用于治疗高脂血症的苯并硫氮杂衍生物 本发明涉及苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这些盐的溶剂合物及其前体药物。这些苯并硫氮杂具有回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制活性，并因此具有治疗与高脂血症有关疾病状态的价值，它们在温血动物例如人的治疗方法中有效。本发明还涉及用于制备所述苯并硫氮杂衍生物的方法、含有它们的药用组合物以及它们在制备在温血动物例如人体内抑制IBAT的药物中的用途。
众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血症是心血管动脉粥样硬化疾病的主要危险因素(例如“CoronaryHeart Disease：Reducing the Risk；a Worldwide View(冠心病：降低其风险；全球性展望)”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation1999，100，1930-1938和“Diabetes and Cardiovascular Disease：AStatement for Healthcare Professionals from the American HeartAssociation(糖尿病和心血管疾病：来自美国心脏协会健康专家的评述)”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation，1999，100，1134-46)。已发现干扰胆汁酸在肠道腔内的循环可以降低胆固醇的水平。以前建立的降低胆固醇浓度的疗法涉及例如使用HMG-CoA还原酶抑制剂进行治疗，优选他汀类例如辛伐他汀和氟伐他汀，或者使用胆汁酸结合剂例如树脂类的治疗。经常使用的胆汁酸结合剂是例如考来烯胺和考来替泊。最近提出的一种治疗方法(“Bile Acids andLipoprotein Metabolism：a Renaissance for Bile Acids in the Post StatinEra(胆汁酸和脂蛋白代谢：对于后他汀时代胆汁酸的复兴)”Angelin B，Eriksson M，Rudling M；Current Opinion on Lipidology，1999，10，269-74)涉及使用具有IBAT抑制作用的物质进行治疗。
胆汁酸从胃肠道的重吸收是正常的生理过程，其主要经IBAT机理发生在回肠。IBAT的抑制剂可以用于治疗高胆固醇血症(参见例如“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agentshaving hypocholesterolaemic properties(胆汁酸和胆固醇与具有降低血胆固醇特性的非全身性药物的相互作用)”，Biochemica et BiophysicaActa，1210(1994)255-287)。因此，具有所述抑制IBAT活性的合适的化合物也用于治疗高脂血症。已公开的具有所述IBAT抑制活性的化合物，参见例如在WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO98/38182、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO02/50051和EP 0 864 582中所介绍的化合物。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物在治疗异常脂血症和障碍例如高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)中的用途。另外，预期这些化合物可用于预防和治疗以下不同的临床病症：例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成病症、血管功能异常、内皮功能异常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心绞痛、周围血管疾病、心血管组织(例如心脏、瓣膜、脉管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪条痕、白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、感染和手术创伤和血管血栓形成、中风以及一过性缺血发作。
本发明基于这样的发现：某些苯并硫氮杂衍生物意想不到地抑制IBAT。预期这些特性可以在与高脂血症有关疾病状态的治疗中有价值。
因此，本发明提供以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物：
其中：
R1和R2中的一个选自氢、C1-6烷基或C2-6链烯基，而另一个选自C1-6烷基或C2-6链烯基；
Ry选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷酰氧基；
Rz选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基以及N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v为0-5；
R4和R5中的一个为式(IA)的基团：
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可以任选在碳上被一个或多个R16取代；
X为-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢，而C1-6烷基且b为0-2；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或者R11为式(IB)的基团：
其中：
Y为-N(Rx)-、-N(Rx)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a为0-2且Rx为氢或C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立选自氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中R13和R14可以独立地任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
R15为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；或者R15为式(IC)的基团：
其中：
R24选自氢或C1-4烷基；
R25选自氢、C1-4烷基、碳环基、杂环基或R27；其中所述C1-4烷基、碳环基或杂环基可以独立地任选被一个或多个选自R28的取代基取代；
R26选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立选自C1-6烷基；
p为1-3；其中R13的基团可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的基团可以相同或不同；
m为0-2；其中R10的基团可以相同或不同；
n为1-3；其中R7的基团可以相同或不同；
z为0-3；其中R25的基团可以相同或不同；
R16、R17和R18独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(CI-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可以独立地任选在碳上被一个或多个R21取代；
R19、R20、R27和R28独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、(C1-4烷基)3甲硅烷基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19和R20可以独立地任选在碳上被一个或多个R22取代；
R21和R22独立选自卤基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
根据本发明的另一特征，提供以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物：
其中：
R1和R2中的一个选自氢或C1-6烷基，而另一个选自C1-6烷基；
Ry选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷酰氧基；、
Rz选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v为0-5；
R4和R5中的一个为式(IA)的基团：
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可以任选在碳上被一个或多个R16取代；
X为-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢或C1-6烷基，且b为0-2；
环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立选自C1-6烷基；或者R11为式(IB)的基团：
其中：
Y为-N(Rx)-、-N(Rx)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a为0-2，且Rx为氢或C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R13和R14可以独立地任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
