三环N-酰基化合物 【技术领域】
本发明涉及在制药工业中用作制备活性组分的有价值中间体的新化合物。
背景技术
国际专利申请WO 98/42707、WO 00/17200、WO 00/26217、WO00/63211、WO 01/72756、WO 01/72754、WO 01/72757和WO 02/34749公开了具有非常特别取代模式的三环咪唑并吡啶衍生物，可以说它们适合于治疗胃肠疾病。
【发明内容】
本发明提供下式1化合物以及它们的盐，
式中：
R1是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烯基、C2-4炔基、氟-C1-4烷基或羟基-C1-4烷基，
R2是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、羟基-C1-4烷基、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、氟-C1-4烷基或氰基甲基，
R3a是氢、卤素、氟-C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、氟-C1-4烷氧基-C1-4烷基或CO-NR31R32基，
R3b是氢、卤素、氟-C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、氟-C1-4烷氧基-C1-4烷基或CO-NR31R32基，
其中：
R31是氢、C1-7烷基、羟基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基和
R32是氢、C1-7烷基、羟基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基，
或其中：
R31和R32与和它们两者键合的氮原子一起构成吡咯烷并、哌啶子基或吗啉代基，
R4a是氢或R41-O，R5a是氢，以及R4b和R5b一起成为一个键，其中
R41是合适的氧保护基团，
或其中：
R4a是羟基，而R5a、R4b和R5b每个都是氢，
Arom是被R6、R7、R8和R9取代的单-或双-环芳族基，选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基(噻吩基)、苯并苯硫基(苯并噻吩基)、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中：
R6是氢、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-C1-4烷基、芳氧基、芳基-C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基氨基或磺酰基，
R7是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R8是氢、C1-4烷基或卤素以及
R9是氢、C1-4烷基或卤素，
其中：
芳基是苯基或取代的苯基，该取代的苯基有一个、两个或三个相同或不同的选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基的取代基，Prot是氨基保护基团。
C1-4烷基代表有1-4个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
C3-7环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选的是环丙基、环丁基和环戊基。
C3-7环烷基-C1-4烷基代表被上述C3-7环烷基中的一个所取代的上述C1-4烷基中的一个基团。其实例包括环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。
C1-4烷氧基代表除氧原子外还含有碳原子数1-4个的直链或支链烷基的基。其实例包括丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、丙氧基、异丙氧基，以及优选的乙氧基和甲氧基。
C1-4烷氧基-C1-4烷基代表被上述的C1-4烷氧基中的一个所取代的上述C1-4烷基中的一个基团。其实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
C1-4烷氧基羰基(-CO-C1-4烷氧基)代表键合有上述C1-4烷氧基中的一个基团的羰基。其实例包括甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
C2-4烯基代表有2-4个碳原子的直链或支链烯基。其实例包括2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
C2-4炔基代表有2-4个碳原子地直链或支链炔基。其实例包括2-丁炔基、3-丁炔基以及优选的2-丙炔基(炔丙基)。
氟-C1-4烷基代表用一个或多个氟原子取代的上述C1-4烷基中的一个基团。
羟基-C1-4烷基代表用羟基取代的上述C1-4烷基。其实例包括羟甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
对本发明来说，卤素是溴、氯和氟。
C1-4烷氧基-C1-4烷氧基代表被另一个C1-4烷氧基所取代的上述C1-4烷氧基中的一个基团。其实例包括2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基代表被上述C1-4烷氧基中的一个基团所取代的上述的C1-4烷氧基-C1-4烷基中的一个基团。实例是2(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟-C1-4烷氧基-C1-4烷基代表被氟-C1-4烷氧基所取代的上述C1-4烷基中的一个基团。氟-C1-4烷氧基代表主要或全部被氟取代的上述C1-4烷氧基之一。主要或全部被氟取代的C1-4烷氧基实例包括1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基或1，2，2-三氟乙氧基，特别地是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或三氟甲氧基，优选地是二氟甲氧基。
C1-7烷基代表有1-7个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
C2-4烯氧基代表除氧原子外还含有C2-4烯基的基。实例是烯丙氧基。
