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具有糖原磷酸化酶抑制活性的吲哚酰胺衍生物
    本发明涉及杂环酰胺衍生物、其药学上可接受的盐和体内可水解的酯。这些杂环酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治疗与增加的糖原磷酸化酶活性有关的疾病状态上具有价值，因此，可以在温血动物例如人的治疗中具有潜在价值。本发明还涉及制备所述杂环酰胺衍生物的方法、含杂环酰胺衍生物的药物组合物以及它们在制备用于抑制温血动物例如人的糖原磷酸化酶活性的药物中的用途。

    肝脏是调节吸收后血糖的主要器官。此外，尽管肝脏对外源性血浆葡萄糖的相应对餐后血液的葡萄糖水平的影响很小，但是它对维持血糖正常水平却起着关键作用。人们认为，肝脏葡萄糖输出(HGO)增加对于维持在2型糖尿病患者中观察到的高空腹血浆葡萄糖(FPG)水平也有重要作用；特别是当＞140mg/dl(7.8mM).(Weyer et al，(1999)，J ClinInvest 104：787-794；Clore & Blackgard(1994)，Diabetes 43：256-262；DeFronzo，R.A.，et al，(1992)Diabetes Care 15；318-355；Reaven，G.M.(1995)Diabetologia 38；3-13)。

    由于目前采用的口服抗糖尿病治疗药物不能使FPG水平维持在正常的非糖尿病范围内，并且还由于FPG(和glycHbAlc)水平升高是大血管疾病的风险因素(Charles，M.A.et al(1996)Lancet 348，1657-1658；Coutinho，M.et al(1999)Diabetes Care 22；233-240；Shaw，J.E.etal(2000)Diabetes Care 23，34-39)和微血管疾病(DCCT ResearchGroup(1993)New.Eng.J.Med.329；977-986)；因此，降低并使升高的FPG水平恢复正常是2型糖尿病治疗的一个目标。

    据人们估计，在禁食过夜后，74％的HGO是来自糖原分解，而其余的则是来自糖原异生前体(Hellerstein et al(1997)Am J Physiol，272：E163)。糖原磷酸化酶为糖原分解产生葡萄糖-1-磷酸酯的关键酶，因此，也是肝脏以及其它组织例如肌肉和神经元组织中产生葡萄糖的关键酶。

    在糖尿病动物模型(包括db/db小鼠和fa/fa大鼠)中，肝脏糖原磷酸化酶活性升高(Aiston S et al(2000).Diabetalogia 43，589-597)。

    研究表明，采用氯代吲哚类抑制剂(CP91149和CP320626)来抑制肝脏糖原磷酸化酶可以降低胰高血糖素刺激的糖原分解和肝细胞对葡萄糖的输出(Hoover et al(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin etal(1998)PNAS 95，1776-81)。此外，采用这些化合物进行治疗时，db/db和ob/ob小鼠的血浆葡萄糖浓度也以剂量依赖性方式降低。

    对意识的狗进行胰高血糖素免疫性试验的研究表明，在给予或不给予另一种糖原磷酸化酶抑制剂Bay K 3401的情况下，这类化合物在胰高血糖素循环水平升高的1型糖尿病和2型糖尿病患者中均为有效的药物。在存在BayR 3401的情况下，采用这类化合物治疗，胰高血糖素刺激后肝脏葡萄糖输出和动脉血浆葡萄糖浓度水平显著降低(Shiotaet al，(1997)，Am J Physiol，273：E868)。

    本发明的杂环酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可以用于治疗2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血和肥胖，特别是2型糖尿病。

    本发明的一个方面是提供一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

    

    其中：

    A是亚苯基或杂亚芳基；

    n是0、1或2；

    m是0、1或2；

    R¹独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、-S(O)_bC_1-4烷基(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、羟基C_1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；

    或者，当n是2时，两个R¹基团可以与它们相连的A的碳原子一起形成4-7元环，该环任选含有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，并且该环任选被一个或两个甲基取代；

    R⁴独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷酰基；

    r是1或2；和

    当r是1时，基团

    

    是碳(2)上的一个取代基，和

    当r是2时(在此形成一个六元环)，相同的基团是碳(2)上或碳(3)上的一个取代基；

    Y是-NR²R³或-OR³；

    R²和R³独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、氨基甲酰基、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C_1-4)烷基、杂环基、芳基、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、-COR⁸、-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)和

    式B和B′的基团：

    

    其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；或者

    其中NR²R³可以形成4-7元的饱和、部分饱和或不饱和的环，该环任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子，其中任何一个-CH₂-可以任选被-C(＝O)-取代，以及任何一个N或S原子可以任选被氧化，分别生成N-氧化物或SO或SO₂基团，以及其中该环任选被1个或两个独立地选自卤素、氰基、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)的取代基取代；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_1-4烷氧基、氰基(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、芳基和芳基(C_1-4)烷基取代]、卤代(C_1-4)烷基、二卤代(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷氧基、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、芳基、杂环基、(杂环基)C_1-4烷基、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基、C_1-4烷基或-C(O)OC_1-4烷基取代)、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基S(O)_c(C_1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂、-C(＝N-OH)NHC_3-6环烷基、-C(＝N-OH)N(C_3-6环烷基)₂、-COCOOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-NHC(O)R⁹、-C(O)NHSO₂(C_1-4烷基)、-NHSO₂R⁹、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹、(R⁹)(R¹⁰)N-和-COOR⁹、-CH₂OR⁹、-CH₂COOR⁹、-CH₂OCOR⁹、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂C(O)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_wCH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′(其中w是1、2或3)、和-(CH₂)_wCH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)(其中w是1、2或3)；

    R⁹、R⁹′、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基(任选被1个或2个R¹³取代)、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C_1-4)烷基、三卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)和-C(＝O)O(C_1-4)烷基；或

    R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起，和/或R⁹′和R¹⁰′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基、C_1-4烷氧基和杂环基的取代基取代；或者该环可以任选在两个相邻的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

    R¹³选自卤素、三卤代甲基和C_1-4烷氧基；

    R¹¹独立地选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基。

    另一方面，本发明提供一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯：

    

    其中：

    A是亚苯基或杂亚芳基；

    n是0、1或2；

    m是0、1或2；

    R¹独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、亚磺基、磺基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、羟基C_1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷氧基和

    R¹是式A′或A″：

     -CH₂CH(OH)(CH₂)_uCO₂H(A”)

    其中x是0或1，p是0、1、2或3，s是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；

    其中R⁴独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、亚磺基、磺基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、羟基C_1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基；

    r是1或2；以及当r是1时，基团

    

    是碳(2)上的一个取代基，当r是2时(在此形成一个六元环)相同的基团是碳(2)上或碳(3)上的一个取代基；

    Y是-NR²R³或-OR³；

    R²和R³独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C_5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、氰基(C_1-4)烷基、4-butanolidyl、5-pentanolidyl、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、四氢噻喃基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代(条件是当有两个R⁸基团时，它们不是在同一个碳上的取代基)]、-COR⁸、-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)和式B和B′的基团：

     -CH₂CH(OH)(CH₂)_uCO₂H(B’)

    其中y是0或1，t是0、1、2或3，和u是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基)；

    {R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基(C_1-4)烷氧基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、杂环基(在碳或氮上任选被1个或2个选自氢、硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、(杂环基)C_1-4烷基(其中杂环基在碳或氮上任选被1个或2个选自氢、硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、芳基(任选被1个或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、环(C_3-8)烷基、C_1-4烷氧基、氰基(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自氢、C_1-4烷基、羟基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、芳基和芳基(C_1-4)烷基取代]、卤代烷基(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、C_1-4烷基S(O)_c(C_1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-N(OH)CHO、-CH₂CH(CO₂R⁹)N(R⁹R¹⁰)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹和-CH₂COOR⁹、-CH₂CONR⁹R¹⁰、-(CH₂)_uCH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹(其中u是1、2或3)；

    [其中R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C_5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C_2-4链烯基、氰基(C_1-4)烷基、4-butanolidyl、5-pentanolidyl、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、芳基(任选被1个或2个选自氢、硝基、卤素、羟基和C_1-4烷基的取代基取代)以及被R¹³取代的C_1-4烷基；

    (其中R¹³选自羟基、C_1-4烷氧基、杂环基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基S(O)_d(其中d是0、1或2)、-N(OH)CHO、(R¹¹)(R¹²)NCO-、(R¹¹)(R¹²)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹和(R¹¹)(R¹²)N-；

    {其中R¹¹和R¹²独立地选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基S(O)_e(其中e是0、1或2)})；和

    R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、亚硝基、异氰基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、羰基、磺基、C_1-4烷氧基、杂环基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基S(O)_f(C_1-4)烷基(其中f是0、1或2)、-N(OH)CHO、(R¹¹)(R¹²)NCO-、(R¹¹)(R¹²)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹和(R¹¹)(R¹²)N-的取代基取代；其中R¹¹和R¹²如上所定义]}；

    条件是：当R¹是式A′或A″时，那么R²和R³不包含式基团B或B′，以及当R²或R³是式B或B′时，那么R¹不包含式基团A′或A″，这样式(1)的化合物仅含A′或A″、B和B′之一。

    可以理解，当A是杂亚芳基时，连接环A和哌啶酮环的桥头原子可以是杂原子。因此，例如，定义

    

    当A是杂亚芳基时，包括结构：

    

    可以理解，其中在R³、R⁹和R¹⁰(如上下文中所定义)中，在烷基或环烷基上的任选取代允许在烷基或环烷基上有两个羟基取代基，或者一个羟基取代基和通过一个杂原子连结的第二个取代基(例如烷氧基)，那么这两个取代基不是在烷基或环烷基相同碳原子上的取代基。

    在另一方面，本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或药学上可接受的盐。

    在另一方面，本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或前药。式(1)化合物的前药的适宜例子是式(1)化合物在体内可水解的酯。因此，在另一方面，本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或其体内可水解的酯。

    可以理解，由于一个或多个不对称碳原子，如上定义的某些式(1)的化合物可以以光学活性或外消旋形式存在，本发明在它的定义中包括具有糖原磷酸化酶抑制活性的任何这样的光学活性或外消旋形式。旋光体的合成可以通过有机化学领域公知的的标准技术进行，例如从光学活性起始物料合成或者由外消旋体拆分制备。类似地，上述活性可以使用下文中指出的标准实验室技术进行评价。

    在本发明内，可以理解，式(1)的化合物或其盐可以表现出互变异构现象，在说明书中的通式附图仅仅是表示一种可能的互变异构形式。可以理解，本发明包括具有糖原磷酸化酶抑制活性的任何互变异构形式，并不仅仅局限于在通式附图中使用的任何一个互变异构形式。在说明书中的通式附图仅仅表示一种可能的互变异构形式，可以理解，本说明书包括化合物的所有可能的互变异构形式，而不是仅仅在图中表示的那些形式。

    还可以理解，式(1)的某些化合物和其盐可以以溶剂化物和非溶剂化物的形式存在，例如，以水合物的形式存在。可以理解，本发明包括所有具有糖原磷酸化酶抑制活性的这类溶剂化物。

    还可以理解，式(1)的某些化合物可以表现出多晶形态，本发明包括所有具有糖原磷酸化酶抑制活性的这类晶形。

    本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或其盐。在药物组合物中使用的盐是药学上可接受的盐，但是在制备式(1)的化合物和它们药学上可接受的盐上也可以使用其它盐。本发明的药学上可接受的盐可以，例如，包括如上定义的具有足够碱性以形成这种盐的式(1)化合物的酸加成盐。这样的酸加成盐例如包括与无机或有机酸形成的酸加成盐，它们提供药学上可接受的阴离子，例如氢卤化物(尤其是盐酸、氢溴酸，其中盐酸是特别优选的)或与硫酸或磷酸，或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。适宜的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸酯、乳酸盐和洒石酸盐。另外，如果式(1)的化合物具有足够的酸性，可以与提供药学上可接受的阳离子的无机或有机碱反应，制备药学上可接受的盐。与无机或有机碱形成的这类盐包括，例如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。

    本发明的化合物可以以前药形式给予，前药在人或动物体内分解，得到本发明的化合物。前药可以用来改变或提高母体化合物的物理和/或药物动力学分布，并且当母体化合物含有一个合适的可以衍生化制备前药的基团或取代基时，可以制备前药。前药的例子包括本发明化合物的在体内可水解的酯或其药学上可接受的盐。

    各种形式的前药在本领域中是已知的，例如参见：

    a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)andMethods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，etal.(Academic Press，1985)；

    b)A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application ofProdrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；

    c)H.Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews，8，1-38(1992)；

    d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；and

    e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984).