R15为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立选自C1-6烷基；
p为1-3；其中R13的基团可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的基团可以相同或不同；
m为O-2；其中R10的基团可以相同或不同；
n为1-3；其中R7的基团可以相同或不同；
R16、R17和R18独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)，C1-4烷氧基羰基、N-(CI-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可以独立地任选在碳上被一个或多个R21取代；
R19和R20独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1- 4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；其中R19和R20可以独立地任选在碳上被一个或多个R22取代；
R21和R22独立选自卤基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
在本发明说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但涉及到具体的烷基例如“丙基”仅特定指直链形式例如“C1-6烷基”包括C1-4烷基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，涉及到具体烷基例如“丙基”仅特定指直链形式，而涉及到具体的支链烷基如“异丙基”仅特定指支链形式。类似的规定适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”应该包括苯基C1-6烷基、苄基、1-苯乙基和2-苯乙基。术语“卤基”指氟、氯、溴和碘。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应该理解为该定义包括选自所述规定基团之一的所有取代基，或取代基选自两个或多个所述规定的基团。
“杂芳基”是全部不饱和的、含有3-12个原子(其中至少一个原子选自氮、硫或氧)的单环或双环，除非另有说明，所述环可以由碳或氮连接。优选的“杂芳基”指全部不饱和的、含有5个或6个原子的单环或含有9个或10个原子的双环，所述9个或10个原子中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，所述环可以由碳或氮连接。术语“杂芳基”的实例和合适的涵义是噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和喹啉基。优选的术语“杂芳基”指噻吩基或吲哚基。
“芳基”是含有3-12个原子的全部不饱和的、单环碳环或双环碳环。优选的“芳基”是含有5个或6个原子的单环或含有9个或10个原子的双环。“芳基”合适的涵义包括苯基或萘基。优选的“芳基”是苯基。
“杂环基”是饱和的、部分饱和或不饱和、含有3-12个原子的单环或双环，所述3-12个原子中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，该环可以由碳或氮连接。其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-置换，或环硫原子可以任选氧化形成S-氧化物。优选“杂环基”是饱和、部分饱和或不饱和，含有5个或6个原子的单环或双环，所述5个或6个原子中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，该环可以由碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-置换，或环硫原子可以任选氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适的涵义是噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5，6-二氢尿嘧啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，2，4-噁二唑基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、吗啉基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1，3-二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉代基、1，1-二氧代硫代吗啉代基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、高哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-异喹诺酮基。
“碳环基”是饱和的、部分饱和或不饱和、含有3-12个原子的单碳环或双碳环，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-置换。优选的“碳环基”是含有5个或6个原子的单环或含有9个或10个原子的双环。“碳环基”合适的涵义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、2，3-二氢化茚基或1-氧代2，3-二氢化茚基。特定的“碳环基”是环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基或1-氧代2，3-二氢化茚基。
“C1-6烷酰氧基”和“C1-4烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1- 6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”和“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰胺基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)”和“C1-4烷基S(O)a(其中a为0-2)”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷酰基”和“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”和“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”和“C2-4链烯基”的实例包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6链炔基”和“C2-4链炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“(C1-4烷基)3甲硅烷基”的实例包括三甲基甲硅烷基和甲基二乙基甲硅烷基。
本发明化合物的合适药学上可接受的盐是例如有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、乙酸或马来酸的酸加成盐。此外，有足够酸性的本发明化合物的合适药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐；铵盐；或可提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
式(I)化合物可以以前体药物的形式使用，该前体药物可以在人或动物体内分解得到式(I)化合物。前体药物的实例包括式(I)化合物在体内可水解的酯和在体内可水解的酰胺。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯是例如药学上可接受的酯，其在人或动物体内水解产生母体酸或醇。羧基的合适的药学上可接受的酯类包括C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基甲基酯如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮甲基酯如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮甲基酯；C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酸酯例如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及相关的化合物，由于该类化合物在体内水解的结果产生母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。用于形成羟基的体内可水解酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括吗啉代和哌嗪基，其从环氮原子通过亚甲基连接到苯甲酰基环的3-位或4-位上。
对于含有羧基的式(I)化合物的体内可水解酰胺的合适涵义是例如N-C1-6烷基；或N，N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。