C1-4烷基羰基代表除羰基外还含有上述C1-4烷基之一的基。实例是乙酰基。
羧基-C1-4烷基实例是羧基甲基(-CH2COOH)或羧基乙基(-CH2CH2COOH)。
C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基代表被上述C1-4烷氧基羰基之一所取代的上述C1-4烷基之一。实例是乙氧基羰基甲基(CH3CH2OC(O)CH2-)。
芳基-C1-4烷基代表芳基取代的C1-4烷基。实例是苄基。
芳基-C1-4烷氧基代表芳基取代的C1-4烷氧基。实例是苄氧基。
除了氮原子外，单-或二-C1-4烷基氨基含有一个或两个上述C1-4烷基。优选的是二-C1-4烷基氨基，尤其是二甲基氨基、二乙基氨基或二异丙基氨基。
C1-4烷基羰基氨基代表键合有C1-4烷基羰基的氨基。其实例包括丙酰基氨基(C3H7C(O)NH-)和乙酰基氨基(乙酰胺基)(CH3C(O)NH-)。
C1-4烷氧基羰基氨基代表用上述C1-4烷氧基羰基之一取代的氨基。其实例包括乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。
C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基代表键合有上述C1-4烷氧基-C1-4烷氧基之一的羰基。其实例包括2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基氨基代表被上述C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基之一取代的氨基。其实例包括2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
有用的氧保护基团R41原则上是能以式1化合物进一步转化所希望的方式进行的任何基团，即例如可以使用适当的氧化剂通过氧化作用将该基团转化成酮基团，和可以使用适当的还原剂通过还原作用将该基团转化成羟基基团。其保护基团实例包括C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基和C1-4烷基羰基。在本发明优选的具体实施方式中，R41和Prot基团是相同的。
Arom基的实例包括下述取代基：4-乙酰氧基苯基、4-乙酰胺基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羟基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、2-羟基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羟基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羟基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3-甲基-2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、4-(2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(2-氟苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯苄基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、4-甲氧基羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-苄氧基-3-吲哚基、1-苄基-3-吲哚基、2-(4-氯苯基)-3-吲哚基、7-苄氧基-3-吲哚基、6-苄氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟苄基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羟基甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙基氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羟基-5-羟基甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羟基-2-喹啉基和4-异喹啉基。
有用的氨基保护基团原则上是用于在肽和蛋白质合成中保护氨基酸或用于保护其它胺的任何保护基团，例如生物碱或核苷酸合成中(关于这个主题，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团(Protective groups in organic synthesis)》，第2版，1991年，John Wiley & Sons，Inc.，第309-385页)。有用的氨基保护基团实例包括C1-4烷基羰基(例如乙酰基)、C1-4烷氧基羰基(例如丁氧基羰基)、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、苄氧基羰基或硝基苯sulphenyl基。优选的是乙酰基。
取决于取代情况，有用的式1化合物盐特别地是所有的酸加成盐。特别值得提到的是通常使用的无机酸和有机酸盐。有用的盐是使用酸的水溶性和非水溶性的酸加成盐，使用的酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，并且取决于酸是否是一元的或多元的，还取决于希望是哪一种盐，在盐制备中使用等摩尔比或偏离其比的酸。
本技术领域的技术人员知道，本发明的化合物及其盐例如以结晶形态分离时可以含有不同量的溶剂。因此，本发明还包括所有式1化合物的溶剂化物、特别是所有水合物，还包括所有式1化合物的盐的溶剂化物、特别是所有水合物。
原则上在式1化合物主链上有三个手性中心。因此，本发明提供彼此以任何混合比例混合的任何可想象的立体异构体，其中包括本发明优选提供的纯对映异构体。
值得强调的化合物是式1的那些化合物以及它们的盐，其中：
R1是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C2-4炔基或氟-C1-4烷基，
R2是氢、C1-4烷基、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基或氟-C1-4烷基，
R3a是氢，
R3b是氢、卤素、C1-4烷基或CO-NR31R32基，
其中：