    例如，含有羧基或羟基的式(1)化合物的体内可水解酯是一种药学上可接受的酯，其在人或动物体内裂开生成母体酸或醇。

    对于羧基而言，合适的药学上可接受的酯包括C_1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C_1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯、酞基酯)、C_3-8环烷氧羰氧基C_1-6烷基酯例如(1-环己基羰氧基乙基酯)；1，3-二间二氧杂环戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯(例如5-甲基-1，3二间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)；和C_1-6烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，所述酯可以在本发明化合物中的任一羧基上形成。

    对于羟基而言，合适的药学上可接受的酯包括无机酸酯例如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)和α-酰氧基醚烷基醚和有关的化合物，由于酯在体内水解，因此可以将酯裂开，得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。可以与羟基形成体内可水解酯的基团包括C_1-10烷酰基例如乙酰基；苯甲酰基；苯乙酰基；取代的苯甲酰基和苯乙酰基、C_1-10烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)例如乙氧羰基；二-(C_1-4)烷基氨基甲酰基和N-(二-(C_1-4)烷基氨基乙基)-N-(C_1-4)烷基氨基甲酰氧基(得到氨基甲酸酯)；二-(C_1-4)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨甲基、(C_1-4)烷基氨基甲基和二-((C_1-4)烷基)氨甲基、以及通过亚甲基将环氮原子与苯甲酰基环的3位或4位相连的吗啉代或哌嗪代。其它感兴趣的体内可水解酯，例如包括R^AC(O)O(C_1-6)烷基-CO-，其中R^A例如是苄氧基-(C_1-4)烷基或苯基)。在这些酯中，苯基上合适的取代基包括，例如，4-(C_1-4)哌嗪代-(C_1-4)烷基、哌嗪代-(C_1-4)烷基和吗啉代-(C_1-4)烷基。

    在本说明书中，通用术语″烷基″包括直链和支链的烷基。但是当涉及具有的烷基例如丙基时，则仅指直链的丙基。当涉及到具有的支链烷基例如叔丁基时，则仅指支链的。例如，″C_1-4烷基″包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。其它通用术语也适用类似的约定，例如″C_2-4链烯基″包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基，″C_2-4炔基″的例子包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。

    术语″羟基C_1-4烷基″包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基和羟丁基。术语″羟乙基″包括1-羟乙基和2-羟乙基。术语″羟丙基″包括1-羟丙基、2-羟丙基和3-羟丙基，类似的约定应用于术语例如羟丁基。术语″二羟基C_1-4烷基″包括二羟乙基、二羟丙基、二羟异丙基和二羟丁基。术语″二羟丙基″包括1，2-二羟丙基和1，3-二羟丙基。类似的约定应用于术语例如二羟异丙基和二羟丁基。

    术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘。术语″二卤代C_1-4烷基″包括二氟甲基和二氯甲基。术语″三卤代C_1-4烷基″包括三氟甲基。

    “5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物”的例子是：1，3-二氧戊环-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基；2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基；1，3-二烷-2-基。

    ″C_1-4烷氧基″的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。″C_1-4烷酰基″的例子包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。″C_1-4烷酰氧基″的例子是甲酰氧基、乙酰氧基和丙酰氧基。″N-(C_1-4烷基)氨基″的例子包括甲氨基和乙氨基。″N，N-(C_1-4烷基)₂氨基″的例子包括N-N-(甲基)₂氨基、N-N-(乙基)₂氨基和N-乙基-N-甲氨基。″N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基″的例子是甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基。″N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基″的例子是N，N-(甲基)₂氨基甲酰基、N，N-(乙基)₂氨基甲酰基和N-甲基-N-乙基氨基甲酰基。″N-(C_1-4烷基)氨磺酰基″的例子是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。″N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基″的例子是N，N-(甲基)₂氨磺酰基、N，N-(乙基)₂氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。

    ″氰基(C_1-4)烷基″的例子是氰甲基、氰乙基和氰丙基。″C_5-7环烷基″的例子是环戊基、环己基和环庚基。″C_3-8环烷基″和″C_3-7环烷基″的例子包括″C_5-7环烷基″，以及环丙基、环丁基和环辛基。″C_3-6环烷基″的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

    术语″氨基C_1-4烷基″包括氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨异丙基和氨丁基。术语″氨乙基″包括1-氨乙基和2-氨乙基。术语″氨丙基″包括1-氨丙基、2-氨丙基和3-氨丙基，类似的约定应用于术语例如氨乙基和氨丁基。

    术语″磺基″是指HOSO₂-。术语″亚磺基″是指HO₂S-。

    ″C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)″、″C_1-4烷基S(O)_c(其中c是0-2)、″C_1-4烷基S(O)_d(其中d是0-2)″、″C_1-4烷基S(O)_e(其中e是0-2)″和″C_1-4烷基S(O)_f(其中f是0-2)″的例子独立地包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和异丙磺酰基。

    ″C_3-6环烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)″的例子包括环丙硫基、环丙亚磺酰基、环丙磺酰基、环丁硫基、环丁亚磺酰基、环丁磺酰基、环戊硫基、环戊亚磺酰基和环戊磺酰基。

    ″芳基S(O)_b(其中b是0、1或2)″的例子包括苯硫基、苯亚磺酰基和苯磺酰基。″苄基S(O)_b(其中b是0、1或2)″的例子包括苄硫基、苄亚磺酰基和苄磺基。″杂环基S(O)_b(其中b是0、1或2)″的例子包括吡啶硫基、吡啶亚磺酰基、吡啶磺酰基、咪唑硫基、咪唑亚磺酰基、吡唑磺酰基、嘧啶硫基、嘧啶亚磺酰基、嘧啶磺酰基、哌啶硫基、哌啶亚磺酰基和哌啶磺酰基。

    ″C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基″的例子是甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基和甲氧基乙氧基。″羟基C_1-4烷氧基″的例子是羟乙氧基和羟丙氧基。″羟丙氧基″的例子是1-羟丙氧基、2-羟丙氧基和3-羟丙氧基。

    其中任选的取代基选自″0、1、2或3个″基团，可以理解，这种定义包括选自指定的所有取代基基团中的一个或选自指定的基团中的两个或多个取代基。类似的约定应用于选自″0、1或2个″基团和″1或2个″基团的取代基。

    ″杂环基″是饱和、部分饱和或不饱和的、任选取代的含有5-7个原子(其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧)的单环，其可以，除非另有说明，是碳或氮连结的，其中-CH₂-基团可以任选被-C(O)-取代以及环硫原子可以任选氧化以形成S-氧化物。术语″杂环基″的合适例子是吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、二氧戊环基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、2-唑烷酮基、5-异唑酮(isoxazolonyl)、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、3-氧代吡唑啉-5-基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、唑基和二唑基。

    合适的″杂环基″是吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、唑基、1，3，4-二唑基和1，2，4-二唑基。

    常规的″杂环基″是唑基、1，3，4-二唑基、1，2，4-二唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吗啉、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基和哌嗪基。

    作为″杂环基″饱和或部分饱和环上的合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)的取代基。作为″杂环基″的饱和或部分饱和环上的其它合适的取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。

    作为″杂环基″的不饱和的环上的合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基的取代基。作为″杂环基″的不饱和环上的其它合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。

    ″(杂环基)C_1-4烷基″的例子是吗啉代甲基、吗啉乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、哌啶子基甲基、哌啶子基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、唑基甲基、唑基乙基、1，3，4-二唑基甲基、1，2，4-二唑基甲基、1，2，4-二唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、(噻吩基)甲基、(噻吩基)乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、哌嗪基甲基和哌嗪基乙基。

    ″芳基″的例子是任选取代苯基和萘基。

    ″芳基(C_1-4)烷基″的例子是苄基、苯乙基、萘甲基和萘乙基。

    ″芳基″的合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基的取代基。″芳基″的其它合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。

    ″杂亚芳基″是杂芳基的二价基团。杂芳基是芳基、含5-7个原子的单环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧。杂亚芳基的例子是亚唑基、亚二唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚咪唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚吡嗪基、亚哌嗪基、亚吡咯基、亚噻吩基和亚呋喃基。

    杂芳基的合适的任选取代基，除非另有定义，是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基的取代基。″杂芳基″的其它合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。

    A、Y、R¹、R⁴、r、m和n的优选数值如下。如果合适的话，这样的数值可以与任何上下文中的定义、权利要求、方面或实施方案一起使用。

    在一种实施方案中，本发明提供式(1)的化合物，在另一种实施方案中，本发明提供式(1)化合物的药学上可接受的盐，在还有一种实施方案中，本发明提供式(1)化合物的体内可水解酯，在其它实施方案中，本发明提供式(1)化合物的体内可水解酯的药学上可接受的盐。

    式(1)化合物体内可水解酯的具体例子是这样的式(1)化合物的酯，其中Y包括一个含有羧基的基团。合适的酯是上文中所述的羧基的那些酯。

    一方面，在本发明提供一种如上所述的式(1)的化合物，其中A是亚苯基。

    在本发明的另一方面，A是杂亚芳基。

    A优选选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚唑基、亚二唑基、亚噻吩基和亚呋喃基。

    在一种实施方案中，当A是杂亚芳基时，在桥头位置上有一个氮。在另一种实施方案中，当A是杂亚芳基时，杂原子不在桥头位置上。可以理解，优选的(更稳定的)桥头位置如下面所示：

    

    在本发明的一方面，m是1或2。

    在本发明的另一方面，m是1。

    在本发明的一方面，R⁴选自氢、卤素、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。

    在本发明的另一方面，R⁴选自氢或卤素。

    R⁴优选选自氢、氯或溴。

    R⁴更优选是氯。

    在本发明的一方面，n是0或1。

    在另一方面，n优选是0。

    另一方面，n优选是1。

    当n是2时，两个R¹基团与它们相连的A的碳原子一起形成4-7元环，该环任选含有1或2个独立地选自O、S和N的杂原子，常规的，这种环是含有两个O原子的5或6元环(即一种环状缩醛)。当两个R¹团一起形成这样的一种环状缩醛时，它优选不被取代。最优选地，两个R¹基团一起是基团-O-CH₂-O-。

    在本发明的另一方面，R¹选自卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和C_1-4烷氧基。

    在其它方面，R¹选自卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-S(O)_bC_1-4烷基(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

    在其它方面，R¹选自卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-S(O)_bMe(其中b是0、1或2)、甲基和甲氧基。

    在其它方面，R¹是C_1-4烷基。

    R¹优选选自卤素和C_1-4烷氧基。

    在另一种实施方案中，R¹优选选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和-O-CH₂-O-。

    本发明的一方面，r是1，并且当r是1时，基团

    