一些式(I)化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心(E-异构体和Z-异构体)，并且应该说明，本发明包括全部这些具有IBAT抑制活性的旋光、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及任何和所有具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的互变异构体形式。
还应该说明，一些式(I)化合物可以以溶剂化的以及非溶剂化的形式例如水合形式存在。应该说明，本发明包括所有这些具有IBAT抑制活性的溶剂化形式。
特定的涵义如下。这些涵义可以适当的用于上下文中的任何定义、权利要求书或实施方案中。
R1和R2为C1-4烷基。
R1和R2为丁基。
R1和R2中的一个为乙基，而另一个为丁基。
R1和R2中的一个为乙基，而另一个为丁基，或者R1和R2都为丁基。
v为0或1。
v为0。
Rz为C1-4烷基。
Ry为氢。
Ry为氢或羟基。
R3和R6为氢。
R4为甲硫基。
R4为氢。
R4为氢、卤基或C1-4烷基S(O)a，其中a为0。
R4为氢、溴代或甲硫基。
R5为如上所述式(IA)的基团，其中：
X为-O-；
n为1；
R7为氢；
R8为氢；
R9为氢；
m为0；且
R11为羧基。
R5为N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基。
R5为如上所述的式(IA)的基团；其中：
X为-O-；
环A为芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代。
R7为氢；
R8为氢；
R9为氢；
R11为羧基；或者R11为如上所述的式(IB)的基团；其中：
R12为氢；
R13为氢；
R15为羧基或磺基；
p为1或2；
q为0；
r为0；
m为0；
n为1；且
R17为羟基。
R5为如上所述的式(IA)的基团；其中
X为-O-；
环A为苯基或4-羟基苯基；
R7为氢；
R8为氢；
R9为氢；
R11为羧基；或者R11为如上所述的式(IB)的基团；其中：
R12为氢；
R13为氢；
R15为羧基或磺基；
p为1或2；
q为0；
r为0；
m为0；和
n为1；
R5为N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基；N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；或N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基。
因此，本发明的一个方面，提供如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物：
R1和R2为C1-4烷基；
v为0；
Ry为氢或羟基；
R3和R6为氢；
R4为氢、卤基或C1-4烷基S(O)a，其中a为0；
R5为如上所述式(IA)的基团；其中
X为-O-；
环A为芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢；
R8为氢；
R9为氢；
R11为羧基；或者R11为如上所述式(IB)的基团；其中：
R12为氢；
R13为氢；
R15为羧基或磺基；
p为1或2；
q为0；
r为0；
m为0；
n为1；且
R17为羟基。
因此，本发明一个方面提供如上所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物：
R1和R2中的一个为乙基，而另一个为丁基；
v为0；
Ry为氢或羟基；
R3和R6为氢；
R4为氢、溴代或甲硫基；
R5为N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基；N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；或N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基。
在本发明的另一方面，本发明优选的化合物是所有实施例或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
本发明的优选方面是那些涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物的方法，所述方法(其中各种基团，除非另有说明，如同式(I)中所定义)包括：
方法1)：氧化式(II)的苯并硫氮杂，
方法2)：对于其中X为-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物而言；使式(IIIa)或(IIIb)的化合物，
与式(IV)的化合物反应，
其中L为可置换基团；
方法3)：使式(Va)或(Vb)的酸，
或其活性衍生物，与式(VI)的胺反应，
方法4)：对于其中R11为式(IB)的基团的式(I)化合物而言；使其中R11为羧基的式(I)化合物与式(VII)的胺反应，
方法5)：对于其中R11为式(IB)的基团且R15为式(IC)的基团的式(I)化合物而言；使其中R15为羧基的式(I)化合物与式(VIII)的胺反应，
方法6)：对于其中R4和R5之一独立选自在碳上任选被一个或或多个R16取代的C1-6烷硫基的式(I)化合物而言；使式(IXa)或(IXb)的化合物，
与式(X)的硫醇反应，其中L为可置换基团，
Rm-H
(X)
其中Rm在碳上为任选被一个或多个R16取代的C1-6烷硫基；
方法7)：对于其中R11为羧基的式(I)化合物而言；使式(XIa)化合物
或式(XIb)化合物脱保护，
其中Rx与其所连接的-OC(O)-基团一起形成酯；
方法8)：对于其中R11为式(IB)的基团且R15为羧基的式(I)化合物而言；使式(XIIa)化合物，
或式(XIIb)化合物脱保护，
其中Rx与其所连接的-OC(O)-基团一起形成酯；
方法9)：对于其中R11为式(IB)的基团且Y为-N(Rx)C(O)-的式(I)化合物而言；使式(XIIIa)的酸
或式(XIIIb)的酸，
或其活化衍生物，与式(XIV)的胺反应，
或方法10)：对于其中R11为式(IB)的基团，R15为式(IC)的基团且R26为羧基的式(I)化合物而言；使式(XVa)化合物
或式(XVb)化合物脱保护，
其中Rx与其所连接的-OC(O)-基团形成酯；
以及此后如果必要或需要：
i)将一种式(I)化合物转变为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
L为可置换基团，对于L合适的基团为例如卤基或磺酰氧基：如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
Rx与其所连接的-OC(O)-基团的形成酯。优选的Rx为甲基或乙基，更优选的Rx为甲基。在本发明的另一方面，Rx为C1-6烷基或苯基C1-6烷基，优选C1-4烷基或苄基，更优选叔丁基、甲基、乙基或苄基。
对于以上反应的规定反应条件如下。
方法1)：可以在标准硫氧化条件下，氧化式(II)的苯并硫氮杂，例如使用过氧化氢和三氟乙酸，在0℃到回流的温度范围内，优选在或接近室温的温度下回流，
可以根据流程1制备式(II)化合物，
流程1
式(IIa)、(IIb)和(IIf)化合物可购买得到或是在文献中已知的，或者它们可以通过本领域已知的标准方法制备。
方法2)：在碱如无机碱，如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱的存在下，在合适的溶剂如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃存在下，在0℃到回流的温度范围内，优选在或接近(室温)的温度下回流，可以使式(IIIa)或(IIIb)的化合物与式(IV)化合物反应。
可以以类似与制备式(II)化合物的方法，制备式(IIIa)或(IIIb)的化合物，但是其中R4或R5为-OH、-NH(Ra)或-SH(如是-SO-和-SO2-，接着进行方法1的氧化步骤)。也可以通过在WO 9605188中所公开的方法制备式(IIIa)或(IIIb)的化合物，其中X为-O-或-S-。
式(IV)化合物可以购买得到，或它们是文献中已知的，或可以通过本领域已知的标准方法制备。方法3)、方法4)、方法5)以及方法9)：可以将酸和胺在合适的偶联剂存在下偶联。可以使用本领域已知的标准肽偶联剂作为合适的偶联剂，或例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，在任选的一个催化剂如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下；在任选的碱如三乙胺、吡啶；或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。所述偶联反应可以方便地在-40-40℃范围的温度下进行。
合适的活性酸衍生物包括酰基卤例如酰基氯以及活性酯例如五氟苯基酯。这些类型的化合物与胺的反应是本领域熟知的，例如它们可以在如上所述的那些碱和如上所述的溶剂存在下反应。所述反应可以方便地在-40-40℃范围的温度下进行。
可以根据流程2制备式(Va)或(Vb)的化合物，其中X＝-O-、-NRa或-S-，
流程2
其中在(IXa)和(IXb)中，L为可置换基团，例如溴、氯、氟、甲磺酰基或甲苯磺酰基，而其中X为-O-、-S-、NRa(对于-SO-和-SO2-而言，下一步为方法1的氧化步骤)。
可以通过氧化其中X为-S-的来自方法2的式(Va)和(Vb)的化合物制备其中X为-SO-或-SO2-的式(Va)和(Vb)的化合物。
可以根据流程3制备其中X为-CH2-且n为1的式(Va)或(Vb)的化合物。
流程3
技术人员应该知道，可以使用以上反应流程制备其中n为2或3的式(Va)或(Vb)的化合物。
可以通过本文所述、本领域技术人员已知的方法制备式(XIIIa)或(XIIIb)的化合物。
