氯地平坎地沙坦缓释制剂组(氨坎缓组)、左旋氨氯地平依普罗沙坦缓释制剂组(氨依缓组)、左旋氨氯地平氯沙坦缓释制剂组(氨氯缓组)、左旋氨氯地平他索沙坦缓释制剂组(氨他缓组)，每组分别15只，雌7只，雄8只。
2.给药方法
将左旋氨氯地平用适量纯化水配成溶液，或按现有技术制成缓释微球，普通制剂组给予左旋氨氯地平溶液，缓释制剂组给予左旋氨氯地平缓释微球，沙坦类用适量纯化水配成溶液，各组大鼠均灌胃给药，持续18周，剂量分别如下：
模型组：同体积0.9％生理盐水；
氨坎普组：0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+0.47mg/(kg.d)坎地沙坦
氨依普组：0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+70mg/(kg.d)依普罗沙坦
氨氯普组：0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5.8mg/(kg.d)氯沙坦
氨他普组：0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+17.5mg/(kg.d)他索沙坦
氨坎缓组：0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+0.47mg/(kg.d)坎地沙坦
氨依缓组：0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+70mg/(kg.d)依普罗沙坦
氨氯缓组：0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5.8mg/(kg.d)氯沙坦
氨他缓组：0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+17.5mg/(kg.d)他索沙坦
3.检测指标
3.1高血压复方对SHRsp大鼠血压的影响
给药开始后第1周末、5周末、12周末分别进行24小时血压监测，即在当天上午9:00给药后2h、5h、10h、22h进行一次尾动脉收缩压测定。实验数据用Excel系统进行统计学分析。
表1给药后第1周末复方对SHRsp大鼠血压24h的影响(mmHg)


与模型组比较，^#p＜0.05，^##p＜0.01
与普通制剂组比较，^*p＜0.05
另外，我们还将上述氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分别替换为厄贝沙坦、奥美沙坦、缬沙坦后，和联合用药的普通制剂相比较，缓释制剂对高血压大鼠同样取得了更好的平稳降压的效果。
表2给药后第5周末复方对SHRsp大鼠血压24h的影响(mmHg)

与模型组比较，##p＜0.01
与普通制剂组比较，*p＜0.05
另外，我们还将上述的氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分别替换为厄贝沙坦、奥美沙坦、缬沙坦，和联合用药的普通制剂相比较，缓释制剂对高血压大鼠同样取得了更好的平稳降压的效果。
表3给药后第12周末复方对SHRsp大鼠血压24h的影响(mmHg)

与模型组比较，##p＜0.01
与普通制剂组比较，*p＜0.05
另外，我们还将上述的氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分别替换为厄贝沙坦、奥美沙坦、缬沙坦，和联合用药的普通制剂相比较，缓释制剂对高血压大鼠同样取得了更好的平稳降压的效果。
3.2高血压复方对SHRsp体重及存活情况的影响
结果表明，SHRsp随着脑卒中的发作，28周龄时，模型组死亡8只，复方普通制剂组有死亡5-7只，复方缓释制剂组死亡1-2只。这充分表明了复方缓释制剂组对于SHRsp大鼠的脑卒中死亡率有很显著的降低作用。
表4高血压复方对SHRsp大鼠存活率情况的影响(n＝15)