    是在碳(2)上的一个取代基，当r是1时的这样的一个例子是：

    

    本发明的另一方面，r是2，并且当r是2时，基团

    

    是在碳(2)上的一个取代基，当r是2时的这样一个例子是：

    

    本发明的另一方面，r是2，并且当r是2时，基团

    

    是在碳(3)上的一个取代基，当r是2时的这样一个例子是：

    

    本发明的一方面，Y是-NR²R³。

    本发明的另一方面，Y是-OR³。

    作为杂环基的R²和R³的合适的是吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、唑基、1，3，4-二唑基、以及1，2，4-二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基。

    作为杂环基的R²和R³的更合适的是吡啶基、嘧啶基和咪唑基。

    作为杂环基的R²和R³的其它合适的是四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基。

    本发明的一方面，R²和R³独立地选自上述的式B和B′。

    在本发明的一方面，R²和R³独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C_1-4)烷基、苯基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、唑基、1，3，4-二唑基和1，2，4-二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、-COR⁸和-SO_bR⁸((其中b是0、1或2)；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷氧基、(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、芳基和芳基(C_1-4)烷基取代]、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被-C(O)OC_1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C_1-4)烷基、二卤代(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、氰基(C_1-4)烷基、杂环基、杂环基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基S(O)_c(C_1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-和-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂C ONR⁹R¹⁰、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′和-CH₂OCOR⁹；

    R⁹、R⁹′、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个R¹³取代)、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-C(＝O)O^tBu、C_2-4链烯基、氰基(C_1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或

    R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起，和/或R⁹′和R¹⁰′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C_1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

    R¹³选自卤素、三卤代甲基和C_1-4烷氧基。

    在本发明的其它方面，R²和R³独立地选自氢、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-COR⁸和-SO_bR⁸((其中b是0、1或2)；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷氧基、(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、芳基和芳基(C_1-4)烷基取代]、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被-C(O)OC_1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C_1-4)烷基、二卤代(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、氰基(C_1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C_1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C_1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基S(O)_c(C_1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂C ONR⁹R¹⁰、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′和-CH₂OCOR⁹；

    R⁹、R⁹′、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个R¹³取代)、-C(＝O)O^tBu、C_2-4链烯基、氰基(C_1-4)烷基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或

    R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起，和/或R⁹′和R¹⁰′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C_1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

    R¹³选自卤素、三卤代甲基和C_1-4烷氧基。

    本发明的另一方面，R²和R³独立地选自氢、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、-COR⁸和-SO_bR⁸((其中b是0、1或2)；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、苯基和芳基(C_1-4)烷基取代]、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被-C(O)OC_1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、氰基(C_1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C_1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C_1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂CONR⁹R¹⁰、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′和-CH₂OCOR⁹；

    R⁹、R⁹′、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C_2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)。

    一方面，R⁹和R¹⁰之一是氢，另一个选自杂环基和杂环基(C_1-4烷基)。方便地，R⁹或R¹⁰作为杂环基和杂环基(C_1-4烷基)选自唑基、1，3，4-二唑基、1，2，4-二唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吗啉、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哌嗪基、吗啉代甲基、吗啉乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、哌啶子基甲基、哌啶子基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、唑基甲基、唑基乙基、1，3，4-二唑基甲基、1，2，4-二唑基甲基、1，2，4-二唑乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、(噻吩基)甲基、(噻吩基)乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、哌嗪基甲基和哌嗪基乙基；

    其中杂环在任何可得到的原子上任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)的取代基取代，以及当杂环是杂芳环时，其它合适的任选取代基选自硝基、氨基、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基，和/或其中任何杂环任选被氧化，这样-CH₂-基团被-C(O)-替代，和/或环硫原子被氧化以形成S-氧化物。

    本发明的另一方面，R²选自氢、乙酰基和C_1-4烷基。

    本发明的其它方面，Y是NR²R³和NR²R⁵，形成4-7元饱和、部分饱和或不饱和的环，该环任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子，其中任何一个-CH₂-可以任选被-C(＝O)-取代，以及任何一个N或S原子可以任选被氧化，分别生成N-氧化物或SO或SO₂基团，以及其中该环任选被1个或两个独立地选自卤素、氰基、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)的取代基取代。

    作为4-7元环的NR²R³的合适例子是吗啉代、2，5-二氧代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基和硫代吗啉基。

    本发明的还有其它方面，R³选自氢、1，3-二羟异丙基、1，2-二羟丙基、氰甲基、三氟甲基羰基、羧基乙酰基、羧甲基、甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基乙酰基、氨基甲酰基甲基、甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、乙酰氧基乙酰基、甲磺酰基、氯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、吗啉代甲基羰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、硝基呋喃基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、4-甲基哌嗪子基羰基、N-乙基氨基甲酰基、N-烯丙基氨基甲酰基、N-二硝基苯基氨基甲酰基、吡啶基羰基、四氢呋喃-2-酮-5-基羰基、羟苯基羰基、丙烯酰基、2-(叔丁氧羰基)甲基羰基、氨基乙酰基、1-氨基-1-羧基丙酰基、氯乙酰基、羟基乙酰基、氨基甲酰基乙酰基、氨基甲酰基甲基、甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、乙酰氧基乙酰基、羟基哌啶子基氨基乙酰基、羟基吡咯烷基氨基乙酰基、N-甲基-N-羟乙基氨基乙酰基、N-苄基-N-羟乙基氨基乙酰基、N-(2，3-二羟丙基)-N-甲基氨基乙酰基、N，N-二(羟乙基)氨基乙酰基、N，N-二(羟丙基)氨基乙酰基、(1-氨基-1-羰基氨基)乙基羰基、1-羟基-1-羧乙基羰基、叔丁氧羰基甲基、1，3-二羟异丙-2-基羰基、1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(氨基甲酰基)丙酰基、N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基乙酰基、噻吩基甲基、四唑基甲基、[2-(乙氧羰基)环丙基]甲基、N-(叔丁氧羰基)氨基乙酰基和N-(氨羰基)-N-(叔丁氧羰基)氨基乙酰基。

    本发明的还有一方面，R³选自氢、1，3-二羟异丙基、1，2-二羟丙基、氰甲基、三氟甲基羰基、羧基乙酰基、羧甲基、乙酰基甲磺酰基、1-氨基-1-羧基乙基羰基、氨基乙酰基、1-氨基-1-羧基丙酰基、氯乙酰基、羟基乙酰基、N-甲基-N-羟乙基氨基乙酰基、N-苄基-N-羟乙基氨基乙酰基、羟基哌啶酮氨基乙酰基、羟基吡咯烷基氨基乙酰基、氯甲磺酰基、三氟甲磺酰基、噻吩基甲基、四唑基甲基、氨基甲酰基乙酰基、氨基甲酰基甲基、甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、乙酰氧基乙酰基、[2-(乙氧羰基)环丙基]甲基、(1-氨基-1-羰基氨基)乙基羰基、N-(叔丁氧羰基)氨基乙酰基和N-(氨羰基)-N-(叔丁氧羰基)氨基乙酰基。

    一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

    A是亚苯基；

    n是0、1或2；

    R¹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO₂Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；

    r是1或2；

    Y是-NR²R³或-OR³；

    R²和R³独立地选自氢、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、苯基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、唑基、1，3，4-二唑基和1，2，4-二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、-COR⁸和-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷氧基、(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、芳基和芳基(C_1-4)烷基取代]、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被-C(O)OC_1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C_1-4)烷基、二卤代(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、氰基(C_1-4)烷基、杂环基、杂环基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基S(O)_c(C_1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂CONR⁹R¹⁰、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′和-CH₂OCOR⁹；

    R⁹、R⁹′、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个R¹³取代)、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-C(＝O)O^tBu、C_2-4链烯基、氰基(C_1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或

    R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起，和/或R⁹′和R¹⁰′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C_1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

    R¹³选自卤素、三卤代甲基和C_1-4烷氧基；

    m是1或2；

    R⁴是氢或卤素。

    另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

    A是亚苯基；

    n是0、1或2；

    R¹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO₂Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；

    r是1或2；

    Y是-NR²R³或-OR³；

    R²和R³独立地选自氢、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、-COR⁸和-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷氧基、(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、芳基和芳基(C_1-4)烷基取代]、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被-C(O)OC_1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C_1-4)烷基、二卤代(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、氰基(C_1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1个或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1个或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C_1-6)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1个或2个硝基取代)、噻吩基(C_1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1个或2个硝基取代)、1，2，4-二唑基、四唑基、咪唑基、吡唑啉基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的取代基取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基S(O)_c(C_1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂CONR⁹R¹⁰、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′和-CH₂OCOR⁹；

    R⁹、R⁹′、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个R¹³取代)、-C(＝O)O^tBu、C_2-4链烯基、氰基(C_1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；

    R¹³选自卤素、三卤代甲基和C_1-4烷氧基；

    m是1；

    R⁴是氯。

    另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

    A是亚苯基；

    n是0、1或2；

    R¹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO₂Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；

    r是1或2；

    Y是-NR²R³；

    R²和R³独立地选自氢、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、-COR⁸和-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、芳基和芳基(C_1-4)烷基取代]、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被-C(O)OC_1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、氰基(C_1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C_1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C_1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂CONR⁹R¹⁰、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′和-CH₂OCOR⁹；

    R⁹、R⁹′、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C_2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或

    R¹³选自卤素、三卤代甲基和C_1-4烷氧基；

    m是1；

    R⁴是氯。

    另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

    A是亚苯基；

    n是0、1或2；

    R¹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO₂Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；

    r是1或2；

    Y选自任选取代的吗啉代、2，5-二氧代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基、硫代吗啉基；

    m是1；

    R⁴是氯。

    另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

    A是亚苯基；

    n是0、1或2；

    R¹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO₂Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；

    r是1或2；

    Y是-OR³；

    R³选自氢、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、-COR⁸和-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、苯基和芳基(C_1-4)烷基取代]、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被-C(O)OC_1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C_1-4)烷基、二卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、氰基(C_1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C_1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C_1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂CONR⁹R¹⁰、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′和-CH₂OCOR⁹；

    R⁹、R⁹＇、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C_2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；

    m是1或2；

    R⁴是氯或溴。

    其它类型优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

    A是亚苯基；

    n是0；

    r是1；

    Y是-NR²R³；

    R²是氢或C_1-4烷基；

    R³选自C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、-COR⁸和-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、苯基和芳基(C_1-4)烷基取代]、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被-C(O)OC_1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、氰基(C_1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C_1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C_1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂CONR⁹R¹⁰、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′和-CH₂OCOR⁹；

    R⁹、R⁹′、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C_2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)。

    其它类型优选的式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

    

    A是亚苯基；

    n是0、1或2；

    R¹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO₂Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；

    Y是-NR²R³；

    R²是氢或C_1-4烷基；

    R³选自C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、-COR⁸和-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、苯基和芳基(C_1-4)烷基取代]、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被-C(O)OC_1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、氰基(C_1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C_1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C_1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂CONR⁹R¹⁰、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′和-CH₂OCOR⁹；

    R⁹、R⁹′、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C_2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)。

    其它类型优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

    A是杂亚芳基；

    n是1或2；

    R¹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO₂Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；

    r是1或2；

    Y是-NR²R³或-OR³；

    R²和R³独立地选自氢、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代]、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、苯基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、唑基、1，3，4-二唑基和1，2，4-二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、-COR⁸和-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)；

