以氨基苯磺酸衍生物作为活性成分的药物制剂 【技术领域】
本发明涉及为了防止光分解物的产生而进行包衣的药物制剂。
背景技术
作为防止药物制剂光分解的遮光方法，已知有将制剂本身整体遮光的遮光包衣或者在包装上使用遮光的遮光PTP包装、双面氧化铝包装、遮光纸等。其中，在包装上遮光的方法由于不能保证包装开封后的稳定性，所以优选采用将制剂本身整体遮光的方法。另外，遮光包衣中，作为遮光成分，公知的配方有多种，通常使用二氧化钛。
已知特开平3-7263、特开平4-139127、特开平9-221479、特开平10-298077和WO99/40919各公报中记载的氨基苯磺酸衍生物是治疗心机能不全的药物，这些公报中记载了其片剂的一般制造方法和配方。这些化合物做成片剂时，在光试验中，素片中产生光分解物，所以必需进行遮光包衣。但是，作为遮光包衣成分使用通常使用的二氧化钛的场合，所述氨基苯磺酸衍生物与二氧化钛反应，生成了其它的光分解物，所以常规的遮光包衣不能保证充分的稳定性。
【发明内容】
因此，本发明的目的是提供所述氨基苯磺酸衍生物地稳定的药物制剂。
为解决所述课题，本发明人反复仔细地进行了研究，结果发现，通过先对所述氨基苯磺酸衍生物的素片进行不含二氧化钛的包衣，然后再进行含有二氧化钛的包衣，可以提供既防止产生作为原药的氨基苯磺酸与光反应得到的分解物，又防止产生作为原药的氨基苯磺酸与二氧化钛和光而得到的分解物的片剂，以至完成了本发明。
即，本发明的要点是以下述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐、或者这些物质的水合物或溶剂化物作为有效成分的药物制剂，
(式中，R1表示氢原子、C1-C6的烷基、C3-C7的环烷基、C1-C4的卤代烷基、卤原子或C6-C12的芳基；R2表示氢原子、C1-C6的烷基或选择性具有从氰基、硝基、C1-C6的烷氧基、卤原子、C1-C6的烷基和氨基中选择的一种或多种取代基的C7-C12的芳烷基；n表示1至4的整数)，所述药物制剂可以实质性地抑制在下述高效液相条件下具有特定保留时间的物质A、物质B和物质C的产生，该药物制剂用稀释液提取，该稀释液是将7.8g磷酸二氢钠二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液体中，向该溶液中加入8摩尔/升的氢氧化钠溶液，配制成pH＝7.0的稀释液，提取后，在紫外吸光光度计220nm、辛基甲硅烷化硅胶填充柱(4mm×250mm)、40℃、流动相为7.8g磷酸二氢钠二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液体中的溶液的条件下，调整流量使所述有效成分在高效液相色谱的保留时间为约7分钟时，该高效液相色谱中，所述物质A的保留时间为约6.4分钟，所述物质B的保留时间为约15.6分钟，所述物质C的保留时间为约22.8分钟。
作为本发明的优选形式，可以举出：特征为包衣层由两层组成的所述药物制剂；特征为包衣层由用来实质性地抑制所述物质A的产生的第一包衣层和用来实质性抑制所述物质B和物质C的产生的第二包衣层组成的所述药物制剂；特征为第一包衣层不含二氧化钛的所述药物制剂；特征为第二包衣层含有二氧化钛的所述药物制剂；剂型为片剂的药物制剂；和对素片进行第一包衣层包衣后进行第二包衣层包衣的药物制剂。
作为本发明的要点，还可以举出对以下述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐、或者这些物质的水合物或溶剂化物作为有效成分的素片进行二层包衣的片剂，
(式中，R1表示氢原子、C1-C6的烷基、C3-C7的环烷基、C1-C4的卤代烷基、卤原子或C6-C12的芳基；R2表示氢原子、C1-C6的烷基或者选择性具有一种或多种从氰基、硝基、C1-C6的烷氧基、卤原子、C1-C6的烷基和氨基中选出的取代基的C7-C12的芳烷基；n表示1至4的整数)，其特征为，所述片剂包括：具有实质性地抑制该有效成分与二氧化钛和光反应所生成物质的产生的第一包衣层和实质性地抑制该有效成分与光反应所生成物质的产生的第二包衣层。
另外，作为所述片剂，可以举出优选的形式有第一包衣层不含二氧化钛、第二包衣层含有二氧化钛以及对素片先进行第一包衣层包衣再进行第二包衣层包衣。
【具体实施方式】
下面对本发明进行详细说明。