式(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)和(XIV)的化合物为可以购买得到的化合物，或它们为文献中已知的，或它们可以通过本领域已知的标准方法制备。
方法6)：在碱例如无机碱(例如碳酸钠)或有机碱(例如Hunigs碱)存在下，在合适的溶剂如DMF或THF存在下，在0℃到回流的温度范围内，可以使式(IXa)和(IXb)的化合物与式(X)的硫醇反应。
式(IXa)和(IXb)的化合物可以通过以上用于制备式(I)化合物的任一方法制备，但其中R4和R5之一为L。
式(X)化合物是可以购买得到的化合物，或它们是文献中已知的，或它们可以通过本领域已知的标准方法制备。
方法7)、方法8)和方法10)：式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的酯可以在如以下所述标准条件下脱保护，例如它们可以用氢氧化钠在甲醇中、在室温下脱保护。
式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的酯可以通过以上所述用于制备式(I)化合物的方法制备，但是其中R11或R15或R26为酯。
应清楚本发明化合物中的某些各种环取代基可通过标准的芳族取代反应引入或者在上述提及的过程之前或之后立即通过常规的官能团改性产生，并且这些涵盖在本发明的方法中。这些反应和改性包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。这些方法的试剂和反应条件都是化学领域中熟知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下，采用如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，采用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤代基。改性的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化性氢化或者在加热和盐酸存在下用铁处理，可将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应该理解，在此提及的某些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必须的/需要的。必须或需要保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可根据标准操作规范使用常规的保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因此，在此提及的某些反应中，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等基团，则需保护这些基团。
对于氨基或烷基氨基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧羰基，如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基，或如苯甲酰基等芳酰基。对于上述保护基团的脱保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，如叔丁氧基羰基等酰基可以通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱去，如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基可以例如通过在催化剂如披钯碳存在下氢化或通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理脱去。对于伯氨基的合适的替代保护基团有例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼处理脱去。
对于羟基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基、苯甲酰基等芳酰基、或苄基等芳基甲基。对于以上保护基团的脱保护条件将必须随着保护基团的选择而变化。因此，例如烷酰基或芳酰基等酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，苄基等芳基甲基可以例如经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去。
对于羧基的合适保护基团有例如酯化基团，例如可通过例如用氢氧化钠等碱水解脱去的甲基或乙基，可通过例如用三氟乙酸等有机酸类的酸处理脱去的叔丁基，可通过经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去的苄基。
采用化学领域熟知的常规技术，可以在所述合成的任何方便的阶段除去保护基团。
如上所述，本发明中定义的化合物具有IBAT抑制活性。这些特性例如可采用研究对在IBAT转染细胞中胆汁酸吸收的影响的体外试验(Smith L.，Price-Jones M.J.，Hughes K.T.和Jones N.R.A.；JBiomolecular Screening，3，227-230)或通过研究对小鼠/大鼠中放射性标记胆汁酸的吸收的影响的体内试验(Lewis M.C.，Brieaddy L.E.和Root C.，J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)进行测定。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
所述组合物可以是适合用于口服给药的剂型例如片剂或胶囊剂，用于肠胃外注射(静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，用于局部给药如软膏剂或乳膏剂，或用于直肠给药如栓剂。
通常以上组合物可以以常规方法、使用常规赋形剂制备。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，正常可以以所述动物每平方米体表面积5-5000mg/的单位剂量给予温血动物，即大约0.02-100mg/kg，优选0.02-50mg/kg，该剂量通常提供治疗有效量。单位剂型如一粒片剂或一粒胶囊通常含有例如1-250mg的活性成分。优选使用的日剂量在1-50mg/kg范围内，更优选在0.1-10mg/kg范围内。然而，日剂量必须根据待治疗宿主、具体的给药途径以及待治疗疾病的严重程度而而变化。因此，由治疗任何具体病人的执业医师决定最佳剂量。
根据本发明的另一方面，提供在预防性或治疗性治疗温血动物例如人的方法中所使用的如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
本发明人已经发现，本发明所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物是有效的IBAT抑制剂，因此具有治疗与高脂血症有关的疾病状态的价值。
因此，根据本发明这一方面，提供用作药物的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在温血动物例如人体内产生IBAT抑制作用中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物用于治疗温血动物例如人的高脂血症中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物用于制备在温血动物例如人体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物用于制备治疗温血动物例如人的高脂血症的药物中的用途。
本文中，“IBAT抑制作用的产生”或“产生IBAT抑制作用”表示特定针对治疗高脂血症。另一方面，“IBAT抑制作用的产生”或“产生IBAT抑制作用”表示治疗异常脂血症和障碍如高脂血症、高甘油三酯血症、高β脂蛋白血症(高LDL)、高前β脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。另一方面，“IBAT抑制作用的产生”或“产生IBAT抑制作用”表示治疗不同的临床病症如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成病症、血管功能异常、内皮功能异常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心绞痛、周围血管疾病、心血管组织(例如心脏、瓣膜、血管系统、动脉和静脉)炎症，狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪条痕、白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、感染和手术创伤以及血管血栓形成、中风和一过性缺血发作。另一方面，“IBAT抑制作用的产生”或“产生IBAT抑制作用”表示对于温血动物例如人动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、周围血管疾病、中风和一过性缺血发作的治疗。
根据本发明该方面的另一特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人体内产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明该方面的另一特征，提供在治疗需要这种治疗的温血动物例如人的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