    R⁸独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷氧基、(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、-CO₂C_1-4烷基、芳基和芳基(C_1-4)烷基取代]、C_2-4链烯基、C_3-7环烷基(任选被-C(O)OC_1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C_1-4)烷基、二卤代(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、氰基(C_1-4)烷基、杂环基、杂环基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基S(O)_c(C_1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO(NR⁹′R¹⁰′)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-CH₂CH(CO₂R⁹)OH、-CH₂CONR⁹R¹⁰、-CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹′和-CH₂OCOR⁹；

    R⁹、R⁹′、R¹⁰和R¹⁰′独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个R¹³取代)、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-C(＝O)O^tBu、C_2-4链烯基、氰基(C_1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或

    R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起，和/或R⁹′和R¹⁰′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C_1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

    R¹³选自卤素、三卤代甲基和C_1-4烷氧基；

    m是1或2；

    R⁴是氢或卤素。

    一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

    A是亚苯基；

    n是1或2；

    R¹独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C_1-4烷氧基和R¹是式A′或A″；

     -CH₂CH(OH)(CH₂)_uCO₂H(A″)

    其中x是0或1，p是0、1、2或3和S是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；

    r是1或2；

    Y是-NR²R³或-OR³；

    R²和R³独立地选自氢、羟基C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C_5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、氰基(C_1-4)烷基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、C_1-4烷基[被1或2个R⁸取代(条件是当有两个R⁸时，它们不是在同一个碳上的取代基)]、-COR⁸和-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)；

    {R⁸独立地选自氢、羟基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C_1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C_1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、吗啉基、吡啶基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、环(C_3-8)烷基、C_1-4烷氧基、氰基(C_1-4)烷基、氨基(C_1-4)烷基(任选在氮上被1或2个选自氢、C_1-4烷基、羟基、羟基(C_1-4)烷基、二羟基(C_1-4)烷基、芳基和芳基(C_1-4)烷基取代)、C_1-4烷基S(O)_c(C_1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH₂CH(CO₂R⁹)N(R⁹R¹⁰)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-CH₂CONR⁹R¹⁰和-CH₂CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹；

    [其中R⁹和R¹⁰独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C_5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C_2-4链烯基、氰基(C_1-4)烷基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)和被R¹³取代的C_1-4烷基；

    (其中R¹³选自C_1-4烷氧基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C_1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C_1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧基-四氢硫代吡喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、C_1-4烷基S(O)_d(其中d是0、1或2))；和

    R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、亚硝基、氰基异氰基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-(C_1-4)₂烷基氨基、羰基、磺基、C_1-4烷氧基、杂环基、C_1-4烷酰基和C_1-4烷基S(O)_f(C_1-4)烷基(其中f是0、1或2)的取代基取代)]}；

    m是1或2；

    R⁴是氢或卤素。

    其它类型优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

    A是亚苯基；

    n是1或2；

    R¹独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和R¹是式A′或A″；

     -CH₂CH(OH)(CH₂)_uCO₂H(A″)

    其中x是0或1，p是0、1、2或3，s是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；

    r是1；

    Y是-NR²R³；

    R²是氢或C_1-4烷基；

    R³选自氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、C_1-4烷基[被1或2个R⁸取代(条件是当有两个R⁸时，它们不是在同一个碳上的取代基)]、-COR⁸和-SO_bR⁸(其中b是0、1或2)；

    {R⁸独立地选自氢、羟基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C_1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C_1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧基-四氢硫代吡喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C_1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、环(C_3-8)烷基、C_1-4烷氧基、氰基(C_1-4)烷基、C_1-4烷基S(O)_c(C_1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH₂CH(CO₂R⁹)N(R⁹R¹⁰)、-CH₂OR⁹、(R⁹)(R¹⁰)N-、-COOR⁹、-CH₂COOR⁹、-CH₂CONR⁹R¹⁰和-CH₂CH₂CH(NR⁹R¹⁰)CO₂R⁹；

    [其中R⁹和R¹⁰独立地选自C_1-4链烯基或苯基(任选被硝基、卤素或氰基的基团取代)]}。

    另一方面，本发明优选的化合物是下面任何一个的的之一或其药学上可接受的盐或体内可水解酯：

    5-氯-2-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]吲哚；

    5-氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1R^＊，2R^＊)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-[(1R，2R)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-[(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-((1R，2R)-1-{[3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代戊酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基甲酰基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺；

    5-氨-N-{(1R，2R)-1-[(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    2-氯-N-((1R，2R)-1-{[3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1R，2R)-1-[(氨基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-{(1S，2S)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-{1-[(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2-羟乙基)(苯基甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-((1R，2R)-1-{[(3-羟基哌啶-1-基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-((1R，2R)-1-{[(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-[(1R，2R)-1-({[二(2-羟乙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-{1-[(氨基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-{1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-((1R，2R)-1-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-(1-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-{1-[(氰甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；5-氯-N-{(1R，2R)-1-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-[(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺；N-{(1S，2S)-1-[乙酰基(2-噻吩基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1S，2S)-1-[N-乙酰基-N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺；

    N-[(1S，2S)-1-{N-乙酰基-N-[2-(乙氧羰基)环丙-1-基甲基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1R，2R)-1-[N-乙酰基-N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1R，2R)-1-[二-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1R，2R)-1-[乙酰基(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    N-{(1R，2R)-1-[N-(2-乙酰氧基乙酰基)-N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-[(1R，2R)-1-(2，5-二氧代吗啉-4-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；

    5-氯-N-((1R，2R)-1-{[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。

    在本发明的另一方面，本发明的优选化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯是5-氯-N-{(1R，2R)-1-[(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。

    本发明的另一方面是提供一种制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯的方法，其中该方法(其中A、Y、R¹、R⁴、m、r和n，除非另有说明，如式(1)中定义)包括：

    a)式(2)的酸：

    

    或其活化衍生物；与式(3)的胺：

    

    进行反应，此后，如果必要的话：

    i)将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物；

    ii)除去任何保护基；

    iii)制备药学上可接受的盐或体内可水解的酯。

    上述反应的具体反应条件如下。

    步骤a)在一种合适的偶联剂存在下可以将式(2)的酸和式(3)的胺偶联。在本领域中已知的标准肽偶联试剂可以用作合适的偶联剂，或者例如，碳二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和二环己基碳二亚胺(DCCI)，任选在一种催化剂(例如1-羟基苯并三唑、二甲氨基吡啶或4-吡咯烷吡啶)存在下，任选在一种碱(例如三乙胺、二-异丙基乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可以方便地在-40至40℃的温度范围内进行。

    合适的活化酸衍生物包括酰卤例如酰氯和活性酯例如五氟苯基酯。这些化合物与胺的反应类型是本领域公知的，例如它们可以在碱(例如如上所述的那些碱)和合适的溶剂(例如如上所述的那些溶剂)存在下进行反应。该反应可以方便地在-40至40℃的温度范围内进行。

    式(2)的酸是市场上可买到的或者它们是已知的化合物或者它们可以通过本领域已知的方法制备。

    式(3)的化合物，其中Y是OR³，是市场上可买到的或者它们是已知的化合物或者它们可以通过本领域已知的方法制备。当Y是NR²R³时，式(3)的胺可以根据流程1制备：

    

    式(3a)的化合物是市场上可买到的或者它们是已知的化合物或者它们可以通过本领域已知的方法制备。例如，将式(4)的伯胺，其中R是H或合适的保护基，作为起始物料，可以通过酰化反应引入一个或两个R¹和/或R²，(例如与乙酸基乙酸和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐-EDAC反应)，烷基化，还原性烷基化，磺化或相关的方法，当合适时，接着进行O-脱保护。或者，一个或两个R¹和/或R²可以通过修饰预先引入的官能团获得，这些官能团通过还原、氧化、水解(例如乙酰氧基转化为羟基)、亲核取代、酰胺化、或相关的方法，或这些方法的组合引入，当合适时，接着进行O-脱保护。可以理解，这样的修饰可以包括将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物。

    

    或者，通过将制备式(3a)的化合物所述的方法应用于具有一个或两个合适的保护基的式(5)的化合物(其中Z是NH₂或氮原子)中，可以得到式(3)的胺。

    

    式(3)的化合物(其中r＝1，A是杂亚芳基)可以由合适的官能化的环烷基稠合杂环制备。例如，当A是吡啶时，

    

    式(3b)和(3c)的化合物可以由相应的吡啶酮(pyrindinone)区域异构体(regioisomer)根据流程2制备：

    

    流程2

    步骤1是在一种在文献中已知的化合物上进行(Jph.Kokai TokkyoKoho，1995，14.JP 07070136)。步骤2、3、4、5、6、7和8使用本领域已知的标准技术进行。

    可以理解，溴吡啶酮(bromopyrindinone)异构体(6a、6b和6c)

    

    通过流程2中所述的方法，可以转化为相应的(3)的杂环形式。溴吡啶酮可以由相应的吡啶酮通过本领域已知的标准技术制备。吡啶酮(7a、7b、7c)在文献中是已知的，或者它们可以通过本领域已知的方法制备。

    

    如上所述的以及如流程2所示的方法也可以被用于含有多于一个氮的其它六元杂环。

    可以理解，按照类似方式，含一个桥头氮的式(3)的化合物(其中A是杂亚芳基)可以由合适的官能化的环烷基稠合杂环制备。

    可以理解，可以类似地应用如上所述的Y(例如NR¹R²)的制备和修饰方法，在与式(2)的酸偶联之前制备式(3)的的化合物，或者制备偶联产物。

    可以理解，本发明化合物中存在的各种环取代基(例如R¹和R⁴)可以通过采用标准的芳族取代反应引入，或者可以通过在上述反应步骤前或反应步骤后对常规的官能团进行改性产生，所有这些也包括在本发明的合成方法方面。这些反应可以将一种式(1)的化合物转化为式(1)的另一种化合物。这些反应和改性包括，例如通过芳族取代反应、取代基还原反应、取代基烷基化反应和取代基氧化反应来引入取代基。这些方法中的试剂和反应条件是化学领域中公知的。芳族取代反应的具体例子包括：使用浓硝酸引入硝基；例如使用酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)、在弗瑞德-克来福特反应条件下引入酰基；使用烷基卤化物和路易斯酸(例如三氯化铝)、在弗瑞德-克来福特反应条件下引入烷基；和引入卤素基团。

    改性反应的具体例子包括：将硝基还原为氨基，例如，使用镍催化剂进行催化氢化或者在盐酸存在下并在加热条件下用铁处理；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。

    还可以理解，在此提及的一些反应中，可能需要/必须对化合物敏感基团进行保护。需要或必须进行保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。根据标准的实施方法，可以采用常规的保护基团(为说明起见，可以参见T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应试剂中包括诸如氨基、羧基或羟基之类的基团的话，那么在本文中提及的一些反应中可能需要对其进行保护。

    对于氨基或烷氨基而言，合适的保护基例如是酰基(例如烷酰基，例如乙酰基)、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧基羰基(苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护反应条件需要随所选择的保护基的类型而变。因此，例如对于酰基(例如烷酰基或烷氧羰基)或芳酰基而言，可以通过例如采用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解脱除。或者，对于酰基例如叔丁氧羰基而言，也可以通过例如使用合适的酸(例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理脱除。对于芳基甲氧羰基例如苄氧羰基而言，可以通过例如使用催化剂(例如钯/碳)催化的氢化反应脱除或者通过使用路易斯酸(例如三(三氟乙酸硼)(borontris(trifluoroacetate)))进行处理脱除。伯氨基的其它合适的保护基是邻苯二甲酰氧基，该基团可以通过烷胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼进行脱除。