R31是氢、C1-7烷基、羟基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基和
R32是氢、C1-7烷基、羟基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基，
或其中：
R31和R32与和它们两者键合的氮原子一起构成吡咯烷并、哌啶子基或吗啉代基，
R4a是氢或R41-O，R5a是氢，以及R4b和R5b一起成为一个键，
其中：
R41是合适的氧保护基团，
或其中：
R4a是羟基，而R5a、R4b和R5b每个都是氢，
Arom是被R6、R7、R8和R9取代的单-或双-环芳族基，并选自苯基、呋喃基、苯硫基(噻吩基)，
其中：
R6是氢、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、卤素、羟基、三氟甲基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基氨基或磺酰基，
R7是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R8是氢以及
R9是氢，
Prot是氨基保护基团。
在本发明的化合物中，值得强调的是任选纯的式1*化合物：
以及它们的盐。
特别值得强调的是式1*化合物以及它们的盐，其中：
R1是氢、甲基、环丙基、甲氧基甲基或三氟甲基，
R2是氢、甲基、氯、溴、乙炔基或三氟甲基，
R3a是氢，
R3b是氢、氟、甲基或-CO-N(CH3)2基，
R4a是氢或R41-O，R5a是氢，以及R4b和R5b一起成为一个键，其中：
R41是合适的氧保护基团，
或其中：
R4a是羟基，而R5a、R4b和R5b每个都是氢，
Arom是苯基以及，
Prot是氨基保护基团。
优选的是式1*化合物以及它们的盐，其中：
R1是甲基，
R2是甲基，
R3a是氢，
R3b是氢，
R4a是氢或R41-O，R5a是氢，以及R4b和R5b一起成为一个键，其中：
R41是合适的氧保护基团，
或其中：
R4a是羟基，而R5a、R4b和R5b每个都是氢，
Arom是苯基以及，
Prot是氨基保护基团。
以适当方式通过加入保护基团R41和Prot，可以由下式2的化合物制备得到本发明的式1化合物，其中R1、R2、R3a、R3b、Arom和Prot每个都如前面所定义，而R4a是R41-O、R5a是氢，以及R4b和R5b一起成为一个键：
加入保护基团的方式取决于它们的类型，并且这种方式对于本技术领域的技术人员基于他们的知识是熟悉的。在本发明的优选具体实施方式中，保护基团R41和Prot基是相同的，因此可以在一个反应步骤中同时加入这些基团。R41和Prot基每个都是乙酰基时，式2化合物可以在适当条件下例如与乙酰氯，或优选地与乙酸酐进行反应。
可以使用式1化合物，其中R4a是R41-O、R5a是氢，而R4b和R5b一起成为一个键，其中R41是合适的氧保护基团，通过用合适还原剂进行的还原反应，可以制备本发明的式1化合物，其中R1、R2、R3a、R3b、Arom和Prot每个都如前面所定义，而R4a是羟基，R5a、R4b和R5b每个都是氢。合适的还原剂实例是硼氢化钠。
可以使用式1化合物，其中R4a是羟基，R5a、R4b和R5b每个都是氢，优选地在酸催化下和/或使用合适的脱水剂，以本身已知的方式通过除去(脱水)可以制备本发明的式1化合物，其中R1、R2、R3a、R3b、Arom和Prot每个都如前面所定义，而R4a和R5a每个都是氢，而R4b和R5b一起成为一个键(例如参见Patai-Rappaport，《羟基基团化学(Chemistry of the Hydroxyl Group)》，第2卷，第641-718页，New York，Wiley 1971)。
本发明的式1化合物是制备四氢咪唑[1，2-h][1，7]萘啶的有价值的前体和中间体，例如像在国际专利申请WO 98/42707、WO 00/17200、WO 00/26217、WO 00/63211、WO 01/72756、WO 01/72754、WO 01/72757和WO 02/34749中描述的。这些实例描述了式1化合物向上述四氢咪唑[1，2-h][1，7]萘啶转化的例证。
式2化合物是已知的，或可以采用类似的加工步骤从原料化合物开始制备得到(例如参见WO 01/72756，流程图2，其中G＝氢)，如本文下面实施例中例证性描述的。
下面实施例用于说明本发明而不限制其保护范围。没有明确地说明制备的其它式1化合物可以采用类似方式或类似于该技术领域技术人员采用通常加工技术的方式制备得到。缩写min表示分，h表示小时和m.p.表示熔点。
实施例
式1终端产品
1.rac-7-乙酰氧基-10-乙酰基-2，3-二甲基-9-苯基-9，10-二氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
90.0g(0.31mol)rac-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮悬浮于250ml乙酸酐中，再与20ml甲烷磺酸混合。该混合物然后加热回流3h。冷却后，减压蒸去乙酸酐，其油状残留物加到200ml水中。再在搅拌下加入浓氨溶液，将混合物的pH调节到pH 9。加入200ml水后，用二氯甲烷提取。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。其残留物用乙醚结晶，沉淀采用吸滤方法过滤，并用乙醚洗涤。分离出85.4g(74％)标题化合物，为黄色固体(m.p.237-239℃)。
2.(9S)-7-乙酰氧基-10-乙酰基-2，3-二甲基-9-苯基-9，10-二氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
8.7g(0.03mol)(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮悬浮于49ml乙酸酐中，再与2ml甲烷磺酸混合，并加热回流。30min后，加入另外2ml甲烷磺酸。1h后，该反应混合物加到250ml冰水中，再加浓氨溶液中和。用二氯甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。其残留物用乙醚结晶，沉淀采用吸滤方法过滤，并用乙醚洗涤。分离出7.2g(65％)标题化合物，为黄色固体(m.p.237-239℃)。
3.rel-(7S，9S)-10-乙酰基-7-羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(外消旋的)