作为本发明的药物制剂的有效成分，可以举出所述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐、或者这些物质的水合物或溶剂化物。所述通式(I)中，作为R1定义的C1-C6的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。作为C3-C7的环烷基，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。作为C1-C4的卤代烷基，可以举出例如三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基等。作为卤原子，可以举出例如氟原子、氯原子、溴原子等。作为C6-C12的芳基，可以举出例如苯基、萘基等。
作为R1优选的例子，可以举出氢原子、C1-C6的烷基、C5-C6的环烷基、三氟甲基、卤原子或苯基，作为更优选的例子，可以举出R1是C1-C3的烷基、环己基、三氟甲基、氯原子、溴原子或苯基，特别优选甲基或丙基。
作为R2定义的C1-C6的烷基，可以举出如所述R1定义的烷基。作为C7-C12的芳烷基，可以举出例如苯甲基、苯乙基、萘甲基等。这些芳烷基还可以具有1个或多个从氰基，硝基，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、己氧基等C1-C6的烷氧基，如所述R1定义的卤原子，如所述R1定义的烷基和氨基中选出的取代基。
作为R2的优选例子，可以举出氢原子、C1-C3的烷基和选择性具有一种或多种从C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基和卤原子中选出的取代基的C7-C12的芳烷基，作为更优选的例子，可以举出R2是氢原子或具有一种或多种从C1-C3的烷氧基中选出的取代基的C7-C12的芳烷基，特别优选是氢原子。
另外，所述通式(I)中，作为n优选为2。
另外，作为本发明中优选的具体例子，可以举出下表1和表2所述的化合物。
表1
化合物 No. R1的取 代位置 R1 n R2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 - 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 5 5 5 5 H -CH3 -CH2CH3 -CH2CH2CH3 -CH(CH3)2 -(CH2)3CH3 -CH3 -CH2CH3 -(CH2)2CH3 -CH(CH3)2 -(CH2)3CH3 -CH3 -CH2CH3 -(CH2)2CH3 -CH(CH3)3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 H H H H H H H H H H H H H H H
续表1化合物 No. R1的取 代位置 R1 n R2 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 5 5 5 6 6 6 - 3 3 3 3 4 4 4 5 5 -(CH2)3CH3 -(CH2)4CH3 -(CH2)5CH3 -CH3 -CH2CH3 -(CH2)2CH3 H -CH2CH3 -(CH2)2CH3 -CH(CH3)2 -(CH2)3CH3 -CH3 -CH2CH3 -(CH2)2CH3 -CH3 -CH2CH3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 H H H H H H -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3
续表1化合物 No.R1的取代位置 R1 n R2 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 5 5 5 5 5 6 6 6 6 6 3 4 5 5 5 5-(CH2)2CH3-CH(CH3)2-(CH2)3CH3-(CH2)4CH3-(CH2)5CH3-CH3-CH2CH3-(CH2)2CH3-CH(CH3)2-(CH2)3CH3-(CH2)2CH3-(CH2)2CH3-CH3-CH2CH3-(CH2)2CH3-CH(CH3)2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -(CH2)2CH3 -(CH2)2CH3 -(CH2)2CH3 -(CH2)2CH3 -(CH2)2CH3 -(CH2)2CH3