    对于羟基而言，合适的保护基例如是酰基(例如烷酰基如乙酰基；芳酰基如苯甲酰基)或芳基甲基(例如苄基)。这类保护基的脱保护条件应随所选择的保护基的类型而变。因此，例如对于酰基(例如烷酰基或或芳酰基)而言，可以通过例如采用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解脱除。另外，对于芳基甲基(例如苄基)而言，可以通过例如使用催化剂(例如钯/碳)催化的氢化反应脱除。

    对于羧基而言，合适的保护基是酯化基团(例如甲基或乙基)，这些基团可以通过使用碱(例如氢氧化钠)进行水解脱除，或者例如是叔丁基时，可以通过使用酸(例如有机酸如三氟乙酸)进行处理脱除，或者例如苄基时，可以通过例如使用催化剂(例如钯/碳)催化的氢化反应脱除。

    使用化学领域公知的常规技术，可以在反应过程中的任意方便阶段脱除使用的保护基。

    在制备式(1)化合物中的某些中间体是新的，并且构成本发明的另一方面。

    如上所述，本发明中定义的化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性。使用如下给出的方法，可以对所述活性进行评价。

     测定

    根据EP 0846464A2所述的方法，通过检测所述化合物对糖原合成(将葡萄糖-1-磷酸酯转化为糖原并释放无机磷酸盐)的抑制作用，来评价所述化合物的活性。在96孔微量培养板上进行上述反应，体积为100μL。根据通用方法，在Labsystems iEMSReader MF上于620nm处测定由于无机磷酸盐形成引起的光密度的变化(NordlieR.C and ArionW.J，Methods of Enzymology，1966，619-625)。该反应在含有50mMHEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)；4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸)、2.5mM MgCl₂、2.25mM乙二醇-双(b-氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸、100mM KC1、2mM D-(+)-葡萄糖，pH为7.2含0.5mM二硫苏糖醇的测定缓冲溶液中进行，其中含有0.1mg III型糖原、0.15μg来自兔肌肉的糖原磷酸化酶α(GP α)和0.5mM葡萄糖-1-磷酸酯。将PGα在测定缓冲液中与浓度为2.5mg/ml的III型糖原一起预培养30分钟。向25μL测定缓冲液中加入40μL酶溶液，加入25μL 2mM葡萄糖-1-磷酸酯启动反应。在10μL10％的DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)中，制备受试化合物溶液，在测定中，DMSO的终浓度为1％。在10μL10％的DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)存在下，测定GPα的非抑制活性，在30μLCP320626存在下测得最大抑制(Hoover等人(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin等人(1998)PNAS95，1776-81)。30分钟后，加入50μL酸性钼酸铵溶液(12μg/mL，在3.48％的硫酸中，所述硫酸中含有1％十二烷基硫酸钠和10μg/mL抗坏血酸)终止该反应。于室温下30分钟后，于620nm处测定吸光度。

    在该测定中，抑制剂的测试浓度为10μM或100μM。采用一系列浓度对在上述一种浓度或者两种浓度下具有显著抑制活性的化合物进一步测试以获得其IC₅₀值，该值为抑制50％酶反应的化合物的浓度。

     根据下面的方法计算活性：

    ％抑制＝(1-(化合物的OD620-完全抑制的OD620)/(非抑制的OD620-完全抑制的OD620))^＊100。

    OD620＝620nm处的光密度。

    根据上述测定方法进行测定时，发明化合物的IC₅₀值一般在100μM-1nM范围内。

    另外，还可以根据EP 0846464A2、Pesce等的通用方法(Pesee，MA，Bodourian，SH，Harris，RC，and Nicholson，JF(1977)ClinicalChemistry 23，1171-1717)，通过测定化合物对糖原降解的抑制作用来测定化合物的活性，通过多酶偶联测定监测糖原产生葡萄糖-1-磷酸酯，所述反应在384孔微量培养板上进行，体积为50μL。在Teean UltraMultifunctional Microplate Reader上于465nm发射、于340nm激发测定由于辅助因子NAD转化为NADH导致的荧光的变化。该反应在含有50mM HFEPES、3.5mM KH₂PO₄、2.5mM MgCl₂、2.5mM乙二醇-双(b-氨基乙基醚)N，N，N，N′，N′-四乙酸、100mMKCl、8mM D-(+)-葡萄糖pH7.2、0.5mM二硫苏糖醇的测定缓冲液中进行。将人重组肝糖原磷酸化酶α(hrl GPα)20nM在测定缓冲液中与6.25mMNAD、1.25mg III型糖原一起预培养30分钟，III型糖原的浓度为1.25mg/mL测试缓冲液。将偶联酶，即葡萄糖磷酸变位酶和葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶(Sigma)在试剂缓冲液中制备该溶液，终浓度为0.25单位/孔。向10μL化合物溶液中加入20μL hrlGP α溶液，加入20μL偶联酶溶液启动反应。将受试化合物在10μL5％DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)中制备为溶液，在该测定中，DMSO的终浓度为1％。在10μL 5％DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)存在下，测定GPα的非抑制活性，在5mg/mL N-乙基马来酰胺存在下测得最大抑制。于30℃6小时后，于465nm发射、于340nm激发测定相对荧光单位(RFU)。

    在该测定中，抑制剂的测试浓度为10μM或100μM。采用一系列浓度对在上述一种浓度或者两种浓度下具有显著抑制活性的化合物进一步测试以获得其IC₅₀值，该值为抑制50％酶反应的化合物的浓度。

    根据下面的方法计算活性：

    ％抑制＝(1-(化合物的RFU-完全抑制的RFU)/(非抑制的RFU-完全抑制的RFU))^＊100。

    根据上述测定方法进行测定时，本发明化合物的IC₅₀值一般在100μM-1nM范围内。实施例17的IC₅₀为7.4μm。

    采用大鼠原代肝细胞进一步测定化合物的抑制活性。根据Seglen的通用方法，采用胶原酶灌注技术分离大鼠肝细胞(P.O.Seglen，Methods Cell Biology(1976)1329-83)。在Nunclon 6孔培养板中、采用含有高浓度葡萄糖的DMEM(Dulbeeo′s Modified Eagle′s Medium)将细胞培养4-6小时，所述DMEM中含有10％胎牛血清、NEAA(非主要氨基酸)、谷胺酰胺、青霉素/链霉素(100单位/100μg)/mL)。然后将肝细胞在不含胎牛血清、但含10nM的胰岛素和10nM的地塞米松的DMEM溶液中培养。培养18-20小时后，通过洗涤细胞并加入含2.5mM的CaCl₂和1％明胶的Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲溶液启动反应。加入受试化合物，5分钟后，用25nM的胰高血糖素攻击细胞。在37℃下，95％O₂/5％CO₂环境下培养60分钟后，倾出Krebs-Henseleit溶液，测定Krebs-Henseleit溶液中葡萄糖的浓度。

    另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯以及一种药学上可接受的稀释剂或载体。

    本发明的组合物可以以适合口服给药(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水溶液或含油悬浮液、乳剂、可分散性粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药(例如乳膏剂、膏剂、凝胶剂、或水溶液或含油溶液或悬浮液)、吸入给药(例如细分散粉末或液体气雾剂)、吹入给药(例如细分散粉末)或肠胃外给药(例如静脉注射用的无菌水溶液或含油溶液、皮下注射、肌内注射给药或直肠给药的栓剂)的形成存在。

    本发明的组合物可以通过常规方法使用本领域公知的常规药物赋形剂获得。因此，口服给药的组合物例如可以含有一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

    对于片剂而言，合适的药学上可接受的赋形剂例如包括惰性稀释剂(例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、粒化剂和崩解剂(例如玉米淀粉或褐藻酸)；粘合剂(例如淀粉)；润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)和抗氧化剂(例如抗坏血酸)。片剂可以是不包衣的，或者可以使用常规的包衣剂和本领域公知的方法，对其进行包衣，以改变它们的崩解作用和活性成分随后在胃肠道内的吸收，或者提高它们的稳定性和/或外观。

    口服给药的组合物可以以硬胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者口服给药的组合物可以以软胶囊的形式存在，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

    水悬浮液通常含有细粉状的活性成分以及一种或多种悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、西黄蓍树胶和阿拉伯胶)；分散剂或润湿剂(例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸)、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，heptadecaethyleneoxycetanol)、氧化乙烯与来源于脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或氧化乙烯与来源于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯))。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。

    油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中配制。油悬浮液还可以含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。为了得到一种可口的口服制剂，可以向其中加入甜味剂(例如上述的那些)和调味剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸进行保存。

    可分散性粉剂和粒剂适合用于制备水悬浮液，其中该水悬浮液通常通过将含有活性成分的水与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂加在一起进行制备。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的例子是上述体积的那些。还可能存在另外的赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。

    本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂的形式。油相可以是一种植物油例如橄榄油或花生油，或者是一种矿物油例如液体石蜡，或者是一种任何这些的混合物。合适的乳化剂例如可以是天然存在的树胶例如阿拉伯胶或西黄蓍树胶，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂，一种来源于脂肪酸的酯或偏酯，以及己糖醇酐(例如单油酸山梨醇酐酯)和所述的偏酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂还可能含有甜味剂、调味剂和防腐剂。

    糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，并且还可以含有润药、防腐剂、调味剂和/或着色剂。

    药物组合物还可以是无菌可注射水溶液或油悬浮液，其中可以根据已知的方法使用一种或多种合适的上述分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可能是在一种无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如一种在1，3-丁二醇中的溶液。

    通过吸入给药的组合物可以是常规的加压气雾剂，其通过将活性成分分散到一种含有细分散固体的气雾剂或液滴中进行制备。可以使用常规的气雾剂基质例如氟化烃或烃，气雾剂装置可以方便地剂量活性成分的数量。关于制剂的更加详尽的信息，读者可以参考Chapter 25.2in Volume 5of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。

    式(1)化合物在温血动物中的单位剂量一般在5-5000mg/m²动物体面积，即约0.1-100mg/kg，在正常情况下，该剂量可以提供治疗有效量。例如片剂或胶囊剂的单位剂型通常含有例如约1-250mg的活性成分。使用的日剂量优选在1-50mg/kg的范围内。但是该剂量必然随所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而进行调整。因此，最佳剂量应由对具体患者实施治疗的医师决定。

    在此描述的糖原磷酸化酶活性的抑制可以用作单独治疗，或者可以包括除本发明的外其它一种或多种物质和/或治疗。这种联合治疗可以通过同步、依序或分离给予治疗的单个组分来实现。同步治疗可以是单一片剂或分割片剂。例如，在糖尿病化疗中，可以包括以下主要类别的治疗：

    1)胰岛素和胰岛素类似物；

    2)胰岛素促泌剂包括磺酰脲(例如格列本脲、格列甲嗪)和膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；

    3)胰岛素致敏剂包括PPARg激动剂(例如匹格列酮和罗格列酮)；

    4)抑制肝葡萄糖排出量的药剂(例如二甲双胍)；

    5)减少葡萄糖被肠吸收的药剂(例如阿卡波糖)；

    6)药剂，用于治疗延长的高血糖的并发症；

    7)抗肥胖药(例如西布茶明和奥利司他)；

    8)抗血脂异常药，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(他丁类药物，例如帕伐他丁)；PPARα激动剂(fibrates，例如吉非贝齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)以及烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂)；

    9)抗高血压药例如，β阻断剂(阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如尼非地平)；血管紧张素受体拮抗体(例如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米/苄噻嗪)；

    10)止血调节剂例如纤维蛋白溶解的抗血栓形成活化剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板药(例如阿斯匹林，氯砒格雷)；抗凝血剂(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法令；和