需要用于治疗性或预防性治疗的剂量大小必须根据待治疗宿主、给药途径以及待治疗疾病的严重程度而变化。设想的单位剂量例如在0.1-50mg/kg范围内，优选在0.1-10mg/kg范围内。
以上定义的IBAT抑制活性可以作为单一疗法，或者除了本发明的化合物外，还可以包括一种或多种其它物质和/或多种疗法。可以通过同时、序贯或独立给予治疗各成分的方式实现所述联合治疗。根据本发明的这一方面提供一种联合治疗高脂血症的药品，所述药品包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，和一种另外的如上定义的IBAT抑制物质，以及另一种降血脂药。
在本发明另一方面，可将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药与一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药一起给予。合适的HMG Co-A还原酶抑制剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药是本领域熟知的他汀类。具体的他汀类药物有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。特别优选的他汀药物为阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。更优选的他汀药物为阿托伐他汀钙盐。更加特别优选的他汀药物是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。更加特别优选的他汀类药物是罗苏伐他汀钙盐。
在本发明的另一方面，可将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药与一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药和/或一种胆汁酸结合剂一起给予，从而避免由抑制回肠胆汁酸转运系统而引起的结肠内胆汁酸过量的可能危险性。内脏中胆汁酸过量可引起腹泻。因此，本发明还提供对在包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药的治疗中可能发生的副作用(如腹泻)的治疗。
HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药通过其作用降低可用于胆汁酸合成的内源性胆固醇，与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药联合使用具有降低质脂的相加作用。
适合于这种联合疗法的胆汁酸结合剂为树脂类，如考来烯胺和考来替泊。其优点在于用于治疗胆固醇血症，该疗法中胆汁酸结合剂的量与单用胆汁酸结合剂的单一疗法中的治疗量相比，可保持更低。通过使用低剂量的胆汁酸结合剂，还可避免由于患者对治疗剂量耐受性差而引起的任何可能的副作用。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的HMGCo-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予胆汁酸结合剂。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的HMGCo-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且再同时、序贯或独立给予胆汁酸结合剂。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的胆汁酸结合剂。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且再同时、序贯或独立给予胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，和一种胆汁酸结合剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，和一种胆汁酸结合剂，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及一种胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，以及一种胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂型的一种胆汁酸结合剂；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药；
c)第三单位剂型的一种胆汁酸结合剂；和
d)装有所述第一、第二和第三剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的一种胆汁酸结合剂；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药；
c)第三单位剂型的一种胆汁酸结合剂；和
d)装有所述第一、第二和第三剂型的容器装置。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药在制备用于在温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及一种胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及一种胆汁酸结合剂在制备用于在温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药在制备用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及一种胆汁酸结合剂在制备用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药和一种HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及一种胆汁酸结合剂在制备用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，所述疗法包括给予需要这种治疗的温血动物(例如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，所述疗法包括给予需要这种治疗的温血动物(例如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，所述疗法包括给予需要这种治疗的温血动物(例如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的赋形剂相结合的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且再同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的胆汁酸结合剂。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，所述疗法包括给予需要这种治疗的温血动物(例如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的一种或多种下列药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药：
一种CETP(胆甾醇酯转移蛋白)抑制剂，例如WO 00/38725第7页第22行至第10页第17行中参考和介绍的那些抑制剂，所述文献通过引用结合到本文中；
一种胆固醇吸收拮抗剂，例如β-丙内酰胺，如SCH 58235以及US 5,767,115中介绍的那些化合物，所述文献通过引用结合到本文中；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂，例如在Science，282，751-54，1998中介绍的那些抑制剂，所述文献通过引用结合到本文中；
贝酸衍生物；例如氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特；
烟酸衍生物，例如烟酸(尼克酸)、阿西莫司和戊四烟酯；
植物甾醇化合物，例如甾烷醇类；
普罗布考；
抗肥胖症化合物，例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；
抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂、α/β混合肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻滞剂、利尿剂或血管舒张剂；
胰岛素；
磺酰脲类，包括格列本脲、甲苯磺丁脲；
二甲双胍；和/或
阿卡波糖。
可与式(I)化合物联合使用的具体的ACE抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药(包括活性代谢物)包括但不限于下列化合物：阿拉普利、alatriopril、altiopril钙、ancovenin、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranapril、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁菌素A、胞壁菌素B、胞壁菌素C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本发明使用的优选ACE为雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。本发明使用的更优选ACE为雷米普利和雷米普利拉。