12.2g(32.5mmol)rac-7-乙酰氧基-10-乙酰基-2，3-二甲基-9-苯基-9，10-二氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶溶于50ml甲醇和10ml二氯甲烷中。然后在0℃在2h内加入5.0g(132mmol)硼氢化钠。3h后，加入30ml饱和氯化铵溶液。该反应混合物用二氯甲烷提取，有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。其残留物用乙醚结晶。分离出8.2g(75％)标题化合物，为无色固体(m.p.217℃)。
4.rac-10-乙酰基-2，3-二甲基-9-苯基-9，10-二氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(外消旋的)
6.0g(17.9mmol)rel-(7S，9S)-10-乙酰基-7-羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(外消旋的)溶于100ml二氯甲烷和20ml三乙胺中。在30min内滴加2.9g(25mmol)甲烷磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液，同时用冰冷却。2h后，用水进行水解，用二氯甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。其残留物用乙醚结晶。分离出4.8g(85％)标题化合物，为淡褐色固体(m.p.170℃)。
本发明式1化合物用于制备具有四氢咪唑并[1.2-h][1，7]萘啶结构的活性组分
A.(8R，9R)-10-乙酰基-8-羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮
2.0g(5.4mmol)(9 S)-7-乙酰氧基-10-乙酰基-2，3-二甲基-9-苯基-9，10-二氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶溶于30ml丙酮和6ml水中。然后，在0℃分份加入1.0g(6.4mmol)高锰酸钾。30min后，褐色悬浮液与1ml饱和亚硫酸氢钠溶液混合，用硅藻土过滤，并且用甲醇和二氯甲烷洗涤。滤液经浓缩后，残留物用乙醇结晶。分离出0.3g(16％)标题化合物，为黄色固体(m.p.192℃)。
B.(7R，8R，9R)-10-乙酰基-7，8-二羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
0.2g(0.6mmol)(8R，9R)-10-乙酰基-8-羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮溶于15ml甲醇中，再与分份的40mg(1.1mmol)硼氢化钠接触，同时用冰冷却。10min后，用饱和碳酸氢钠溶液进行水解，再用二氯甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物用乙醚结晶。分离出0.16g(80％)标题化合物，为无色固体(m.p.260-261℃)。
C.(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶
在2-氨基乙醇中，通过与碳酸钾一起加热，从化合物(7R，8R，9R)-10-乙酰基-7，8-二羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶除去N-乙酰基保护基团(temp.70-100℃)。提取加工与结晶后得到标题化合物，为无色固体，m.p.206-209℃。
原料化合物
AA.(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-5，6，7，8，9，10-六氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮
使用脱水器，9.7g(51.6mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯、8.5g(51.6mmol)2，3-二甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮和0.26g(1.3mmol)p-甲苯磺酸一水合物在50ml甲苯中加热回流。在分离不出更多水后，该反应混合物冷却到0℃，再用100ml四氢呋喃稀释。然后加入7.24g(64.5mmol)叔丁醇钾，该混合物在室温下搅拌16h。往反应混合物加入150ml饱和氯化铵溶液，除去有机相，含水相用300ml乙酸乙酯提取。合并的有机相用250ml水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。分离出13.27g(88％)标题化合物，为红-褐色油状。通过乙醚结晶得到分析样品(红色固体，m.p.134℃)。
BB.(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮
63.5g(0.22mol)(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-5，6，7，8，9，10-六氢咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮溶于250ml甲苯和250ml四氢呋喃中，并冷却到0℃。在1h内分份加入59g(0.26mol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，每份10g，同时进行机械搅拌。该反应混合物在室温下搅拌16h。然后滴加1.2升0.5N氢氧化钠溶液和1升乙酸乙酯。有机相经分离后，用水洗涤。含水相再用乙酸乙酯提取，合并的有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发。残留物在0℃下在300ml甲醇中进行结晶。固体采用吸滤方法过滤，用冷甲醇洗涤，再进行干燥。这样分离出20g(32％)标题化合物，为淡黄色固体(m.p.103-105℃)。
工业应用
式1化合物及其盐是制备活性组分的有价值的中间体，例如像在国际专利申请WO 98/42707、WO 00/17200、WO 00/26217、WO00/63211、WO 01/72756、WO 01/72754、WO 01/72757和WO 02/34749中描述的。