    11)消炎药，例如非类固醇消炎药(例如阿斯匹林)和类固醇消炎药(例如可的松)。

    本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，在治疗温血动物例如人方法中的用途。

    本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，作为药物的用途。

    本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，作为药物在治疗温血动物例如人2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症上的用途。

    本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物例如人2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症的药物上的用途。

    本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物例如人2型糖尿病的药物上的用途。

    本发明的另一方面是提供一种在需要这类治疗的温血动物例如人当中产生糖原磷酸化酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(1)化合物。

    本发明的另一方面是提供一种治疗温血动物例如人2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(1)化合物。

    本发明的另一方面是提供一种治疗温血动物例如人2型糖尿病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(1)化合物。

    如上所述，治疗或预防具体的细胞增殖性疾病所需的剂量的大小应随所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度进行调整。单位剂量例如是1-100mg/kg，优选是1-50mg/kg。

    除可以作为治疗药物外，式(1)的化合物及其药学上可接受的盐还可以作为体外和体内试验体系的开发和标准化中用作药理工具，所述试验体系用于在试验实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中评价抑制剂对细胞周期活性的作用，还可以用作寻找新的治疗药物的工具。

    在上述其它的药物组合物、制备方法、治疗方法、用途以及药物生产特征中，在本文中描述的本发明的其它优选实施方案也适用。

     实施例

    下面通过非限定性实施例对本发明进行说明，在这些实施例中，除非另有说明，所用的术语具有下面的含义：

    (i)给出的温度为℃；操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃和惰性气体例如氩气氛下进行；

    (ii)有机溶剂经无水硫酸镁干燥；采用旋转蒸发仪，在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)和60℃的浴温下蒸发除去溶剂；

    (iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；当涉及Bond Elut柱时，是指含有10g或20g或50g粒径为40微米硅胶的柱子，将硅胶放置于一次性注射器中并用多孔圆盘负载，获自Varian，Harbor City，California，USA名称为″Mega Bond Elut SI″；″MegaBond Elut″是一种商标名称；当涉及Biotage柱体时，是指含有KIP-SIL^TM硅胶，60μ，32-63mM粒径的柱体，由Biotage，a division of DyaxCorp.，1500Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA提供；

    (iv)通常，反应过程用TLC监测，给出的反应时间仅仅用于说明；

    (v)给出的产量或产率也仅仅是用于说明，不必是方法获得的；如果需要更多的物质，可以进行重复制备；

    (vi)给出的NMR数据为主要质子的δ值，是以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万之几(ppm)表示的，测定是在300MHz处、使用全氘化二甲基亚砜(DMSO-δ₆)作为溶剂(除非另有说明)测定的，在本文中所述的其它溶剂包括氘化氯仿CDCl₃；

    (vii)化学符号具有它们通常具有的含义；使用SI单位和符号；

    (viii)减压以帕(Pa)为单位，以绝对压力给出；高压以巴为单位以表压给出；

    (ix)溶剂比例以体积表示：以体积(v/v)给出；

    (x)使用下列缩写：

    EtOAc       乙酸乙酯；

    MeOH        甲醇；

    EtOH        乙醇；

    DCM         二氯甲烷；

    HOBT        1-羟基苯并三唑；

    DIPEA       二-异丙基乙胺；

    EDCI        1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；

    Et₂O        乙醚；

    THF         四氢呋喃；

    DMF         N，N-二甲基甲酰胺；

    HATU        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸

                脲

    EDAC        1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐

    TFA         三氟乙酸

    DMTMM       4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉

    DMA         N，N-二甲基乙酰氨基

    在下文中描述的某些中间体也具有有用的活性，并且构成本发明的另一特点。

     实施例1：5-氯-2-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]吲哚

    

    将5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(116mg，0.67mmol)溶于含有DIPEA(0.21mL，1.19mmol)和2-氨基茚满-1-醇(方法1；101mg，0.67mmol)和HATU(247mg，0.67mmol)的DCM(10mL)中。反应混合物在室温下搅拌约18小时。所得溶液用水(20mL)洗涤，水层用DCM(2×20mL)萃取。合并有机萃取物，在硫酸镁中干燥，在减压浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(195mg，100％)。

     ¹H NMR 2.83(dd，1H)，3.22(dd，1H)，4.40(quin，1H)，5.14(d，1H)，7.40(m，8H)，8.80(d，1H)，12.37(s，1H)；m/z 325。

     实施例2：5-氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(196mg，1.0mmol)、N-[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲磺酰胺(方法2；226mg，1.0mmol)、DIPEA(0.17mL，1.0mmol)和HOBT(130mg，1.0mmol)在DCM(10mL)中搅拌1分钟。向其中加入EDCI(240mg，1.25mmol)，混合物在室温下搅拌20小时。混合物用EtOAc稀释，用水(2×25mL)洗涤，在硫酸镁中干燥，蒸发，得到泡沫形式的标题化合物(320mg，79％)。

     ¹H NMR 2.85(dd，1H)，3.25(dd，1H)，4.60(m，1H)，5.00(m，1H)，7.20(m，6H)，7.42(d，1H)，6.70(s，1H)，7.90(d，1H)，8.90(d，1H)，11.80(宽s，1H)；m/z 402.4。

    实施例3：N-{[1R^＊，2R^＊)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺

    

    将rac-N-(1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法4；440mg，1.0mmol)悬浮在DCM(10mL)、丙二酸单叔丁基酯(160mg，1.0mmol)、DIPEA(0.35ml，2.0mmol)和HOBT(135mg，1.0mmol)的溶液中，并搅拌2分钟。向其中加入EDCI(240mg，1.25mmol)，反应在室温下搅拌24小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。在硫酸镁中干燥，蒸发，得到白色泡沫形式的叔丁酯，将该叔丁酯溶于DCM(10mL)和三氟乙酸中，并在室温下搅拌6小时。蒸发混合物，用氯仿(2×10mL)进行共蒸发。用Et₂O研制，过滤，干燥，得到米色粉末形式的标题化合物(380mg，92％)。

    m/z 411.9。

     实施例4：5-氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将DIPEA(180μL，1.05mmol)、HOBT(68mg，0.5mmol)、3-甲氧基丙酸(46μL，0.5mmol)和EDAC(120mg，0.63mmol)加入到N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法5，220mg，0.5mmol)在无水DCM(7mL)中的悬浮液中。反应在环境温度下搅拌约16h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(10mL)中，用水(2×10ml)、盐水(10mL)洗涤，并干燥(MgSO₄).在减压下蒸发除去挥发物，残余物用DCM研磨，过滤收集，用己烷(2×5mL)洗涤，干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(84mg，41％)。

     ¹H NMR 2.38(m，2H)，2.88(dd，1H)，3.19(s，3H)，3.26(obs m，1H)，3.55(m，2H)，4.61(m，1H)，5.51(t，1H)，7.17(m，5H)，7.44(d，1H)，7.70(s，1H)，8.36(d，1H)，8.84(d，1H)，11.73(s，1H)；MS m/z 413，415

    下列实施例通过类似实施例4的方法使用-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法5)和合适的市场上可买到的羧酸进行制备：

     实施例5：N-[(1R，2R)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

     实施例6：5-氯-N-[(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

     实施例7：N-((1R，2R)-1-{[3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代戊酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

     实施例8：N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基甲酰基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺

     实施例9：N-{(1R，2R)-1-[(，2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺

     实施例10：5-氯-N-{(1R，2R)-1-[(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺

     实施例11：2-氯-N-((1R，2R)-1-{[3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    

     实施例12：N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺

    

    将N-((1R，2R)-1-{[3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代戊酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-0茚-2-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例7；276mg，0.51mmol)溶于TFA(3mL)中，并在环境温度下搅拌1小时。在减压下除去挥发物，粗品用氯仿(3×5mL)共沸，用乙醚研磨，过滤，干燥，得到黄色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐(242mg，86％)。

     ¹H NMR 2.75(m，2H)，2.95(dd，1H)，3.25(dd，1H)，4.04(br s，1H)，4.64(m，1H)，5.53(t，1H)，7.19(m，6H)，7.44(d，1H)，7.54(s，1H)，7.73(d，2H)，8.06(br，3H)，8.73(d，1H)，8.90(d，1H)，11.75(s，1H)；MS m/z 440，442。

     实施例13：N-{(1R，2R)-1-[(氨基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将5-氯-N-[(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例6；330mg，0.75mmol)溶于DCM(10ml)中，加入TFA(0.5mL)，反应在环境温度下搅拌8小时。在减压下除去挥发物，粗品用氯仿(3×5mL)共沸，用乙醚研磨，过滤，干燥，得到黄色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐(264mg，71％)。

     ¹H NMR 2.94(dd，1H)，3.27(dd，1H)，3.62(dd，2H)，4.65(m，1H)，5.56(t，1H)，7.20(m，6H)，7.39(d，1H)，7.70(s，1H)，8.89(m，2H)，11.76(s，1H)；MS m/z 383，385。

     实施例14：5-氯-N-{(1S，2S)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    通过类似实施例2的方法，使用(1S，2S)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯(参见方法4a)和5-氯吲哚-2-羧酸进行制备。

     ¹H NMR 2.86(m，1H)，2.99(s，3H)，3.24(m，1H)，4.6(m，1H)，4.99(m，1H)，7.09-7.37(m，6H)，7.42(d，1H)，7.71(d，1H)，7.89(d，1H)，8.9(d，1H)，11.8(s，1H)；MS m/z(M-H)^-402，404。

     实施例15：5-氯-N-{1-[(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将5-氯-N-{1-[(碘乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法7a；60mg，0.12mmol)和碳酸钠(100mg)溶于1∶1的二氧六环：水(5mL)中，并加热回流20小时。冷却反应，加入水(10mL)，过滤，滤饼用水(3×1mL)洗涤，干燥，得到白色粉末形式的标题化合物(40mg，85％)。

     ¹H NMR 2.9(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.87(m，2H)，4.77(m，1H)，5.4(m，1H)，5.55(m，1H)，7.15(m，6H)，7.42(d，1H)，7.68(s，1H)，8.15(d，1H)，8.85(d，1H)11.74(s，1H)；MS m/z 384，386。

    实施例16-20通过下列方法制备：

    将5-氯-N-{1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法7，200mg，0.5mmol)、Et₃N(418μL，3.0mmol)和相应的胺(1.0mmo)溶于THF(5ml)中，并在环境温度下搅拌24小时。加入EtOAc(20mL)，混合物用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发除去挥发物，得到标题化合物。

     实施例16：5-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

     实施例17：5-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2-羟乙基)(苯基甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

     实施例18：5-氯-N-((1R，2R)-1-{[(3-羟基哌啶-1-基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

     实施例19：5-氯-N-((1R，2R)-1-{[(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

     实施例20：N-[(1R，2R)-1-({[二(2-羟乙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    

    实施例21和22通过下列方法制备：

    将rac-N-[1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(方法4，440mg，1.0mmol)、相应的羧酸(1.0mmol)、DIPEA(350μL，2.0mmol)和HOBT(135mg，1.0mmol)溶于DCM(10mL)中，并搅拌5分钟。加入EDCI(240mg，1.25mmol)，混合物在环境温度下搅拌24h，在减压下蒸发除去挥发物。将残余物溶于EtOAc(25mL)中，用水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发除去挥发物。残余物溶于DCM(20mL)和TFA(2mL)中，在环境温度下搅拌4小时，蒸发，在减压下用氯仿(2×10mL)进行共蒸发，干燥，得到泡沫形式的标题化合物。

     实施例21：N-{1-[(氨基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

     实施例22：N-{1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺

    

    

     实施例23：5-氯-N-((1R，2R)-1-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    在5℃下，将N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(方法5，2.2g，5.0mmol)和Et₃N(2.1mL，15.0mmol)溶于干燥THF(30mL)中，加入在干燥THF(5mL)中的氯甲基磺酰氯(820mg，5.5mmol)，2小时内将反应温热至环境温度。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(75mL)中，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发除去挥发物，得到浅黄色粉末形式的标题化合物(2.16g，98％)。

     ¹H NMR 2.84(dd，1H)，3.28(m，1H)，4.59(m，1H)，5.02(m，3H)，7.26(m，7H)，7.71(s，1H)，8.53(d，1H)，8.82(d，1H)，11.79(s，1H)；MS m/z438.3/440.3.