可与式(I)化合物联合使用的优选的血管紧张素II拮抗剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药包括但不限于下列化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。本发明使用的特别优选的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物为坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
在本发明的另一方面，可将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药与PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药一起给药。合适的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药是本领域熟知的。这些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO98/57941、WO 01/40170、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinionon Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是634页中所列的该专利申请中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中描述的化合物，所述文献通过引用结合到本文中。具体地说，PPARα和/或γ激动剂指WY-14643、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、GW 9578、曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041、NN622/Ragaglitazar、BMS 298585和GW2433。特别的PPARα和/或γ激动剂指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药和PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药；
b)第二单位剂型的一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供一种药盒，所述药盒包含：
a)第一单位剂型的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药；和
c)装有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药在制备用于在温血动物(例如人)体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药以及一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药在制备用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供一种联合疗法，所述联合疗法包括给予需要这种治疗的温血动物(例如人)有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药，并且同时、序贯或独立给予有效量的任选与药学上可接受的稀释剂或载体相结合的一种PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前药除了用作治疗药物外，它们还可用作体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，用以评价IBAT抑制剂对实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效应，作为新治疗药研究的一部分。
许多本文中所述的中间体是新化合物，因此作为本发明的另一特征提供。例如式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物在以上所提及的体外测试中显示出IBAT抑制活性，因此作为本发明的另一特征要求得到保护。
因此，本发明的另一特征，提供式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
因此，根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含以上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供在温血动物例如人的预防性或治疗性治疗的方法中所使用的如上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
因此，根据本发明的这一方面，提供用作药物的如上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
因此，根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备在温血动物例如人体内产生IBAT抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供如上定义的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物在制备用于治疗温血动物例如人的高脂血症的药物中的用途。
根据本发明该方面的另一特征，提供一种在需要这种治疗的温血动物例如人体内产生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
根据本发明该方面的另一特征，提供一种治疗在需要这种治疗的温血动物例如人的高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这类盐的溶剂合物或前体药物。
在以上其它药用组合物、流程、方法、用途和药物制备特征中，还可应用本文中所述的本发明化合物的替代和优选实施方案。
实施例
现在，本发明将由以下非限制性实施例加以说明，其中如果适合，可以采用化学领域技术人员已知的标准技术以及与这些实施例中所述的类似的技术，除非另有说明，否则：
(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，后处理步骤在除去残留固体后进行，例如通过过滤干燥物质进行；
(ii)除非另有说明，所有反应均在惰性气氛下，在环境温度下，通常在18-25℃的温度范围内，采用HPLC级溶剂，在无水条件下进行；
(iii)柱色谱(通过快速方法)在硅胶40-63μm(Merck)上进行；
(iv)所给出的收率仅用以说明目的，不一定是所能获得的最大收率；
(v)终产物式(I)的结构一般通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；磁共振化学位移值在δ范围内(从四甲基硅烷起的ppm低磁场)，在氘代CD3OD(除非另有说明)中测定；除非另有说明，以质子数据表示；光谱采用Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600MHz或Varian Inova-500MHz光度计记录；峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双重峰；dd，两个双重峰；t，三重峰；tt，三个三重峰；q，四重峰；tq，三个四重峰；m，多重峰；br，宽峰；LCMS采用配置HP 1100MS二极管阵列检测器的WatersZMD记录，LC柱xTerra MS C8(Waters)；质谱(MS)(loop)采用配置HP 1100 MS二极管阵列检测器的VG Platform II(Fisons Instruments)记录；除非另有说明，所表示的质量离子为(MH+)；
(vi)除在本文的正文中具体详细说明外，分析高效液相色谱(HPLC)在Prep LC 2000(Waters)，Kromasil C8，7μm(Akzo Nobel)上进行；以具有合适组成的MeCN和去离子水100mM乙酸铵为流动相；
(vii)中间体一般未完全表征，纯度通过薄层色谱(TLC)、HPLC、红外(IR)、MS或NMR分析确定；
(viii)当干燥溶液时，用硫酸钠作为干燥剂；
(ix)当涉及“ISOLUTE”柱时，它指装有2g二氧化硅的柱，二氧化硅装于6ml一次性注射器中，并由54孔径的多空片支撑，得自International Sorbent Technology，商品名为“ISOLUTE”；“ISOLUTE”为注册商标；
(x)下列缩写可在上文或下文中使用：
DCM 二氯甲烷；
DMF N，N-二甲基甲酰胺；
TFA 三氟乙酸
TBTU 四氟硼酸邻苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓；
EtOAc 乙酸乙酯；和
MeCN 乙腈。
实施例1
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；和
1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