续表1
续表1
续表1
续表1
续表1
表2
所述表1和表2中，优选R的取代位置是5位的化合物，作为更优选的化合物可以举出如下化合物。
5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-异丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-环己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸、5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸、5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸、5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
另外，所述化合物中，作为特别优选的例子可以举出，5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸和5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
另外，本发明范围内还包括举出的所述化合物的可药用盐类。作为所述化合物的盐类，可以举出例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐等碱金属盐或碱土金属盐；铵盐、三乙基胺盐等低级烷基胺盐、2-羟乙基胺盐、二-(2-羟乙基)胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐、N-甲基-D-葡萄糖胺盐等羟基低级烷基胺盐、二环己基胺盐等环烷基胺盐、N，N-二苯甲基乙二胺盐等苯甲基胺盐、二苯甲基胺盐等胺盐；盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、乳酸盐等有机酸盐等。
另外，除了盐或游离形态的化合物之外，还可以使用这些化合物任意的水合物或者溶剂化物作为本发明药物的有效成分。作为可以形成所述化合物的溶剂化物的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等。
作为本发明的有效成分，可以举出最优选的5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
所述通式(I)所示的氨基苯磺酸衍生物是已知化合物，通过如日本专利申请特开平3-7263和特开平9-221479等公报、欧洲专利申请公开公报390654和779283以及美国专利公报5053409和5990113等记载的方法，可以容易地进行合成，是本专业人员可以容易得到的化合物。
下面，作为本发明药物制剂的代表例，以片剂为例子进行说明，但是本发明并不限于片剂，以不超出本发明宗旨为限。
将所述有效成分作成片剂时，使用常规的制剂技术。即将该化合物与赋型剂混合，根据需要进行造粒、整粒、混合润滑剂后压片。作为赋型剂，可以举出乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、结晶纤维素等。作为造粒时的粘合剂，可以举出羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮等。作为润滑剂，可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸等。另外，根据需要，还可以添加崩解剂、流动改良剂等。作为崩解剂，可以举出羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯酮等。作为流动改良剂，可以举出含水二氧化硅、轻质二氧化硅等。
这些添加剂的量考虑了制剂设计、确保制剂稳定性、生产规模扩大化等后决定。
另外，在混合时，使用常规的立式造粒机等。在造粒时，造粒方法可以使用常规的造粒方法，可以举出例如流动床造粒法、搅拌造粒法等。分别使用流动床造粒机和立式造粒机。在混合润滑剂时，使用V型混合机等。压片时，使用常规压片机。