     实施例24：rac-5-氯-N-(1-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    在5℃下，将rac-N-(1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法4，440mg，1.0mmol)悬浮在DCM(6mL)中。加入Et₃N(420μL，3.0mmol)和三氟甲烷磺酸酐(200μL，1.2mmol)，反应在环境温度下搅拌2小时。向其中加入EtOAc(25mL)，混合物用饱和碳酸氢钠(5mL)、水(2×5mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发除去挥发物，得到灰白色粉末形式的标题化合物(400mg，87％)。

     ¹H NMR 3.0(dd，1H)，3.3(m，1H)，4.85(m，1H)，5.55(m，1H)，7.12(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.28(m，3H)，7.43(d，1H)，7.71(d，1H)，8.91(d，1H)，9.96(d，1H)，11.77(s，1H)；MS m/z 558，460。

     实施例25：rac-5-氯-N-{1-[(氰甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将N-[1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(方法4，220mg，0.5mmol)，DIPEA(260μL，1.5mmol)和溴乙腈(37μL，0.55mmol)在乙腈(5mL)中在微波中于180℃加热1分钟。加入EtOAc(30mL)，混合物用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物用柱层析(EtOAc∶己烷1∶1)进行纯化，得白色泡沫形式的标题化合物(110mg，60％)。

     ¹H NMR 2.93(dd，1H)，3.17(m，1H)，3.23(dd，1H)，3.80(m，2H)，4.30(m，1H)，4.48(m，1H)，7.21(m，5H)，7.35(m，1H)，7.43(d，1H)，7.68(d，1H)，8.8(d，1H)，11.77(s，1H)；MS m/z 365，367。

     实施例26：5-氯-N-{(1R，2R)-1-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将5-氯-N-{1-[(氰甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2yl}-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例25；182mg，0.5mmol)、叠氮化钠(195mg，3.0mmol)和氯化铵(163mg，3.05mmol)在DMA(5mL)中在微波中在180℃加热1分钟。加入EtOAc(50mL)，混合物用水(6×10mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发除去挥发物。通过制备HPLC(CH₃CN∶水)分离需要的组分，得到浅橙色粉末形式的标题化合物(35mg，14％)。

     ¹H NMR 2.9(dd，1H)，3.42(dd，1H)，4.25(m，2H)，4.47(m，1H)，4.69(m，1H)，7.16(m，2H)，7.27(m，3H)，7.42(d，1H)，7.49(m，1H)，7.68(d，1H)；MS m/z(M-H)^-407，409。

     实施例27：N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    按照类似实施例25的方式，使用N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(方法5)作为胺和2-溴乙酰胺作为亲电试剂进行制备。

     ¹H NMR 2.71(s，1H)，2.83(dd，1H)，3.26(m，3H)，4.25(m，1H)，4.47(m，1H)，7.03(s，1H)，7.19(m，5H)，7.29(s，1H)，7.38(s，1H)，7.43(d，1H)，7.68(d，1H)，8.75(d，1H)，11.75(s，1H)；MS m/z(M-H)^-382，384。

     实施例28：N-[(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺

    

    将N-((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甘氨酸叔丁酯(方法8，230mg，0.52mmol)溶于DCM(10mL)中。向其中加入TFA(1mL)，反应在环境温度下搅拌3小时。在减压下蒸发，用CHCl₃(2×10mL)进行共蒸发，用EtOAc结晶，得到粉末形式的标题化合物(85mg，36％)。

     ¹H NMR 2.93(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.69(m，2H)，4.55(m，1H)，4.66(m，1H)，7.13(s，1H)，7.31(m，4H)，7.5(d，1H)，8.64(d，1H)，12.43(s，1H)；MS m/z(M-H)^-382，384。

     实施例29：N-{(1S，2S)-1-[乙酰基(2-噻吩基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将2-噻吩甲醛(80μL，0.8mmol)和乙酸钾(90mg，0.9mmol)加入到N-{(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法5b，400mg，0.9mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌约5分钟，然后加入大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氢三乙铵(macroporous triethylammonium methyl polystyrene cyanoborohydride)(540mg，0.9mmol)，反应在环境温度下再搅拌3h。然后过滤，在减压下蒸发除去挥发物，得到N-{(1S，2S)-1-[(2-噻吩基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺，其作为下步反应的粗反应物。

    将DIPEA(90μL，0.5mmol)和乙酰氯(40μL，0.5mmol)加入到N-{(1S，2S)-1-[(2-噻吩基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(210mg，0.5mmol)在无水THF(7mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌约3h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(5mL)中，用水(2×5mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发除去挥发物，残余物通过柱层析(SCX-2，MeOH∶EtOAc1∶10)进行提纯，得到白色固体形式的标题化合物(100mg，43％)。

     ¹H NMR 2.45(s，3H)，2.90(dd，1H)，3.35(dd，1H)，4.35(d，1H)，4.50(m，1H)，4.90(m，2H)，7.5(m，11H)，8.80(d，1H)，11.80(s，1H)；MS m/z464。

    下列实施例通过实施例29的方法，使用N-{(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法5b)和合适的市场上可买到的醛进行制备：

     实施例30：N-{(1S，2S)-1-[N-乙酰基-N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺

     实施例31：N-[(1S，2S)-1-{N-乙酰基-N-[2-(乙氧羰基)环丙-1-基甲基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺

    

    

     实施例32：N-{(1R，2R)-1-[N-乙酰基-N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺

    

    将TFA(5mL)加入到1，1-二甲基乙基[乙酰基((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯(方法9，138mg，0.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌1h。在减压下蒸发除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物(100mg，83％)。

     ¹H NMR 2.42(s，3H)，2.97(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.90(m，2H)，4.60(m，1H)，5.45(d，1H)，7.25(m，8H)，8.80(d，1H)，11.73，(s，1H)；MS m/z426。

     实施例33：N-{(1R，2R)-1-[二-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺

    

    将TFA(5mL)加入到1，1-二甲基乙基[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]双醋酸酯(方法10，280mg，0.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌1h。在减压下蒸发除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物(150mg，68％)。

     ¹H NMR 2.85(dd，1H)，3.63(m，4H)，3.71(dd，1H)，4.30(m，1H)，4.51(d，1H)，7.30(m，7H)，7.60(s，1H)，8.67(s，1H)，10.22(s，1H)；MS m/z 442，309。

     实施例34：N-{(1R，2R)-1-[乙酰基(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将乙酰氯(20μL，0.32mmol)加入到N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例27，122mg，0.32mmol)在THF(10mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌1h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物(40mg，29％)。

     ¹H NMR 2.49(s，3H)，2.98(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.29(brs，2H)，4.05(m，2H)，4.45(m，1H)，5.70(d，1H)，7.28(m，8H)，8.80(d，1H)，11.78，(s，1H)；MS m/z 447(M+NH₄)⁺309。

     实施例35：N-{(1R，2R)-1-[N-(2-乙酰氧基乙酰基)-N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺

    

    将TFA(3mL)加入到1，1-二甲基乙基[[(乙酰氧基)乙酰基]((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯(方法11，200mg，0.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌2h。在减压下蒸发除去挥发物，得到白色团体形式的标题化合物(130mg，99％)。

     ¹H NMR 2.49(s，3H)，3.14(dd，1H)，3.26(dd，1H)，3.94(d，1H)，4.28(d，1H)，4.80(m，3H)，5.98(d，1H)，7.20(m，6H)，7.45(d，1H)，7.65(s，1H)，8.71(brd，1H)，11.52，(s，1H)；MS m/z 484。

     实施例36：5-氯-N-[(1R，2R)-1-(2，5-二氧代吗啉-4-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将碳酸钾(20mg)和MeOH(1mL)加入到N-{(1R，2R)-1-[N-(2-乙酰氧基乙酰基)-N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺(实施例35，184mg，0.38mmol)在THF(5mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌24h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于水中，酸化至pH为2.0，然后萃取到EtOAc(3×10mL)中。在减压下蒸发除去挥发物，残余物通过柱层析(EtOAc∶异己烷1∶4)进行提纯，得到白色固体形式的标题化合物(50mg，31％)。

     ¹H NMR 3.07(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.94(d，1H)，4.27(d，1H)，4.82(m，3H)，5.96(d，1H)，7.18(m，6H)，7.42(d，1H)，7.71(s，1H)，8.90(d，1H)，11.77(s，1H)；MS m/z(M-H)^-422。

     实施例37：5-氯-N-((1R，2R)-1-{[(2R)-2，3-二羟丙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将2，3-O-(S)-异亚丙基-L-甘油醛(98mg，0.75mmol)和乙酸钾(75mg，0.75mmol)加入到N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法5，328mg，0.75mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌约5分钟，然后加入大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氢三乙铵(352mg，0.9mmol)，反应在环境温度下再搅拌5h。然后过滤，在减压下蒸发除去挥发物，得到5-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，其在下一步反应中作为粗反应物。

    将TFA(3mL)加入到5-氟-N-[(1R，2R)-1-({[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(100mg，0.23mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌24h。在减压下蒸发除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物(90mg，100％)。

     ¹H NMR 2.94(dd，1H)，3.15(m，2H)，3.38(m，1H)，3.53(q，1H)，4.35(m，3H)，4.77(br s，1H)，4.96(br s，1H)，6.80(s，1H)，7.30(m，7H)，7.50(s，1H)，10.01(s，1H)；MS m/z 400。

     方法1：

     (+/-)-反-2-氨基茚满-1-醇

    

    在45℃下，将亚硝酸异戊酯(15mL，108mmol)加入到茚满-1，2-二酮(12g，90mmol)在MeOH(380mL)中的溶液中，接着在5分钟内滴加浓HCl(12mL)。反应混合物在室温下搅拌3小时。加入过量的亚硝酸异戊酯(1ml)和浓HCl(1mL)，悬浮液再搅拌15分钟。将反应冷却至室温，得到一种白色沉淀。过滤沉淀，用冷的MeOH(40mL)洗涤，接着用Et₂O(40mL)洗涤，得到白色固体形式的茚满-1，2-二酮-2-肟(6.2g，43％)。

     ¹H NMR 3.80(s，2H)，7.43(t，1H)，7.60(d，1H)，7.70(t，2H)；m/z 162。

    茚满-1，2-二酮-2-肟(6.2g，39mmol)在EtOH(470mL)和4M HCl/二烷(36mL)中的溶液在室温下和40psi下氢化。反应混合物通过硅藻土滤过，用EtOH(30ml)洗涤，在减压下进行浓缩，得到10g灰白色固体，该灰白色固体用EtOH重结晶，得到白色固体形式的标题化合物(5g，86％)。

     ¹H NMR：2.80(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.73(q，1H)，5.12(t，1H)，6.04(d，1H)，7.2(m，4H)，8.60(s，2H)。

     方法2

     N-[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲磺酰胺

    