将(+-)-反式-1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(方法1；13mg，0.03mmol)、(2R)氨基(苯基)乙酸甲酯(7.5mg，0.037mmol)和二异丙基乙胺(24mg，0.19mmol)溶于DCM(1.5ml)中。将该混合物搅拌10分钟，然后加入TBTU(12mg，0.037mmol)并将该反应混合物搅拌30分钟。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙醇(2ml)中，然后加入氢氧化钠(2mg)。将混合物搅拌30分钟并蒸发溶剂。残余物经色谱(DCM∶EtOAc∶AcOH，100∶10∶3)纯化，得到标题化合物(5.5mg，32％)。
M/z：565.3(MH+)，563.2(M-)。
实施例2
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；和
1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂和1，1-二氧代-3-(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(方法2；27mg，0.040mmol)的等量混合物溶于2ml DCM中。加入三氟乙酸(0.2ml，2.60mmol)并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩，然后经制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵梯度缓冲液(5/95-60/40)作为洗脱剂。将MeCN蒸发并冷冻干燥剩余的溶液，得到收率为69％的标题产物(16mg)。NMR(400MHz，MeOD)：0.81(t，3H)，0.89(t，3H)，1.11-1.35(m，4H)，1.41-1.50(m，1H)，1.52-1.62(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，3.34(ABq，2H)，3.87(ABq，2H)，4.63-4.66(m，2H)，5.61(s，1H)，6.00(s，1H)，6.59-6.64(m，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.27-7.44(m，10H)，7.64-7.67(m，1H)；m/z：622(M+1)。
实施例3
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
将3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(方法5；50mg，0.10mmol)溶于DCM(3ml)中。依次加入二甲基吡啶(0.023ml，0.198mmol)、TBTU(38mg，0.118mmol)和(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法4；44mg，0.167mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将溶液浓缩至1ml，然后加入TFA(1.3ml)。1.5小时后，将该混合物浓缩，残余物用制备HPLC纯化。用梯度40％-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。冻干后得到39mg(57％)。
NMR(400MHz)0.75(t，3H)，0.95(t，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.75-1.9(m，1H)，2.2-2.4(m，1H)，3.35(dd，2H)，3.85(dd，2H)，4.7-4.8(m，2H)，5.6(s，1H)，6.0(d，1H)，6.8(d，1H)，7.25-7.5(m，10H)，7.6(d，1H)；m/z：700(M)和702(M+2)2+。
实施例4
3，5-反式-1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
3，5-反式-1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
将3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(实施例3；14mg，0.02mmol)溶于2ml DCM中。加入间氯过氧苯甲酸(5.5mg，0.022mmol)并将该混合物搅拌30分钟。用制备型HPLC在C8柱上，分离出标题化合物非对映异构体，用梯度30％-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。将两种化合物冷冻干燥，得到5.4mg的第一种洗脱非对映异构体和4.9mg第二种洗脱非对映异构体。M/z：716(M)和718(M+2)2+。NMR(400MHz)(非对映异构体1)0.86(t，3H)，0.95(t，3H)，1.1-1.4(m，3H)，1.4-1.55(m，2H)，1.68-1.8(m，1H)，2.0-2.2(m，2H)，3.4(dd，2H，)3.88(Abq，2H)，4.76(Abq，2H)，5.6(s，1H)，6.45(s，1H)，6.88(s，1H)，7.25-7.50(m，10H)，7.56(s，1H)。NMR(非对映异构体2)(400MHz)0.87(t，3H)，0.95(t，3H)，1.1-1.4(m，3H)，1.4-1.55(m，2H)，1.68-1.8(m，1H)，2.0-2.22(m，2H)，3.4(dd，2H)，3.82(Abq，2H)，4.76(Abq，2H)，5.6(s，1H)，6.46(s，1H)，6.88(s，1H)，7.25-7.50(m，10H)，7.57(s，1H)。
实施例5
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(方法6；50mg，0.105mmol)溶于DCM(2ml)中。依次加入2，6-二甲基吡啶(0.025ml，0.215mmol)、TBTU(45mg，0.140mmol)和(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法4；43mg，0.163mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时。浓缩溶液并经硅胶色谱纯化中间体酯，使用DCM/EtOAc(9/1)作为洗脱剂。蒸发溶剂，得到45mg(60％)产物。M/z：724。将所述酯溶于3mlDCM中并加入TFA(1ml)水解。2小时后，将混合物浓缩并使用制备HPLC纯化。使用梯度40％-60％MeCN和0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。冻干后得到33mg(80％)产物。NMR(400MHz)：0.75-0.85(m，3H)，0.85-0.95(m，3H)，1.1-1.65(m，6H)，1.75-1.9(m，1H)，2.0(s，3H)，2.2-2.4(m，1H)，3.1-3.55(m，2H)，3.85(ABq，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.6(s，1H)，5.98-6.03(m，1H)，6.4(s，1H)，7.25-7.56(m，11H)；m/z：668。
实施例6
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂铵盐
将3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(方法6；33mg，0.070mmol)溶于DMF(3ml)中。依次加入2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙磺酸(方法8；23mg，0.084mmol、N-甲基吗啉(0.025ml，0.227mmol)和TBTU(27mg，0.084mmol)，并将该混合物搅拌过夜。除去溶剂并将粗产物用制备HPLC纯化。使用梯度40％-70％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。冻干后得到42mg(80％)铵盐。NMR(400MHz)：0.73-0.85(m，3H)，0.85-0.98(m，3H)，1.1-1.7(m，6H)，1.75-1.9(m，1H)，2.0(s，3H)，2.15-2.4(m，1H)，2.85-3.0(m，2H)，3.1-3.55(m，2H)，3.5-3.65(m，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.35-5.39(m，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.4(s，1H)，6.75(d，2H)，7.15-7.5(m，8H)；m/z：734。
实施例7
1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂二乙胺盐
1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂二乙胺盐