本发明中，对作为活性成分含有上述得到的化合物的素片施加包衣层，从而可以实质性地抑制在下述高效液相条件下具有特定保留时间的物质A、物质B和物质C的产生，最终的药物制剂用稀释液提取，该稀释液是将7.8g磷酸二氢钠二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液体中，向该溶液中加入8摩尔/升的氢氧化钠溶液，配制成pH＝7.0的稀释液，提取后，在紫外吸光光度计220nm、辛基甲硅烷化硅胶填充柱(4mm×250mm)、40℃、流动相为7.8g磷酸二氢钠二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液体中的溶液的条件下，调整流量使所述有效成分在高效液相色谱的保留时间为约7分钟时，在该高效液相色谱中，所述物质A的保留时间为约6.4分钟，所述物质B的保留时间为约15.6分钟，所述物质C的保留时间为约22.8分钟。
优选包衣层由两层组成，其中优选通过第一包衣层实质性地抑制所述物质A的产生，并且通过第二包衣层实质性地抑制所述物质B和物质C的产生的配方。
作为第一包衣层，只要是可以实质性地抑制所述物质A产生的配方，则没有特别限制，这样的一个例子可以举出不含二氧化钛的包衣层。不含二氧化钛的其它配方没有特别的限制。即只要是第一包衣层可以实质性地抑制所述有效成分与二氧化钛和光反应所生成物质的所述物质A的产生的配方即可。
作为第二包衣层，只要是可以实质性抑制所述物质B和C的产生的配方，则没有特别的限制，这样的一个例子可以举出含有二氧化钛的包衣层。含有二氧化钛的其它配方没有特别的限制。即只要是第二包衣层可以实质性地抑制所述有效成分与光反应所生成物质的所述物质B和所述物质C的产生的配方即可。
以上对遮光剂使用二氧化钛的例子作为本发明的一个例子进行说明，但是作为遮光剂使用二氧化钛之外的物质时，只要是第一包衣层可以实质性地抑制本发明有效成分与所用遮光剂和光反应所生成物质的产生的配方即可。
对素片进行包衣时，使用常规的包衣机。包衣配方中以包衣基剂为主要成分。作为包衣基剂，可以举出羟丙甲基纤维素等。此外，根据需要还可以添加可塑剂、遮光剂等。作为可塑剂，可以举出聚乙二醇、丙二醇等。作为遮光剂，除二氧化钛之外，可以举出药物制造中常用的遮光剂，本发明中优选的遮光剂是二氧化钛。
这些成分的组成比必需可以充分达到各成分的添加目的，例如包衣基剂∶可塑剂∶遮光剂＝5∶1∶1等。包衣过程中，将这些包衣成分溶解或混悬于水或有机溶剂中，形成包衣液，向素片喷雾包衣。
包衣液固体成分的浓度依据包衣机器的特性和工作条件或目的包衣的品质而定，例如包衣液固体成分的浓度为1～50％，优选为10～15％。另外，1片素片的包衣量必需可以充分达到抑制该化合物的分解物产生的目的，也可以根据活性成分的含量、素片的重量、型号、形状等而不同。例如，对于含有0.2mg活性成分的重量为135mg、型号为7mmφ9R的素片，为了抑制“该化合物+二氧化钛+光”生成的分解物的产生，作为第一包衣层不含二氧化钛的包衣必需大于等于3mg，并且，为了抑制“该化合物+光”生成的分解物的产生，作为第二包衣层含有二氧化钛的包衣必须大于等于3mg。
本发明药物制剂优选形成片剂。本发明药物制剂的服用量应适当考虑治疗或预防的目的、治疗或预防的疾病的种类、患者的症状、体重、年龄或性别等而定，通常，成人每日可以口服给药0.01mg～1000mg，优选该给药量分为每日一次或每日多次给予。
(实施例)
下面举实施例具体说明本发明，但本发明不仅限于此。另外，以下实施例所示的有效成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物，使用按特开平9-221479公报例1记载的方法制造的物质。
实施例1
(分解物的确认)
制剂配方如下，有效成分相当于0.2mg、甘露醇适量、玉米淀粉23.0mg、低取代羟丙基纤维素6.8mg、羟丙基纤维素10.1mg、硬脂酸镁2.7mg，素片总计135mg。用常规方法进行混合、造粒、混合润滑剂、压片，得到片剂直径为7mmφ的素片(配方1)。
在配方1的素片上，形成羟丙甲基纤维素3.1mg、丙二醇0.6mg、二氧化钛(CR-EL，以下还称作“二氧化钛A”)0.9mg、滑石粉0.4mg，总计5.0mg的包衣，得到含有二氧化钛A的包衣片(配方2)。
用光试验器向配方1和配方2的片剂照射60万勒克斯·小时(Lux·hr)、120万Lux·hr的光后，用高效液相色谱(HPLC)进行相关物质试验。相关物质试验如下进行，将上述得到的片剂用稀释液提取，该稀释液是将7.8g磷酸二氢钠二水合物溶解于1000mL水/乙腈(6∶1)混合液体中，向该溶液中加入8摩尔/升的氢氧化钠溶液，配制成pH＝7.0的稀释液，提取后，进行HPLC分析，与标准品比较。另外，样品溶液在暗室内配制。HPLC条件如下。