    在10℃下，将(1R，2S)-1-氨基-2-羟基茚满(3.0g，20mmol)溶于干燥THF(40mL)和三乙胺(8.4mL，60.0mmol)中。以使内部温度保持在15℃以下的速度，加入溶于THF(10ml)中的甲磺酰氯(5.0g，44.0mmol)。加完后，混合物在室温下搅拌20小时，然后进行蒸发。向残余物中加入EtOAc(100mL)，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机溶液在硫酸镁中干燥，蒸发，得到浅黄色固体形式的(1R，2S)-1-甲磺酰氨基-2-甲基磺酰氧基茚满(5.7g，93％)。

     ¹H NMR：3.25(m，2H)，3.10(s，3H，)，3.20(s，3H)，5.15(m，1H)，5.35(m，1H)，7.3(m，4H)，7.90(m，1H)；m/z 304.2。

    将(1R，2S)-1-甲磺酰氨基-2-甲基磺酰氧基茚满(2.0g，6.56mmol)溶于干燥二甲基乙酰胺(20mL)中。向其中加入叠氮化钠(1.7g，26.2mmol)，混合物在90℃加热1小时。冷却反应，用EtOAc(100mL)稀释，用水(6×50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤。加入10％的活性碳/钯，混合物在氢气氛下搅拌3小时。硅藻土过滤，蒸发，得到浅绿固体形式的标题化合物(1.25g，83％)。

     ¹H NMR 1.70(宽s，2H)，2.72(dd，1H)，3.20(s，3H)，3.25(dd，1H)，4.55(m，1H)，4.70(m，1H)，7.20(m，4H)；m/z 227.4。

     方法3

     5-氯-2-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)吲哚

    

    在室温下，将5-氯-吲哚-2-羧酸(5.0g，25.6mmol)、(+/-)-反-2-氨基-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)]羰基氨基)茚满(6.3g，25.6mmol)、DIPEA(4.5mL，25.6mmol)和HOBT(3.5g，25.6mmol)在DCM(100mL)中搅拌2分钟。向其中加入EDCI(6.1mg，32.0mmol)，混合物在室温下搅拌20小时。混合物用EtOAc(250mL)稀释，并用水和盐水洗涤。在硫酸镁中干燥，蒸发，得到粗产物，其通过硅胶色谱使用己烷∶EtOAc进行提纯，得到浅桃红色泡沫形式的标题化合物(9.1g，83％)。

     ¹H NMR 2.85(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.50(m，1H)，5.10(m，1H)，7.15(m，6H)，7.35(d，1H)，7.45(d，1H)，7.70(s，1H)，8.80(d，1H)，11.78(宽s，1H)。

     方法4

     rac-N-(1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将5-氯-2-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)吲哚(方法3；5.0g，11.74mmol)溶于DCM(50mL)中。加入三氟乙酸(10ml)，混合物在室温下搅拌24小时。蒸发混合物，然后用氯仿(2×50mL)进行共蒸发，用乙醚研磨，得到米色粉末形式的标题化合物的三氟乙酸盐(5.0，96％)。

     ¹H NMR 3.04(dd，1H)，3.40(dd，1H)，4.80(m，2H)，7.15(m，2H)，7.30(m，3H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，7.75(d，1H)，8.60(宽s，3H)，9.00(d，1H)，11.82(宽s，1H)。

     方法4a

     N-[(1S，2S)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲磺酰胺

    

    这种化合物按照方法2的方法制备，以(1S，2R)-1-氨基-2-羟基茚满作为原料，得到中间体(1S，2R)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯：

     ¹H NMR 3.1(s，3H)，3.23(s，3H)，3.07-3.33(m，2H)，5.13(s，1H)，5.37(m，1H)，7.30(m，4H)，7.95(s，1H)；MS m/z(M-H)^-304。

    然后，所需的最终产物：

     ¹H NMR 1.96(s，2H)，2.56(m，1H)，3.01(m，1H)，3.14(s，3H)，3.32(m，1H)，4.36(d，1H)，7.1-7.3(m，4H)，7.56(s，1H)；MS m/z 227。

     方法5

     N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方法5a；1.0g，2.35mmol)溶于DCM(10mL)中，加入TFA(2mL)，混合物搅拌约70小时。在减压下蒸发，接着用氯仿(2×10mL)进行共蒸发，干燥，得到浅褐色无定形粉末的三氟乙酸盐盐形式的标题化合物(1.0g，100％)。

     ¹H NMR 3.03(dd，1H)，3.4(dd，1H)，4.75(m，2H)，7.17(d，1H)，7.2(d，1H)，7.36(m，3H)，7.46(d，1H)，7.55(m，1H)，7.72(d，1H)，8.57(s，3H)，8.99(d，1H)；MS m/z 326，328。

     方法5a

     ((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯

    

    将5-氯吲哚-2-羧酸(391mg，2mmol)、叔丁基[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯(497mg，2mmol)、DIPEA(350μL，2mmol)和HOBT(270mg，2mmol)溶于DCM(10mL)中，搅拌5分钟，然后加入EDCI(479mg，2.5mmol)，反应搅拌3小时。在减压下蒸发除去挥发物，加入EtOAc(25mL)，有机溶液用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发除去挥发物，得到浅褐色泡沫形式的标题化合物(800mg，94％)。

     ¹H NMR 1.47(s，9H)，2.9(dd，1H)，3.27(dd，1H)，4.7(m，1H)，5.25(m，1H)，7.24(m，6H)，7.5(m，2H)，7.79(s，1H)，8.91(d，1H)，11.85(s，1H)，MS m/z 426，428.

     方法5b

     ((1S，2S)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯

    

    将5-氯吲哚-2-羧酸(2.8g，14mmol)、[(1S，2S)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.47g，14mmol)、DIPEA(4.9mL，28mmol)和HOBT(1.89g，14mmol)溶于DCM(100mL)中，搅拌5分钟，然后加入EDCI(3.2g，16.7mmol)，反应搅拌3小时。在减压下蒸发除去挥发物，加入EtOAc(125mL)，有机溶液用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发除去挥发物，得到浅褐色泡沫形式的标题化合物(5.7g，93％)。

     ¹H NMR 1.47(s，9H)，2.9(dd，1H)，3.27(dd，1H)，4.7(m，1H)，5.25(m，1H)，7.24(m，6H)，7.5(m，2H)，7.79(s，1H)，8.91(d，1H)，11.85(s，1H)，MS m/z 426，428。

     方法6

     N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将((1S，2S)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方法5b；5.7g，2.35mmol)溶于DCM(70mL)中，加入TFA(13mL)，混合物搅拌约20小时。在减压下蒸发，接着用氯仿(2×50mL)进行共蒸发，干燥，得到浅褐色无定形粉末的三氟乙酸盐盐形式的标题化合物(5.5g，97％)。

     ¹H NMR 3.03(dd，1H)，3.4(dd，1H)，4.75(m，2H)，7.17(d，1H)，7.2(d，1H)，7.36(m，3H)，7.46(d，1H)，7.55(m，1H)，7.72(d，1H)，8.57(s，3H)，8.99(d，1H)；MS m/z 326，328。

     方法7

     rac-5-氯-N-{1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    在10℃下，将N-[1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(12.8g，29.1mmol)和Et₃N(11.8g，116.4mmol)溶于DCM(500mL)中。加入在DCM(25mL)中的氯乙酰氯(6.6g，58.2mmol)，反应温热至环境温度，搅拌1小时，过滤，滤饼用DCM(3×50mL)洗涤，干燥，得到白色粉末形式的标题化合物(9.0g，77％)。

     ¹H NMR 2.9(dd，1H)，3.26(m，1H)，4.11(m，2H)，4.67(m，1H)，5.5(m，1H)，7.19(m，6H)，7.43(d，1H)，7.7(d，1H)，8.75(d，1H)，8.87(d，1H)，11.74(s，1H)；MS m/z 402，404。

     方法7a

     5-氯-N-1-[(碘乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺

    

    将5-氯-N-{1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法7；2.0g，5.0mmol)和碘化钾(2.0g，12.0mmol)在丙酮(50mL)中加热回流6小时，然后冷却，在减压下蒸发除去挥发物。残余物溶于EtOAc(50mL)中，用1M硫代硫酸钠水溶液(2×25mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发除去残余物，得到浅黄色粉末形式的标题化合物(2.3g，92％)。

     ¹H NMR 2.87(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.69(m，2H)，4.6(m，1H)，5.45(m，1H)，7.2(m，6H)，7.42(d，1H)，7.7(d，1H)，8.77(d，1H)，8.87(d，1H)，11.73(s，1H)；MS m/z(M-H)^-492，494。

     方法8

     1，1-二甲基乙基[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯

    

    将DIPEA(2.4mL，14mmol)和溴乙酸叔丁基酯(610μL，4.0mmol)加入到N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法5，2g，4.6mmol)在CH₃CN(50mL)中的溶液中。所得悬浮液在60℃下搅拌约2小时。冷却下，在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(5mL)中，用水(2×20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发除去挥发物，残余物通过柱层析(EtOAc∶异己烷1∶1)进行提纯；得到白色固体形式的标题化合物(600mg，34％)。

     ¹H NMR 1.36(s，9H)，2.95(dd，1H)，3.30(br s，1H)，3.38(dd，1H)，3.67(br t，2H)，4.45(br s，1H)，4.60(m，1H)，7.15(s，2H)，7.18(d，1H)，7.28(s，2H)，7.45(d，2H)，7.68(s，1H)，8.82(d，1H)，11.8(s，1H)；MS m/z 439。

     方法9

     1，1-二甲基乙基[乙酰基((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯

    

    将DIPEA(80μL，0.5mmol)和乙酰氯(30μL，0.5mmol)加入到1，1-二甲基乙基[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯(方法8，200mg，0.5mm0l)在THF(10mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌约1h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发除去挥发物，残余物通过柱层析(EtOAc∶异己烷1∶1)进行提纯，得到白色固体形式的标题化合物(168mg，76％)。

     ¹H NMR 1.34(s，9H)，2.99(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.28(s，3H)，3.38(q，2H)，4.67(m，1H)，5.53(d，1H)，7.50(m，8H)，8.50(d，1H)，11.75，(s，1H)；MS m/z 504(M+NH₄)⁺426。

     方法10

     1，1-二甲基乙基[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]双乙酸酯

    

    将DIPEA(2.4mL，14mmol)和溴乙酸叔丁酯(610μL，4.0mmol)加入到N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(方法5，2g，4.6mmol)在CH₃CN(50mL)中的溶液中。所得悬浮液在60℃下搅拌约2h。冷却下，在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(5mL)中，用水(2×20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发除去挥发物，残余物通过柱层析(EtOAc∶异己烷1∶1)进行提纯，得到白色固体形式的标题化合物(300mg，14％)。

     ¹H NMR 1.45(s，9H)，1.50(s，9H)，2.85(dd，1H)，3.63(m，4H)，3.71(dd，1H)，4.30(m，1H)，4.51(d，1H)，7.30(m，7H)，7.60(s，1H)，8.67(s，1H)，10.22(s，1H)；MS m/z 554，309。

     方法11

     1，1-二甲基乙基[[(乙酰氧基)乙酰基]((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯

    

    将乙酸基乙酸(54mg，0.5mmol)和DMTMM(130mg，0.5mmol)加入到二甲基乙基[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯(方法8，200mg，0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌约18h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(10mL)中，用水(2×5mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物(215mg，80％)。

     ¹H NMR 1.40(s，9H)，2.50(s，3H)，2.75(m，1H)，3.36(dd，1H)，3.69(m，2H)，3.88(d，2H)，4.72(m，1H)，4.86(brd，1H)，7.09(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.28(m，4H)，7.45(d，1H)，7.65(s，1H)，8.55(s，1H)，11.47(s，1H)；MSm/z 562。