经手性色谱在Chirobiotic V手性固定相上分离3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(实施例5；17mg，0.026mmol)的非对映异构体混合物。使用串连的两条柱(250×20mm)。流动相由含有0.1％Et3N的80％MeOH水溶液组成，并用0.1％HOAc作为洗脱剂。在50ml流分中收集到第一种洗脱非对映异构体，减压下除去溶剂。根据NMR分析，有残留Et3N，将该非对映异构体在0.5g SiO2色谱纯化，使用DCM/MeOH(9/1)作为洗脱剂。除去溶剂，将产物溶于水和MeCN中，冻干后得到白色固体，将该白色固体溶于MeOH中并过滤。第二次冻干后得到1mg(4％)非对映异构体的Et3N盐。M/z：668。NMR(HOAc-d4)与实施例5的一致。e.e确定为99％。在200ml流分中收集到第二种洗脱非对映异构体并在减压下除去溶剂。用制备HPLC在C8柱上纯化残余物。使用梯度35％-50％MeCN的0.1M乙酸铵作为洗脱剂。冻干后得到3mg(17mg)非对映异构体的Et3N盐。M/z：668。e.e.确定为97％。
原料的制备
用于以上实施例的原料可以购买得到，或根据标准方法容易地制备。例如，以下反应说明但不限于一些用于以上反应中的原料。
方法1
(+-)-反式-1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(根据WO/9605188制备；83mg，0,22mmol)、溴乙酸乙酯(55mg，0.33mmol)和碳酸钠(70mg，0.66mmol)的乙腈(3ml)溶液加热回流达40小时。在减压下除去溶剂，将粗产物溶于乙醇(4ml)中。加入氢氧化钠(0.1g)，将混合物加热回流达1小时。在减压下除去溶剂，让残余物在DCM和2M乙酸之间分配。有机层经硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂。残余物经色谱(EtOAc∶甲酸500∶1)纯化，得到61mg(64％)标题化合物。
NMR(500MHz，CDCl3)：0.86(t，3H)，0.92(t，3H)，1.0-1.05(m，1H)，1.2-1.4(m，3H)，1.6-1.75(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)，3.45(s，2H)，4.5(s，2H)，6.17(s，1H)，6.75(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.37-7.5(m，5H)，7.64(d，1H)。
方法2
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；和
1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
将(+-)-反式-1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(方法1；17.5mg，0.041mmol)溶于DCM(3ml)中。依次加入2，6-二甲基吡啶(0.010ml，0.086mmo)、TBTU(16.4mg，0.051mmol)和(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法4；16.3mg，0.062mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩溶液并将粗产物在二氧化硅上经色谱纯化，用DCM/EtOAc(8/2)作为洗脱剂。蒸发溶剂，得到收率98％(27mg)的标题化合物。M/z：678(M+1)。
方法3
(R)-N-苄氧基羰基-α-N-[叔丁氧基羰基甲基]氨基甲酰基]苄胺
将(2R)-{[(苄氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(10g，35.0mmol)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(6.3g，37.4mmol)溶于含有2，6-二甲基吡啶(8.2ml，70.4mmol)的DCM(200ml)溶液中。在0℃下搅拌5分钟后，加入TBTU(12.4g，38.6mmol)，然后在0℃下连续搅拌1.5小时，接着在室温下搅拌3.75小时。反应混合物用水(2×100ml)洗涤，经MgSO4干燥，用快速色谱(DCM∶EtOAc 7∶1→5∶1)纯化，得到标题化合物(13g，94％)。NMR(500MHz，CDCl3)：1.45(s，9H)，3.84(d，1H)，4.00(dd，1H)，5.10(m，2H)，5.28(brs，1H)，6.13(brs，1H)，6.23(brs，1H)，7.30-7.44(m，10H)。
方法4
(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺
将(R)-N-苄氧基羰基-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄胺(方法3；12.8g，32.2mmol)溶于EtOH(99％，200ml)和甲苯(50ml)中。加入Pd/C(10％，0.65g)并在大气压、室温下进行氢化5.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物(8.4g，99％)。NMR(600MHz，CDCl3)：1.45(s，9H)，3.93(m，2H)，4.54(s，1H)，7.31-7.42(m，5H)，7.51(brs，1H)。
方法5
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
如在实施例6中所述的方法，由(+/-)-反式-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并噻氮-8-醇1，1-二氧化物(WO96/05188；81mg，0.18mmol)开始制备标题化合物。得到收率为94％的中间体的乙基酯(m/z：538(M)和540(M+2))。得到50mg(58％)的产物。NMR0.75(t，3H)，0.95(t，3H)，1.2-1.45(m，6H)，1.75-1.9(m，1H)，2.2-2.4(m，1H)，3.35(dd，2H)，4.8(s，2H)，6.0(s，1H)，6.8(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.55(s，1H)；m/z：510(M)和512(M+2)2+。
方法6
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
采用在方法1中所述的方法，由3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(方法7；153mg，0.36mmol)开始制备标题化合物。将中间体乙酸乙酯在稀HCl和DCM之间萃取。DCM层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。M/z506。将粗产物溶于THF/H2O(3/1；4ml)中，然后加入LiOH(22mg，0.91mmol)。将混合物搅拌2小时并在减压下除去溶剂。使用制备HPLC纯化粗产物。使用梯度40％-60％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。在减压下除去MeCN并使用5％HCl酸化剩余的水溶液，然后用DCM萃取。用Na2SO4干燥DCM层并浓缩。粗产物与乙酸乙酯一起共蒸发。将所得到的晶体过滤并干燥。质量：158mg(91％)。NMR 0.75(t，3H)，0.9(t，3H)，1.1-1.7(m，6H)，1.7-1.9(m，1H)，2.0(s，3H)，2.2-2.4(m，1H)，3.3(dd，2H)，4.75(s，2H)，6.0(s，1H)，6.4(s，1H)，7.3-7.5(m，6H)；m/z：478。
方法7
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂
在N2(g)气氛下，将(+/-)-反式-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物(根据WO 96/05188制备；300mg，0.64mmol)溶于5ml DMF中。加入硫代甲醇钠(150mg，2.14mmol)，然后将混合物加热至110℃达2小时。在减压下除去溶剂，残余物在5％HCL和EtOAc之间萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。采用制备HPLC纯化产物。用梯度40％-100％MeCN的0.1M乙酸铵缓冲液作为洗脱剂。冻干后得到153mg(57％)的产物。M/z：420。
方法8
2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙磺酸
将N-Boc-(D)-4-羟基苯基甘氨酸(1.00g，3.21mmol)溶于DMF(5ml)中，与另外的DMF(5ml)一起加入牛磺酸四丁基铵(2.36g，6.42mmol)。将得到的悬浮液在冰上冷却，然后加入TBTU(1.24g，3.85mmol)。30分钟后，除去冰浴并将混合物搅拌2小时，然后过滤并浓缩。加入TFA/DCM(20％，20ml)溶液，将反应混合物搅拌过夜。加入乙醇(20ml)并蒸发溶剂。将粗产物在乙醇(100ml)中回流1小时。过滤后得到626mg(71％)为白色固体的纯标题化合物。NMR(DMSO-d6)：2.4-2.6(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，4.79(s，1H)，6.78(d，2H)，7.23(d，2H)，8.22(t，1H)，8.4(brs，3H)，9.7(s，1H)。