HPLC分析条件
检测：紫外吸光光度计220nm
柱：填充OTS(辛基甲硅烷化硅胶)
4mmφ×250mm
柱温：40℃
流动相：1000mL水/乙腈(6∶1)混合液体中溶解7.8g磷酸二氢钠二水合物
流量：活性成分的保留时间调整为约7分钟
试验结果如表3所示。
素片中，随着光的照射，物质B和物质C增加，进行含有用于遮光的二氧化钛的包衣后，随着光的照射，物质A增加。这些光分解物的生成量不在允许的范围内，所以需要抑制其产生的对策。
表3相关物质试验结果配方(光照射量Lux·hr)物质A(R6.4) 物质B(R15.6) 物质C(R22.8)配方1(0万)0.0 0.0 0.0配方1(60万)0.0 0.5 0.3配方1(120万)0.0 1.2 0.7配方2(0万)0.1 0.0 0.0配方2(60万)0.6 0.0 0.0配方2(120万)1.2 0.0 0.0
(各物质的生成率(％)，R后的数字表示HPLC分析的保留时间)
实施例2
(二层包衣必要性的确认)
在所述实施例1得到的配方1的素片上，形成羟丙甲基纤维素3.8mg、丙二醇0.7mg、滑石粉0.5mg，总计5.0mg的包衣，得到不含二氧化钛的包衣片(配方3)。
在配方1的素片上，形成羟丙甲基纤维素3.1mg、丙二醇0.6mg、二氧化钛(A-100，以下还称作“二氧化钛B”)0.9mg、滑石粉0.4mg，总计5.0mg的包衣，得到含有二氧化钛B的包衣片(配方4)。
配方1的素片上，作为第一包衣层，形成羟丙甲基纤维素3.8mg、丙二醇0.7mg、滑石粉0.5mg，总计5.0mg的不含二氧化钛的包衣，然后，作为第二包衣层，形成羟丙甲基纤维素3.1mg、丙二醇0.6mg与二氧化钛(CR-EL，二氧化钛A)0.9mg、滑石粉0.4mg，总计5.0mg的含有二氧化钛A的包衣(包衣量总计为10.0mg)，得到二层包衣片(配方5)。
用光试验器向配方1～5的片剂照射300万Lux·hr的光后，用高效液相色谱(HPLC)进行相关物质试验。相关物质试验在与所述相同的条件下进行。
试验结果如表4所示。
不含二氧化钛的包衣不能抑制素片中生成的分解物的产生。另外，含有二氧化钛A或B的包衣虽然可以抑制素片中生成的分解物的产生，但产生了新的分解物。通过该化合物不与二氧化钛接触的二层包衣，可以抑制“该化合物+光”、“该化合物+二氧化钛+光”生成的分解物的产生。
表4 300万Lux·hr照射后的相关物质试验结果配方物质A(R6.4) 物质B(R15.6) 物质C(R22.8)配方1(素片)0.0 3.4 0.5配方2(二氧化钛A)0.5 0.0 0.0配方3(无二氧化钛)0.0 3.5 0.6配方4(二氧化钛B)0.3 0.0 0.0配方5(二层包衣)0.0 0.0 0.0
(各物质的生成率(％)，R后的数字表示HPLC分析的保留时间)
实施例3
(包衣必要量的确认)
用与所述配方5的第一包衣层组成相同的包衣液，对所述得到的配方1的素片进行包衣，包衣量分别为0、1、3、5mg，然后用与所述配方5的第二包衣层组成相同的包衣液，分别进行包衣，包衣量为3mg，得到配方6、7、8、9的二层包衣片。
用与所述配方5的第一包衣层组成相同的包衣液，对所述得到的配方1的素片进行包衣，包衣量为3mg，然后用与所述配方5的第二包衣层组成相同的包衣液进行包衣，包衣量分别为0、1、5mg，得到配方10、11、12的二层包衣片。
用光试验器向配方6～13的片剂照射150万Lux hr的光后，用高效液相色谱(HPLC)进行相关物质试验。相关物质试验在与所述相同的条件下进行实验。
试验结果如表5所示。
第一、二层的包衣量都为3mg时，可以抑制分解物的产生。
表5 150万Lux·hr照射后的相关物质试验结果配方物质A(R6.4) 物质B(R15.6) 物质C(R22.8)配方6(0mg+3mg)0.8 0.0 0.0配方7(1mg+3mg)0.1 0.0 0.0配方8(3mg+3mg)0.0 0.0 0.0配方9(5mg+3mg)0.0 0.0 0.0配方10(3mg+0mg)0.0 3.5 0.6配方11(3mg+1mg)0.0 1.0 0.3配方12(3mg+5mg)0.0 0.0 0.0
(各物质的生成率(％)，R后的数字表示HPLC分析的保留时间)
通过本发明可以提供已知作为心机能不全治疗药的氨基苯磺酸衍生物的稳定药物制剂。